Inhibidores tópicos de la calcineurina

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Inhibidores tópicos de la calcineurina
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Eduardo Fonseca
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. La Coruña. España.
La calcineurina (calcineurina serina-treonina-fosfatasa) es
una enzima, dependiente del calcio y de la calmodulina,
que efectúa una regulación positiva de las vías de transducción de señales en los linfocitos T, favoreciendo la transcripción de los genes de diversas citocinas dependientes del
factor nuclear de las células T activadas (NF-AT), entre las
que se encuentran las interleucinas (IL) IL-2, IL-3, IL-4 e IL5, el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
y el interferón gamma1-3.
La ciclosporina es un inmunomodulador de amplio uso por
vía sistémica, sobre todo en la prevención del rechazo de
los trasplantes. El mecanismo de actuación es su unión a
receptores intracelulares denominados inmunofilinas (fundamentalmente la ciclofilina). Los complejos ciclosporina-inmunofilina se unen a la calcineurina e inhiben su actividad.
Ello resulta en la ausencia de desfosforilación del componente citosólico del NF-AT, lo que impide su transporte hasta el núcleo y en consecuencia no se produce la activación
de los linfocitos T y la síntesis de citocinas.
Si bien la ciclosporina por vía oral tiene múltiples indicaciones en dermatología, entre las que destacan las formas graves de psoriasis, dermatitis atópica y pioderma gangrenoso,
su ineficacia por vía tópica y el riesgo de hipertensión y nefropatía limitan su uso prolongado. En los últimos años, la
investigación de un nuevo grupo de antibióticos macrolactámicos con acción inmunomoduladora ha permitido disponer
de inhibidores de la calcineurina que pueden ser utilizados
por vía tópica y suponen una impresionante mejora del perfil de seguridad de este grupo de fármacos para el tratamiento de enfermedades de la piel.
Hasta el momento son dos los antibióticos macrolactámicos
con acción inhibidora de la calcineurina que han llegado a
ser comercializados en diversos países: tacrolimus (FK-506)
y pimecrolimus (ASM-981). Ambos, al igual que la ciclosporina, actúan uniéndose a inmunofilinas (sobre todo a la macrofilina 12 o FK-BP) y, además de la acción sobre los linfocitos T, modulan la liberación de mediadores inflamatorios
por los mastocitos y los basófilos2. Se ha descrito también
que el tacrolimus inhibe la expresión de receptores de IL-8
por los queratinocitos tratados, de moléculas en la superficie de las células de Langerhans y de receptores de alta afinidad para IgE en las células de Langerhans y en células
dendríticas inflamatorias en la piel lesionada de la dermatitis
atópica, así como que suprime la activación de protooncogenes como c-myc y c-rel2.
El tacrolimus fue aislado en 1984 a partir del hongo Streptomyces tsukubaensis y, al igual que la ciclosporina, ha sido
muy utilizado por vía sistémica en la prevención del rechazo
Correspondencia: Dr. E. Fonseca.
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo.
C/ Xubias de Arriba, 84. 15006 La Coruña. España.
Correo electrónico: fonseca@canalejo.org
Recibido el 2-8-2002; aceptado para su publicación el 18-9-2002.
de trasplantes. Su utilización en dermatología por vía oral ha
sido muy limitada y la mayor experiencia se refiere a la psoriasis. Los efectos secundarios más relevantes son hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, trastornos hidroelectrolíticos e hiperglucemia3,4.
La penetración cutánea del tacrolimus es muy variable y depende de la concentración del fármaco, el excipiente, la integridad de la barrera cutánea y la existencia de inflamación. El hecho de que se absorba más en la piel lesionada
favorece su actividad en las lesiones y sus escasos efectos
sobre la piel sana1,5.
Los estudios clínicos realizados con tacrolimus, comparándolo con excipientes y con diversos corticoides tópicos durante períodos de hasta 3 años, han demostrado su eficacia
en la dermatitis atópica, en la que disminuye los síntomas
y la gravedad de las lesiones, en formulaciones como ungüento o pomada con concentraciones entre 0,03 y 0,3%5-8. La indicación de dermatitis atópica grave y moderada fue autorizada en niños mayores de 2 años y adultos en 1999 en
Japón y en 2001 en EE.UU.; en 2002 está siendo aprobada
en diversos países europeos1,5. En cambio, los resultados en
la psoriasis han sido muy pobres, probablemente por la
mala penetración en la epidermis con hiperqueratosis1. Se
han realizado también estudios que apoyan su eficacia en
diversos tipos de dermatitis por contacto, y hay comunicaciones, en general de casos aislados, sobre resultados satisfactorios en el pioderma gangrenoso, el liquen plano oral y
otras dermatitis1.
El efecto adverso más frecuente del tacrolimus es una sensación de irritación o quemazón, que comienza pocos instantes después de su aplicación y puede durar 30-90 min.
La duración e intensidad de esta reacción son máximas en
las primeras aplicaciones y tienden a disminuir paulatinamente, hasta desaparecer en un máximo de 5-10 días, sin
que suela motivar la suspensión del tratamiento. No se han
descrito otros efectos secundarios con frecuencia significativa respecto a tratamientos alternativos ni acciones sistémicas a consecuencia de su uso por vía tópica, pese a que
existe cierto grado de absorción, por lo que se ha restringido
su uso en menores de dos años y en pacientes con síndrome de Netherton1,5,9.
El pimecrolimus es un derivado de la ascomicina, que fue
aislada a principios de la década de los sesenta a partir del
hongo Streptomyces hygroscopicus var ascomycetus. Aunque el desarrollo del fármaco se ha realizado básicamente
para aplicación tópica, se está evaluando la vía oral en la
psoriasis. Existen escasos datos sobre otro derivado de la
ascomicina, SDZ 281-240, también dotado de acción inmunomoduladora por vía tópica1.
La eficacia de pimecrolimus en la dermatitis atópica ha sido
demostrada en ensayos frente a excipientes y esteroides tópicos, así como su capacidad de disminuir los brotes utilizado en crema al 1%10-12. Su empleo en las dermatitis atópicas leve y moderada fue aprobado en EE.UU. para niños
mayores de dos años y adultos a finales de 2001, y en 2002
ha tenido su aprobación en diversos países de la Unión Europea, en este caso autorizándose el tratamiento a partir de
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FONSECA E. INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA
los 3 meses de edad13,14, que incluye uno de los períodos
evolutivos más críticos de la dermatitis atópica. La sensación de irritación o quemazón que provoca el tacrolimus
tras las primeras aplicaciones también puede aparecer en el
tratamiento con pimecrolimus, aunque parece menos frecuente e intensa; éste es el único efecto adverso significativo cuando se le compara con tratamientos alternativos. La
absorción parece ser irrelevante, incluso cuando se emplea
en superficies muy amplias12. También se ha observado eficacia en dermatitis por contacto y en la psoriasis, en esta
última enfermedad en un número de casos reducido y empleándolo en oclusión.
La escasez de efectos secundarios y en especial la ausencia
de atrofia y estrías por distensión por el tacrolimus y el pimecrolimus han hecho que estos fármacos5,11, que son los
primeros productos tópicos no derivados de la cortisona capaces de inhibir la activación de los linfocitos T15, se constituyan en una interesante alternativa en el tratamiento de la
dermatitis atópica y despierten gran interés por sus posibles
aplicaciones futuras, como en la psoriasis, las dermatitis por
contacto, la dermatitis seborreica, la alopecia areata, el liquen plano, el lupus eritematoso, la dermatomiositis16, el
pioderma gangrenoso, la enfermedad injerto contra huésped1,8,17 y los queloides18.
El elevado precio de los inhibidores tópicos de la calcineurina debe ser tenido en cuenta como factor limitante para su
utilización, sobre todo en superficies extensas y en tratamientos prolongados; se debe realizar estudios de farmacovigilancia a largo plazo, fundamentalmente para descartar
un posible efecto carcinogénico19. En el balance positivo
debe considerarse la posibilidad de utilizar un mismo preparado tópico para todas las áreas corporales, dada la buena tolerancia en zonas sensibles como la cara, el cuello y
los pliegues6,7,12.
En conclusión, tacrolimus y pimecrolimus son dos antibióticos macrolactámicos, activos por vía tópica, que tienen capacidad inmunomoduladora mediante la inhibición de calcineurina y suponen la primera alternativa al empleo de los
corticoides tópicos en la dermatitis atópica, ya que están libres de algunos de sus principales efectos adversos, como
la capacidad de producir atrofia y estrías por distensión. Su
posicionamiento exacto dentro del tratamiento de esta enfermedad requerirá el tamiz de estudios comparativos entre
ambos y de su uso clínico prolongado. Además, las acciones farmacológicas de estos fármacos, en especial su capacidad de suprimir la activación de los linfocitos T, permiten
predecir que sus indicaciones se ampliarán en un futuro
próximo y ayudarán a obtener un mejor conocimiento de la
fisiopatología de numerosas enfermedades cutáneas.
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Med Clin (Barc) 2003;120(7):255-6
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bornhövd E, Burgdorf WHC, Wollenberg A. Macrolactam immunomodulators for topical treatment of inflammatory skin diseases. J Am Acad
Dermatol 2001;45:736-43.
2. Cheer SM, Plosker GL. Tacrolimus ointment. A review of its therapeutic
potential as a topical therapy in atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol
2001;2:389-406.
3. Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus. A further update of its pharmacology
and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs
2000,59:233-89.
4. Fernández Vozmediano JM, Armario Hita JC. Tacrolimus. Piel 2001;
16:48.54.
5. Gupta AK, Adamiak A, Chow M. Tacrolimus: a review or its use for the
management of dermatoses. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:
100-14.
6. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann
PS, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that
of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:547-55.
7. Reitamo S, Van Leent EJ, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy
Clin Immunol 2002;109:401-3.
8. Bergman J, Rico MJ. Tacrolimus clinical studies for atopic dermatitis ad
other conditions. Semin Cutan Med Surg 2001;20:250-9.
9. Allen A, Siegfried E, Silverman R, Williams ML, Elias PM, Szabo SK, et al.
Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients with Netherton
syndrome. Arch Dermatol 2001;137:747-50.
10. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of
atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002;110:e2.
11. Wellington K, Jarvis B. Topical pimecrolimus: review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. Drugs 2002;62:817-40.
12. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1%
in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and
adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46:495-504.
13. Vanaclocha Sebastian F. Pimecrolimus: un nuevo enfoque en el tratamiento de la dermatitis atópica. Piel 2002;17:200-1.
14. Schopf RE. Pimecrolimus. Novartis. Curr Opin Invest Drugs 2002;3:720-4.
15. Nghiem P, Pearson G, Langley RG. Tacrolimus and pimecrolimus: from
clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis.
J Am Acad Dermatol 2002;46:228-41.
16. Yoshimasu T, Ohtani T, Sakamoto T, Oshima A, Furukawa F. Topical
FK506 (tacrolimus) therapy for facial erythematous lesions of cutaneous
lupus erythematosus and dermatomyositis. Eur J Dermatol 2002;12:50-2.
17. Ling MR. Topical tacrolimus and pimecrolimus: future directions. Semin
Cutan Med Surg 2001;20:268-74.
18. Kim A, DiCarlo J, Cohen C, McCall C, Johnson D, McAlpine B, et al. Are
keloids really «gli-loids»?: High-level expression of gli-1 oncogene in keloids. J Am Acad Dermatol 2001;45:707-11.
19. Vélez García-Nieto A, Moreno Giménez JC. Novedades en el tratamiento
de la dermatitis atópica. Piel 2002;17:239-41.
Nota
Tras la remisión de este artículo para su publicación, la crema de
pimecrolimus al 1% ha sido aprobada en la CEE para la indicación
de dermatitis atópicas leve y moderada en pacientes mayores de
2 años.