Efecto del isofluorano sobre la respuesta inotrópica al isoproterenol

Efecto del isofluorano sobre la respuesta
inotrópica al isoproterenol
Rev. Arg. Anest (2001), 59, 3: 147-152
Artículo de investigación básica
Efecto del isofluorano sobre la
respuesta inotrópica al
isoproterenol en el corazón
aislado de conejo
s
s s s
RESUMEN: Los anestésicos volátiles provocan depresión de la función sistólica,
sensibilizan al miocardio frente a la acción de las catecolaminas y también pueden alterar la respuesta miocárdica a la estimulación β-adrenérgica, aunque con
discrepancias según el agente empleado. El objetivo del presente trabajo ha sido
evaluar si la presencia de isofluorano modifica la respuesta inotrópica al
isoproterenol. Se utilizaron 11 corazones aislados de conejo, perfundidos según
la técnica modificada de Langendorff. Fueron calculadas: la presión desarrollada ventricular izquierda (PDVI) y la máxima velocidad de ascenso de la presión
en función del tiempo (+ dP/dtmax). Se realizaron dos grupos experimentales:
Grupo 1 (G1, n=6), donde se evaluó la respuesta a isoproterenol, en dosis de
10-8 y 10-7 mM; Grupo 2 (G2, n=5), isofluorano 1 vol % durante 10 minutos,
previo a isoproterenol 10-8 y 10-7 mM. En el G1: la PDVI se incrementó 128.5 ±
2.4 y 137.1 ± 4.4 % y la + dP/dtmax 169.0 ± 14.1 y 182.6 ± 22.2%. En el G2:
el isofluorano disminuyó la PDVI 5% y la +dP/dtmax 8%, mientras que el
isoproterenol incrementó la PDVI 157.8 ± 4.0 (P<0.05) y 169.6 ± 6.3% (P<0.05)
y la + dP/dtmax 220.19 ± 27.6 y 262.3 ± 27.9% (p<0.05). La presencia de
isofluorano modificó la respuesta inotrópica positiva al isoproterenol en un
modelo experimental con estricto control de variables y similitudes con el corazón humano.
Dres. *Julio Marini
**Martín Donato
***Manuel Rodríguez
****Ricardo J. Gelpi
Anestésicos volátiles
Isofluorano
Contractilidad
Isoproterenol
Palabras Clave
Effect of isofluorane on the inotropic response to isoproterenol in
the isolated rabbit heart
SUMMARY: There is some discrepancy upon the effect of volatile anesthetics
when the myocardium is stimulated with cathecolamines. Previous studies
conducted “in vitro” have shown either a boost or a decrease in cathecolamine
effects. The aim was to show the effect of isoflurane when the myocardium is
stimulated with isoproterenol in the isolated and isovolumic rabbit heart, because of its similarity with the human myocardium. Eleven isolated and
isovolumic rabbit hearts were perfunded by the modified Langendorff technique.
The placement of a latex balloon in the left ventricle, connected to a pressure
transducer, allowed measuring the left intraventricular pressure and its first
derivative (dP/dt). The left ventricular developed pressure (LVDP) and +dP/dtmax
were calculated. Two groups were performed. Group 1(G1, n=6): dose-response
curve of isoproterenol (10-8-10-7 mM); Group 2 (G2, n=5): isoflurane 1 vol%
* Médico Anestesiólogo. Jefe de Servicio, Instituto de Cardiología de Corrientes.
** Médico Tesista y Ayudante de Primera del Dpto. de Patología de la Facultad de Medicina. UBA.
*** Médico Tesista y Ayudante de Primera del Dpto. de Patología de la Facultad de Medicina. UBA.
****Miembro de la Carrera del Investigador Científico del CONICET.
Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires e Instituto de Cardiología “Juana
F. Cabral” de Corrientes.
Revista Argentina de Anestesiología 2001
| 147
Artículo de investigación básica
Volatile anesthetics
Isoflurane
Contractility
Isoproterenol
Key Words
s
s s s
during 10 minutes prior isoproterenol (10-8-10-7 mM). G1: Isoproterenol increased LVDP 128.5 ± 2.4 and 137.1 ± 4.4% and +dP/dtmax 169.0 ± 14.1
and 182.6 ± 22.2%, respectively. G2: 10 minute isoflurane decreased LVDP
and +dP/dtmax 5 and 8% respectively; isoproterenol enhanced LVDP 157.8 ±
4.0 (P<0.05) and 169.6 ± 6.3% (P<0.05), whereas +dP/dtmax was increased
220.19 ± 27.6 and 262.3 ± 27.9% (p<0.05). The presence of isoflurane resulted in a significant increase of inotropic response to isoproterenol.
Efeito do isofluorano sobre a resposta inotrópica ao isoproterenol
no coração isolado de coelhos
Es conocido que los anestésicos volátiles producen depresión de la función sistólica, estando este efecto íntimamente relacionado con la alteración de la homeostasis del calcio y con una acción directa sobre las miofibrillas1-3. Durante el intraoperatorio de pacientes que presentan algún grado de insuficiencia cardíaca, así como también de aquellos
que presentan disfunción contráctil de origen isquémico, se
utilizan, de ser necesario, drogas con acción β-adrenérgica,
siendo por lo tanto, los efectos de estas últimas compartidos con los de los agentes volátiles.
En el año 1968 Katz y Epstein publicaron el fenómeno
descripto como “sensibilización“ del miocardio a la acción
de las catecolaminas, como la potenciación del efecto
arritmogénico de estas drogas por los anestésicos
inhalatorios4. Si bien aún es motivo de estudio, resulta ser
el efecto más difundido de los anestésicos volátiles en presencia de drogas β-adrenérgicas y se observa tanto en animales de laboratorio como en humanos5. Sin embargo, no
todos los agentes volátiles lo producen por igual; siendo este
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Palavras-chaves
s s s
Introducción
Anestésicos voláteis
Isofluorano
Contractilidade
Isoproterenol
s
RESUMO: Os anestésicos voláteis provocam depressão da função sistólica,
sensibilizam o miocárdio perante a ação das catecolaminas e também podem
alterar a resposta miocárdica à estimulação β-adrenérgica, mas com discrepâncias
segundo o agente utilizado. O objetivo do presente trabalho foi avaliar se a
presença do isofluorano modifica a resposta inotrópica ao isoproterenol.
Utilizaram-se 11 corações isolados de coelho, perfundidos segundo a técnica
modificada de Langendorff. Foram calculadas: a pressão desenvolvida do
ventrículo esquerdo (PDVI) e a máxima velocidade de aumento da pressão em
função do tempo (+ dP/dtmax). Constituíram-se dois grupos experimentais: Grupo 1 (G1, n=6), no qual foi avaliada a resposta ao isoproterenol em doses de
10-8 e 10-7 mM; Grupo 2 (G2, n=5), isofluorano 1 vol % durante 10 minutos,
prévio ao isoproterenol 10-8 e 10-7 mM. No grupo G1: a PDVI aumentou 128,5
± 2.4 e 137,1 ± 4.4 % e a + dP/dtmax 169,0 ± 14,1 e 182,6 ± 22,2%. No grupo G2: o isofluorano provocou a diminuição de 5% da PDVI e 8% da +dP/dtmax,
enquanto o isoproterenol incrementou a PDVI 157,8 ± 4.0 (P<0,05) e 169,6 ±
6,3% (P<0,05) e a + dP/dtmax 220,19 ± 27,6 e 262,3 ± 27,9% (p<0.05). A
presença do isofluorano modificou a resposta inotrópica positiva ao isoproterenol
em um modelo experimental com estricto controle das variáveis e semelhanças
com o coração humano.
mayor en presencia de halotano que de enfluorano o
isofluorano6.
Recientemente, se ha observado que los anestésicos volátiles también pueden alterar la respuesta inotrópica
miocárdica frente a la estimulación β-adrenérgica, existiendo cierta discrepancia de acuerdo al agente empleado. Así,
Schotten et al.7 demostraron, en músculo papilar de rata,
que el halotano redujo la potencia inotrópica del
isoproterenol, mientras que el isofluorano no la modificó.
Por otro lado, Böhm et al. 8 mostraron en miocardio
ventricular humano que el halotano incrementó la respuesta inotrópica al isoproterenol. El mismo efecto fue observado por Hanouz et al.9 en músculo papilar de rata y en
presencia de isofluorano y sevofluorano.
De acuerdo con nuestro conocimiento, los estudios realizados se han hecho sobre modelos con una distribución
de receptores β-adrenérgicos diferente a la del corazón
humano y, además, sobre tiras de músculo o membranas
aisladas y no sobre un órgano intacto. Por lo tanto, el
objetivo del presente trabajo fue evaluar si la presencia de
isofluorano modifica la respuesta inotrópica al
Efecto del isofluorano sobre la respuesta
inotrópica al isoproterenol
isoproterenol, en el corazón aislado e isovolúmico de conejo que, como es conocido, comparte similitudes con el corazón humano10.
Material y métodos
Modelo experimental
Se utilizaron conejos con un peso de 1,8 a 2 kg,
premedicados con ketamina (75 mg/kg) y xylazina (0.03 mg/
kg) y sacrificados, sin llegar al paro cardíaco, mediante una
sobredosis de tiopental sódico (35 mg/Kg). Se abrió el tórax rápidamente y se identificó la arteria aorta, aislándola,
para luego colocar y ligar con hilo de lino una cánula en la
mencionada arteria. A través de esta vía se introdujo solución de Ringer heparinizada para lavar la sangre de todo el
árbol coronario. Inmediatamente, se procedió a cortar las
conexiones cardíacas liberando al corazón de grasa y tejido
conectivo y se lo extrajo del animal. Estas maniobras se realizaron en un tiempo no mayor de 60 segundos, para evitar
el deterioro del preparado. Una vez removido el corazón,
se lo colocó por intermedio de la cánula en un sistema de
perfusión, según la técnica modificada de Langendorff (figura 1).
En este modelo experimental, el corazón fue perfundido
con solución de Ringer compuesta de la siguiente manera:
ClNa 118 mM, Cl2Ca 2 mM, ClK 5.9 mM, SO4Mg 1.2 mM,
CO 3HNa 20 mM y dextrosa 11.1 mM, la misma fue
termostatizada a 37º C y equilibrada con una mezcla de 95%
O2 – 5% CO2 para oxigenarla y obtener un pH de 7.45 ±
0.01. Fueron suturados, a la aurícula derecha, dos electro-
dos de un marcapaso para estimular al corazón y así poder
mantener una frecuencia cardíaca constante en un valor de
175 lat/min. En forma previa a la iniciación del experimento,
se indujo un bloqueo AV completo mediante la interrupción
mecánica del haz de conducción. De esta manera se logró
que la administración de isoproterenol no influyera sobre la
frecuencia cardíaca. Al corazón así perfundido se le permitió
estabilizarse durante 20 minutos.
En el ventrículo izquierdo se colocó un balón de látex
atado a uno de los extremos de un tubo rígido de polietileno,
pasándolo por el anillo mitral a través de un ojal practicado
en la orejuela izquierda. El otro extremo del tubo se conectó a un transductor de presión Deltram II (Utah Medical
System), el cual nos permitió registrar la presión en el interior del ventrículo izquierdo. El globo de látex se llenó con
solución acuosa hasta lograr una presión diastólica final del
ventrículo izquierdo (PDFVI) de 8-12 mmHg, y se mantuvo
este volumen constante durante todo el experimento.
También se registró la presión de perfusión coronaria (PPC)
a través de otro transductor de presión conectado a la línea
de perfusión en un punto inmediatamente anterior a la
cánula aórtica. El flujo coronario, controlado con una bomba peristáltica, fue regulado para conseguir una PPC de 74
± 2 mmHg. Una vez alcanzado ese valor, se lo mantuvo
constante durante todo el experimento.
La presión intraventricular izquierda (PVI), su primera
derivada (dP/dt) y la PPC se registraron en una computadora PC 486 con una plaqueta conversora analógica-digital que
permite registros en tiempo real. Se calculó la presión desarrollada del ventrículo izquierdo (PDVI), que se obtuvo restando la PDFVI a la presión ventricular sistólica pico.
Fig.1.- Se observa en forma esquemática el sistema de perfusión utilizado para nuestros experimentos
Revista Argentina de Anestesiología 2001
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Artículo de investigación básica
Administración de isofluorano
La administración de isofluorano, a 1 vol %, fue realizada utilizando un vaporizador (Forawick, Muraco Medical
Co.) calibrado (Riken Refractometer, Japan), que se ubicó
entre la entrada de gases frescos y la solución de perfusión.
La concentración de isofluorano en el perfusato, medida
por cromatografía gaseosa (Varian 3700, USA and Hewlett
Packard 5890 series II, Germany), fue de 0.16 ± 0.04 mM,
lo que equivale a 0.36 de CAM para el conejo. Este último
valor se obtuvo empleando el coeficiente de solubilidad
buffer / gas para isofluorano de 0.55 a 37ºC y a 1 atm11,
una CAM de isofluorano para el conejo de 2.05 ± 0.18 %12
y mediante el despeje de términos desde la fórmula:
1MAC en mM= k x coef. Part x 1 MAC en % atm
donde k = 0.393 a 37ºC y a 760 mmHg13. Para minimizar
la evaporación del anestésico se procedió a cubrir la entrada al reservorio con papel de aluminio, permitiendo mantener constante la concentración, como lo muestra la figura 2.
Análisis de datos
Los resultados fueron expresados como la media ± error
estándar y los datos fueron analizados utilizando el test de
t de Student’s para muestras no relacionadas. Se consideró una diferencia significativa cuando el valor de P fue
menor de 0.05.
Protocolo experimental
Se inyectaron, a través de la cánula aórtica, 2 bolos de
isoproterenol con concentraciones de 10-8 mM y 10-7 mM,
respectivamente, permitiendo la recuperación a los valores basales entre las dosis.
­ Grupo 2 (n = 5): Se utilizó el mismo protocolo experimental del grupo 1; pero, luego del período de estabilización y antes del isoproterenol, se administró
isofluorano a una concentración de 1 vol % durante 10
minutos.
Resultados
Los valores de presión desarrollada del ventrículo izquierdo (PDVI), expresados en porcentaje, se encuentran representados en la figura 3.
Se observa que la administración de un bolo de
isoproterenol (10-8 mM) eleva los valores de la PDVI desde
107.3 ± 5.0 hasta 128.7 ± 9.5 mmHg. Con la administración de un segundo bolo del agente inotrópico (10-7 mM)
existe un nuevo aumento de la PDVI; ésta alcanza valores
de 135.6 ± 11.6 mmHg.
Con la administración de isofluorano, los valores de la
PDVI disminuyeron desde 117 ± 5.2 hasta 105.5 ± 4.1
mmHg, poniendo de manifiesto el efecto inotrópico negativo del compuesto (datos no mostrados). La estimulación
ß adrenérgica (isoproterenol, 10-8 mM) provocó un aumento de la PDVI hasta un valor de 165.5 ± 10.6 mmHg
(p<0.05). La respuesta a un segundo bolo de isoproterenol
(10-7 mM) mostró un nuevo aumento de la contractilidad,
alcanzando la PDVI un valor de 175.5 ± 8.6 mmHg
(p<0.05). Como se observa, el isofluorano modificó
significativamente la repuesta inotrópica al isoproterenol.
Se realizaron dos grupos experimentales:
­ Grupo 1 (n = 6): Luego de un período de estabilización
de 20 minutos se realizó un seguimiento de 30 minutos.
180
Isoproterenol
Isoproterenol + Isofluorano
*
*
160
PDVI (%)
,VRIOXRUDQRP0
0.20
0.15
0.10
140
120
100
80
0.05
0
CONTROL
0.00
3 min
5 min
8 min
10 min
Fig. 2.- Se observa la concentración de isofluorano durante diferentes
tiempos de su administración. Obsérvese que la concentración del
anestésico alcanza su valor máximo a los 5 minutos y se mantiene
constante hasta que finaliza su administración.
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10-8
10-7
(mM)
Fig. 3.- Se observan los cambios en la presión desarrollada por el
ventrículo izquierdo (PDVI), en los dos grupos estudiados. En situación control y durante la administración de 2 bolos de isoproterenol
(10-8 y 10-7 mM). Obsérvese cómo, en presencia del anestésico, se
potencia el efecto inotrópico del agonista ß.
*: P<0.05 vs. Isoproterenol.
Efecto del isofluorano sobre la respuesta
inotrópica al isoproterenol
Isoproterenol
Isoproterenol + Isofluorano
300
nuestro caso, isofluorano— fue administrado en el líquido
de perfusión libre de drogas, luego de un período de estabilización de 20 minutos. Este tiempo permite la eliminación completa de los compuestos (ketamina y tiopental) del
tejido miocárdico.
Los dos efectos más observados durante la aplicación
clínica de los anestésicos inhalatorios son:
*
+dP/dtmáx (%)
250
200
150
100
0
CONTROL
10-8
10-7
(mM)
Fig. 4.- Se representan los cambios en la máxima velocidad de ascenso de la presión, con respecto al tiempo (+dP/dtmáx), en los dos
grupos estudiados. En situación control y durante la administración
de 2 bolos de isoproterenol (10 -8 y 10 -7 mM). Se observa la
potenciación del efecto inotrópico positivo del isoproterenol, en
presencia del anestésico volátil.
*: P<0.05 vs. Isoproterenol.
La figura 4 muestra los cambios porcentuales de la +dP/
dtmáx en respuesta a la estimulación ß adrenérgica, tanto
en el corazón normal como en aquellos que fueron tratados con isofluorano durante 10 minutos. Se observa que
este índice aumenta, con la administración de isoproterenol
(10-8 mM), desde 934.1 ± 117.2 hasta 1386.3 ± 138.4
mmHg/seg, en los corazones normales. Un segundo bolo,
utilizando una concentración de 10-7 mM aumentó los
valores de la +dP/dtmáx hasta un valor de 1617.2 ± 197.3
mmHg/seg.
El isofluorano potenció el efecto del isoproterenol, y así,
el primer bolo del agente inotrópico produjo un aumento
de la +dP/dtmáx, alcanzando este índice valores de 2042.0
± 295.0 mmHg/seg. La dosis mayor de isoproterenol provocó un aumento de la contractilidad, alcanzando la +dP/
dtmáx un valor de 2256.2 ± 233.2 mmHg/seg (P<0.05).
Discusión
En el presente trabajo hemos mostrado que la presencia
de isofluorano produjo, como es conocido, una depresión
del estado contráctil. También mostramos que la presencia de isofluorano potenció el efecto inotrópico positivo del
isoproterenol administrado a dosis crecientes; tal como lo
demuestran los aumentos de dos índices de función
sistólica: la presión desarrollada ventricular izquierda (PDVI)
y la máxima velocidad de ascenso de la presión con respecto al tiempo (+dP/dtmax).
La interacción farmacológica entre ketamina y/o tiopental
sódico con anestésicos volátiles descripta en el organismo
intacto, no fue observada en el preparado de corazón aislado14, probablemente debido a que el agente volátil —en
· la depresión de la función sistólica ventricular izquierda y
· la producción de arritmias frente a la presencia de
catecolaminas tanto de origen endógeno como exógeno,
fenómeno conocido como “sensibilización” del
miocardio4.
Como señaláramos, si bien esta última característica ha
sido demostrada en presencia de halotano, publicaciones
recientes la describen, aunque de menor magnitud, para
el isofluorano6.
Otros estudios describieron los efectos de los anestésicos
volátiles en presencia de catecolaminas sobre el corazón,
aunque con ciertas controversias. Böhm et al.8, utilizando
tiras de miocardio ventricular y auricular humano, mostraron que la presencia de halotano potenció el efecto
inotrópico del isoproterenol. Por el contrario, Schotten et
al.7, en músculo papilar de rata, mostraron que el halotano
redujo la potencia inotrópica del isoproterenol pero no su
eficacia, mientras que el isofluorano no modificó ni la
potencia ni la eficacia de la droga. Por otro lado, Hanouz
et al.9 demostraron, también en músculo papilar de rata,
que tanto el isofluorano como el sevofluorano potenciaron los efectos inotrópicos de la estimulación α y β
adrenérgica.
A diferencia de los estudios precedentes, nuestro trabajo
fue realizado en corazón aislado que presenta las siguientes ventajas; por un lado, mantiene la membrana
plasmática del miocito fisiológicamente íntegra y, por otro
lado, los receptores adrenérgicos no están dañados por el
uso de colagenasas o tripsina, enzimas que son necesarias
para la obtención de miocitos aislados15. Otra diferencia
es la especie animal utilizada. Mientras que en la rata la
contractilidad es mediada principalmente por receptores α16;
en el conejo17, al igual que en el ser humano, lo es primariamente por receptores β-adrenérgicos16.
El mecanismo de acción por el cual los anestésicos volátiles interactúan con el receptor β-adrenérgico incluye a una
proteína G asociada al receptor. De esta manera, Schmidt
et al.18 describieron en tiras de músculo papilar humano
que el halotano provocaba la inhibición de la proteína Gi y
por lo tanto, estimulaba la actividad de la enzima adenilatociclasa, potenciando el efecto inotrópico del isoproterenol.
Sanuki et al.19 mostraron, en membrana de miocardio de
rata, que el sevofluorano deprimía la función sistólica, por
alterar la transducción de la señal β-adrenérgica mediante
la inhibición de la unión ligando-receptor y la interrupción
de la relación entre el receptor y la proteína Gs.
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Artículo de investigación básica
Si bien el presente trabajo no ha sido diseñado para dilucidar el mecanismo por el cual el isofluorano potencia el
efecto inotrópico del isoproterenol, podemos especular en
un efecto que involucre a la proteína G del receptor βadrenérgico. Como es conocido, la inhibición de la enzima adenilato-ciclasa, mediante la estimulación del receptor A1 de adenosina, necesita la previa fosforilación por un
agonista β como el isoproterenol8. En una serie de experimentos efectuados en nuestro laboratorio (no incluidos en
este reporte), la estimulación del receptor A1 resultó en la
inhibición del efecto “potenciador” del isofluorano.
En conclusión, hemos mostrado que el isofluorano
potencia el efecto inotrópico del isoproterenol en un modelo de corazón aislado e isovolúmico de conejo, con estricto control de variables y similitud con el corazón humano.
Dada la importancia del sistema de la proteína G en la
función cardiovascular20, específicamente en el mantenimiento del tono vascular, la frecuencia cardíaca y la contractilidad, resulta de sumo interés conocer la interacción
de este sistema con los fármacos más frecuentemente utilizados en anestesiología.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Agradecimientos
13.
Agradecemos a las Bioquímicas Gloria B. Alvarez y María De Cristófaro, de la Cátedra de Toxicología y Química
Legal de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA), por
su colaboración en la medición de las concentraciones del
anestésico y a Abbott Laboratories Argentina (División de
Productos Hospitalarios) por la gentil provisión de
isofluorano y su correspondiente vaporizador.
14.
15.
16.
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Dirección Postal: Martín Donato, Laboratorio de
Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
Uriburu 950, Piso 2, (1114) Buenos Aires, Argentina.
Tel/Fax: 4962-4945
E-mail: mdonato@fmed.uba.ar