Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de cerebelo

NOTA CLÍNICA
Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de
cerebelo. Aportación de dos nuevos casos a una entidad
de descripción reciente
Miguel Tomás-Vila, Francisco Menor, Myriam Ley-Martos, M. José Jumillas-Luján, Ana V. Marco-Hernández,
Pedro Barbero
Introducción. La hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de cerebelo (H-ABC) es una rara entidad descrita
recientemente. Se presentan dos nuevos casos pertenecientes a una misma familia.
Casos clínicos. Caso 1: niño de 17 meses con retraso grave en todas las áreas, ausencia de lenguaje y de contacto visual. En
la exploración destacaba una microcefalia con tetraparesia espástica. En la resonancia magnética cerebral se apreciaba
atrofia cerebelosa de predominio vermiano con pérdida de volumen de ambos núcleos del putamen y la cabeza del caudado, y patrón de hipomielinización de la sustancia blanca. En la electromiografía se objetivó un patrón de polineuropatía
crónica de predominio motor. Presentó un descenso de los valores de ácido homovalínico y de ácido 5-hidroxindolacético.
El tratamiento con levodopa/carbidopa no fue efectivo. Caso 2: niña de 11 meses, hermana del caso anterior. Presentaba
un retraso grave en todas las áreas y en la exploración clínica se detectó una microcefalia con tetraparesia espástica. La
resonancia magnética cerebral mostró hallazgos superponibles a los del hermano, con hipomielinización, atrofia cerebelosa y afectación putaminal y de ambos caudados; en la electromiografía, hallazgos compatibles con polineuropatía motora de carácter desmielinizante. Presentó un descenso de los valores de ácido homovalínico y ácido 5-hidroxindolacético
en el líquido cefalorraquídeo. El tratamiento con levodopa/carbidopa resultó ineficaz.
Conclusiones. Estos dos nuevos casos ayudan a caracterizar mejor esta entidad y refuerzan la hipótesis del origen genético del síndrome, dado que se trata de dos casos pertenecientes a una misma familia.
Palabras clave. Encefalopatía. Ganglios basales. Hipomielinización. Leucodistrofia. Neurotransmisores. Polineuropatía.
Introducción
Las leucoencefalopatías representan un conjunto de
trastornos que tienen en común una afectación exclusiva o predominante de la sustancia blanca cerebral. Se utiliza el término leucodistrofia para referirse a aquellas leucoencefalopatías genéticamente determinadas. Las leucodistrofias, a su vez, se pueden
clasificar en desmielinizantes, cuando se produce una
formación anómala de la mielina con posterior destrucción de ésta; hipomielinizantes, en aquellos casos en los que la mielina no llega a desarrollarse; y
mielinolíticas o espongiformes, en las que hay un
pérdida citotóxica de la mielina con edema [1].
El estudio de las leucodistrofias experimentó un
cambio cualitativo a partir de la utilización rutinaria de la resonancia magnética (RM) como técnica
de imagen, mucho más sensible que la tomografía
computarizada para detectar alteración de la sustancia blanca. La aplicación sistemática de esta técnica, incluyendo secuencias de difusión y de espectroscopia, ha permitido establecer diferentes patrones de afectación de la sustancia blanca, facilitando
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así la agrupación de las leucodistrofias en diferentes
síndromes [2]. Aunque la RM constituye un elemento muy relevante para la aproximación diagnóstica
de estos procesos, requiere la integración clínica y
múltiples estudios metabólicos y neurofisiológicos
para caracterizar el proceso patológico. Aun así, el
rendimiento diagnóstico global no es alto, y hasta
en un 50% de casos no se logra encontrar una etiología concreta [3].
La hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de cerebelo (H-ABC) es una rara entidad
descrita por primera vez por van der Knaap et al [4]
en el año 2002, y se caracteriza por un defecto de
mielinización del encéfalo, con atrofia del núcleo
estriado (putamen, caudado) y del vermis cerebeloso. Su expresión clínica muestra una amplia variabilidad fenotípica, con diferentes edades de presentación y en ambos sexos, con una afectación cog­
nitiva variable. Predomina la motora, consistente
fundamentalmente en espasticidad, rigidez, distonía y coreoatetosis. Tras la primera publicación, y
hasta el momento actual, se ha comunicado un total de 23 casos [4-8]. Presentamos dos nuevos casos
Servicio de Neuropediatría;
Hospital Puerta del Mar; Cádiz
(M. Ley-Martos). Servicio de
Radiología Infantil (F. Menor);
Servicio de Neuropediatría
(M. Tomás-Vila, A.V. MarcoHernández, P. Barbero); Servicio
de Neurofisiología (M.J. JumillasLuján); Hospital Universitari i
Politècnic La Fe; Valencia, España.
Correspondencia:
Dr. Miguel Tomás Vila. Servicio de
Neuropediatría. Hospital Universitari
i Politècnic La Fe. Bulevar Sur, s/n.
E-46026 Valencia.
Fax:
+34 961 244 330.
E-mail:
tomas_mig@gva.es
Aceptado tras revisión externa:
31.10.13.
Cómo citar este artículo:
Tomás-Vila M, Menor F, LeyMartos M, Jumillas-Luján MJ,
Marco-Hernández AV, Barbero P.
Hipomielinización con atrofia
de ganglios basales y de cerebelo.
Aportación de dos nuevos casos a
una entidad de descripción reciente.
Rev Neurol 2014; 58: 161-5.
© 2014 Revista de Neurología
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M. Tomás-Vila, et al
Figura 1. Niño de 17 meses. Imágenes axiales ponderadas en T2: a) Atrofia de vérmix y de hemisferios cerebelosos (asteriscos); b) Pérdida de volumen con hiperintensidad bilateral y simétrica de ambos núcleos
putámenes (flechas gruesas) y caudados (flechas finas), junto con moderada hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular (asteriscos), que expresa el estado de hipomielinización cerebral. Obsér­vese
en ambas imágenes la prominencia del espacio subaracnoideo, que refleja atrofia generalizada ce­rebelosa
y cerebral.
a
b
de esta entidad, pertenecientes a una misma familia
y de diferente sexo, con el objetivo de conocer mejor su perfil clinicorradiológico y reforzar la hipótesis de su origen genético.
Casos clínicos
Caso 1
Niño de 17 meses que ingresó en nuestro centro
para estudio por encefalopatía sin filiar. Como antecedente familiar de interés, tenía una hermana de
4 años con tetraparesia espástica. Respecto a los antecedentes personales, el embarazo transcurrió sin
problemas, y el parto fue eutócico, con un peso al
nacimiento de 3.470 g y un Apgar de 8/9. Requirió
ingreso en la unidad neonatal por una aspiración
del líquido meconial que no precisó ventilación
asistida. La familia es de etnia gitana sin consanguinidad conocida. Consultaron por primera vez en su
hospital de origen a la edad de 7 meses por episodio
convulsivo tonicoclónico en el contexto de un cuadro febril. Se evidenció entonces un retraso en sus
adquisiciones psicomotoras e hipotonía axial con
espasticidad en los miembros inferiores. A la edad
162
de 14 meses presentaba un estado convulsivo que
requirió ingreso en la unidad de cui­dados intensivos. Se detectó estridor congénito con afectación
respiratoria, que obligó a realizar una traqueotomía.
Cuando consultaron en nuestro centro a la edad
de 17 meses, el niño presentaba un retraso grave en
todas las áreas, sin haber alcanzado el sostén cefá­
lico ni la sedestación, con ausencia de lenguaje y
de contacto visual. El perímetro cefálico era de 43
(< 3%), con una ausencia de fijación de la mirada,
tendencia a opistótonos y una tetraparesia espástica con reflejos osteotendinosos presentes, aunque
no claramente exaltados.
Se realizaron diversas exploraciones complementarias. El electromiograma demostró una lentificación importante de la velocidad de conducción media en todos los nervios periféricos evaluados de los
miembros superiores e inferiores, y una disminución de amplitud de los potenciales motores, en
mayor grado en los nervios peroneo y mediano de
forma bilateral, y mostró, además, latencias distales
aumentadas. Se detectaron conducciones sensitivas
alteradas en grado muy leve por disminución de
amplitud de los potenciales sensitivos (nervio mediano). Los datos sugieren una polineuropatía crónica de predominio motor de carácter desmielinizante, de expresión segmentaria multifocal con mayor alteración de ambos nervios medianos y peroneos. La exploración del fondo de ojo fue normal.
Todos los estudios metabólicos practicados resultaron negativos: aminoácidos en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR), ácido láctico y pirúvico
en sangre y LCR, oligosacáridos en orina, glucosaminoglucanos en orina, galactosidasa y β-hexosa­
minidasa en fibroblastos, ácidos orgánicos en orina,
acilcarnitinas y test de porcentaje de transferrina
deficiente en carbohidratos. El estudio de neurotransmisores, pterinas y folato en el LCR evidenció
unos niveles normales de 5-MTHF y un descenso
de los valores de ácido homovalínico y de 5-hidro­
xindolacético (92 y 72 nmol/L, respectivamente), que
se interpretó como alteración de los neurotransmisores relacionada con una encefalopatía secundaria.
Se obtuvo una serie ósea en la que no se observaron
alteraciones.
La RM cerebral realizada en nuestro centro a la
edad de 17 meses (Fig. 1) mostraba atrofia cerebelosa de predominio vermiano y atrofia cerebral difusa. En imágenes potenciadas en T2 se observaba
una pérdida de volumen junto con hiperintensidad
bilateral y simétrica de ambos núcleos putámenes
(flechas gruesas) y caudados (flechas finas). La hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular
en imágenes en T2, con tendencia a la isointensidad
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Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de cerebelo
en imágenes ponderadas en T1 (asteriscos), reflejaba un estado de retraso/hipomielinización. El estudio espectroscópico no aportó información adicional. Comparando con el estudio que aportaron los
padres realizado en otro centro a la edad de 13 meses, no se observaron cambios significativos.
Se inició tratamiento con levodopa/carbidopa, sin
que se apreciara beneficio alguno.
Figura 2. Imágenes axiales ponderadas en T2 en la hermana del niño de la figura 1 a la edad de 11 meses:
a) Hiperintensidad de pedúnculos cerebelosos (asteriscos); b) Atrofia e hiperintensidad de núcleos putámenes (flechas gruesas) y caudados (flechas finas), con hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular (asteriscos) relacionada con hipomielinización. El grado de atrofia cerebelosa y cerebral es menor
que la observada en el hermano.
a
b
Caso 2
Hermana del caso anterior, fruto de una primera
gestación sin incidentes. El parto fue eutócico, el
peso al nacimiento de 2.600 g y no presentó complicaciones en el período perinatal. A los 3 meses
de vida se detectó una espasticidad en los miembros inferiores, y a partir de los 6 meses de edad sus
padres refirieron episodios de hipertonía en los
miembros inferiores, con movimientos clónicos en
los miembros superiores.
Ingresó a la edad de 11 meses por cuadro intercurrente respiratorio grave que requirió ventilación
asistida durante 60 días. A la exploración en este
ingreso, la niña presentó un perímetro cefálico de
40 cm (< 2%), con tetraparesia espástica, escaso contacto visual y poca reactividad a estímulos.
Se realizaron las siguientes pruebas metabólicas:
ácido láctico y pirúvico, ácidos grasos de cadena
muy larga y actividad de galactocerebrosidasa en fibroblastos, y todas ellas resultaron normales. El estudio de neurotransmisores en el LCR mostró niveles disminuidos de ácido homovalínico y de ácido
5-hidroxindolacético. Se llevó a cabo un estudio genético del gen de la tirosina hidroxilasa, sin detectarse mutación en el gen TH. El fondo de ojo fue normal. En el estudio neurofisiológico, en la electromiografía, presentó hallazgos compatibles con polineuropatía motora de carácter desmielinizante con bloqueo de conducción en los segmentos proximales.
En la RM cerebral (Fig. 2) se observaron hallazgos superponibles a los del hermano, con un menor
grado de atrofia cerebral y cerebelosa.
Se inició tratamiento con levodopa/carbidopa, sin
obtener ninguna mejoría. La paciente precisó gastrostomía para la alimentación y falleció a los 4 años.
Discusión
El rendimiento diagnóstico en las leucodistrofias, co­
mo hemos comentado, sigue siendo bajo, sobre todo
en los procesos que cursan con hipomielinización
[9]. La agrupación de casos con patrones clínicos y
radiológicos similares ha permitido la caracteriza-
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ción de diferentes entidades nosológicas. Suele ser
el patrón radiológico la clave para la aproximación
diagnóstica de estos trastornos, aunque en otras
ocasiones hay marcadores clínicos relevantes, como
es el caso de las cataratas en el síndrome de hipomielinización con cataratas congénitas [10] o la hipodoncia en el síndrome 4H [11]. La prueba de referencia, en ausencia de marcador genético, es la
neuroimagen, aunque ya se conocen las mutaciones
responsables de algunos de estos procesos [12].
La H-ABC tiene una gran variabilidad fenotípica. En la primera descripción, en la que se aportaban siete casos [4], las edades de presentación oscilaban entre los 2 meses y los 3 años, y las manifestaciones clínicas predominantes fueron espasticidad
y distonía, presentes en la mayoría de ellos, convulsiones en dos casos y microcefalia en tres. Sólo dos
niños llegaron a alcanzar la deambulación autónoma. La afectación cognitiva fue también muy variable. Los casos que presentamos se encontrarían en
la parte más grave de este amplio espectro clínico.
Ambos hermanos presentaron encefalopatía grave,
con tetraparesia espástica, epilepsia y microcefalia,
precisaron gastrostomía para la alimentación, y uno
de ellos falleció precozmente a los 4 años.
Desde el punto de vista de las exploraciones complementarias, hay dos datos que consideramos de
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M. Tomás-Vila, et al
interés. En primer lugar, la existencia de una polineuropatía de predominio motor y de carácter desmielinizante en ambos hermanos. Hasta ahora no
se había descrito una polineuropatía periférica en
estos pacientes; de hecho, en los algoritmos diagnósticos de las leucoencefalopatías en la infancia,
esta entidad se agrupa junto con la enfermedad de
Pelizaeus-Merzbacher y otros cuadros como procesos hipomielinizantes que habitualmente no asocian polineuropatía [2]. El otro aspecto de interés
es la demostración de un descenso de los niveles de
neurotransmisores dopaminérgicos, hecho que tampoco se ha descrito hasta la actualidad y que nosotros interpretamos como inespecífico y secundario
a la encefalopatía. En ninguno de los dos hermanos
el tratamiento con levodopa/carbidopa mejoró la
sintomatología. Wakusana et al [6] comunicaron un
caso en el que el tratamiento con levodopa/carbidopa mejoró la sintomatología extrapiramidal, a pesar
de tener unos niveles de neurotransmisores dopaminérgicos en el LCR en el rango normal. Se ha comunicado también un caso [13] con déficit de folato
cerebral, y se obtuvo una mejoría del opistótonos y
de las crisis oculógiras que presentaba el paciente
con la administración de acido folínico.
Aunque hasta el momento todavía no está disponible un diagnóstico molecular para el H-ABC,
se piensa que es un trastorno genéticamente determinado. Estos dos casos que comunicamos son los
primeros que se publican pertenecientes a una misma familia, lo que refuerza la idea de una transmisión genética, probablemente autosómica recesiva,
ya que ambos hermanos son de diferente sexo.
En ausencia de un marcador genético, la prueba
de referencia para el diagnóstico de esta entidad es la
neuroimagen. Frente a su heterogeneidad clínica,
existe una evidente similitud en la lectura radiológica de todos los casos descritos, incluidos los dos hermanos aportados en este trabajo. Los hallazgos característicos de H-ABC en RM son una progresiva
atrofia del cerebelo y de los ganglios basales, junto
con un estado de hipomielinización de la sustancia
blanca [4]. El grado de atrofia cerebelosa y cerebral
es variable en función de la gravedad del cuadro clínico y de la edad del paciente en el momento del estudio. La afectación de la sustancia gris profunda se
limita al estriado, putamen y caudado, con preservación de tálamos y pálidos. La hipomielinización y el
retraso en la mielinización cerebral son similares en
la RM, y se requieren estudios secuenciales para demostrar ausencia del progreso de mielinización en
los cuadros de hipomielinización permanente.
En conclusión, estos dos nuevos casos avalan las
descripciones clínicas y radiológicas previas de la
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H-ABC, síndrome descrito hace sólo una década,
enfatizan el papel relevante de la neuroimagen y refuerzan la hipótesis de su origen genético al tratarse
de dos hermanos, un hecho no comunicado previamente. Hasta el momento se desconoce la fisiopatología del cuadro. Se han descrito niveles bajos de
5-MTHF en el LCR, y nosotros hemos hallado un
descenso de neurotransmisores dopaminérgicos que
interpretamos como secundarios a la encefalopatía,
tal como está descrito [14]. Existe la posibilidad de
que la H-ABC sea un síndrome radiológico secundario a diferentes entidades, como ocurre, por ejemplo, con el síndrome de Leigh. Únicamente la identificación de una mutación responsable del síndrome descartaría de forma inequívoca esta hipótesis.
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Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y de cerebelo
Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum. Contribution of two new cases
to a recently reported entity
Introduction. Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC) is a rare condition that has only
recently been reported. Here we present two new cases belonging to the same family.
Case reports. Case 1: 17-month-old boy with severe underdevelopment in all areas, absence of language and eye contact.
The examination revealed microcephaly with spastic tetraparesis. A magnetic resonance imaging scan showed predominantly
vermian atrophy of the cerebellum with loss of volume of both nuclei of the putamen and the head of the caudate, and a
pattern of hypomyelination of the white matter. Electromyography recording highlighted the presence of a predominantly
motor pattern of chronic polyneuropathy. Homovallinic acid and 5-hydroxyindoleacetic acid values were lower than usual.
Treatment with levodopa/carbidopa was not effective. Case 2: 11-month-old girl, the sister of the boy in the previous case.
The patient presented severe underdevelopment in all areas and microcephaly with spastic tetraparesis was detected in
the clinical examination. Magnetic resonance imaging of the head showed findings that could be superimposed upon
those of the brother, with hypomyelination, cerebellar atrophy and involvement of the putamen and both caudates;
electromyography findings were consistent with motor polyneuropathy of a demyelinating nature. Homovallinic acid and
5-hydroxyindoleacetic acid values in cerebrospinal fluid were lower than usual. Treatment with levodopa/carbidopa was
ineffective.
Conclusions. These two new cases help characterise this condition better and reinforce the hypothesis of the genetic origin
of the syndrome, given that the two cases occurred in the same family.
Key words. Basal ganglia. Encephalopathy. Hypomyelination. Leukodystrophy. Neurotransmitters. Polyneuropathy.
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