Herencia en humanos Herencia Monogénica Genealogías

Herencia en humanos
El desarrollo de los rasgos tanto normales como anormales
de los organismos es el resultado en forma variable del:
Clasificación de las enf. genéticas
• Cromosómicas
• Monogénicas
Genotipo ( información genética
contenida en el ADN)
Ambiente que actúa
sobre los mismos
- Mendelianas
- Con modos de herencia no
tradicional
Fenotipo = Genotipo + ambiente
Herencia Monogénica
Herencia
Autosómica:
Dominante
Codominante
Recesiva
• Multifactoriales
Cariotipo humano: Bandeo G
Fórmula cromosómica: 46, XX
Herencia ligada
al X:
Recesiva
Dominante
Cariotipo humano: Bandeo G
Fórmula cromosómica: 46, XY
Genealogías
Estudia los patrones de transmisión de
enfermedad en la familia del paciente
afectado y se resumen los detalles en
forma de pedigrí o árbol genealógico.
Se utilizan símbolos estándar.
El paciente inicial se denomina
propósito
1
Símbolos utilizados en la
elaboración de genealogías
Ejemplo de una genealogía.
(El paciente propósito se indica con la flecha)
Herencia Autosómica Dominante
Genealogías de Familias afectadas por una
Enfermedad Autosómica Dominante
Herencia Autosómica Dominante
•
•
•
•
•
•
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
A
a
A AA
Aa
A
a
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
Aa
aa
Caracterí
Características de la Herencia
Autosó
Autosómica Dominante
Varones y mujeres afectados 1 : 1
Varones y mujeres igualmente capaces de
trasmitir el rasgo
El rasgo se trasmite verticalmente
La probabilidad de que un individuo
afectado trasmita el rasgo a cada uno de
sus hijos es 0,5
Los rasgos AD pueden variar mucho en la
expresión fenotípica, aun entre individuos
afectados de la misma familia
Pueden existir diferencias del fenotipo en
homo y heterocigosis.
• El producto del gen alterado es
generalmente una proteína no enzimática
2
Aa
Aa
aa
aa
Aa
Aa
Las relaciones entre los genes y sus efectos
en los fenotipos no siempre son directos
A
a
A AA
Aa
a Aa
aa
A
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
Herencia Autosómica Dominante:
Penetrancia incompleta
• La simple presencia de un alelo mutado no siempre asegura la presencia
de la enfermedad, ni el mismo grado de gravedad.
• Hay un gran salto entre el ADN y el fenotipo sobretodo en organismos
superiores. - Los genes no actúan solos.
- Los genes codifican proteínas que interactúan en
distintos órganos y tejidos expuestos a distintas
condiciones ambientales.
- Las condiciones pueden variar de un individuo a otro,
incluso dentro de una familia
Penetrancia
Expresividad
• Penetrancia:
Genealogía de una familia con Braquidactilia tipo B
Porcentaje de individuos que presentan un
genotipo dado, y exhiben el fenotipo
correspondiente.
- Completa: 100%
- Incompleta: menor del 100%
Ej: Un individuo con un alelo que determina una
enfermedad autosómica dominante y
fenotípicamente es normal
• Expresividad:
Describe el grado de intensidad con que se
expresa un genotipo determinado en un
individuo.
Distinct Mutations in the Receptor Tyrosine Kinase Gene ROR2 Cause Brachydactyly Type B.
Schwabe et al. Am. J. Hum. Genet.67: 822-831 (2000)
Figure 1
Pedigrees of families 1-5 with BDB. The homozygous individual is indicated by an arrow.
3
Braquidactilia Tipo B es una alteración autosómica
dominante que se caracteriza por hipoplasia (escaso
desarrollo) de las falanges distales y las uñas.
Un individuo afectado puede ser reconocido
como la primera persona que tiene un rasgo
AD en una familia, mutación de novo.
Los padres y hermanos tienen fenotipo
normal, pero los hijos tienen 0,5 de riesgo de
ser afectados.
En algunos genes son extraordinariamente
frecuentes,
ej:Acondroplasia,Neurofibromatosis
Herencia autosómica dominante
Variaciones
4Heterogeneidad de locus
4Heterogeneidad alélica
4Influenciada por el sexo
4Variaciones en Penetrancia
4Variaciones en Expresividad
4Mutación de novo
Mecanismos de herencia dominante
(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en
presencia del gen normal)
¾Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de
producto producida a partir de un solo alelo.
Factores de transcripción, proteínas estructurales,
receptores de la superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el
receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja
densidad).
4Variaciones en Penetrancia
¾Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva
función, o modificaciones de sus funciones normales que la
vuelven tóxica para la célula.
4Mayor gravedad en los homocigotos
Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.
Mecanismos de herencia dominante
¾Efecto dominante negativo: la proteína producida por el
alelo mutado interfiere con la función de la proteína
funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de
las cadenas que forman el colágeno interfiere con el
correcto procesamiento de la molécula de colágeno
formada por varias subunidades.
¾Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se
necesita la alteración de ambas copias del gen para que
se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva.
Se hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro
alelo se produce a nivel somático.
Ej: retinoblastoma familiar.
Ejemplos:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
Distrofia Miotónica (1/10.000)
Acondroplasia (1/10.000)
Poliposis colónica familiar
Hemoglobinopatías
Colágeno: Osteogénesis imperfecta; EhlersDanlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
(2 loci: 3p24 y 15q21.1).
Miocardiopatías Hipertróficas Familiares
4
Herencia Autosó
Autosómica Codominante
Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones
a lo largo de las cadenas de Colá
Colágeno se asocian
con diferentes grados de severidad
Grupo sanguíneo MN
Genotipo
Fenotipo
IMIM
M
IMIN
MN
ININ
N
2 alelos
codominantes
3 genotipos
3 fenotipos
Herencia Autosómica Recesiva
Herencia Autosómica Recesiva
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
A
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
CONSANGUINIDAD
Aa
Herencia Autosómica Recesiva
Aa
Aa
Aa
Aa
aa
5
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
Pseudodominancia
Ejemplos:
Los hijos de una unión
heterocigoto-homocigoto tienen
una probabilidad de 50% de ser
afectados o sanos.
• Fibrosis quística (1/2.000 en caucásicos)
• Anemia Falciforme (1/400)
• Déficit de alfa 1 antitripsina (1/3.000 –
1/20.000
• Ataxia de Friedreich (1/22.000)
• Errores Innatos del Metabolismo
Errores Innatos del Metabolismo (EIM)
Caracterí
Características de la enfermedad en enzimopatí
enzimopatías
a
b
c
A Æ B Æ C Æ D
E
Fenilalanina
Tirosina
Fenilalanina hidroxilasa
Heterogeneidad:
Heterogeneidad:
1. Gené
Genética o de locus:
1. Gené
Genética o de locus:
Miocardiopatí
Miocardiopatía Hipertró
Hipertrófica primaria
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete
genes con función
complementaria en el
mecanismo de reparación
de ADN por excisiónresíntesis, que es el
principal mecanismo de
reparación de aductos del
ADN y lesiones causadas
por rayos UV.
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Heterogeneidad:
Molecular o alé
alélica:
lica:
· Fibrosis Quística: donde
claramente algunas mutaciones se
asocian con un fenotipo mucho
más leve (azoospermia como única
manifestación) mientras que la
mutación DF508 en homocigosis se
asocia con un fenotipo más severo.
Características de la Herencia
Autosómica Recesiva
• Cuanto más infrecuente sea el alelo mutante en
la población, más probable es que los afectados
sean producto de uniones cosanguíneas.
• Ambos sexos afectados por igual y la transmiten
por igual a hijos e hijas (autosómica).
• Padres clínicamente normales (heterocigotos,
PORTADORES).
• Los afectados son homocigotos para el alelo
mutante.
Características de la Herencia
Autosómica Recesiva
• Sólo hermanos afectados: Transmisión
horizontal
• Si ambos padres son portadores el
riesgo de tener un hijo enfermo es de
1/4
• Poca variabilidad de expresión clínica
• El producto del gen alterado es
generalmente una enzima.
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