Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Actualidad científica Medicamentos de vanguardia MARIÁN CARRETERO COLOMER VOCAL DEL COF DE BARCELONA. Pimecrolimus Prevención y tratamiento de la dermatitis atópica Derivado de la ascomicina, el pimecrolimus es un inhibidor selectivo de las citocinas inflamatorias que actúa de forma específica sobre las células T. Previene la aparición de los brotes de dermatitis atópica y mejora su control a largo plazo cuando se aplica ante la aparición de los primeros síntomas. Su perfil de seguridad es favorable y no se han observado acontecimientos adversos sistémicos clínicamente significativos en pacientes tratados durante un año. Además, puede aplicarse con seguridad en todas las zonas cutáneas sin los riesgos asociados al uso continuado de corticoides tópicos. Usado dos veces al día con los primeros signos de dermatitis atópica, pimecrolimus reduce significativamente el prurito, el eritema y la inflamación. Cl L rrollo de la dermatitis atópica. Pimecrolimus es un inhi- bidor selectivo de las citocinas inflamatorias, que actúa de forma específica sobre las células T. Es un fármaco de naturaleza macrolactámica derivado de la ascomicina, resultado de una línea de investigación destinada a identificar un compuesto que actúe sobre la inflamación en la piel sin afectar la respuesta inmunitaria local o sistémica. A partir de la ascomicina, producto natural macrolactámico derivado de Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus, se sintetizaron más de 400 derivados. El fármaco seleccionado fue el pimecrolimus 130 O F F A R M H O as células T tienen un papel clave en el origen y desa- a partir de su perfil de eficacia y seguridad. H H H H O H OH O O N H O H OH O O H H O H H O Mecanismo de acción En el interior de la célula T, pimecrolimus se une al receptor citosólico, macrofilina-12, e inhibe la calcineurina, una fosfatasa necesaria para la translocación del factor nuclear de las células T activadas hasta el núcleo, lo que impide la formación y posterior liberación de las citocinas inflamatorias y la proliferación de células T como respuesta a la estimulación del receptor de éstas. También impide la liberación de los mediadores inflamatorios de los mastocitos activados. El resultado es la inhibición de forma selectiva de la producción de las citocinas infla- VOL 24 NÚM 10 NOVIEMBRE 2005 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. matorias causantes del eritema y del prurito en la dermatitis atópica. Su acción selectiva representa una gran ventaja con respecto a los corticoides, que presentan numerosos efectos secundarios, como la atrofia de la piel por inhibición de la síntesis de colágeno por los fibroblastos. Además, los corticoides afectan a las células de Langerhans, que desempeñan un papel fundamental en el sistema inmunitario de la piel. La permeabilidad de pimecrolimus a través de la piel es menor que la de tacrolimus y mucho menor que la de los corticoides, por lo que disminuye sensiblemente el riesgo de asociación entre el uso de pimecrolimus y la aparición de efectos secundarios de tipo sistémico. Las formulaciones tópicas y orales de pimecrolimus reducen de forma efectiva la inflamación cutánea y el prurito. Tras la administración sistémica, a diferencia de lo que sucede con tacrolimus, no interfiere con la fase de sensibilización ni con la celularidad de los ganglios linfáticos. En el modelo de inmunodepresión de reacción de injerto contra huésped, tacrolimus mostró una actividad 66 veces más potente que pimecrolimus. El efecto de pimecrolimus sobre la producción de anticuerpos contra hematíes murinos en ratas se comparó con la de tacrolimus tras la administración por vía subcutánea. Se demostró que pimecrolimus tiene 48 veces menos efecto sobre la formación de anticuerpos que tacrolimus. Pimecrolimus inhibe la transcripción de las citocinas en células T activadas Célula presentadora de antígeno Célula T Pimecrolimus Macrofilina Receptor de la célula T Calcineurina cNF-AT cNF-AT P Desfosforilación Citocina (IL-2, IL-4) NF-AT Nuclear Transcripción Citocina eg IL-4 Otros acontecimientos adversos comunicados fueron eritema, irritación y prurito. Las reacciones solían presentarse al inicio del tratamiento y fueron transitorias y de una gravedad leve o moderada. Los resultados demuestran la excelente tolerabilidad de pimecrolimus en el manejo a largo plazo de la dermatitis atópica, independientemente de la edad de los pacientes y de la gravedad de los síntomas. Su administración no se asoció con ningún aumento clínicamente significativo de infecciones víricas o bacterianas de la piel en comparación con el vehículo en estudios pediátricos. Comparado con dos corticoides tópicos de media y alta po- Proliferación tencia (17 valerato de betametasona y acetónido de triamcinolona), los dos corticoides indujeron una reducción significativa en el grosor de la piel, efecto que no se produjo mediante la aplicación de pimecrolimus. Los estudios de tolerabilidad demostraron que pimecrolimus no tiene ningún potencial de sensibilización por contacto, de fotosensibilización o fototoxicidad, ni da lugar a ninguna irritación acumulativa. En cuanto a los efectos secundarios sistémicos durante el programa de estudios clínicos, no hubo evidencia de ellos y no se produjo ninguna comunicación. Se estudió la exposición sistémica a pimecrolimus tras la Pimecrolimus penetra de forma similar, pero es menos permeable a través de la piel que tacrolimus VOL 24 NÚM 10 NOVIEMBRE 2005 Tasas de permeación (ng/ml/h) Un extenso programa clínico de fase III ha demostrado la eficacia y seguridad a largo plazo de pimecrolimus en pacientes pediátricos en todos los subgrupos de gravedad de la enfermedad. El acontecimiento adverso comunicado con mayor frecuencia en los estudios de fase III fue la sensación de calor o quemazón en la zona de aplicación. Concentración cutánea (µg/g) Concetraciones cutáneas Tolerabilidad y seguridad Receptor de las citocinas 100 50 0 Pimecrolimus Tacrolimus 400 Tasas de permeación 300 200 100 0 Pimecrolimus Tacrolimus O F F A R M 131 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Actualidad científica Medicamentos de vanguardia aplicación tópica en 58 voluntarios pediátricos, con edades comprendidas entre pocos meses y 14 años, con dermatitis atópica. Las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron siempre muy bajas y no se observó ningún aumento en la concentración sanguínea a lo largo del estudio en ningún paciente durante los 12 meses de tratamiento. Incidencia de infecciones cutáneas en pacientes pediátricos tratados con pimecrolimus Término preferido Tasa de incidencia Riesgo relativo de pimecrolimus por 1.000 pacientes/mes frente al vehículo (IC del 95%) Pimecrolimusa Vehículo (n = 1.226) (n = 482) Al menos una infección cutánea Precauciones 32,8 41,9 0,78 (0,62; 1,00) Infección cutánea por hongos 2,3 1,3 1,76 (0,52; 9,23) Infección cutánea bacteriana 15,0 23,1 0,65 (0,47; 0,91) Infección cutánea virala 9,4 5,2 1,80 (0,98; 3,62) Infección no especificada 9,2 14,4 0,64 (0,42; 0,99) En casos de infección viral aguda de la piel, el tratamiento con pimecrolimus en el lugar de la infección debe interrumpirse hasta la resolución de la infección. a Pimecrolimus no debe aplicarse en zonas afectadas por infecciones víricas, cutáneas y agudas. Se debe tener precaución para evitar el contacto con los ojos y con las mucosas. Si se aplica accidentalmente en estas zonas, se debe eliminar la crema cuidadosamente con un paño y lavar la zona con agua. Debe evitarse la exposición excesiva de la piel a la luz UV, incluida la luz de un solárium y la terapia con PUVA o UVB, durante el tratamiento. Pimecrolimus no se ha contrastado en aplicación por oclusión, por lo que no recomienda ese tipo de utilización. Aunque hay evidencias de que algunos pacientes con dermatitis atópica grave mejoran a lo largo del tratamiento con pimecrolimus, hay que tener en cuenta que la dermatitis atópica grave es una indicación terapéutica no autorizada en la ficha técnica, por lo que no debe aplicarse en este tipo de enfermos. Posología y administración Pimecrolimus está indicado en pacientes con dermatitis atópica leve a moderada de 2 o más años de edad para el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la dermatitis atópica y para el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. Debe aplicarse ante la aparición de los primeros síntomas. Se debe usar dos veces al día durante todo el tiempo que persistan los síntomas. El tratamiento debe interrumpirse cuando desaparezcan los síntomas, y hay que reiniciarlo an- Proporción de pacientes (%) Porcentaje de pacientes adultos que experimentaron 0, 1, 2 o más de 2 brotes de dermatitis atópica en los 6 meses de tratamiento con pimecrolimus o terapia convencional 50 Pimecrolimus Terapia convencional 40 30 20 10 0 0 1 2 Número de brotes 132 O F F A R M >2 te la primera recidiva. Se emplea en crema al 1% para niños y adultos. La crema se absorbe rápidamente y puede utilizarse con seguridad sobre zonas de piel sensible, incluso en niños. Conclusión Pimecrolimus previene la aparición de los brotes de dermatitis atópica y mejora su control a largo plazo cuando se aplica ante la aparición de los primeros síntomas. Se pueden utilizar emolientes concomitantemente como parte de un régimen de cuidado diario de la piel. El uso de corticoides puede verse significativamente reducido o completamente eliminado, y se reservará su uso como terapia de rescate. Tiene un perfil de seguridad favorable y no se han observado episodios adversos sistémicos clínicamente significativos en pacientes tratados durante un año. Es bien tolerado en general y puede aplicarse con seguridad en todas las zonas cutáneas, incluida la cara, el cuello y los pliegues cutáneos, sin los riesgos asociados al uso continuado de los corticoides tópicos. Usado dos veces al día con los primeros signos de dermatitis atópica, pimecrolimus reduce significativamente el prurito, el eritema y la inflamación. ■ VOL 24 NÚM 10 NOVIEMBRE 2005