ACTUALIDAD CIENTÍFICA Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA Rosiglitazona MARIÁN CARRETERO Vocal de Distribución del COF de Barcelona. O NH CH3 N O S O N Rosiglitazona pertenece a una nueva clase de antidiabético oral, agonista PPAR gamma, que mejora la resistencia a la insulina y preserva la función de la célula beta pancreática, obteniendo un mejor control glucémico de forma mantenida. Debido a esta forma de acción, este fármaco puede retrasar la progresión de la diabetes tipo 2 y disminuir las complicaciones asociadas a la diabetes. L a diabetes tipo 2 es un problema grave y frecuente que afecta a dos millones de personas en España, de los cuales, sólo la mitad están diagnosticados. La diabetes tipo 2 se caracteriza por dos defectos metabólicos clave: la resistencia a la insulina de los tejidos diana y la función anómala de la célula beta pancreátia que conduce a su disfunción progresiva y a la hiperglucemia. La diabetes tipo 2 se asocia a costosas complicaciones micro y macrovasculares. La clave para reducir la sobrecarga personal y económica atribuible a la diabetes tipo 2 consiste en un mayor control glucémico sostenido y en retrasar la progresión de la enfermedad para prevenir, en lugar de tratar,las complicaciones de la diabetes tipo 2. El control de la diabetes tipo 2 requiere una estrategia progresiva que intensifica el tratamiento a 144 OFFARM medida que se pierde el control glucémico. Los nuevos tratamientos de la diabetes tipo 2 retrasan la progresión de la enfermedad y previenen el desarrollo de las complicaciones asociadas. Para conseguir este objetivo, los tratamientos deben superar el desafío de un buen control glucémico y controlar las causas fundamentales de la enfermedad, la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta. Rosiglitazona forma parte de una nueva clase de antidiabéticos orales (glitazonas), agonistas de los receptores PPAR gamma (receptor activado por proliferación de peroxisomas). – Activando los receptores PPA R gamma. – Disminuyendo la resistencia a la insulina. – Mejorando la función de la célula beta pancreática. PPAR gamma Pertenece a la familia de los receptores de hormonas nucleares activados por ligando que se expresan en los tejidos diana de la insulina, tales como tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. Los experimentos in vitro en ensayos génicos han mostrado que rosiglitazona es un agonista selectivo del PPAR gamma. Los estudios de unión realizados en adipositos humanos confirman que rosiglitazona posee la mayor Mecanismo de acción afinidad por los agonistas PPA R Rosiglitazona actúa a través de los gamma. En comparación con otros agentes de su clase, rosiglitazona resiguientes mecanismos: VOL 21 NÚM 2 FEBRERO 2002 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA quiere una dosis menor para conseguir un efecto clínico equivalente. La unión de rosiglitazona al PPAR gamma activa selectivamente la transcripción génica en las células diana lo que altera la expresión de varios genes que poseen un papel fundamental en el metabolismo de los carbohidratos o los lípidos. Rosiglitazona incrementa la disponibilidad de glucosa en el músculo esquelético y tejido adiposo y reduce la secreción de la glucosa hepática. Aumenta la respuesta de insulina en los adipositos y aumenta su capacidad para captar glucosa y almacenar lípidos. Todo esto reduce la lipólisis y disminuye la disponibilidad sistémica de glicerol y ácidos grasos no esterificados. El mecanismo exacto a través del cual rosiglitazona mejora el control glucémico no está del todo dilucidado. Probablemente es una combinación de los siguientes factores: – Incremento en el número de adipositos metabólicamente activos y sensibles a insulina. – Incremento de la captación de glucosa por el tejido adiposo y una menor disponibilidad de ácidos grasos libres. –Incremento de la captación de glucosa por el músculo esquelético. – Disminución de la salida hepática de glucosa. – Mejoría de la función de la célula beta pancreática. Rosiglitazona Actúa en los puntos clave de resistencia a la insulina, mejorando la respuesta a la insulina en el hígado, tejido adiposo y músculo al igual que el control glucémico en la diabetes tipo 2. Estos efectos son debidos a su elevada selectividad y gran agonismo por los PPAR gamma. La resistencia a la insulina se valora con la técnica HOMA (homeostatic model assesment), modelo matemático validado en el que la sensibilidad a la insulina se determina a partir de las concentraciones plasmáticas de insulina y de glucosa en condiciones basales. Rosiglitazona administrada conjuntamente con metformina y sulfonilurea mantienen los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la VOL 21 NÚM 2 FEBRERO 2002 Progresión a diabetes tipo 2 (tomado de Weyer C, et al. J Clin Invest) Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia Resistencia a insulina compensasa Tolerancia normal a la glucosa Descompensación de las células beta Intolerancia hidrocarbonada Fracaso de las células beta Diabetes tipo 2 insulina a los dos años sin una dis- plasmática máxima (Cmáx) observaminución aparente en su efecto. da 1 hora después de la administración fue de 152 microgramos/L Célula beta pancreática y es proporcional a la dosis dentro Los datos preclínicos indican que del rango terapéutico. rosiglitazona mejora la función de No se observan modificaciones al la célula beta pancreática, supues- administrar el fármaco con alimentamente debido a la disminución tos, no hay modificación del pH de las concentraciones circulantes gástrico. de glucosa y de ácidos grasos libres Rosiglitazona se une en un 99% (reduciendo cualquier efecto tóxi- a las proteínas plasmáticas, princico) y disminuyendo la hiperinsuli- palmente a la albúmina y su transnemia. Esta mejora se ha confirma- porte plasmático no se afecta con do utilizando la técnica HOMA. la dosis, función renal o edad. El Al combinar rosiglitazona con sul- principal metabolito del fármaco, fonilurea o metformina se logró sulfato parahidroxi inactivo, se une una mejoría significativa en la fun- a las proteínas en una proporción ción de la célula beta a los seis me- superior al 99,99%. ses. Este efecto beneficioso se ha El volumen de distribución memantenido a los largo de los ensa- dio de rosiglitazona es de 14 litros yos clínicos y se mantienen tras dos que es una estimación del espacio años. extracelular. Según el HOMA, la monotera- El aclarado plasmático es de 3 l/h, pia ha demostrado disminuir la in- su vida media de eliminación sulina y sus precursores. completa es de 3-4 horas y es independiente de la dosis. No existe evidencia de acumulación inespeFarmacocinética rada del fármaco tras una dosificación de una o dos veces al día. La biodisponibilidad absoluta de Durante un período de 24 horas rosiglitzona es aproximadamente aproximadamente, el 64% de la del 99% tras una dosis única oral dosis de fármaco se elimina a trade 4 u 8 mg. La concentración vés de la orina principalmente, OFFARM 145 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA Efectos de la activación de los PPARγ sobre la acción de la insulina y el control glucémico mientras que un 25% adicional se La mayoría de acontecimientos elimina a través de las heces. adversos observados fueron leves Rosiglitazona no padece recircu- o moderados y raramente condulación biliar. jeron a la interrupción del tratamiento. Los efectos sobre la expansión del Metabolismo volumen plasmático puede producir edema o una leve hemodilución no Rosiglitazona se metaboliza princi- progresiva. La retención hídrica palmente en el hígado y el fármaco original se excreta modificado. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes Rosiglitazona que el compuesto original y, por proporciona un mayor tanto, es improbable que contribuyan a la actividad de sensibilización y mantenido control de la insulina de rosiglitazona. Las principales vías de metabolis- glucémico que posibilita mo son N-desmetilación e hidroxiel retraso de la lación seguidas de conjugación con progresión de la diabetes sulfato y ácido glucurónico. Se metipo 2 y satisface taboliza predominantemente por el citocromo P450(CYP); la isoenziuna importante ma 2C8 y el CYP 2C9 sólo contrinecesidad no cubierta buyen como una vía menor. Seguridad y tolerancia Rosiglitazona posee un perfil de tolerancia y seguridad similar al del placebo en los ensayos clínicos, sólo o en combinación con sulfonilurea o metformina. En estos ensayos se han tratado más de 4300 pacientes. 146 OFFARM también podría exacerbar una insuficiencia cardíaca existente o desencadenar insuficiencia cardíaca en los pacientes con antecedentes. El aumento del volumen plasmático origina una pequeña y predecible disminución de la hemo- globina y del hematocrito que sólo condujo al abandono del tratamiento al 1% de los pacientes. No se observaron efectos sobre la hematopoyesis, ni aparición de hemólisis ni hemorragias. El tratamiento con rosiglitazona se asocia a un moderado aumento de peso corporal. Conclusión Rosiglitazona forma parte de una nueva clase de antidiabéticos orales (glitazonas), agonistas de los recetores PPAR gamma que actúa disminuyendo la resistencia a la insulina en los tejidos sensibles a la acción de la insulina, principalmente tejido adiposo, muscular esquelético y hepático. También ha demostrado mantener la función de la célula beta pancreática. Este nuevo fármaco proporciona un mayor y mantenido control glucémico que posibilita el retraso de la progresión de la diabetes tipo 2 y satisface una importante necesidad no cubierta. Cuando se utiliza en combinación con metformina o sulfonilurea, se convierte en una valiosa pauta terapéutica oral para controlar la diabetes tipo 2. ■ VOL 21 NÚM 2 FEBRERO 2002