06 Int res 7267 la inesp 73 3/3/08 14:59 Página 1 Interpretación de resultados ¿Tiene todavía algún valor la inespecífica VSG? Josep M. Jou Servei d’Hemoteràpia i Hemostàsia. Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona. España. ¿ ? Qué sentido tiene actualmente solicitar la VSG Su uso como cribado de personas asintomáticas debe limitarse, debido a su baja sensibilidad y especificidad. Puede servir para el diagnóstico de pocas enfermedades (p. ej., polimialgia reumática) y para el seguimiento de otras (p. ej., infecciones, neoplasias). La velocidad de sedimentación globular (VSG) es una magnitud del laboratorio simple, rápida y barata de realizar, y después del hemograma es la prueba más solicitada por los clínicos1 al laboratorio de hematología. La prueba mide la distancia en que los eritrocitos, por influencia de la gravedad, caen después de permanecer una hora en una pipeta vertical de sangre total anticoagulada. Edmund Biernacki, médico polaco, fue el primero que describió, a finales del siglo XIX, la relación entre el aumento de sedimentación de la sangre en individuos enfermos con el aumento de fibrinógeno. En 1918, Robert Fahraeus relacionó la VSG con el embarazo. Fue Alf Westergren, en 1921, quien demostró la utilidad de la técnica para predecir el diagnóstico y seguir la evolución de los pacientes con tuberculosis. Este autor fue el que describió la técnica2. Una variación de la metodología fue publicada por M. Wintrobe en 1935. El International Council for Standardization in Haematology (ICSH) recomendó, en 1977, la adopción del método de Westergren como método de referencia. En la actualidad, los comités internacionales de hematología, el ICSH3 y el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCLLS)4 de Estados Unidos reconocen la técnica de Westergren como método de referencia. Actualización metodológica La VSG es la cenicienta de las técnicas del laboratorio hematológico, y por ser tan antigua y simple, algunos compañeros la desaprueban sin apenas considerar sus posibles utilidades reales. Para complicar más la situación, algunos organismos internacionales, como la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC-IUPAC), han redefinido su nombre y abogan para que se la denomine “longitud de la reacción de sedimentación 36 JANO 7-13 DE MARZO 2008. N.º 1.685 . www.jano.es en sangre” (length of sedimentation reaction in blood), que me parece muy poco afortunado. Es cierto que lo que medimos no es cinética ni es un porcentaje, y que sólo se mide el descenso de los eritrocitos en un tiempo determinado, pero el cambio de nombre me parece, como mínimo, confuso. El ICSH3 y el NCCLS4 han publicado recomendaciones para: 1. Establecer una jerarquía de métodos frente a los que deben compararse los nuevos métodos y analizadores que salgan al mercado. Así se establece la siguiente clasificación: a) método de referencia; b) método estandar, y c) método seleccionado. Para realizar el método de referencia han de utilizarse pipetas de Westergren de vidrio de 300 mm, debe emplearse ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante y las muestras han de tener un hematócrito de 0,35 o inferior. Para el método estándar pueden usarse pipetas de vidrio o plástico del tipo Westergren y debe emplearse EDTA como anticoagulante. El método seleccionado –que es el que vamos a evaluar o probar para su utilización de rutina– debe proporcionar resultados equivalentes al método estándar. 2. Establecer un protocolo para la evaluación de los métodos que se van a estudiar y definir los límites para que dicho método, tecnología o analizador sea aceptable. 3. Realizar un control de calidad tanto interno como externo mediante la participación en los programas pertinentes. El documento de NCCLS incluye una lista de las novedades técnicas de la prueba. Las técnicas nuevas deben innovar y permitir: – Garantizar la seguridad de los técnicos mediante el uso de analizadores automáticos y tubos cerrados. – Optimizar los recursos humanos y la rapidez del proceso. – Que los resultados puedan llegar al médico con la mayor celeridad posible y sean útiles para tomar decisiones clínicas. En la actualidad ya han aparecido sistemas de análisis que realizan la prueba a partir de 150 µl de sangre anticoagulada con EDTA y que son capaces de procesar 60 muestras en 20 min mediante la lectura por microfotómetros de rayos infrarrojos5,6. Es fácil predecir que esta nueva tecnología en un futuro no muy lejano podrá incorporarse a los analizadores de hematología y ser una magnitud más del hemograma7-9. Bases fisiológicas de la prueba Los valores de referencia de la VSG se muestran en la tabla I10. Como en otras pruebas de laboratorio, los valores de referencia se deben establecer por el laboratorio que realiza la prueba. Algunos autores han sugerido que una buena medida para esta- 06 Int res 7267 la inesp 73 Tabla I. 3/3/08 14:59 Página 2 Valores de referencia de la VSG Tabla II. Factores que influyen en la VSG Aumento Disminución Hematológicos Anemia Macrocitosis Aglutininas frías Policitemia Drepanocitosis Microcitosis Esferocitosis Acantocitosis Aumento de sales biliares Leucocitosis Proteínas Hiperfibrinogemia Hipofibrinogenemia Aumento de las Disfibrinogenemia globulinas (α, β, γ) Hipogammaglobulinemia Proteínas monoclonales Heparina Hipoalbubinemia Otros factores Fiebre Obesidad extrema Aumento de colesterol Fallo renal Embarazo Edad avanzada Infección Inflamación Neoplasia Hipotermia Caquexia Ingestión reciente Congestión cardíaca Ácido acetilsalicílico Antiinflamatorios no esteroideos Factores técnicos Inclinación del tubo Heparina Incorrecta dilución Aumento de temperatura de la muestra Vibraciones durante la prueba Coágulo total o parcial Proceso después de 4 h Adultos < 50 años Varones Mujeres ⱖ 50 o más años Varones Niños 1-15 mm/h 1-20 mm/h 1-20 mm/h 1-15 mm/h Sistema práctico de detección de posible patología en adultos: Varones: edad/2 Mujeres: edad + 10/2 blecer la patología o no de un resultado es dividir por 2 la edad de los pacientes masculinos y la edad más 10 dividido por 2 para las mujeres. Las mujeres tienden a tener valores más altos de VSG8, al igual que los ancianos9. Por razones desconocidas, se ha observado que las personas obesas también tienen la VSG levemente elevada, aunque no se cree que ella revista ninguna significación clínica. Otros factores que pueden influir la VSG se detallan en la tabla II. Cualquier condición que eleve el fibrinógeno (embarazo, diabetes, insuficiencia renal crónica, enfermedades cardíacas, enfermedades del colágeno y vasculares) puede también elevar la VSG. La anemia y la macrocitosis aumentan la VSG. En la anemia, al disminuir el hematocrito, se altera la velocidad de flujo ascendente del plasma y la caída de los agregados de hematíes es más rápida y por tanto aumenta la VSG. Una VSG disminuida se asocia a enfermedades de la sangre en las que los hematíes tengan una forma irregular o más pequeña que cause una caída más lenta. En pacientes con policitemia, al haber muchos eritrocitos se impide que los agregados se compacten y el valor de VSG aparece disminuido de forma artefactual. Una elevación importante de leucocitos, como sucede en las leucemias linfoblásticas crónicas, también disminuyen la VSG11. Otras causas de disminución de la VSG son la hipofibrinogenemia y la hipogammaglobulinemia. Algunos autores han sugerido que el tratamiento con ácido acetilsalicílico o con antiinflamatorios no esteroideos también pueden disminuir la VSG. Este tema continúa en discusión12. Diversos autores se han preguntado si otras pruebas, tales como la medida de la proteína C reactiva (PCR), pueden ser mejor que la VSG en los procesos agudos12-14. La VSG y la viscosidad plasmática han demostrado ser satisfactorias para controlar la fase aguda de las inflamaciones durante las primeras 24 h. La PCR es un buen indicador de la respuesta de fase aguda durante las primeras 24 h en un proceso inflamatorio. Sin embargo, la PCR es más cara, menos extensamente disponible y consume más tiempo que la VSG. Algunas de las ventajas e inconvenientes de estas 3 pruebas se resumen en la tabla III. Utilidad de la VSG Uso de la VSG para establecer diagnósticos La VSG sigue siendo un criterio diagnóstico importante para solamente 2 enfermedades: polimialgia reumática y arteritis de la temporal15-17. En la tabla IV se exponen las utilidades de la VSG. La polimialgia reumática se caracteriza por dolor intenso y rigidez del cuello, del hombro y de las áreas pélvicas. En algu- Tabla III. Diferencias entre la VSG, la proteína C reactiva (PCR) cuantitativa y la viscosidad plasmática (VP) Ventajas Inconvenientes VSG Barata, rápida Fácil de hacer Se afecta por muchos factores No es sensible para cribado PCR cuantitativa Respuesta rápida a la inflamación VP No se afecta por la anemia ni por el tamaño o la forma de los hematíes Cara, proceso por grupos Precisa repeticiones secuenciales Cara, poco disponible, dificultades técnicas nos pacientes pueden predominar los síntomas sistémicos, con manifestaciones iniciales que incluyen anemia, fiebre de origen desconocido o una enfermedad sistémica no específica acompañada de pérdida de peso, anorexia y síndrome tóxico16. La arteritis de la temporal se caracteriza generalmente por dolores de cabeza, alteraciones visuales tales como ceguera, dolor facial y claudicación de la mandíbula17. Algunas vasculitis extracraneales se asocian a arteritis de la temporal y pueden a veces presentar alteraciones que afectan al hígado, a los riñones o al sistema nervioso periférico. También pueden asociarse con alteraciones sistémicas como anemia, fiebre y pérdida de peso16. Casi todos los pacientes con arteritis de la temporal presentan una VSG elevada. Sin embargo, algún paciente ocasional puede tener valores normales15. El valor medio de VSG en esta enfermedad es de 99 mm/h. En el 99% de los casos, el resultado es superior a 30 mm/h18. JANO 7-13 DE MARZO 2008. N.º 1.685 . www.jano.es 37 06 Int res 7267 la inesp 73 3/3/08 14:59 Página 3 Interpretación de resultados ¿Tiene todavía algún valor la inespecífica VSG? J.M. Jou La VSG ha sido tradicionalmente un parámetro de diagnóstico para la artritis reumatoide, pero se utiliza más bien como estadificación de la enfermedad que como criterio diagnóstico principal. Los criterios del American College of Rheumatology incluyen la VSG elevada como uno de 20 criterios diagnósticos y para seguir la evolución de la enfermedad19. La VSG para el seguimiento de enfermedades o respuesta al tratamiento En el pasado, la VSG se ha utilizado como índice de la actividad de la enfermedad en los pacientes que padecían ciertos trastornos. Con el desarrollo de métodos más específicos de evaluación, la VSG ha seguido siendo una medida apropiada de la actividad de la enfermedad o respuesta a la terapia en algunas enfermedades: arteritis de la temporal, polimialgia reumática, artritis reumatoide, tuberculosis y linfomas9,10. En el seguimiento de la arteritis de la temporal y la polimialgia reumática, la VSG no proporciona siempre una indicación de la actividad de la enfermedad. Por ello, los pacientes deben seguirse mediante la VSG y la evolución clínica16,17. La respuesta a la terapia con corticoides en la arteritis de la temporal y la polimialgia reumática puede ser clínicamente muy buena y la VSG normalizarse con rapidez. Pero en algunos casos la vuelta a la normalidad de la VSG puede tardar y no coincidir con la mejoría de los síntomas clínicos. Por tanto, la VSG no debe ser el único indicador del aumento de la dosis de corticoides si el paciente ha mejorado clínicamente. Al contrario, con valores de VSG normales se han descrito recaídas clínicas17. En la artritis reumatoide, la VSG tiende a reflejar la actividad clínica de la enfermedad pero los pacientes también deben mostrar otros síntomas, como rigidez del cuello o fatiga matutina. La remisión de esta enfermedad se considera cuando la VSG presenta valores inferiores a 20 mm/h en varones y 30 mm/h en mujeres. Algunas veces, pacientes con remisión clínica tienen valores anormales de VSG9,10. La VSG en diversas patologías y situaciones Enfermedades oncológicas En oncología, la VSG ha demostrado una correlación con el mal pronóstico de varios tipos de cáncer como los linfomas, el carcinoma gástrico, el carcinoma renal, la leucemia linfática crónica, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de próstata20-22. En pacientes con tumores sólidos, una VSG superior a 100 mm/h generalmente indica metástasis, aunque actualmente los marcadores tumorales pueden precisar mejor el pronóstico y la evolución del paciente. En la enfermedad de Hodgkin continúa siendo un excelente indicador de una recaída y se utiliza para el seguimiento de la enfermedad, aunque sólo es un indicador que debe ser confirmado por otros criterios de recaída22. La VSG para el cribado de enfermedades sistémicas o neoplasias Lamentablemente, la VSG no es específica ni sensible como prueba para el cribado de enfermedades23. La VSG puede estar elevada en enfermedades infecciosas, en enfermedades inflamatorias, en destrucciones tisulares, en colagenosis y en neoplasias, pero puede ser normal en otras enfermedades como la fiebre tifoidea, 38 JANO 7-13 DE MARZO 2008. N.º 1.685 . www.jano.es Tabla IV. Utilidad de la VSG: consideraciones clave Es barata y simple de realizar Sirve para el diagnóstico de unas pocas enfermedades y para el seguimiento de otras Aumenta con la edad como reflejo de la mayor prevalencia de patología en la vejez Su uso como cribado de personas asintomáticas debe limitarse, por su baja sensibilidad y especificidad Su aumento es muy importante para el diagnóstico de la polimialgia reumática y la arteritis de la temporal, pero su normalidad no excluye dichas enfermedades Cuando se sospecha alguna enfermedad, la VSG elevada sirve como índice de que al paciente le pasa algo Una VSG superior a 100 mm/h debe hacer sospechar una infección, una neoplasia, una arteritis de la temporal o una disproteinemia Ante una VSG con valores algo altos sin causa aparente, lo mejor es repetirla pasadas unas semanas antes de empezar a buscar enfermedades ocultas La VSG detecta alteraciones que las actuales proteínas específicas todavía no pueden el paludismo, la mononucleosis, en procesos alérgicos, en la angina de pecho (al contrario del infarto) y en úlceras gástricas23. La elevación de la VSG puede producirse en muchas diferentes situaciones y debe ser interpretada como un resultado de laboratorio aislado. Además, algunos pacientes con tumores malignos, infecciones o enfermedades inflamatorias pueden tener una VSG dentro de la normalidad. Algunas veces hay elevaciones de la VSG durante un período corto de tiempo que no se asocian con ninguna enfermedad específica8,9. La VSG para el cribado de enfermedades infecciosas agudas Se han realizado estudios de su utilidad en procesos inflamatorios agudos como infecciones en prótesis ortopédicas, infecciones pediátricas y enfermedades inflamatorias ginecológicas12,13,24. En traumatología se ha demostrado que es sensible a las infecciones pero no es específica debido al proceso inflamatorio subyacente. En pediatría ha demostrado ser de utilidad en las infecciones bacterianas después de 48 h de evolución12. En ginecología ha demostrado ser muy útil en infecciones pélvicas que no presentan síntomas clínicos. La VSG para el cribado de la anemia ferropénica y de la anemia por enfermedad crónica La VSG ha demostrado ser útil para poder diferenciar entre los pacientes con anemia ferropénica y los que presentan una anemia por enfermedad inflamatoria crónica, como puede ser la artritis reumatoide, pues ambos pueden presentar una sideremia de valores disminuidos25,26. Es sabido que ambas anemias son hiporregenerativas y con reticulocitos disminuidos. Muchas veces los parámetros utilizados –como la sideremia, la saturación de la transferrina y la ferritina– están influidos por ser reactantes de fase aguda y presentar valores aumentados como la ferritina. La combinación entre la ferritina y la VSG pueden solucionar el problema diagnóstico debido a que siguen una correlación directa con la anemia por enfermedad crónica, pues mientras la sideremia, la capacidad de satura- 06 Int res 7267 la inesp 73 Tabla V. 3/3/08 14:59 Página 4 Utilidad de la VSG en atención primaria: estudio de 559 casos Utilidad Porcentaje de casos Descartar enfermedades 33 Confirmar la impresión diagnóstica 14 Ayuda en el diagnóstico diferencial 8 Seguimiento de enfermedades 22 No es útil 23 ción de la transferina y el índice de saturación estarán bajos, la ferritina y la VSG estarán altas. En las anemias inflamatorias y crónicas existe un bloqueo del hierro en los macrófagos de la médula ósea. Utilidad como signo de enfermedad en la vejez Algunos autores han señalado la VSG como una prueba barata que determina un signo de enfermedad en las personas mayores23,27. En un estudio de pacientes con alteraciones generales no específicas o con dolores musculoesqueléticos se demostró que el 7% de los que tenían una VSG inferior a 20 mm/h presentaban enfermedad, mientras que entre los que tenían valores superiores a 50 mm/h el procentaje de enfermos era del 66%. Los autores concluyeron que mediante una exploración clínica y la VSG pueden predecir si un anciano presenta pocas o muchas posibilidades de padecer alguna enfermedad27-29. Utilidad de la VSG en atención primaria La VSG continúa usándose ampliamente, pero tiene sus limitaciones. Como se ha dicho, por sí sola únicamente puede establecer un diagnóstico en la arteritis de la temporal y en la polimialgia reumática. Es útil para predecir el pronóstico en enfermedades como la artritis reumatoide y los linfomas, especialmente en la enfermedad de Hodgkin, y tiene también utilidad para valorar la eficacia del tratamiento en la artritis reumatoide, en las colagenosis y en las artritis sépticas. En la tabla V se presentan los resultados de un estudio realizado en Noruega30 en el que se valoró la eficacia diagnóstica en 559 VSG solicitadas por 24 médicos de atención primaria. Los médicos concluyeron que fue útil en el 33% de los casos para descartar alguna enfermedad subyacente. En el 14% se utilizó para confirmar la sospecha clínica, en el 22% para seguir la evolución de las enfermedades, y en el 8% para establecer el diagnóstico diferencial. No fue de utilidad en el 23% de los casos. Conclusiones sobre el uso de la VSG La VSG y la codificación internacional de los grupos relacionados de diagnóstico En la clasificación internacional de enfermedades CIE-931 la VSG se define como una prueba de laboratorio que no proporciona ningún diagnóstico de certeza pero que es de utilidad en muchas enfermedades (tabla VI). Se detalla que su uso debe restringirse al seguimiento de la eficacia de los tratamientos y para valorar las enfermedades inflamatorias. Como puede Tabla VI. Principales enfermedades relacionadas con la VSG (CIE-9) 38.0 75.0 91.0-91.9 93.0-93.9 94.2 94.81 99.3 136.1 136.2 136.6 200.2-200.28 201.0-201.98 202.0-202.08 202.80-202.88 203.00-203.81 243-244.9 253 272-272.9 282.6-282.69 286-286.9 357.9 362.18 390 410-410.92 420 421 443 446-446.7 486 515 555-555.9 556-556.9 580-580.9 580-580.10 695.2 695.3 696 710 710 714 715 719 720 724 725 730 733 780.6 784 786.52 Sepsis estreptocócica Mononucleosis infecciosa Sífilis incipiente Sífilis cardiovascular Meningitis sifilítica Encefalitis sifilítica Enfermedad de Reiter Enfermedad de Behcet Neumocistosis Infecciones inespecíficas y parasitarias Linfoma o tumor de Burkitt Enfermedad de Hodgkin Linfoma nodular Otros linfomas Mieloma múltiple y enfermedades inmunoproliferativas Hipotiroidismo Acromegalia y gigantismo Alteraciones del metabolismo lipídico Anemia drepanocítica Púrpura alérgica Neuropatía tóxica o inflamatoria Vasculitis de la retina Fiebre reumática Infarto agudo de miocardio Pericarditis aguda Endocarditis aguda y subaguda Síndrome de Raynaud Poliarteritis nodosa Neumonía Fibrosis pulmonar Enteritis regional Colitis ulcerosa Glomerulonefritis aguda Síndrome nefrótico Eritema nodoso Lupus eritematoso Artropatía psoriásica Enfermedades del tejido conectivo Artropatía infecciosa Artritis reumatoide Osteoartrosis Dolor articular Espondiloartritis anquilopoyética Lumbago Polimialgia reumática Osteomielitis aguda Osteoporosis Fiebre Dolor de cabeza Dolor respiratorio El total de patologías donde la VSG se considera útil es de 186. apreciarse en la tabla resumida de las principales enfermedades, su utilidad es muy amplia e incluye 186 patologías. Uso racional de la VSG Después de analizar todos los argumentos a favor y en contra de la utilidad de la VSG, se puede concluir que: – La VSG no debe solicitarse sin un criterio de utilidad diagnóstica. – Es una magnitud que tiene poca sensibilidad y especificidad diagnóstica. – Para su interpretación hay que tener en cuenta todas las posibles interferencias. – Es útil para el diagnóstico de algunas patologías. – Debe ser sustituida por proteínas específicas cuando estén disponibles (PCR, marcadores tumorales). – La clasificación CIE-9 la relaciona con 186 patologías. – El 75% de las solicitudes de asistencia primaria le encuentran utilidad. JANO 7-13 DE MARZO 2008. N.º 1.685 . www.jano.es 39 06 Int res 7267 la inesp 73 3/3/08 14:59 Página 5 Interpretación de resultados ¿Tiene todavía algún valor la inespecífica VSG? J.M. Jou – Ante una VSG elevada sin aparente causa clínica, hay que esperar de 4 a 8 semanas para repetirla y actuar en consecuencia. – Los nuevos analizadores o tecnologías deben evaluarse frente al método estándar del ICSH. – Las nuevas tecnologías serán más rápidas y más baratas, y hay posibilidades de que la VSG se incorpore a los contadores hematológicos como una magnitud adicional. Consideraciones finales En los últimos años, el aumento en los flujos de trabajo, la centralización de las muestras en grandes laboratorios y las medidas de seguridad han llevado a la introducción de métodos automatizados para la medida de la VSG en los laboratorios clínicos, en particular el uso de sistemas cerrados, que reduce la cantidad de sangre que debe extraerse y minimiza el riesgo de exposición a materiales potencialmente infecciosos. La automatización reduce significativamente el tiempo de trabajo y aumenta el coste-efectividad de la prueba. Actualmente los indicadores de respuesta inflamatoria más ampliamente usados son la determinación de la VSG y la dosificación de proteína C reactiva. Ambas técnicas aparecen como equivalentes en términos de sensibilidad y especificidad cuando se correlacionan con determinadas situaciones clínicas. Sin embargo, a pesar de evidencias científicas interesantes, la utilidad clínica de la VSG es objeto de permanente controversia en los foros especializados. Como se observó en el resultado de la consulta realizada a médicos de atención primaria, la mayoría de ellos creen que como marcador de inflamación es más útil la determinación de proteína C reactiva, o bien la combinación de ambas técnicas, sin olvidar a los que creen que ninguna prueba es necesaria. Pero a pesar de su convencimiento, en la realidad el número de solicitudes de VSG es muy elevado y su coste económico global supone un montante para tener en cuenta por cualquier gestor de laboratorio. ¿Cómo situar la prueba en su justo contexto? A la vista de los estudios científicos, parece razonable retirar del petitorio la prueba de manera rutinaria e incluir la medida de VSG dentro de perfiles y algoritmos determinados, para escrutinio o seguimiento de patologías donde demuestra su eficacia y es eficiente su realización, como las patologías reumáticas (arteritis de la temporal, de células gigantes, artritis psoriásica u otras enfermedades reumáticas), mieloma múltiple, estudio de arteriosclerosis/enfermedad coronaria y linfoma de Hodgkin. Sería recomendable, asimismo, que los árboles de decisiones para la solicitud de las pruebas se realicen de forma consensuada y pactada entre los responsables del laboratorio y los clínicos responsables de los pacientes. J Bibliografía 1. 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