Oncológicas CARCINOMATOSIS MENÍNGEA (*) Ana Manterola. P.Romero, M.Martinez, MD,Domínguez, E.Villafranca. Servicio de Oncología Radioterápica. Mayo 2005. La diseminación y crecimiento de las células neoplásicas en el espacio leptomeníngeo es una de las complicaciones mas graves del paciente con cáncer. El diagnóstico temprano es difícil y el manejo terapéutico supone un reto para el oncólogo. La supervivencia (sv) media en estos casos es de 3-6 m. La carcinomatosis meníngea (CM) en caso de tumores sólidos se presenta frecuentemente en unos estadios avanzados de la enfermedad y asociada en muchos casos a metástasis cerebrales (MC) parenquimatosos con lo que los objetivos del tratamiento suelen estar limitados a la paliación de síntomas y la prevención de un progresivo deterioro neurológico. Los objetivos en los casos secundarios a leucemia o linfoma son mas optimistas incluyendo prolongación de la sv. o incluso, la curación. En cualquier caso, el tratamiento temprano es esencial para el mantenimiento de la función neurológica y se basa en la Radioterapia y/o Quimioterapia. Patofisiología: Las células neoplásicas pueden diseminarse por la leptomeninge por distintos mecanismos: (A) contaminación tras resección de una MC, sobre todo de fosa posterior. (B) diseminación hematógena a través de los vasos aracnoideos del plexo coroideo (C) extensión tumoral por los nervios periféricos al espacio subaracnoideo (D) diseminación vascular desde la médula ósea del cráneo. Una vez en el espacio leptomeníngeo, las células neoplásicas se diseminan en el neuroeje por el líquido cefalorraquídeo (lcr), y los nuevos depósitos, pueden a su vez invadir parénquima o infiltrar raíces nerviosas. Epidemiología: Se presenta aproximadamente en el 5 % de los pacientes con cáncer. Aunque puede presentarse en prácticamente cualquier tipo de cáncer, es mas frecuente en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma no hodgkin de grado intermedio o alto. También aparece en el 25% de los casos de melanoma metastático o carcinoma de células pequeñas. Se calcula que su frecuencia en pacientes con cáncer de mama es del 2-5%. También se han descrito en tumores sólidos menos frecuentes como son los tumores de células germinales, del tracto gastrointestinal, sarcomas y carcinomas epidermoides. Libro electrónico de Temas de Urgencia Oncológicas Ciertos tumores primarios del sistema nervioso central como el meduloblastoma y el ependimoma se diseminan frecuentemente por esta vía a diferencia de otros como los astrocitomas, que no lo hacen. Presentación Clínica: La alteración mas característica es la presencia de signos y signos neurológicos múltiples que interesan a diferentes niveles del neuroeje. Los síntomas de presentación mas comunes incluyen neuropatías craneales, radiculopatías (sobre todo en área lumbosacra), y síntomas cerebrales generalizados como cefalea y síndrome confusional. Los síntomas reflejan la tendencia de la enfermedad a asentarse en determinadas áreas como la cauda equina, produciendo dolor de espalda, debilidad en extremidades inferiores y alteraciones esfinterianas o en la base de cráneo con alteración de pares e hidrocefalia y cefalea por obstrucción del flujo al lcr (1).También puede afectar al flujo sanguíneo regional produciendo alteraciones metabólicas con consecuencia de crisis epilépticas o síntomas similares al ACV, así como encefalopatía generalizada. Diagnóstico: Se requiere un detallado examen del lcr. para su diagnóstico; a pesar de ser éste el estudio más específico, es poco sensible con un 40-50% de citologías negativas en pacientes con CM (2). Es cierto que la sensibilidad mejora con la repetición de la prueba aunque muchas veces la conversión a citología positiva es la manifestación de una progresión tumoral causante de un deterioro neurológico. Debido a la importancia del diagnóstico y tratamiento temprano, es interesante la identificación de biomarcadores. Por ejemplo, en los años 80, se demostró que en el lcr. de los pacientes con MC y CM se detectaba el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la actividad de la beta-glucuronidasa (3), así como Ca15.3 en pacientes con ca. de mama y beta2-microglobulina en neoplasias hematológicas. Estos biomarcadores pueden facilitar el diagnóstico de la CM, y también se ha visto que sus niveles suben y bajan de acuerdo al curso clínico de la enfermedad. Lamentablemente, hasta la fecha, no existe ningún biomarcador con la suficiente sensibilidad y especificidad, y el diagnóstico se apoya en la citología del lcr. y la clínica. En cuanto a los estudios de imagen, se pueden apreciar alteraciones en la RMN con gadolinio en aproximadamente 50% de los pacientes con CM y síntomas espinales (2). Los signos radiológicos más frecuentes son la hidrocefalia sin una masa identificable y el aumento en la captación leptomeníngea o de pares craneales, así como presencia de Libro electrónico de Temas de Urgencia Oncológicas nódulos en la cauda equina (4). El aumento de captación leptomeníngea no es específico y puede verse también tras una punción lumbar, en presencia de infección, traumatismo, inflamación, o tras craniotomía. TRATAMIENTO: Radioterapia (RT): La irradiación es generalmente el tratamiento de elección para la paliación en la CM. Una estrategia favorable es la irradiación focal de regiones que presenten una lesión localizada y sintomática, evitando así la toxicidad aguda de la irradiación craneospinal (nauseas, vómitos, astenia y mielosupresión). Además este tratamiento puede comprometer la posibilidad de administrar posteriormente quimioterapia (QT) para tratar la enfermedad sistémica. Se puede utilizar RT de forma localizada para tratar áreas sintomáticas de enfermedad y asociar QT intratecal para el resto del neuroeje. Ejemplos de irradiación selectiva son el tratamiento de la base de cráneo en pacientes con déficits de pares craneales o del plexo lumbosacro en el síndrome de la cauda equina (95-98). También se recomienda administrar RT en las áreas de afectación bulky observadas en neuroimagen aunque no produzcan síntomas como tratamiento preventivo. Quimioterapia intratecal: La forma mas segura de administrar QT en el espacio leptomeníngeo es a través de un reservorio implantado de forma subcutánea con un catéter ventricular (reservorio Ommaya). Estudios retrospectivos sugieren que el tratamiento intraventricular puede producir una remisión mas larga en comparación con la administración por punción lumbar, en pacientes con leucemia leptomeníngea (99). La distribución del fármaco se produce por el lcr. Hay que tener en cuenta que hasta el 70% de los pacientes con CM pueden presentar obstrucción del lcr. (100) y que dicha obstrucción puede revertirse con irradiación local. Se recomienda su estudio en todo paciente que va a iniciar QT intratecal para prevenir el riesgo de neurotoxicidad irreversible asociado a concentraciones altas y mantenidas del citostático en un punto (97, 98). Los agentes más utilizados para la profilaxis y el tratamiento de la CM son la Citarabina y el Metrotexate (MTX). Quimioterapia sistémica: La limitación de los agentes quimioterápicos hidrosolubles es el paso de la barrera hematoencefálica intacta, por lo que la administración sistémica es poco efectiva para la Libro electrónico de Temas de Urgencia Oncológicas enfermedad microscópica. Una excepción es el MTX a altas dosis que puede conseguir niveles terapéuticos en lcr. y que ha demostrado su eficacia en CM de linfoma y tumores sólidos, y además, su distribución no es interferida por la obstrucción del flujo del lcr. Este tratamiento requiere una estricta monitorización del paciente y solo está indicado en casos seleccionados (101). Tratamientos biológicos: El interés en estas terapias es creciente. Existe cada vez mayor evidencia de que las pequeñas moléculas hidrosolubles de los anticuerpos monoclonales (ACmc) penetran mal en leptomeninges. Ejemplo de ello son los estudios de niveles en lcr. de ACmc frente a CD20 de los tratamientos sistémicos en los linfomas tipo B (102,103). Actualmente hay estudios en marcha sobre la administración de tratamientos biológicos en el compartimento leptomeníngeo para el tratamiento de tumores cerebrales o CM (102,104). BIBLIOGRAFÍA (1) L.de Angelis. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis. Management of central Nervous System Metastases, ASCO 2002. (2) Chamberlain MC. Neoplastic meningitis: a guide to diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2000; 13(6):641. (3) Schold SC, Wasserstrom WR, Fleisher M, et al. Cerebroespinal fluid biochemical markers of central nervous system metastases. Ann Neurol 1980; 8(6): 597. (4) Freilich RJ, Krol G, De Angelis LM: Neuroimaging and cerebroespinal fluid cytology in the diagnostic of leptomeningeal metastases. Ann Neurol 38 51-57, 1995. (5) Posner JB. Neurologic complications of cancer. Philadephia: FA Davis Co, 1995. (6) Jayson GC, Howell A. Carcinomatous meningitis in solid tumours. Ann Oncol 1996; 7(8): 773. (7) Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. 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