Cátedra de Fisiopatología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica y disfunción multiorgánica. Dr Víctor Nicovani H El proceso inflamatorio es un fenómeno adaptativo/ defensivo que aparece en respuesta a la “injuria” o daño. Es una respuesta estereotipada y desencadena un fenómeno local y general, cuyo objetivo es restaurar la homeostasis, eliminando, disminuyendo o aislando el agente agresor, propiciando también la regeneración y reparación de los tejidos dañados. La respuesta normal al stress provocado por un agente agresor, tiene según la descripción clásica de Cuthbertson 2 fases: • fase ebb o hipodinámica (minutos a 24 h post daño) siendo el objetivo principal preservar la volemia ( la temperatura, la perfusión tisular y el gasto cardiaco están temperatura y aumento en el gasto de energía. El gasto cardiaco está elevado al igual que la glicemia, hay aumento en la producción de glucosa por el hígado. El líquido intracelular y el administrado exógenamente se acumulan en un tercer espacio extracelular debido al aumento en la permeabilidad vascular y a un aumento relativo en la presión oncótica intersticial. En esta fase se activan polimorfonucleares (PMNs), macrófagos y linfocitos secretando varios mediadores, incluyendo citoquinas y moléculas tales como óxido nítrico (NO) y Factor Activante de Plaquetas (PAF). Los PMNs son las primeras células inflamatorias presente en el sitio de la injuria, liberan potentes moléculas oxidantes como peróxido disminuidos, la piel está fría y la resistencia vascular sistémica (RVS) está aumentada; las vías neurales aferentes son activadas por dolor, hipovolemia, hipoxia y acidosis, siendo esta información procesada a nivel cerebral. La vía eferente produce cambios que dan origen a la respuesta del huésped. Se liberan catecolaminas siendo el principal mediador la norepinefrina, esta se une a receptores beta1 en el corazón y alfa (constricción arteriolas) y beta2 (constricción vénulas) en la periferia y en menor grado en el lecho vascular esplácnico. • fase flow o hiperdinámica ( dura varios días) el objetivo es reparar el daño tisular. Se caracteriza por hipermetabolismo que varía según la magnitud del daño. Clínicamente hay piel caliente y rubor, elevación de la de hidrógeno, radicales de O2 libre, enzimas proteolíticas como elastasa y catepsina G, y sustancias vasoactivas tales como leucotrienos, eicosanoides y PAF ( hay evidencia de que sería parcialmente responsable en el aumento en la permeabilidad en la sepsis y el shock). Las enzimas proteolíticas liberadas por los PMNs activan el sistema kinina/kalicreína los que a su vez estimulan la liberación de Angiotensina II, bradikinina (causa vasodilatación y es un mediador en el aumento de la permeabilidad vascular) y plasminógeno activado. Los macrófagos del tejido son activados por citoquinas y pueden a su vez elaborar otras citoquinas. El principal mediador hormonal en esta fase es la epinefrina que estimula la proteolísis, la Cátedra de Fisiopatología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso glicogenolisis y aumenta la gluconeogénesis hepática mediada por glucagón. Ademas suprime la secreción de insulina y estimula la secreción de hormona del crecimiento y renina; este a su vez estimula la producción hepática de Angiotensina I su transformación a nivel pulmonar a Angiotensina II lo convierte en un potente vasoconstrictor especialmente a nivel intestinal y también estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal y de hormona antidiurética de la hipófisis posterior lo que conduce a un aumento en la reabsorción de sodio a nivel del túbulo distal renal. Las citoquinas son también mediadores claves en esta fase, actúan generalmente con una acción autocrina o paracrina, pero en estados patológicos pueden actuar en sitios distantes. Tienen funciones que se sobreponen unas con otras y multiples sitios blanco. La unión a receptores específicos en las células blanco inicia a nivel intracelular la producción de segundo mensajero que produce un estado alterado en esta célula. 1. Citoquinas proinflamatorias: Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF) e Interleuquina 1 beta (Il-1) son los mediadores proinflamatorios iniciales. Estas citoquinas inician la elaboración y liberación de otras citoquinas, también estimulan la respuesta hepática de fase aguda. TNF alfa es sintetizado primariamente por macrófagos. La administración en humanos produce hipotensión, fiebere, fatiga, anorexia y cefalea. También aumenta la adhesión leucocitoendotelial, estimula la secreción de quemoquinas e induce activación de neutrófilos. Aparentemente causa hipotensión por estimular la síntesis óxido nitrico sintetasa inducible (iNOS). La IL-1 beta produce los mismos efectos cuando es infundida en humanos. Ambas estimulan la expresión de IL6 y otras citoquinas por macrófagos y células endoteliales. 2. Citoquinas antiinflamatorias: La IL-4 y la IL-10 son citoquinas antiinflamatorias y ejercen acciones similares. In vitro inhiben síntesis de TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8 y factor estimulante de colonias. La IL-10 es sintetizada por linfocitos y monocitos. 3. Oxido nítrico (NO): es una molécula elaborada por varios tipos de células incluyendo endotelio, neuronas, macrófagos, células musculares lisas y fibroblastos. El NO produce vasodilatación a traves de un mecanismo GMP cíclico dependiente y regula continuamente el tono vascular. En las células endoteliales es sintetizada en bajas cantidades por la oxido nítrico sintetasa constitutiva (cNOS). En respuesta a estímulos como endotoxina y administración de citoquinas el NO es también sintetizado por oxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en endotelio, macrófagos, neuronas, células de Kupffer y hepatocitos. El NO es probablemente un mediador clave en la fisiopatología del stress y el shock. son 4. Reactantes de fase aguda: sintetizados por el hígado en respuesta a la injuria y su objetivo es mantener la homeostasis. Pueden funcionar como opsoninas (p. ej. proteína C reactiva), inhibidores de proteasa ( alfa 1 antitripsina, antiquimotripsina etc.) y transportadores (p.ej. alfa 1 ácido glicoproteína, transferrina). La síntesis de estas proteínas de fase aguda son inducidas por citoquinas. La severidad de la injuria inicial y la respuesta del huésped a esta puede hacer que este proceso de homeostasis fisiológica pueda pasar por distintas etapas y provocar en último término disfunción y falla de órganos. Los términos de Síndrome de respuesta inflamatoria (SIRS), Síndrome de disfunción multiorgánica (MODS) y Falla multiorgánica (MOF), se refieren a patologías relativamente nuevas (el primer reporte de MOF se remonta al año 1969) y nacen como resultado del progreso en los procesos de reanimación, la aparición de las unidades de cuidados intensivos en donde se realizan terapias de sostén de pacientes críticos. En un intento por eliminar la confusión con respecto a estas patologías y uniformar las definiciones es que la American College of Chest Physicians (ACCP) y la Society of Critical Care Medicine (SCCM) realizan una conferencia de consenso en 1992 dando lugar a las siguientes definiciones: A.-Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): Es la respuesta inflamatoria sistémica a una amplia variedad de insultos clínicos graves (pancreatitis, quemaduras, trauma tec.), manifestado por 2 ó más de los siguientes condiciones: 1. Temperatura >38ºC o < 36ºC 2. Frec. cardiaca > 90 lpm 3. Frec. respiratoria > 20 rpm o Pa CO2 < 32 mmHg 4. Recuento de blancos > 12.000/mm3 ó < 4.000/mm3 ó > 10% de baciliformes. B.-Sepsis: Es la respuesta inflamatoria sistémica a un proceso infeccioso. B.1.- Sepsis severa: es la sepsis asociada a disfunción de órganos, hipoperfusión o hipotensión. Estas pueden incluir pero no estan limitadas a acidosis láctica, oliguria y/o alteración aguda en el estado mental. B.2.- Shock séptico: es la hipotensión que persiste a pesar de adecuada resucitación con volumen (< 90 mmHg de presión arterial sistólica). Cátedra de Fisiopatología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso C.-Sindrome de disfunción multiorgánica (MODS): Es la presencia de una alteración en la función de los órganos en un paciente agudamente enfermo en que la homeostasis no puede ser mantenida sin intervención. Se reconoce que el daño inicial puede producir daño de un sistema de órganos en forma directa o estar acompañado por alteraciones hemodinámicas tales como hipotensión y/o gasto cardiaco disminuido que pueden resultar en disfunción o falla de órganos. Esta condición ha sido llamada MODS primario. El término MODS secundario se ha usado para describir la falla o disfunción de órganos que se desarrolla tardíamente en el curso de la enfermedad y está frecuentemente relacionado a shock y sepsis. infección si lo hubiera ser o no evidente. desde el punto de vista: cardiovascular: vasodilatación sistémica e hipotensión, taquicardia (FC >90 lpm), aumento del gasto cardiaco (hiperdinámico), aunque la contractilidad está disminuida (puede ser hipodinámico en caso de shock tardío); dilatación ventricular, con disminución en la fracción de eyección; hipovolemia debido a “leakage” vascular, la presión venosa central puede estar disminuida o aumentada dependiendo de la resucitación con volumen, se compromete el flujo de nutrientes a los órganos y también disminuye la extracción de O2 por los tejidos. pulmonar: puede desencadenarse síndrome de distress respiratorio del adulto (ARDS) cuyas características es que es agudo, PaO2/FiO2 < 200, infiltrados intersticiales o alveolares bilaterales, Presión de capilar pulmonar < 15-18 mmHg; desde el punto de vista clínico se desarrolla dentro de 12 a 48 h del evento predisponente, disnea inicial con el ejercicio, rigidez pulmonar que aumenta el trabajo respiratorio, con volúmenes corrientes pequeños y aumento en la frecuencia respiratoria que se traduce en alcalosis respiratoria inicialmente y después en insuficiencia respiratoria. renal: inicialmente oliguria por hipoperfusión renal y posteriormente necrosis tubular aguda e insuficiencia renal establecida. hematológico: desarrollo de coagulación intravascular diseminada que puede ser de laboratorio o manifestarse clínicamente con equimosis y sangramiento de mucosas. neurológico: puede desarrollarse disfunción nerviosa central y periférica. En este punto uno se pregunta: ¿Qué hace que un paciente con una patología sea esta infecciosa o no, desarrolle disfunción multiorgánica? Debido a las dificultades para aceptar e incorporar estas definiciones en la práctica clínica no es de extrañar que la incidencia actual de MODS/MOF sea desconocida. En relación a la etiología en el SIRS la mayor frecuencia (>50%) esta dado por procesos infecciosos, luego vienen como causas el trauma, quemaduras, pancreatitis aguda, shock y transfusión masiva. Desde un punto de vista fisiopatológico el SIRS/MODS puede presentarse clínicamente con síntomas flu-like (fiebre, calofríos, malestar general, irritabilidad y letargia), hipotensión y taquicardia, hiperventilación pudiendo el sitio de Desde un punto de vista clínico podemos decir que hay determinado subgrupo de pacientes que están en mayor riesgo y estos son: los mayores de 65 años, los que tienen una injuria inicial muy severa, pacientes que tienen condiciones médicas asociadas (hepática, cardiaca), y aquellos que tienen condiciones quirúrgicas asociadas. Desde un punto de vista fisiopatológico se han propuesto distintas teorías: 1.- Teoría del macrófago: en el 50% de los pacientes con MOF no hay foco identificable de infección por lo tanto la bacteremia y la endotoxemia no pueden ser los mediadores universales de este síndrome. los macrófagos activados producen citoquinas y otros productos que pueden a su vez activar neutrófilos y células endoteliales estimulando la producción de otros mediadores proinflamatorios. 2.- Teoría microcirculatoria: el shock circulatorio induce inadecuada entrega global de O2 lo que produce generación inadecuada de Cátedra de Fisiopatología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso ATP, con daño celular irreversible; además se agrega el fenómeno isquemia-reperfusión con conversión de ATP a xantina durante la isquemia, y transformación de esta a radicales libres de O2 por acción de la xantino-oxidasa durante la reperfusión. Hay generación excesiva de NO que se combina con anión superóxido para formar peroxinitrito (potente oxidante de larga duración) que puede producir injuria celular directa. Se promueven también interacciones deletéreas entre leucocito y endotelio. Las citoquinas y oxidantes pueden transformar las células endoteliales en estado quiescente a proinflamatorias, promover la secreción de PAF e IL-8, lo que estimula la adherencia de leucocito a endotelio conduciendo a injuria microvascular mediada por neutrófilos. 3.- Teoría intestinal: se ha usado para explicar por qué no se encuentra foco identificable en aproximadamente 30% de pacientes bacterémicos que fallecen de MOF. Aumenta la permeabilidad intestinal lo que produce translocación bacteriana. Por otro lado la isquemia mesentérica induciría liberación de citoquinas en el tejido linfoide intestinal incluso en ausencia de bacteremia portal detectable. 4.- Teoría de los 2 insultos (two-hit theory): cada una de las injurias puede ser clínicamente insignificante, pero la respuesta inflamatoria a eventos subsecuentes puede llegar a ser exagerada. Quizás ninguno de estos mecanismos explique por sí solo el desarrollo de MOF existiendo una significativa sobreposición entre estas distintas teorías pudiendo decir que un insulto inicial puede provocar activación de macrófagos, falla en la barrera intestinal y activación de injuria microcirculatoria con disfunción endotelial. Es importante también el balance entre las moléculas antiinflamatorias y las proinflamatorias que se activan durante todo este proceso