Fisiopatologia, farmacologia y atencion Farmaceutica de los

CAPÍTULO 3
FARMACOLOGÍA DE LOS
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES
"La verdad, soy yo"
(Le vroi c'est moi)
R. Descartes
ANTONIO CANO
ALBERT CABERO ROURA
LLUIS IGLESIAS CORTIT
INTRODUCCIÓN
La anticoncepción hormonal oral (AHO), ha venido representada
tradicionalmente por una asociación de estrógenos y progestágenos,
siendo esta combinación el grueso de lo que durante mucho tiempo ha
sido utilizado como agentes hormonales reguladores de la reproducción
humana. En los últimos años, sin embargo, se ha venido incorporando a
otras hormonas con poder anticonceptivo, tales como los análogos del
factor liberador de gonadotropinas (GnRH), la mifepristona, y otras. Sin
embargo, al hablar de AHO todavía se sigue entendiendo como tal a la
mundialmente denominada píldora, y más concretamente a aquella que
lleva en su composición un estrógeno y un progestágeno.
AHO
Estroprogestativos
Otros: Gestágenos
Análogos GnRH
Mifepristona
ESTRÓGENOS
El estrógeno empleado en AHO debe reunir dos condiciones
fundamentales: alta potencia, a fin de inhibir al conjunto
GnRH/gonadotropinas, y de esa forma evitar el estímulo ovárico por las
últimas, y capacidad de utilización por vía oral sin perder actividad. En
1938 se descubrió que añadiendo un grupo etinil en el carbono número
17 y en posición alfa, el estradiol se transformaba en oralmente activo, y
ello además sin metabolizarse a compuestos menos potentes.
Estrógenos
Esta propiedad hizo posible la aparición del etinilestradiol, un estrógeno
sintético que es capaz de atravesar el tubo digestivo e hígado, sin sufrir
la acción de la 17(ß-estradiol-dehidrogena-sa, una enzima que
transforma al estradiol en estrona, un estrógeno de menor potencia.
Paralelamente apareció el mestranol (3-metil-éster del etinilestradiol),
otro estrógeno sintético, algo menos potente que el etinilestradiol en
bioensayos practicados sobre roedores, y que para actuar debe primero
convertirse a etinilestradiol en el organismo.
Elinilestradiol
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Condiciones
Alta potencia
Utiles por vía oral
Mestranol
Como todos los estrógenos, derivan del núcleo del estrano, compuesto
de 18 carbonos, y también como todos ellos, presentan un anillo A
(primer anillo) aromático. Las modificaciones a nivel de los carbonos 3 y
17 tienen una particular repercusión funcional, como ya se ha
comentado para el carbono 17 (Figura n° 1).
Derivan del núcleo del
estrano
18 átomos de Carbono
Modificaciones en C 3 y 17
METABOLISMO
Una vez ingerido, el etinilestradiol (EE) es rápidamente absorbido en el
tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo en la mucosa intestinal y
en el hígado, lo que determina que la biodisponibilidad tras el primer
paso se vea reducida al 38%-48%. Como ocurre con los estrógenos
naturales, sufre un proceso de conjugación con grupos sulfato, ya en el
intestino delgado, de suerte que llega a la vena porta como una mezcla
de conjugado y no conjugado. De ahí pasa al hígado, donde se
completa el proceso de conjugación con grupos sulfato y glucurónido, y
comienza a sufrir el proceso de metabolización. El proceso de
conjugación determina que circule en sangre en buena parte como 3sulfato-etinilestradiol, de forma que la relación de este metabolito frente
al etinilestradiol puro en sangre oscila entre 6/1 y 22/1.
Ingesta
Absorción
Paso hepático
Biodisponibilidad
La metabolización a formas inactivas en hígado es lenta, y se realiza
inicialmente sobre el anillo A a partir del enzima P450NF (así llamado
porque cataliza la oxidación de la nifedipina), concretamente sobre el
carbono 2, generando una forma 2-hidroxilada. Aunque en esta forma
retiene su actividad estrogénica, el esteroide se elimina ya más
rápidamente.
Metabolización hepática
Tras la hidroxilación, con o sin conjugación, es enviado a la vesícula,
secretado con la bilis, y llevado al intestino. A partir de aquí puede ser
eliminado con las heces, o bien la fracción conjugada y no hidroxilada
sufre hidrólisis de los grupos sulfato y glucurónido por las bacterias
intestinales, dejando esteroide libre, que es nuevamente absorbido. El
etinilestradiol sufre por tanto el proceso de la circulación enterohepática,
lo que determina niveles suficientes en sangre durante más de 24 horas,
haciendo así posible su uso a través de una sola gragea por día. Se
excreta en heces y orina como sulfo y glucurónidoconjugados.
Metabolitos secretados
por bilis
En sangre, el etinilestradiol circula unido a la albúmina (97%), y muy
poco a la SHBG (globulina de unión de testosterona y estradiol).
El EE se une a la Albúmina
en un 97%
• Conjugación hepática
• Circulación en sangre 3
sulfato de EE
EE puro
Enzima P450 NF
Hidroxilación
En intestino: Hidrólisis
Parte eliminado por heces
Parte absorbido como EE
FARMACOCINÉTICA
El proceso de metabolización descrito condiciona la farmacocinética del
estrógeno. La curva plasmática tiene dos fases. La primera dura
aproximadamente 6-8 horas, y se caracteriza por un aumento rápido,
con pico plasmático entre 1 y 2 horas, y un rápido descenso
Farmacocinética
Curva plasmática FE
consiguiente. En esto se parece a los estrógenos naturales, que sí
sufren la acción de la
17 ß-estradiol-dehidroge-nasa. Sin embargo, la ventaja del
etinilestradiol, escapando a la acción de este enzima y consiguiendo
una biodisponibilidad mucho más alta, puede apreciarse porque el
aumento relativo desde sus niveles basales (500%) es conseguido con
dosis 20 veces inferiores a las correspondientes de los estrógenos
naturales (Figura nº 2).
• 1ª de 6 a 8 horas. Pico
máximo en 1-2 horas
• La 17 ß estradiol
dehidrogenasa no actúa
sobre el etinilestradiol
• 2ª fase más lenta
circulación entero
hepática
Durante la segunda fase, el factor determinante es la circulación
enterohepática, que condiciona un proceso de metabolización y
eliminación lentos.
PROGESTÁGENOS
Son esteroides similares a la progesterona, capaces de unirse a sus
receptores, y de emular sus acciones. Aunque la progesterona es el
único progestágeno natural, su rápida metabolización en la vía digestiva
cuando se administra por vía oral determina que la biodisponibilidad sea
muy baja. Esta limitación impide su uso en anticoncepción, donde se
precisa de un componente potente, capaz de asociarse al etinilestradiol
y apoyarle en su acción antigonadotrópica, base y objetivo de la AHO.
Progestágenos
• Progesterona natural.
Rápida metabolización
ll Biodisponibilidad
PROGESTÁGENOS SINTÉTICOS
Dos grupos aparecen disponibles en la actualidad: derivados de la
testosterona y de la progesterona.
Los derivados de la testosterona surgen de experiencias antiguas,
donde fue evidente que la manipulación de andrógenos originaba sustan
cias con afinidad variable sobre los receptores de progesterona. En
1951, se sintetizó a partir de la etisterona un derivado activo por vía oral,
la noretisterona, sustancia base de este grupo, también llamada
noretindrona (17-alfa-etinil-19-nortestosterona). Se trata de una
sustancia originada tras la eliminación del carbono 19 de la etisterona y
la adición de un grupo etinil en el carbono 17 en posición alfa (Figura n°
3).
Pequeñas modificaciones en esta molécula originaron un grupo de
progestágenos denominados 19-Nortestosteronas (tabla n° 1), tales
como
el noretinodrel, que presenta un doble enlace entre los carbonos 5 y 10,
lo que le da cierta actividad estrogénica. Esta propiedad es compartida
con la noretindrona y el acetato de etinodiol, aunque no es
funcionalmente significativa a las dosis empleadas en los
anticonceptivos hormonales orales. Luego apareció el norgestrel, del
cual se aisló su isómero levógiro, el levonorgestrel, que es en realidad el
componente activo, muy usado como progestágeno en diversos
Progestágenos sintéticos
Derivadas de andrógenos
• Etisterona
• Noretisterona
• 19-Nortestosterona
• Noretilnondrel
• Norgestrel
• Levonorgestrel
preparados de AHO (figura n° 4).
Todos estos progestágenos mantienen cierta memoria androgénica, es
decir, cierta afinidad por los receptores androgénicos. Este detalle es
importante por sus potenciales efectos cosméticos, que en realidad son
despreciables a las dosis usadas, y sobretodo por los metabólicos, pues
interfieren en el metabolismo lipoproteico. Aumentos de colesterol total,
descensos de la lipoproteína de alta densidad (HDL), y ascensos de la
de baja densidad (LDL), definen el sentido del cambio instaurado.
Leves efectos
androgénicos
• ll Colesterol
• lI HDL
• ll LDL
La mayoría de las virtudes de los derivados de la noretisterona
provienen de su capacidad para convertirse al compuesto original, la
noretisterona, una vez sometidos al metabolismo del organismo.
Los derivados de la progesterona tienen su origen en el descubrimiento
de que la acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona
originaba un progestágeno activo oralmente, aunque tan débil que su
uso en clínica no era posible. La adición de un grupo metilo en el
carbono 6 aumentó su potencia, posiblemente a través de inhibición de
su metabolismo. El resultado fue el acetato de medroxiprogesterona
(figura nº 5).
Derivados de
progesterona
A partir de esta sustancia, han aparecido variantes como el acetato de
ciproterona, que une a su acción progestacional la de ser un potente
antiandrógeno, o el acetato de clormadinona.
Acetato de ciproterona
Acetato de clormadinona
En los AHO
17 Medroxiproges-terona
LOS NUEVOS PROGESTÁGENOS
La asociación entre empleo de AHO y enfermedad cardiovascular en
algunos estudios llevó a suponer que la acción de los progestágenos
sobre el equilibrio metabólico de lipoproteínas tenía un papel relevante.
Aunque esto se ha relativizado en la actualidad, se insistió en la
búsqueda de sustancias con acción neutra sobre el metabolismo
lipídico. El resultado de ello fue los llamados nuevos progestágenos,
desogestrel, norgestimato y gestodeno, que como se indica arriba, son
13-etil-gonanos. Se trata de esteroides que sostienen la potencia
progestacional en el contexto de una marcada neutralidad metabólica
(figura n ° 6).
• Antiguos progestágenos
Efectos negativos sobre
lipoproteínas
• Nuevos progestágenos
Neutralidad metabólica
sobre lípidos
FARMACOCINÉTICA
Escapan casi por completo a la acción de la circulación enterohepática,
puesto que mayoritariamente son insensibles a los procesos de
conjugación. Se acumulan, sin embargo, en variada medida en el tejido
graso, lo que puede funcionar como un sistema de depósito, del que se
liberan a más largo plazo.
Farmacocinética
• No circulación entero
hepática
• Depósito en tejido graso
• Unión a proteínas
transportadoras
Tienen, como ocurre con los estrógenos, capacidad para unirse a
proteínas de transporte, pero ello cambia de unos preparados a otros:
SHBG y CBG (globulina de unión del cortisol) se reparten este papel
con más o menos afinidad. Como sucede con todos los esteroides, la
albúmina es el reservorio final, que acumula grandes masas de
hormona con muy baja afinidad.
A continuación se relacionan los preparados anticonceptivos
hormonales orales disponibles en la actualidad en España, según dosis
hormonal y tipo estroprogestativo (tabla n° 2).
Fármacos - Embarazo
Aunque parezca difícil de creer, el 90 por ciento de las mujeres consume algún tipo de fármaco
durante su embarazo, desde medicamentos con receta o venta libre hasta drogas ilegales,
pasando por el alcohol y el tabaco.
Así como los nutrientes requeridos por el feto llegan a él a través de la placenta, lo mismo
ocurre con cualquier tipo de fármaco o droga, y si bien la sangre de la madre no se mezcla con
la del feto, cualquier molécula existente en la sangre de la primera es recibida por el segundo. El
consumo de fármacos causa un porcentaje del 2/3 por ciento de las anomalías
congénita.
El consumo de fármacos en el embarazo puede causar la muerte del feto; en el menor
de los casos, lesiones varias y desarrollo anómalo, es decir que la criatura no evolucionará
como originalmente dictaban sus genes.
Entre las consecuencias del uso de farmacos durante el embarazo se
destacan :
» Alteración de la funcionalidad de la placenta: los vasos sanguíneos se estrechan,
limitando el normal pasaje de oxígeno y nutrientes.
» Contracciones en los músculos uterinos : lesiones sobre el feto por insuficiencia
sanguínea.
» Efectos anómalos en la madre : afectan indirectamente al embrión.
Las consecuencias nocivas de un fármaco corren en función de la edad del feto, y, por
supuesto, de la clase y potencia del fármaco empleado.
Etapas del embarazo
» Fase de embrión (primeros veinte días de óvulo fecundado) : el embrión puede morir o bien
no ser afectado.
» Período de organogénesis (entre la tercera y octava semana) : es donde se producen
facilmente malformaciones por tratarse del más sensible.
» Período de desarrollo (posterior a la organogénesis) : malformaciones menos probables,
pero el crecimiento normal de los órganos fetales es factible de ser alterado.
El uso de fármacos posterior a la etapa de desarrollo de los órganos no mostrará anomalías
congénitas evidentes, pero muy probablemente afecten el normal crecimiento y función de
tejidos y órganos.
Fármacos para el Tratamientos de la piel
La isotretinoína es un fármaco común en el tratamiento de afecciones cutáneas (psoriasis y
acné principalmente). Durante el embarazo produce anomalías graves en el feto: defectos
cardíacos, orejas diminutas, hidrocefalia (agua en el cerebro). Lo mismo ocurre con el
etretinato, pero este caso es más grave y requiere de un cuidado especial : el fármaco se
almacena en la grasa bajo la piel durante seis meses antes de su total liberación por parte del
organismo, al punto de que se recomienda a las mujeres aguardar hasta un año para
embarazarse.
Fármacos para tratamiento oncológico
En este caso el crecimiento del feto se ralentiza, al igual que el útero, debido a la naturaleza de
estos fármacos. Provoca malformaciones en el paladar, cráneo, columna, oídos, pies, deficiencia
mental.
Hormonas sexuales
Las hormonas androgénicas y progestágenos sintéticos (obviando anticonceptivos orales)
producen una "masculinización" de los genitales en fetos femeninos. El clítoris aumenta de
tamaño, y los labios menores de la vagina pueden soldarse entre sí, requiriendose cirugía para
solucionarlo.
El dietilestilbestrol durante el embarazo puede producir cáncer de vagina en hijos mujeres ya
en la edad de la adolescencia, y defectos en el pene en los varones.
Vacunas de virus activos
Están contraindicadas las vacunas con virus activos (vivos), como son la vacuna para la rubeola,
varicela, polio, parotiditis, sarampión, cólera, gripe, pestes, rabia, tétanos, tifoidea, hepatitis (Ay
B) y difteria.
Anticonvulsivantes (epilepsia)
La mayoría de los llamados fármacos anticonvulsionantes generan malformaciones diversas en el
feto (paladar, cráneo, órganos del abdomen) así como también desembocar en una insuficiencia
mental. Lamentablemente, aún deteniendo la ingesta de este tipo de farmacos, en el caso de
mujeres con convulsiones severas pueden producirse anomalías de todos modos.
Fármacos para la glándula tiroides
Sólo el propiltiouracilo es indicado para mujeres embarazadas debido a su alta tolerancia. El
reslto de este tipo de fármacos produce diversos trastornos que afectan al feto y a la placenta,
tanto los indicados para el hipertiroidismo e hipotiroidismo.
Hipoglucemiantes orales
Sólo el uso de la insulina es aceptado hoy día, dado que los hipoglucemiantes pueden producir
una baja de glucosa muy agresiva para los bebes.
Analgésicos opioides y antiinflamatorios no esteroideos
La addición hacia los analgésicos opioides por parte de la madre se contagia al nonato
generando ya sintomatología de supresión a partir de las seis horas de haber nacido. Los antiinflamatorios no esteroides (aspirina) en grandes cantidades pueden producir ictericia y lesiones
cerebrales en el bebe, así como hemorragias; por otro lado, produce el cierre del conducto que
conecta la aorta con la arteria pulmonar en el bebe, conducto que sólo debe cerrase tras el
parto, y cuyo cierre prematuro conlleva a la circulación de la sangre a través de los pulmones no
expandidos aún, sobrecargando el sistema circulatorio del nonato.
Antibióticos
La tetracina, estreptomicina, kanamicina están contraindicadas. Se deben utilizar antibioticos
alternativos.
Tabaco
Reduce el peso del recién nacido la ingesta de tabaco durante el embarazo. Aumenta asimismo
el riesgo de aborto, partos pretérmino, y el síndrome de muerte súbita.
Alcohol
Se recomiendo no beber alcohol a las mujeres embarazadas pues puede producir el síndrome
alcohólico fetal (bajo peso, deformaciones faciales, retraso mental, probabilidad de muerte
súbita).
Cocaína
La cocaína aumenta notablemente el peligro de aborto; produce anomalías hepáticas, cerebrales
y en los órganos reproductores de los bebes.
Marihuana (cannabis)
La ingesta de marihuana durante el embarazo, poco estudiada aún a nivel feto, aumenta el
riesgo de embarazos ectópicos, y produce asimismo, en los recién nacidos, comportamientos
anómalos, como distracción o excitaciones.
Fisiopatologia, farmacologia y atencion Farmaceutica de los pacientes menopausicas
Liliana Portugal: eethien@hotmail.com;