Sin título-1 - Revistas de la Pontificia Universidad Javeriana

Revisión de tema
Revisión de los riesgos estimados con el uso de la Dipirona
en el desarrollo de agranulocitosis
Agranulocytosis risk during use of Dipyrone: a systematic literature review
Isaac Arbeláez-Quintero1,a, Natalia Jiménez-Cardozo2,a
1.Médico, Magíster (c) en Ciencias Biomédicas,
Profesor Departamento de Ciencias Básicas
de la Salud.
2.Médico, Magíster (c) en Ciencias Biomédicas,
Profesora Departamento de Ciencias Básicas
de la Salud.
a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia
Universidad Javeriana Cali (Colombia).
CORRESPONDENCIA
Natalia Jiménez-Cardozo
ORCID ID http://orcid.org/0000-0002-7206-499X
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud
Facultad de Ciencias de la Salud
Pontificia Universidad Javeriana Cali
E-mail: nataliajc@javerianacali.edu.co
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores del artículo hacen constar que no
existe, de manera directa o indirecta, ningún
tipo de conflicto de intereses que pueda poner en
peligro la validez de lo comunicado.
RESUMEN
Desde comienzos del siglo pasado, la Dipirona ha sido relacionada con el desarrollo de agranulocitosis. Algunos países han evitado su comercialización como EEUU, Inglaterra, Suecia, Australia
y otros en cambio la han seguido usando ampliamente como España, Polonia, Israel, Italia, Brasil,
Chile etc. La evidencia recopilada a lo largo de estas décadas frente a este tema ha sido controversial. El riesgo estimado de padecer esta discrasia sanguínea va desde 1 en 300 usuarios hasta 1 en
1 millón a una semana de uso según diferentes estudios. En Latinoamérica la Dipirona es usada
con frecuencia, sin embargo la incidencia de agranulocitosis reportada sigue siendo baja. En la
presente revisión, se expone la evidencia de agranulocitosis por el uso de dipirona en diferentes
países, así como los mecanismos fisiopatológicos que explican hasta el momento la aparición de
agranulocitosis por dipirona.
Palabras clave: Dipirona, metamizol, agranulocitosis, discrasias sanguíneas.
ABSTRACT
Since last century, dipyrone has been related to agranulocytosis development. Some countries have
taken dipyrone off the market, like United States of America, England, Sweden and Australia, and
some others keep comercializing it widely, like Spain, Poland, Israel, Italy, Brazil and Chile. Accumulated evidence during past decades around this topic, has been controversial. Agranulocytosis risk
varies from 1 in 300 patients to 1 in 1 million patients, according different reports. In Latin America,
Dipyrone is frequently used, nevertheless agranulocytosis incidence remains low. In this paper, evidence of agranulocytosis development as a result of dipyrone use around the world is exposed, as
well as the main physiopathological mechanisms for agranulocytosis derivative from dipyrone use.
Key words: Dipyrone, metamizole, agranulocytosis, blood dyscrasia.
RECIBIDO: 11 de junio del 2015.
ACEPTADO: 28 de septiembre de 2015.
Arbeláez-Quintero I, Jiménez-Cardozo N. Revisión de los riesgos estimados con el uso de la Dipirona en el desarrollo de agranulocitosis. Salutem Scientia Spiritus 2015; 1(2):19-24.
Salutem Scientia Spiritus | Volumen 1 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2015 | ISSN: 2463-1426 (En Línea)
19
Arbeláez-Quintero I, Jiménez-Cardozo N
INTRODUCCIÓN
La Dipirona o el metamizol es un derivado de la pirazolona clasificada dentro del
grupo de los agentes antiinflamatorios no
esteroideos1, que comenzó a producirse y
comercializarse en la década de los años
veinte del siglo pasado. La aminopirina,
su precursor, fue descubierta en Alemania en el siglo XIX y se comercializó
con éxito desde 1890 hasta 1930 cuando
comenzaron a aparecer los primeros reportes de su asociación con el desarrollo
de agranulocitosis2. Químicamente, la
Dipirona es un derivado de sulfonato de
sodio de aminopirina, por lo que ambos
fármacos están íntimamente relacionados,
así como se reconoce que ambas tienen
propiedades farmacológicas casi idénticas,
con la salvedad que la Dipirona es más
hidrosoluble3 y al igual que su precursor,
pronto comenzó a asociarse también con
el desarrollo de agranulocitosis3,4. Pese a
que la aminopirina ha sido descontinuada
mundialmente, la Dipirona en cambio
sigue siendo usada con alta frecuencia en
muchos países del mundo como Brasil,
México, España, Alemania, Italia, Colombia y retirada en otros como Estados
Unidos, Inglaterra, Finlandia, Arabia
Saudita, Egipto y Venezuela5.
Farmacocineticamente la Dipirona puede
ser considerada un profármaco por su rápida conversión a 4-metilaminoantipirina
(4-MAA) durante su paso por la mucosa
gástrica y posterior conversión de esta a
4-aminoantipirina (4-AA) secundario a
un metabolismo de segunda fase por la
n-acetiltransferasa4, siendo ambos metabolitos farmacológicamente activos;
recientemente se ha estudiado el papel de
los citocromos CYP450 en la biotransformación de la Dipirona con reporte de actividad para su metabolismo en el citocromo
CYP 2C19 en la demetilación de 4-AA6.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA
DIPIRONA IDENTIFICADOS ACTUALMENTE
El mecanismo de acción de la Dipirona
20
Salutem Scientia Spiritus
no está completamente dilucidado. Usada
principalmente por su efecto antipirético
y analgésico, comparte algunas características similares a otros AINES aunque sin
las acciones antiinflamatorias de estos1.
Su eficacia como antipirético ha sugerido
que sus acciones a nivel del sistema nervioso central podrían estar mediadas por
la inhibición de cualquier isoforma de la
ciclooxigenasa (1 y 2) como se ha descrito
para la indometacina; en los modelos animales con el uso de Lipolisacárido (LPS)
como factor desencadenante de respuesta
febril, el uso previo de Dipirona redujo
los niveles circulantes de PGE2 en el flujo
sanguíneo cerebral y periférico pero sin
cambios en el Hipotálamo. Esto sugiere
que las acciones en el control de la temperatura pueden ser secundarias a otros
mecanismos de acción aun no descritos
para la Dipirona7. En este sentido, se
considera que la reducción en la síntesis
de PGE2 tiene efectos antipiréticos por sus
acciones en el receptor EP3 ubicado en las
neuronas termoreguladoras del hipotálamo
anterior en la región preóptica7.
Respecto a la escasa evidencia del efecto
antiinflamatorio de la Dipirona, se sugiere
un mecanismo analgésico diferente al
observado con los AINEs. Se ha demostrado que en células humanas in vitro y en
modelo in vivo con roedores, la Dipirona
inhibe la activación del canal potencial del
receptor transitorio de ankirina 1 (TRPA1)
los cuales se han descrito en las neuronas
ubicadas en el raíz dorsal de la médula
y responden a estímulos frío (<16 ºC) y
químicos8. A nivel cerebral las microinyecciones de Dipirona en la sustancia
gris periacueductal reduce la activación
neuronal en respuesta al dolor secundario
de estímulo inflamatorio periférico con la
aplicación de carragenina.
Finalmente, en cuanto al efecto analgésico y antiespasmódico de la Dipirona,
se ha descrito que puede estar asociado
a la activación de la vía óxido nítricoGMPc y el ingreso de potasio a la célula
hiperpolarizándola, interfiriendo con la
señal dolorosa en las neuronas periféri-
cas9. Se ha evidenciado también que el
uso de un antagonista del receptor CB1,
receptor que se cree puede mediar efectos
analgésicos a través de la inhibición de
la adenilatociclasa10 en la sustancia gris
periacueductal, reduce la antinocicepción
de microinyecciones de Dipirona en esta
área11, existiendo además evidencia que
apoya que Dipirona tiene efectos similares
al uso de un agonista cannabinoide (WIN
55,212-2) al ocasionar aumento en la latencia a la respuesta de estímulos térmicos,
disminución de la actividad motora, hipotermia y un estado cataléptico en estudios
realizados con Biomodelos.
RIESGO DE DESARROLLO DE
AGRANULOCITOSIS: DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA
La agranulocitosis se describe como un
síndrome hematológico raro, de comienzo
agudo, idiosincrático, en el cual el número
de neutrófilos circulantes cae rápidamente
por debajo del límite normal (1500 neutrófilos/ml a menos de 500 neutrófilos/
ml)12,13, provocando un serio deterioro
del sistema inmune aumentando los riesgos para padecer (incluso en la era post
antibiótica) de enfermedades bacterianas
graves, a veces fatales7.
Se ha sugerido que aproximadamente el
65% de los casos están relacionados con
la exposición a diversos fármacos 13,14,
entre los que se destacan la dipirona, los
agentes antitiroideos, la espironolactona,
los betabloqueadores, las sulfas, penicilinas, ticlopidina y la clozapina entre
otros15. Los síntomas de agranulocitosis
más frecuentes son la fiebre, escalofríos,
dolor de garganta, lesiones de la mucosa
oral o vaginal, que pueden acompañarse
de infecciones más severas. La aparición
de los síntomas generalmente ocurre en la
primera semana post exposición al agente
lesivo14. Sin embargo otros autores sugieren exposiciones más prolongadas antes
desarrollar esta discrasia sanguínea (desde
más de 15 días continuos hasta 3 meses,
o consumos esporádicos frecuentes). Su
incidencia varía entre 1,6 por un 1 millón
Uso de dipirona y agranulocitosis
de habitantes a 7 por un 1 millón de habitantes y se presenta más frecuentemente
en mayores de 65 años15.
MECANISMOS DESCRITOS PARA
EL DESARROLLO DE AGRANULOCITOSIS POR DIPIRONA
Desde los años 30 se reconoce que la administración de aminopirina está asociada
a un riesgo aumentado de agranulocitosis
aguda: se observó agranulocitosis tan sólo
1 semana después de su administración
e incluso más rápido si era administrada
nuevamente2.
Tradicionalmente, los mecanismos asociados a la agranulocitosis inducida por
fármacos han sido clasificados como
tóxicos o inmunológicos16.
Respecto a los mecanismos tóxicos, en
1952 se demostró citotoxicidad de neutrófilos séricos en un paciente que presentó
agranulocitosis por aminopirina, sugiriendo este hallazgo que se desarrollaban
anticuerpos antineutrófilos dependientes
del fármaco que mediaban su rápida destrucción17. Estos hallazgos se han corroborado en estudios posteriores, al confirmar
la presencia de anticuerpos anti neutrófilos
usando ELISA18.
Respecto a los mecanismos inmunológicos, en 1989 Hagris y colaboradores
reportaron un experimento en el que se
tomó el suero de una paciente que desarrolló agranulocitosis por Dipirona y
se observó su efecto sobre un cultivo in
vitro de médula ósea de CFU-GM con
células CD 34+ altamente purificadas de
donante sano, encontrando como resultado
que el crecimiento de estos precursores
estaba significativamente deprimido, al
ser incubados con el suero de la paciente
junto a la Dipirona, más no en presencia
del suero de la paciente únicamente, o
del fármaco únicamente. También se
demostró sobre estas mismas células de
médula ósea CD34+ supresión del crecimiento de progenitores eritroides (BFU
E) y multipotenciales (CFU Mix)19. Con
este hallazgo se soportó que no solamente
había destrucción de neutrófilos séricos
por mecanismos inmunes, sino que también estos mecanismos contribuían a la
destrucción de progenitores del linaje en
la médula ósea19.
cula electrófila que puede interactuar con
cadenas de lisina de los neutrófilos. Esta
nueva determinante haptogénica podría
disparar lisis de neutrófilos mediada por
anticuerpos no sólo en sangre periférica
sino también en la médula ósea21.
Tradicionalmente, la formación de complejos inmunes, de haptenos y procesos
autoinmunes, son los tres mecanismos descritos en el desarrollo de agranulocitosis
mediada por fármacos, que deriva en lisis
celular, formación de leucoaglutininas o
eliminación reticuloendotelial20. Las reacciones de complejos inmunes podrían ser
inducidas por anticuerpos, que bajo ciertas
circunstancias, formarían complejos con
el fármaco. En procesos autoinmunes,
autoanticuerpos contra los neutrófilos
son producidos como respuesta a que el
fármaco inicia una reacción autoinmune.
Respecto al rol de los factores genéticos
en pacientes que desarrollaron agranulocitosis, se realizó en Bulgaria un estudio
en 1996, midiéndose como variables la
fenotipificación de polimorfismos de n
acetil transferasas y glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa, así como los productos
génicos de HLA, grupos sanguíneos Rh,
ABO y hemoglobinas y realizando además
análisis citogenéticos de aberraciones
cromosómicas. Dentro del estudio hubo
un grupo de pacientes que desarrollaron
agranulocitosis por dipirona y en estos
pacientes, se encontró un haplotipo A24B7 con frecuencia más alta que en los
pacientes no expuestos al fármaco; así
mismo, la presencia del antígeno HLADQwl se identificó en la totalidad de estos
pacientes. La frecuencia de aberraciones
cromosómicas también fue más alta en los
pacientes que desarrollaron agranulocitosis por dipirona, afectando predominantemente los cromosomas 1(1p13), 2(2pl2)
y 5(5pl2). No se encontraron diferencias
significativas entre los pacientes que desarrollaron agranulocitosis por dipirona y
el resto en cuanto a los subtipos de hemoglobina, grupos sanguíneos RH y ABO,
así como tampoco para la tasa de actividad
de glucosa 6 fofato deshidrogenasa ni para
acetiladores rápidos o lentos22.
En este escenario, la agranulocitosis se
presenta precedida de rash y fiebre y habitualmente dentro de los 10 días siguientes
a su administración. Los mecanismos que
involucran haptenos (la modificación de
una proteína por parte de un fármaco no
inmunogénico o uno de sus metabolitos,
que subsecuentemente se unirá a los neutrófilos) han sido descritos para dipirona
y para algunos antiarrítmicos16.
Recientemente se toma en consideración
la generación de especies reactivas de
oxígeno (ROS) por acción de la NADPH
oxidasa y la mieloperoxidasa de los neutrófilos, importantes para la oxidación de
xenobióticos. Esta generación de ROS
inicia muy tempranamente -en segundos- y
lleva a la producción de ácido hipocloroso
(HOCl), entre otros, siendo este ácido capaz de oxidar un fármaco susceptible en
un producto reactivo que puede unirse de
forma covalente a moléculas y por ende
actuar como un hapteno, induciendo la formación de anticuerpos20. Se ha observado
que aminopirina es rapidamente oxidada
en un dicatión muy reactivo por HOCl16.
Se ha determinado también que uno de
los metabolitos de Dipirona es una molé-
ESTIMACIÓN DE RIESGO DE
AGRANULOCTIOSIS CON DIPIRONA: ESTADOS UNIDOS, EUROPA
Y AMÉRICA LATINA
Estados Unidos
En 1902 el Dr. Philip Brown presentó la
primera descripción de un caso fatal de
faringitis mas neutropenia intensa. Moeschlin y colaboradores en 1935 demostraron que el suero obtenido de pacientes
sensibles a la aminopirina desarrollaba
Salutem Scientia Spiritus | Volumen 1 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2015 | ISSN: 2463-1426 (En Línea)
21
Arbeláez-Quintero I, Jiménez-Cardozo N
granulocitopenia transitoria en individuos sanos a los 30 min postexposición.
Después observaron que el suero de pacientes sensibles que habían desarrollado
agranulocitosis previamente, producía
aglutinación de leucocitos pero solo en
presencia de Dipirona3.
El Dr. George Discombe en Junio de 1952
publicó una reseña en la revista British
Medical Journal en la que hace un reporte
de un caso de agranulocitosis en una mujer
que había usado un compuesto con aminopirina y una reseña sobre unos estudios
de otros investigadores europeos (por sus
características podría decirse que se trata
de un metaanálisis incipiente) sobre la incidencia de agranulocitosis con el uso de la
aminopirina por más de 14 días23. Al final
estimó una incidencia de agranulocitosis
para los usuarios de aminopirina en 0,8%.
El Dr. Discombe creía que el tiempo de
exposición era relevante en el desarrollo
de esta enfermedad por lo que agrupo las
muestras de estudios europeos con exposiciones mayores o iguales a 14 días que
sumaban un total de 1272 pacientes con
el riesgo final arriba estimado (aprox 1 de
cada 125 usuarios) (Tabla 1).
Posterior a esta publicación inició el debate sobre la relación riesgo-beneficio con el
uso de este fármaco. Para la década de los
sesenta la FDA propuso la creación de un
comité que hiciera seguimiento y evaluara
la evidencia epidemiológica con respecto
a la seguridad de la Dipirona y su uso en
EEUU (Sadusk, 1965). Uno de los integrantes de este comité, el Dr Huguley Jr
había publicado previamente en la revista
JAMA un nuevo cálculo del riesgo para
la Dipirona que validaba las afirmaciones
hechas por Discombe una década atrás24.
Finalmente la FDA prohibió su uso y comercialización en los EEUU en la década
de los setenta del siglo pasado (1972).
Europa
En Octubre de 1986 la revista JAMA
publicó las conclusiones del estudio “The
International Agranulocytosis and Aplastic
22
Salutem Scientia Spiritus
Tabla 1. Resultados de diferentes estudios que reportaron el riesgo estimado de
agranulocitosis con el uso de Aminopirina*
Agranulocitosis
Año
Ruta
Pacientes
con riesgo
Holten
1934
Oral
352
Rawls
1936
-
400
4
1.00
3
Gsel y Muller
1950
Parenteral
220
2
0.91
0
Cermák
1951
Oral
300
0
0
0
1272
11
0.86
8
Autor
Total
Casos
%
5
1.42
Muertes
5
*Tabla publicada por el Dr. Discombe en 1952.
Anemia Study”, IAAAS12. Con un diseño
tipo casos-controles fue llevado a cabo
en Israel y cinco ciudades europeas entre
1980-85. Comparó el uso de analgésicos
una semana previa del día índice (día
en que comenzaron los síntomas de la
agranulocitosis) entre 221 casos y 1425
controles hospitalarios de una población
total cercana a 20 millones de habitantes.
El odds ratio (OR) calculado para el uso
de Dipirona fue 23,7 en Ulm, Berlín occidental y Barcelona. En Israel y Budapest
el OR fue de 0.8 (no significativo). El
riesgo de agranulocitosis con la dipirona
a una semana de su uso fue estimado en
1.1 por 1.000.000 usuarios/semana en los
países con odd ratio significativo (no en
Israel ni Hungría). Desde entonces, se han
realizado estudios con metodología similar
en España, Tailandia, Holanda, Francia
con resultados similares12,14,25-27.
En Suecia, al igual que en EEUU, fue
prohibida la Dipirona en los años setenta
del siglo pasado con un estudio inicial que
reportó un riesgo para agranulocitosis de
1 en 3000 usuarios calculado para el año
197328.
Los primeros reportes se basaron en la información recopilada a través del “Comité
Sueco para reportes de efectos adversos”
sobre cualquier fármaco (vigente hasta
la fecha conocido con el nombre de SADRAC), donde encontraron una relación
significativa entre la agranulocitosis con el
uso de Dipirona y agentes antitiroideos28.
En estos reportes se encontró a la edad
como un factor de riesgo asociado al
desarrollo de agranulocitosis. En 5 años
(1968-73) la Dipirona redujo su formulación en Suecia en un 68% debido a las
alertas sobre su relación con esta discrasia
sanguínea. Pasaron de venderse cerca de 5
millones dosis tabletas/año a 1,5 millones
de dosis aproximadamente. Los casos de
agranulocitosis también disminuyeron.
En 1995, posterior a los nuevos datos
suministrados por el IAAAS, se autorizó
nuevamente la formulación de Dipirona
en Suecia, para ser retirada nuevamente
en el año 1999 por evidenciar un rebrote
de casos de agranulocitosis asociado con
su uso29. En el año 2002, un estudio Sueco
recopiló los casos de agranulocitosis relacionados con la Dipirona durante los años
que se permitió su reformulación. El riesgo
final calculado entre los usuarios de Dipirona fue de 1 caso entre 1450 usuarios29.
Latinoamérica
El estudio LATIN12, conducido en Brasil
Argentina y México, incluyó a pacientes
de clínicas hematológicas con agranulocitosis y buscó posibles asociaciones entre
fármacos administrados a estos pacientes
y la aparición de agranulocitosis, encontrándose una incidencia total de agranulocitosis de 0.38 casos por millón. Como
dato importante estos pacientes consumían
medicamentos previamente relacionados
con la aparición de agranulocitosis, sobre
todo dipirona (OR 44.2, IC 95%). La
Uso de dipirona y agranulocitosis
agranulocitosis, según este estudio, es
una condición muy rara en latinoamérica,
que imposibilita la asociación del riesgo
con el uso de fármacos individuales, con
la excepción de la dipirona. En esta serie
de caso de agranulocitosis, la más larga
reunida en américa latina recolectada
de forma prospectiva, se concluyó que
la agranulocitosis no es un problema de
salud pública.
DISCUSIÓN
Desde hace aproximadamente 80 años
varios estudios han reportado una relación
entre el uso de la Dipirona y el desarrollo
de agranulocitosis. Es indudable que existe
una relación entre su aparición y el uso de
derivados de la Pirazolonas entre estas la
Dipirona. El debate ha sido la cuantificación de este riesgo29, existiendo incluso
reportes que ubican a la Dipirona en un
rango de seguridad terapéutica al mismo
nivel que el acetaminofén, al haber calculado su riesgo absoluto de mortalidad en
25 muertes por 100 millones de usuarios,
similar al paracetamol (que esta en 20) y
muy por debajo de la aspirina (185 por
100 millones) y el diclofenaco (592 por
100 millones), las cuales se asocian a complicaciones gastrointestinales, en especial
por los sangrados digestivos30.
No se han descrito los mecanismos moleculares e inmunológicos que expliquen los
efectos tóxicos de la Dipirona y su relación
con la aparición de agranulocitosis en una
perspectiva casua-efecto, por ejemplo, la
presencia de anticuerpos contra neutrófilos
podría ser un fenómeno en paralelo y no un
fenómeno causal que explique la neutropenia periférica. En la última década han
emergido nuevos conceptos que aportan
al entendimiento de la mielopoyesis y la
maduración del neutrófilo que podrían
empezar a esclarecer los mecanismos de
la agranulocitosis mediada por fármacos16, pues aunque se hayan presentado
múltiples hipótesis, no se tiene claridad
acerca del mecanismo por medio del cual
ciertos fármacos generan agranulocitosis.
Los resultados iniciales presentados por
Discombe y Huguley suponen contradicciones elementales, pues de ser cierta su
estimación del riesgo para el desarrollo de
agranulocitosis (calculado en 0,86% de
usuarios), con el patrón de formulación
de Dipirona en Alemania, habrían 102.000
casos anuales con 73.440 muertes por su
uso; siendo así que habrían más muertes
causadas por esta discrasia sanguínea que
por eventos coronarios27. Sin embargo el
riesgo de agranulocitosis evidenciado en
el IAAAS es muy inferior a lo estimado
en las hipótesis previas (0,0003%).
CONCLUSIONES
La Agranulocitosis es una enfermedad
rara, que se asocia al uso de la Dipirona,
pero la cuantificación de este riesgo aún
es debatida. Dada la alta frecuencia de
administración de dipirona en nuestro
medio y la incidencia dispar de agranulocitosis reportada en diferentes países,
se hace necesario tipificar los factores de
riesgo individuales y poblacionales para
obtener información precisa acerca de los
mecanismos de toxicidad de dipirona y así
tener herramientas para tomar una decisión
terapéutica segura con los pacientes.
Así mismo, por ser la agranulocitosis
un efecto adverso raro aun entre los expuestos, sin datos claros sobre la relación
exposición-riesgo, los estudios que se
diseñen paran responder este interrogante deben tener en cuenta el tipo de
exposición, las características singulares
de la persona expuesta, la duración de la
exposición y considerar el riesgo una vez
se haya descontinuado su uso31.
Durante la formulación de la Dipirona se
deben tener presentes especialmente sus
eventos adversos más frecuentes como
hipotensión y reacciones de hipersensibilidad inmediata que la probable aparición
de una discrasía sanguínea secundaria
con su uso.
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