Normas para el Estudio y Tratamiento de la Anemia en el Insuficiente Renal Crónico Las siguientes recomendaciones “Estudio y Tratamiento de la Anemia en el Insuficiente Renal Crónico”, fueron elaboradas por el Grupo de Trabajo perteneciente al Consejo de Insuficiencia Renal de la Sociedad Argentina de Nefrología, integrado por Dra. Liliana Andrade Dr. Eduardo Celia Dr. Heriberto M. Demicheli Dr. Alberto Locatelli Dr. Jaime Pérez Loredo Dra. Claudia Martín Dr. Cesar San Martín Dr. Miguel Simón VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 229 GUÍA 1 ¿Cuando iniciar el estudio de un paciente para diagnosticar la Anemia Renal? Se debe establecer un plan de trabajo para el diagnóstico de la anemia, en pacientes con insuficiencia renal crónica ( IRC ), cuando: - La concentración de Hb sea menor de 10 gr/dl (Hto 30 % ), en mujeres pre menopáusicas y pacientes pre-púberes. - La concentración de Hb sea menor de 11 gr/dl (Hto 33% ), en hombres adultos y mujeres post menopáusicas. ( Evidencia de nivel B ).* GUÍA 2 Evaluación de la Anemia en un Paciente Urémico A. El estudio de la anemia en pacientes con IRC debe comenzar con una evaluación clínica diseñada para evaluar tanto la etiología como el impacto clínico de la anemia. Esta evaluación deberá incluir el estado nutricional del paciente y en aquellos pacientes en diálisis, la dosis de diálisis recibida. ( Evidencia de nivel C ). B. La evaluación básica de laboratorio para el estudio del paciente anémico debe ser realizada antes de considerar el inicio de la EPO y consiste en lo siguiente: Hemoglobina ( Hb ) Índices de glóbulos rojos (GR): Volumen corpuscular medio y Hb corpuscular media. Depósito de hierro midiendo la concentración de ferritina. Hierro destinado a la eritropoyesis, midiendo el porcentaje de saturación de transferrina seriado**. 230 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. ** Para el cálculo del % de saturación de transferrina se sugiere alguna de las siguientes fórmulas: Hierro sérico x 100 / TIBC ( Capacidad ferropéxica total del plasma); o: Hierro sérico (g/dl) x 70,9 / concentración de transferrina (mg/dl) (Evidencia de nivel B)* C. Un estudio más completo, debería incluir: - Nivel sérico de Vitamina B 12 y de folatos - Contaje diferencial de glóbulos blancos ( GB ). -Test de hemólisis: haptoglobina, deshidrogenasa láctica, bilirrubina, Coombs. - Electroforesis de proteínas séricas - Aluminio sérico - Investigación de sangre oculta en heces - Descartar parasitosis: necator, ancilostoma, stronguiloides, etc. - Examen de médula ósea en casos especiales. - Proteína C Reactiva ( cuantitativa ) ( Evidencia de nivel B ).* Estos estudios serán necesarios si existen sospechas clínicas de patología hematológica primaria ( hemólisis, mielodisplasia ), macrocitosis, intoxicación alumínica o pérdidas ocultas. GUÍA 3 Diagnóstico de la Anemia de la IRC Con mayor probabilidad, la anemia será resultado de un déficit de eritropoyetina si: - Está presente una disminución de la función renal, indicada por una valor de filtración glomerular menor de 30 ml/min en pacientes no diabéticos o menor de 45 ml/min en pacientes diabéticos y - No se detecta otra causa de anemia, excepto la IRC (Estudio detallado en guía 2) VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 231 El dosaje de la concentración de eritropoyetina plasmática, no está usualmente indicado. ( Evidencia de nivel B ). GUÍA 4 Indicaciones para iniciar el Tratamiento con Eritropoyetina (EPO) A. No todos los pacientes con IRC requieren tratamiento con EPO. Una proporción de pacientes pueden mantener Hb mayor de 10 g/dl y Hto mayor de 30%, con buena nutrición, suplementos de hierro y diálisis adecuada. Sin embargo, muy pocos pacientes con IRC podrán mantener una concentración de Hb mayor de 12 de g/dl sin recibir eritropoyetina. ( Evidencia de nivel B ). B. El tratamiento con EPO se debe considerar cuando la concentración de Hb esté consistentemente por debajo de 10 g/dl (Hto < 30%), en varias determinaciones y cuando se hayan descartado otras causas de anemia como se plantea en la guía 2, aunque es necesario una decisión individualizada para cada paciente , de acuerdo al impacto clínico de la anemia. Esto se aplica por igual a los pacientes en diálisis y a los que tengan IRC, sin estar en diálisis. ( Evidencia de nivel C ).* C. Es posible que no sea necesario comenzar el tratamiento con EPO durante los tres primeros meses de haberse iniciado la diálisis peritoneal, debido a que la hemoglobina puede aumentar en promedio de 1 a 2 g/dl en ese período de tiempo. ( Evidencia de nivel C ). GUÍA 5 Nivel deseado de Hb en el Tratamiento de la Anemia de la IRC 232 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. A. Para los pacientes con causas habituales de IRC el nivel deseado de Hb no debe ser menor de 10g/dl ( Hto > 30% ). En condiciones especiales como: Insuficiencia cardíaca congestiva, hemoglobinopatías, altura mayor de 1500 metros etc, se deben establecer valores individuales. ( Evidencia de nivel B ).* B. En el momento actual, no existe una evidencia clara para definir cuál deba ser el nivel máximo de Hb, ni una concentración por encima de la cual, los costos y el riesgo potencial exceden los beneficios . Por lo tanto, no hay un límite superior sugerido, lo cual dependerá de la adquisición de nuevos datos. La concentración de Hb > de10 g/dl debe ser establecida en forma individual para cada paciente. C. Variaciones en el nivel deseado de Hb, deben ser establecidas en pacientes que tengan morbilidad asociada. a. Las concentraciones de Hb dentro del rango normal, no son recomendables para pacientes con enfermedad cardiovascular. En estos pacientes deben buscarse valores de 11 a 12 g/dl, a menos que la aparición de síntomas severos ( angina ), indiquen otra cosa. (Evidencia de nivel A ). b. Los pacientes con anemia secundaria a hemoglobinopatías, deberán mantener una concentración de Hb entre 7 y 9 g/dl. (Evidencia de nivel B ). c. Los niveles deseados de Hb para pacientes con diabetes mellitus, con enfermedad pulmonar hipoxémica crónica y los que habitan a grandes alturas, no están bien definidos en la actualidad. Mientras no tengamos estudios confiables disponibles, recomendamos mantener el nivel de Hb entre 10 y 10.5 g/dl. como mínimo, debiendo ajustarse en forma individual. ( Evidencia de nivel C ).* VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 233 d. Las recomendaciones de las metas de Hb son para el tratamiento con EPO y Hierro y no deben ser consideradas como indicación para transfusiones sanguíneas ( excepto en el caso de pacientes con drepanocitosis ). ( Evidencia de nivel C ) GUÍA 6 Evaluación y Optimización de los Depósitos de Hierro Objetivo A. Los pacientes con IRC deben tener un balance de hierro adecuado y suficiente hierro para alcanzar y mantener una concentración de Hb de por lo menos 10 g/dl (Ht 30% ), como se establece en la guía 5. B. Para alcanzar y mantener este nivel de Hb, se debe administrar suficiente hierro para obtener los siguientes parámetros en todos los pacientes: Ferritina sérica > 100ug/L Porcentaje de saturación de transferrina > 20% En la práctica, para alcanzar éstos valores mínimos, se debe buscar un objetivo óptimo de: Ferritina sérica: 200 a 500 ug/L Porcentaje de saturación de transferrina entre 30 y 40% ( Evidencia de nivel B ).* Estrategias terapéuticas para alcanzar los niveles deseados: C. Los pacientes en hemodiálisis no alcanzarán un balance de hierro adecuado usando sólo hierro oral. Sin embargo, pacientes con IRC en etapa predialítica o aquellos en Diálisis Peritoneal, generalmente sin EPO, pueden ser manejados con hierro oral. ( Evidencia de nivel B ). 234 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. D. En pacientes en que la saturación de transferrina y la ferritina sérica están en nivel óptimo y no se alcanzan Hb de 10 g/dl, así como en los pacientes que requieren altas dosis de EPO para mantenerla en estos valores, deberían buscarse pérdidas hemáticas intestinales ocultas o incrementos de la PCR. Si ambos parámetros son negativos o dentro del rango normal, la dosis de EPO debe incrementarse en un 50%. Si la saturación de transferrina es < de 20%, se debe administrar 1000 mg de hierro endovenoso en un período de 6-10 semanas. (Evidencia de nivel B ).* E. Con valores de saturación de transferrina 50% y/o ferritina sérica > de 800 g/l , es poco probable que se obtenga una mayor concentración de Hb o una disminución de la dosis de EPO continuando con la administración de hierro. (Evidencia de nivel B).* GUÍA 7 Frecuencia de los Controles de los Depósitos de Hierro, Disponibilidad durante el Tratamiento y su Seguimiento A. Como en la evaluación inicial de la anemia ( ver guía 2 ), los depósitos de hierro deben controlarse regularmente mediante la determinación de la ferritina sérica y la medición seriada del porcentaje de saturación de transferrina. ( Evidencia de nivel B ). B. En pacientes con IRC y Hb estable, que no reciban EPO y cuyo porcentaje de saturación de transferrina sea mayor o igual a 20% y la ferritina sérica, igual o mayor a 100 ug/L, los depósitos de hierro, se medirán cada 6 meses. Un descenso sostenido de Hb y en especial del volumen corpuscular medio, son indicaciones para una mayor investigación. ( Evidencia de nivel C ). C. Durante el inicio del tratamiento con EPO y mientras se incrementa la VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 235 dosis de ésta para obtener un aumento de la concentración de Hb, el porcentaje de saturación de transferrina, debe ser controlado cada 4-6 semanas en pacientes que no reciben hierro EV y por lo menos una vez cada 3 meses en los pacientes que lo reciben, hasta que el objetivo de Hb sea alcanzado. (Evidencia de nivel C) D. Una vez alcanzado el nivel deseado de Hb, el porcentaje se saturación de transferrina y la ferritina sérica deberán medirse cada 3 y 6 meses respectivamente. ( Evidencia de nivel C ). E. El tratamiento con hierro IV se debe suspender por lo menos durante 10 días previos a las determinaciones de los diferentes parámetros relacionados con la cinética del hierro. (Evidencia de nivel B ). F. El porcentaje de saturación no debe estar persistentemente por encima del 50% y/o la ferritina sérica no debe ser mayor de 800 ug/l, a fin de evitar la toxicidad por hierro. GUÍA 8 Administración de Hierro A. Se deben administrar suplementos de hierro para prevenir la deficiencia de hierro y mantener un nivel adecuado de sus depósitos, de manera tal, que los pacientes, puedan alcanzar y mantener una concentración de Hb mayor de 10 g/dl con o sin tratamiento con EPO. (Evidencia de nivel A) . B. Muchos pacientes en Hemodiálisis requerirán al menos una dosis de hierro IV semanal para alcanzar y mantener una Hb mayor de 10 g/dl ( Hto 30% ). El hierro IV debe ser dado preferiblemente en infusión lenta durante las dos 236 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. últimas horas de la sesión aún cuando existen otras formas de administrarlo con una dilución menor. Sugerimos leer atentamente las instrucciones del fabricante para la forma de administración de los distintos preparados de hierro EV, así como las pruebas de sensibilidad previas a la primera dosis. ( Evidencia de nivel A ). C. Ciertos pacientes con falsas elevaciones de ferritina sérica (ej: inflamación o enfermedad hepática ), requerirán menores dosis de hierro y una vigilancia más frecuente. D. En los pacientes en los cuales, la ferritina sérica, es igual o mayor de 800 ug/l, o el porcentaje de saturación de transferrina es igual o mayor del 50% el hierro EV se debe suspender durante tres meses. Los parámetros de hierro deben medirse nuevamente antes de reiniciar el hierro EV. E. Cuando la ferritina sérica ha declinado a 800 g/l o la saturación de transferrina a < de 50%, el hierro EV puede reiniciarse a una dosis menor, un tercio o la mitad de la dosis previa. ( Evidencia de nivel C ). F. Se ha establecido que cuando se alcanza la concentración óptima de Hb y de los depósitos de hierro, la dosis de mantenimiento de hierro IV, en los pacientes en Hemodiálisis, puede variar de 25 a 100 mg por semana. El objetivo en estos pacientes es administrar una dosis de hierro IV que permita mantener la concentración de Hb deseada a un nivel seguro, controlando regularmente el balance de hierro. ( ver guía 7 ). (Evidencia de nivel C).* G. El hierro oral es inefectivo en los pacientes que reciben dosis de mantenimiento de hierro EV, ya que la absorción de hierro es despreciable cuando la ferritina ha alcanzado los valores normales o mayores. (Evidencia de nivel B) H. Los pacientes con IRC progresiva, pero que no están aún en hemodiálisis, y aquéllos que están en Diálisis Peritoneal, pueden recibir hierro VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 237 oral en forma de sales ferrosas en una dosis diaria para adultos, de 100 a 200 mg de hierro elemental divididos en tres dosis o una dosis única nocturna y de 2 a 3 mg/Kg. de peso para pacientes pediátricos, divididos en 2 a 3 dosis. El hierro oral debe administrarse sin ingesta concomitante de alimentos u otras medicaciones. (Evidencia de nivel B). I. Aquellos pacientes urémicos con IR progresiva o pacientes en Diálisis Peritoneal, especialmente los que reciben EPO, que no son capaces de mantener en forma adecuada los depósitos de hierro usando solamente hierro oral. Deben recibir hierro IV, que debe ser administrado diluido, lentamente (de 30 minutos a 2 horas), usando venas que no se vayan a utilizar para la creación de accesos vasculares. (Evidencia de nivel A). GUÍA 9 Ruta de Administración de la EPO A. La EPO debe administrarse regularmente por vía subcutánea en los pacientes en etapa pre-diálisis y en los pacientes en diálisis peritoneal, dado que es casi siempre la vía más conveniente, especialmente si es por auto administración. (Evidencia de nivel C ) B. De acuerdo a las características del paciente y su preferencia, la EPO se puede administrar por vía SC o IV en los pacientes en Hemodiálisis. La vía SC conlleva menores dosis de EPO siendo en general la vía preferida. (Evidencia de nivel A). C. Cuando la EPO se da por vía SC, se debe cambiar el sitio de inyección con cada administración. (Evidencia de nivel C). 238 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. D. En los pacientes en Diálisis Peritoneal, en los que no pueda usarse ni la vía SC ni la IV ( pacientes pediátricos ), se puede considerar el uso de EPO intra peritoneal. E. La administración intraperitoneal debe realizarse con el abdomen seco y permanecer así por al menos 6-8 hs. Las dosis requeridas pueden ser más altas que las I.V. y S.C. (Evidencia de nivel B). GUÍA 10 Control de la Concentración de Hb durante el Tratamiento con EPO y Hierro A. La concentración de Hb debe medirse cada 1 ó 2 semanas después del inicio del tratamiento o cada vez que se aumente o disminuya la dosis, hasta que se alcance un nivel estable de Hb y una dosis fija de EPO. El objetivo ideal es que la Hb aumente de 1 a 2 grs por mes. B. Una vez alcanzada la estabilidad de la concentración de Hb y de la dosis de EPO y de hierro, se debe controlar la Hb cada 4 a 6 semanas, tanto en pacientes en Hemodiálisis como en Diálisis Peritoneal y en los pacientes en pre diálisis, se debe hacer con menor frecuencia a menos que surjan enfermedades intercurrentes que puedan afectar la concentración de Hb. (Evidencia de nivel C) GUÍA 11 Administración Inicial de EPO A. La dosis de inicio debe ser de 25 a 120 IU/Kg./semana ( habitualmente 4.000 a 8.000 U / semana), dependiendo del peso corporal, del requerimiento total de EPO y de la necesidad de usar toda la ampolla con algunas preparaciones. VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 239 B. Cuando la EPO, se da por vía SC ( ver guía 9 ), se deben usar las dosis del rango inferior, 2 a 3 veces por semana. Para la vía IV, la dosis inicial debe estar en el rango superior (6.000 IU / semana), 3 veces por semana. (Evidencia de nivel B). C. El ajuste de la dosis: Los ajustes de las dosis de la EPO se deben hacer progresivamente ya sea aumentando o disminuyendo la dosis total o espaciando los intervalos de las dosis o combinando ambos procedimientos, a criterio del equipo tratante. (Evidencia de nivel C). Los pacientes pediátricos menores de 5 años pueden requerir mayores dosis en relación a su peso corporal (de hasta 300 UI/kg/sem). (Evidencia de nivel B). D. Si el aumento de Hb después de comenzar la EPO o después de aumentar la dosis, es menor de 0,7 g/dl ( Hto menor de 2% ), en un período de 2 a 4 semanas, la dosis del EPO, debe aumentarse en un 50%. E. Si la velocidad de aumento de la Hb después del inicio de la EPO o después de aumentar la dosis, es mayor de 2,5 g/dl (o del Hto mayor de 8%) por mes o si la concentración de Hb es mayor que el nivel deseado, la dosis semanal del EPO se debe reducir entre un 25% a 50%. GUÍA 12 Dosificación de EPO en el Peri-Operatorio, durante Enfermedades Intercurrentes y en el Post Trasplante A. La EPO, normalmente, no se debe suspender en los pacientes que se van a someter a cirugía, en los que desarrollan enfermedad intercurrente aguda o los que requieran de transfusiones sanguíneas por sangrado agudo. En algunos pacientes puede ser necesario aumentar estas dosis. (Evidencia de niel C). 240 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. B. En el pos-trasplante inmediato, no hay todavía evidencia disponible para hacer una recomendación de si la EPO debe ser suspendida inmediatamente ,si debe seguirse administrando por un período de tiempo determinado o si debe darse hasta que el injerto recupere su función adecuada. Si debido a un rechazo agudo, se pierde definitivamente el injerto, se debe reiniciar la EPO como en cualquier paciente con IRC ( ver guías 1-5 y 9-12 ). ( Evidencia de nivel C ). C. Pacientes con pérdida progresiva y lenta del injerto, deben ser tratados igualmente que otros pacientes con IRC y la EPO se debe iniciar antes de la pérdida del injerto y del retorno a diálisis. La dosis requerida en presencia de un riñón rechazado, es mayor que la utilizada en otros pacientes con el mismo grado de IRC y anemia. (Evidencia de nivel B). GUÍA 13 Causas en una Respuesta Inadecuada al Tratamiento con EPO A. La definición es arbitraria. Se considera falla de la respuesta cuando para obtener el nivel de Hb deseado se requiere más de 150 UI/Kg por semana o más de 10.000 UI semanales, o una necesidad continua de tales dosis para mantener la Hb deseada. Resistencia e hipo respuesta son términos similares que pudieran equipararse con respuesta inadecuada. Respuesta adecuada dependerá del nivel de Hb deseado y de la dosis de EPO empleada. (Evidencia de nivel B ).* B. La causa más común de una respuesta incompleta a la EPO es el déficit absoluto o funcional de hierro. En aquellos casos en que esto se halla descartado, se debe considerar en primer término si las inyecciones se están aplicando y si éstas se realizan en la forma correcta ( subcutánea ). C. Posteriormente, se deben evaluar las siguientes causas de resistencia a VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 241 la EPO : Diálisis inadecuada Pérdida crónica de sangre Infección y/o inflamación aguda o crónica : - LES - Rechazo crónico del transplante - TBC - Infección del acceso vascular - SIDA, etc. Hiperparatiroidismo / Osteitis fibrosa Intoxicación por aluminio Hemoglobinopatías Déficit de vitamina B12 y/o de folatos Mielofibrosis Neoplasias. Mieloma múltiple Malnutrición Hemólisis Medicamentos: altas dosis de IECA Anticuerpos anti-rEPO (Evidencia de nivel B ) GUÍA 14 Manejo de Pacientes Resistentes a la EPO A. Asegurarse de que el paciente tiene una verdadera resistencia a la EPO, al descartar las causas anteriores. Si no se evidencia causa alguna, se consultará con el hematólogo y se efectuará examen de médula ósea. B. Si no hay causa conocida y la médula ósea es normal, hacer prueba terapéutica con L-carnitina IV. C. Si falla lo anterior, disminuir o suprimir la EPO, continuar con hierro IV y garantizar diálisis y nutrición óptimas. D. Usar andrógenos con las debidas precauciones. (Evidencia de nivel C ).* 242 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. GUÍA 15 Transfusiones de Glóbulos Rojos en Pacientes con IRC La transfusión de glóbulos rojos está indicada en: A. El paciente severamente anémico y con síntomas y/o signos reconocidos de anemia, ej: paciente con sangrado agudo asociado a inestabilidad hemodinámica, paciente con angina severa. (Evidencia de nivel C). B. El paciente resistentea la EPO con pérdida de sangre y cuya concentración de Hb descienda a niveles críticos. (Evidencia de nivel C) GUÍA 16 Posible Efecto Adverso del Tratamiento con EPO: Hipertensión Arterial A. El control de la tensión arterial debe realizarse permanentemente, en especial al inicio del tratamiento con EPO. (Evidencia nivel B) B. Si aparece hipertensión arterial durante el tratamiento pueden utilizarse las siguientes alternativas para el control de la tensión arterial: - Iniciar tratamiento antihipertensivo o incrementar las dosis si el paciente lo está recibiendo. - Ajustar peso seco con ultra filtración. - Disminuir la dosis de EPO. (Evidencia nivel B) VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 243 GUÍA 17 Posible Efecto Adverso del Tratamiento con EPO: Trombosis del Acceso Vascular A. Los pacientes con acceso vascular confeccionado con prótesis en tratamiento con EPO que alcanzan una Hb entre 13 y 14 g/dl, pueden presentar un incremento de trombosis del acceso vascular comparado con pacientes de Hb entre 10 y 12gr/dl . Los pacientes con fístulas nativas tienen un patrón de riesgo de trombosis similar, pero el nivel de riesgo es menor cuando se consideran ambos a un valor de determinado de concentración de Hb (Evidencia nivel B) La presencia de eventos trombóticos no se ha evidenciado en todos los estudios. B. No existe suficiente evidencia para incrementar la vigilancia de la permeabilidad del acceso vascular cuando el paciente reciba EPO. C. En pacientes con accesos vasculares protésicos, la terapia antiplaquetaria con agentes diferentes de la aspirina puede ser considerada. 244 VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. APÉNDICE Definición del valor de la calidad del nivel de evidencia mencionado en estas guías: Tres grados de calidad (A, B y C) fueron derivados de la clasificación desarrollada por la U.S. Agency for Health Policy and Research, ellos son: Nivel A: Evidencias obtenidas de meta-análisis de varios trabajos aleatorizados controlados. Nivel B: Evidencia obtenida en trabajos clínicos bien conducidos, pero no aleatorizados. Nivel C: Evidencia obtenida de reportes de comités de expertos u opiniones y/o experiencia clínica de autores reconocidos. No hay estudios de buena calidad y se requiere su implementación futura. NOTA: La presencia de un asterisco (*) en algunos niveles de evidencia significa que al modificarse parte del texto de las guías, el valor original del mismo puede haber cambiado. VOL. I - NÚMERO 3 - AÑO 2003. 245