Linfoma gástrico tipo MALT

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Linfoma gástrico tipo MALT
50.708
Àngels Vilellaa, Àngels Ginésb y Carles Dolza
a
Servicio Digestivo. Fundación Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca. España
Servicio de Endoscopia Digestiva. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Institut d’Investigacions
Biomèdiques August Pi Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. España.
b
El linfoma no hodgkiniano gástrico primario es el linfoma extranodal más frecuente. La mayoría de estos linfomas son de
tipo B y derivan del tejido linfoide asociado a la mucosa
(MALT), que se desarrolla en respuesta a algún estímulo. En
la actualidad hay suficientes evidencias para asegurar que
uno de estos estímulos es la infección por Helicobacter pylori.
La erradicación de H. pylori se considera el tratamiento de
primera elección en los linfomas gástricos tipo MALT de bajo
grado, consiguiendo la regresión completa entre el 40 y el
100% de los casos. Estudios recientes parecen confirmar
que la tasa de respuesta al tratamiento erradicador está en
relación con la extensión de la infiltración linfoide de la pared gástrica, y que este parámetro puede tener un valor predictivo de la eficacia del tratamiento.
La ecoendoscopia, que permite visualizar las capas de la
pared gástrica y detectar adenopatías regionales, se ha consolidado como una herramienta fundamental en el linfoma
gástrico, tanto en la valoración preterapéutica como en los
controles de la respuesta al tratamiento.
Linfoma MALT gástrico y H. pylori
La infección gástrica por H. pylori provoca una respuesta de
defensa del sistema inmunológico para controlar la infección, que consiste en el desarrollo de MALT1,2. Datos derivados de estudios epidemiológicos, biológicos y moleculares
indican que los linfomas tipo MALT serían el último estadio
de la gastritis crónica inducida por H. pylori3-6. La evidencia
definitiva que apoya esta relación entre infección por H. pylori y linfoma gástrico MALT es que la erradicación de H.
pylori se sigue de la remisión mantenida del linfoma en un
porcentaje variable de casos. Desde 1992 hasta la actualidad se han publicado múltiples estudios que incluyen en total a más de 500 pacientes que han recibido tratamiento
antibiótico, con una tasa media de remisión completa del
52,4%. Cuando se analizan únicamente aquellos casos con
infección comprobada por H. pylori, histológicamente de
bajo grado y en estadios iniciales (IE) de la enfermedad, la
tasa de remisión completa se incrementa hasta el 75-80%
en todas las series7.
Factores predictivos de respuesta al tratamiento
erradicador.
La identificación de factores predictivos de remisión permite
diferenciar entre aquellos pacientes que se beneficiarán de
un tratamiento erradicador inicial y los que precisarán un
tratamiento más agresivo. Los factores con valor pronóstico
que deben considerarse en el momento de plantear el trata-
Correspondencia: Dra. A. Vilella i Martorell.
Secció de Digestiu. Fundación Hospital Son Llàtzer.
C/Manacor, km 4. 07198 Son Ferriol. Palma de Mallorca. España.
Correo electrónico: avilella@fhsonllatzer.org
Recibido el 7-10-2002; aceptado para su publicación el 11-12-2002.
miento son: las características histológicas del linfoma, la
presencia o ausencia de H. pylori y el estadio (extensión) de
la enfermedad.
El grado histológico de malignidad (bajo grado/alto grado) es
el punto básico para decidir el enfoque terapéutico. Excepto
en casos anecdóticos8, los linfomas de alto grado no responden al tratamiento erradicador de H. pylori y la aparición de
componentes de alto grado de malignidad en un linfoma
de bajo grado se asocia generalmente a fracaso del tratamiento o a recidiva temprana de la enfermedad9.
El diagnóstico de linfoma gástrico se realiza habitualmente
mediante una gastroscopia con biopsias. En algunos casos
la imagen endoscópica permite ya la sospecha diagnóstica,
mientras que en otros se trata de lesiones absolutamente
inespecíficas; la confirmación histológica suele conseguirse
mediante las biopsias de la mucosa obtenidas durante el
procedimiento. El diagnóstico histológico se establece de
acuerdo con la escala creada por Wotherspoon et al10, que
utiliza técnicas de inmunohistoquímica y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para identificar el carácter monoclonal de la población linfocítica.
Un estudio multicéntrico alemán ha evaluado la precisión
diagnóstica de las biopsias realizadas por endoscopia en
pacientes con linfoma gástrico tipo MALT; aunque se consiguió el diagnóstico de linfoma en el 95% de los casos, al
comparar el resultado de las biopsias con las piezas quirúrgicas de gastrectomía se observó que la precisión en el
diagnóstico del grado de malignidad fue sólo del 75%11.
También es conocido que el linfoma gástrico puede ser
multifocal, con áreas de afectación microscópica no visibles
en la endoscopia. Para intentar mejorar los resultados en el
diagnóstico se aconseja realizar un mínimo de 8-12 biopsias
de la lesión macroscópica conjuntamente con un mapeo difuso del estómago en apariencia normal, y repetir el procedimiento si existen dudas en la clasificación histológica.
La transformación maligna del tejido linfoide de la mucosa
gástrica se correlaciona con la aparición de mutaciones genéticas, al igual que ocurre con otros tipos de linfomas. En
concreto, la translocación t(11;18)(q21;q21) parece ser específica de los linfomas gástricos tipo MALT, detectándose
hasta en un 40% de los casos12. Investigaciones iniciales
parecían asociar la presencia de esta mutación con linfomas en estadios más avanzados y con una menor probabilidad de respuesta al tratamiento erradicador de H. pylori13.
Recientemente se han publicado los resultados de un amplio estudio que analiza la presencia de esta translocación
en un grupo de 111 pacientes con linfoma gástrico MALT y
con presencia de H. pylori, valorando su relación con el estadio de la enfermedad (tabla 1) y con la respuesta al tratamiento erradicador16. De los 48 pacientes con respuesta
completa (47 IE/1 IIE) únicamente dos tenían la translocación t(11;18)(q21;q21), mientras que la tenían el 67%
(42/63) de los pacientes no respondedores, entre ellos 26
pacientes en estadio IE. Según los resultados de este trabajo, la presencia de la translocación en pacientes en IE sería
un factor de mal pronóstico de respuesta al tratamiento erraMed Clin (Barc) 2003;120(9):349-52
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VILELLA A, ET AL. LINFOMA GÁSTRICO TIPO MALT
ma, y su modificación por el grupo alemán de estudio del
Linfoma MALT15 (tabla 1) han demostrado también su utilidad para planificar el tratamiento. Estudios recientes han objetivado que la probabilidad de respuesta al tratamiento erradicador está directamente relacionada con la profundidad de
invasión de la pared gástrica y con la ausencia de afectación
ganglionar.
En la actualidad, la técnica de elección en el estudio de las
lesiones de la pared del tubo digestivo y de las adenopatías
circundantes es indudablemente la ecoendoscopia, tal
como se ha demostrado en múltiples estudios20-23. Por tanto, no es de extrañar que esta técnica tenga un papel fundamental en el tratamiento de los pacientes con linfoma
gástrico tipo MALT.
Fig. 1. Paciente diagnosticado de linfoma gástrico MALT de bajo grado. En la
ecoendoscopia se observa un engrosamiento circunscrito de la segunda capa
hipoecogénica de la pared gástrica, correspondiente a la mucosa (estadio IE1).
Diagnóstico y estudio de extensión
dicador de H. pylori.
Otro factor que influye en la posibilidad de respuesta al tratamiento con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones es la presencia o ausencia de infección por H. pylori.
En la mayoría de estudios publicados, la negatividad de H.
pylori se acompaña de falta de respuesta al tratamiento
erradicador, siendo aconsejable en estos pacientes plantear
ya de entrada otras posibilidades terapéuticas. Tampoco parece tener sentido iniciar tratamiento erradicador en todos
los pacientes con linfoma MALT de bajo grado sin tener la
certeza de la positividad de H. pylori17.
Por otra parte, también se ha planteado que la distribución
de la gastritis asociada a H. pylori puede relacionarse con la
evolución clínica de estos linfomas. Los linfomas MALT de
localización proximal tendrían su origen con mayor probabilidad en una gastritis autoinmune, sin relación con H. pylori,
y en consecuencia tendrían menos probabilidades de responder al tratamiento erradicador que los linfomas MALT
con afectación distal o más difusa, más probablemente asociados a H. pylori18. En este punto es importante remarcar
que el hecho de no detectar H. pylori en las biopsias gástricas no implica necesariamente que no exista infección: el
tratamiento previo con antibióticos o con inhibidores de la
bomba de protones puede generar resultados falsos negativos en los procedimientos diagnósticos habituales (prueba
de la ureasa, histología y prueba del aliento). Así pues, en la
práctica clínica es recomendable realizar un estudio serológico para detectar anticuerpos anti-H. pylori en los casos
con resultado negativo en las técnicas mencionadas para
asegurar que se trata realmente de un linfoma MALT no
asociado a H. pylori19.
Otro de los puntos importantes en la valoración inicial de estos pacientes es la determinación del estadio clínico de la
enfermedad, una vez realizado el estudio de extensión. La
clasificación de Musshof14, que establece el pronóstico de
los pacientes en función del grado de diseminación del linfo-
En los últimos años la ecoendoscopia se ha consolidado
como una herramienta fundamental en el linfoma gástrico,
tanto en la valoración preterapéutica como en los controles
de respuesta al tratamiento. Con esta técnica se puede obtener una imagen ecográfica de la pared del tubo digestivo
con individualización de cada una de las capas, lo que permite detectar con facilidad engrosamientos patológicos y
delimitar cuáles de aquellas están afectadas. Además, dado
que con esta técnica se visualiza sin dificultad toda el área
perigástrica, se pueden detectar posibles adenopatías regionales. En conjunto, la ecoendoscopia permite un diagnóstico de extensión locorregional completo con una precisión
muy alta. Numerosos estudios han demostrado la utilidad
de la ecoendoscopia en esta indicación, siendo la precisión
en el diagnóstico de extensión T entre el 76 y el 90%, y en
el N, de alrededor del 70%, pudiendo llegar a más del 90%
si se realiza punción aspirativa de las adenopatías11,24. En
comparación con otras técnicas de estadificación, como la
tomografía computarizada (TC), la ecoendoscopia, como ya
se ha comentado, aporta la posibilidad de delimitar la profundidad de la infiltración en las capas de la pared gástrica
y, además, ha demostrado mayor sensibilidad para distinguir entre el estadio IE (sin adenopatías) y IIE1 (con adenopatías locorregionales)17,25. La TC ofrece, sin embargo, ventajas en la exploración de territorios adenopáticos no
accesibles por ecoendoscopia y puede valorar afectación de
otros órganos. En conclusión, la ecoendoscopia y la TC se
consideran en el momento actual exploraciones complementarias en el diagnóstico de extensión de los pacientes
con linfoma gástrico MALT, puesto que aportan información
referente a aspectos distintos, todos ellos imprescindibles
para una correcta evaluación de la enfermedad.
El aspecto ecoendoscópico del linfoma MALT es tan variable como el endoscópico, y comprende desde un engrosamiento hipoecogénico difuso o localizado de la pared hasta
una infiltración transmural muy parecida a la imagen de los
adenocarcinomas, incluso con infiltración de estructuras de
Ecoendoscopia y linfoma gástrico tipo MALT
TABLA 1
Clasificación para la estadificación clínica y pronóstica del linfoma gástrico
Musshoff (1977)14
Grupo alemán de estudio del linfoma MALT (1993)15
Limitado a la pared gástrica
IE
Afectación ganglionar regional
Afectación ganglionar extrarregional-infradiafragmática
Afectación ganglionar infra-supradiafragmática
Enfermedad diseminada
IIE1
IIE2
IIIE
IVE
Mucosa/submucosa
Muscular/serosa
IIE1
IIE2
IIIE
IVE
Extensión
350
Med Clin (Barc) 2003;120(9):349-52
IE1
IE2
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VILELLA A, ET AL. LINFOMA GÁSTRICO TIPO MALT
Fig. 2. Gran masa ulcerada en el antro gástrico. Las biopsias correspondieron
a un linfoma gástrico de bajo grado tipo MALT.
Fig. 3. Imagen ecoendoscópica de la misma lesión de la figura 2. Obsérvese
el engrosamiento hipoecogénico que afecta a todas las capas de la pared
gástrica (estadio IE2).
la vecindad. En algunos casos puede tratarse también de lesiones de aspecto polipoide o incluso ser indistinguible de
una linitis plástica26. No hay que olvidar que una ecoendoscopia normal no excluye la posibilidad de un linfoma tan superficial que no provoque cambios estructurales en la pared, de forma que las biopsias siguen siendo absolutamente
imprescindibles para asegurar el diagnóstico de linfoma.
Por último, recientemente se han publicado también los resultados del trabajo de un grupo francés15 pionero en ecoendoscopia, en el que se analizan los factores predictivos
de regresión del linfoma gástrico MALT después del tratamiento anti-H. pylori. En este estudio se consiguió la erradicación en el 100% de los 34 pacientes con H. pylori, y la
regresión completa del linfoma se obtuvo en el 43% de todos los casos analizados conjuntamente. Al analizar por separado los resultados en función del grado de infiltración se
confirmó un mayor porcentaje de éxito en pacientes con
afectación únicamente de la mucosa (79%), reduciéndose
progresivamente al 43, el 20 y el 25% en aquellos casos
con afectación de submucosa, muscular propia y serosa,
respectivamente. La frecuencia de afectación ganglionar aumentó con la profundidad de la infiltración; sin embargo, en
tres pacientes con linfoma limitado a mucosa/submucosa se
observaron también adenopatías de aspecto infiltrativo. Ninguno de estos enfermos respondió al tratamiento anti-H. pylori. En este estudio, en el analisis multivariado el único factor predictivo de respuesta al tratamiento erradicador fue la
ausencia de afectación ganglionar.
En resumen, podríamos decir que, en pacientes con linfoma gástrico MALT H. pylori positivo con infiltración superficial y sin afectación ganglionar, el tratamiento erradicador
puede conseguir la remisión completa a los 12 meses en, al
menos, el 80% de los pacientes.
La ecoendoscopia como factor de predicción de respuesta
al tratamiento erradicador de H. pylori
Sackmann et al27, en 1997, demostraron que la estadificación por ecoendoscopia predice la respuesta al tratamiento
erradicador de H. pylori en linfomas gástricos MALT de bajo
grado. El análisis actuarial de probabilidad de remisión
completa de sus 22 pacientes reveló una diferencia significativa entre los pacientes caracterizados ecoendoscópicamente como estadio IE1 (infiltración de mucosa/submucosa)
en comparación con estadios superiores. En pacientes IE1,
la probabilidad de remisión completa fue del 60% a los 6
meses, del 79% a los 12 meses y del 100% a los 14 meses
del inicio del tratamiento, en comparación con el 0% de
respuesta durante el seguimiento en pacientes en estadios
superiores. Resultados similares fueron publicados por Nakamura et al28 en 41 pacientes con linfoma gástrico MALT:
después de curar la infección por H. pylori, se observó remisión completa en 29 pacientes (71%), remisión parcial
en 5 (12%) y no respuesta o progresión en 7 (17%). La profundidad de la invasión tumoral determinada por ecoendoscopia se correlacionó directamente con el efecto del tratamiento erradicador. La remisión completa se obtuvo en el
93% de los pacientes con linfomas que afectaban únicamente a la mucosa, siendo sólo del 23% en aquellos casos
con afectación profunda de la submucosa o con infiltración
superior. En este estudio, la probabilidad de remisión completa en pacientes con estadio IE1 fue del 71% a los 6 meses, del 85% a los 12 meses y del 100% a los 19 meses del
inicio del tratamiento. A diferencia del estudio de Sackmann
et al27, en el que no se observó ninguna curación en pacientes con estadios IE2 o EII, en el grupo de Nakamura tres de
5 pacientes con estadio EII y uno de 6 con estadio IE2 presentaron regresión completa. En ninguno de estos estudios
se realizó punción de las adenopatías en los enfermos EII
para confirmar que se trataba de ganglios con infiltración
linfomatosa, no de adenopatías inflamatorias reactivas. En el
análisis multivariado, la profundidad de la invasión del linfoma fue el único factor predictivo de respuesta completa en
este estudio.
Seguimiento postratamiento erradicador
No están claramente establecidas las pautas de seguimiento después de la realización del tratamiento erradicador, ni
durante cuánto tiempo deben ser seguidos estos pacientes
para considerarlos curados de su enfermedad. Parece razonable realizar una primera revisión (endoscopia con biopsias y ecoendoscopia) un mes después de haber completado el tratamiento para confirmar la erradicación de la
infección y descartar una eventual progresión de la enfermedad17. Los controles posteriores pueden establecerse
cada tres o 4 meses durante los dos primeros años y reducirlos en frecuencia con el paso del tiempo. En vista de que
la mayoría de los pacientes con linfoma gástrico en estadio
IE1 consiguen la remisión completa de la enfermedad antes
de los 12 meses, se considera prudente establecer un período de observación de un año antes de considerar que el
tratamiento ha fracasado y pasar a otras opciones terapéuticas. Dado que se han descrito casos con remisiones completas conseguidas a más largo plazo, en casos concretos
Med Clin (Barc) 2003;120(9):349-52
351
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VILELLA A, ET AL. LINFOMA GÁSTRICO TIPO MALT
en que pueda establecerse un control riguroso con endoscopia, biopsias y ecoendoscopia, podría plantearse alargar
el tiempo de observación sin realizar otros tratamientos29. Se
ha propuesto que, para establecer la remisión completa,
debe confirmarse la normalidad de la endoscopia, ecoendoscopia e histología en un mínimo de tres controles realizados a intervalos de 4 meses durante los dos primeros
años de seguimiento17.
La pregunta de si los pacientes con remisión completa pueden o no considerarse curados de su enfermedad se encuentra aún sin respuesta. Los estudios de seguimiento a
largo plazo de pacientes con respuesta completa al tratamiento erradicador parecen indicar que la respuesta se
mantiene durante varios años en la mayoría de ellos6,29-31. El
único factor que se ha asociado claramente con un mayor
riesgo de recaída ha sido la reinfección por H. pylori32,33.
Finalmente, Thiede et al34 han estudiado el patrón de monoclonalidad de las células B por PCR en pacientes con remisión completa después del tratamiento erradicador. En un
55% de los pacientes se detectó un cambio del patrón monoclonal inicial a policlonal, mientras que en un 45% de
ellos persistió el patrón monoclonal existente antes del tratamiento. Ninguno de los pacientes con patrón policlonal presentó recaída de la enfermedad durante el seguimiento,
pero sí se observó recaída en un subgrupo de los pacientes
con persistencia de células monoclonales. Estos autores
apuntan que los pacientes con PCR positiva para la detección de células B monoclonales tendrían un mayor riesgo
de recaída y deberían ser monitorizados con más rigor durante el seguimiento.
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