Citoqueratinas en dermatología Artículo de revisión

Dermatología Rev Mex 2008;52(6):254-62
Artículo de revisión
Citoqueratinas en dermatología
Claudia Graciela Aquino Pérez,* Fermín Jurado Santa Cruz**
RESUMEN
Las citoqueratinas son proteínas que forman parte del grupo de los filamentos intermedios. Algunas de sus funciones son: el mantenimiento de la estructura epitelial, la protección ante traumatismos y la comunicación entre los componentes citoplasmáticos. Se conocen 37
genes implicados en la expresión de citoqueratinas, los cuales se encuentran codificados en los cromosomas 12 y 17. Las citoqueratinas
se dividen en dos grandes grupos: las ácidas o tipo I y las neutras-básicas o tipo II. Siempre se expresan en pares y tienen patrones de
expresión de acuerdo con su localización. Sus defectos estructurales ocasionan epidermólisis ampollar e hiperqueratosis epidermolítica.
En la actualidad se estudia su papel como marcadores tumorales, así como sus funciones reguladoras.
Palabras clave: citoqueratinas, filamentos intermedios, enfermedades vinculadas con citoqueratinas.
ABSTRACT
Cytokeratins are proteins that belong to the intermediate-filament group. Their function is to mantain the epithelial structure, to protect
from mechanical trauma and to communicate adjacent cells and cytoplasmic structures. There are 37 genes involved in the expression of
cytokeratins. These genes are codified in chromosomes 12 and 17. There are two groups, acidic or type I cytokeratins and neutral-basic
or type II cytokeratins. Their expression is in pairs, one of each group. Each cytokeratin has different expression patterns according to its
localization. If there are any structural defects that change such organization, disease presents. The most common disorders associated
are bullous epidermolysis and epidermolytic hyperkeratosis. Future research focus on their function as tumoral markers and regulatory
function.
Key words: cytokeratins, intermediate-filament, cytokeratin associated diseases.
L
as queratinas son proteínas que forman parte del
grupo de filamentos intermedios. El término citoqueratina se usa en biología y patología para
describir las queratinas halladas en el citoplasma de las células epiteliales, con el fin de distinguirlas de
las llamadas queratinas especializadas que se encuentran
en las uñas y el pelo.1 Constituyen una parte importante
del citoesqueleto, son responsables del mantenimiento de
la estructura celular y de los tejidos, confieren protección
*
**
Residente de segundo año del curso de posgrado en dermatología.
Director y profesor titular del curso de posgrado en dermatología.
Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua, SSDF.
Correspondencia: Dr. Fermín Jurado Santa Cruz. Vértiz 464, colonia
Buenos Aires, 06780, México, DF.
Correo electrónico: fer_jur_sc@hotmail.com.mx
Recibido: agosto, 2008. Aceptado: septiembre, 2008.
Este artículo debe citarse como: Aquino PCG, Jurado SCF. Citoqueratinas en dermatología. Dermatol Rev Mex 2008;52(6):25462.
La versión completa de este artículo también está disponible en:
www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
254
ante traumatismos mecánicos y sirven como medio de
comunicación con las células adyacentes; sin embargo, se
ha comprobado que también actúan como reguladores de la
fisiología celular, en las vías de señalización intracelular,
la apoptosis y la cicatrización.
ESTRUCTURA
Las células eucarióticas de animales y plantas poseen
compuestos de filamentos proteicos que conforman el
citoesqueleto. Estos filamentos constituyen tres grupos
principales: 1) microfilamentos, 2) filamentos intermedios
y 3) microtúbulos.
El diámetro de los microfilamentos es de 5 a 7 nm;
el de los filamentos intermedios es de 7 a 10 nm, y el de
los microtúbulos es mayor a 10 nm y puede alcanzar, en
promedio, 25 nm. Tanto los microfilamentos como los microtúbulos participan en diversos procesos celulares como:
mitosis, contracción, orientación, polarización y anclaje.
La función de los filamentos intermedios se determinó
por completo hasta que se identificaron enfermedades
vinculadas con alteraciones en las citoqueratinas, lo que
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
Citoqueratinas en dermatología
contribuyó a destacar su importancia en la estructura
celular así como en la protección ante el estrés y los traumatismos físicos. En el citoplasma forman una estructura
reticular que se fija en el núcleo y se extiende hasta la
periferia para lograr un contacto estrecho y el anclaje con
los desmosomas y los hemidesmosomas.1
Los filamentos intermedios se clasifican en seis grupos
(cuadro 1) y comparten una estructura homóloga llamada
dominio central, la cual está constituida por 310 aminoácidos, con excepción de las lamininas, que tienen 352
aminoácidos. Las citoqueratinas tienen una conformación
α-helicoidal dividida en cuatro segmentos: 1A, 1B, 2A y
2B, con una porción no helicoidal al inicio, denominada
V1, y otra al final, llamada V2. Cada parte se une con la
otra por medio de segmentos de aminoácidos no helicoidales de unión, llamados L1, L12 y L2.2 El dominio central
tiene una secuencia de siete aminoácidos, es decir, una
heptada de repetición (a-b-c-d-e-f-g). En la posición a y
d se encuentran residuos hidrofóbicos fundamentales para
la estabilidad del heterodímero. La región amino-terminal
localizada al inicio y la región carboxi-terminal ubicada al
final del dominio central son decisivas en el ensamblaje;
son secuencias conservadas en toda la familia de filamentos intermedios. Las citoqueratinas de tipo II tienen
dos subdominios adicionales, situados entre el dominio
central V1 y el V2, conocidos como H1 y H2. Todas las
citoqueratinas pertenecientes a cada grupo muestran una
organización genómica semejante y la misma posición de
intrones. Las de tipo I tienen ocho exones y siete intrones,
y las del tipo II tienen nueve exones y ocho intrones.3
Cuadro 1. Clasificación de filamentos intermedios
Tipo
Filamento intermedio
Localización
I
Queratinas ácidas
Epitelio
II
Queratinas neutrasbásicas
Epitelio
III
Vicentina
Células mesenquimatosas y embrionarias
Músculo liso y miocardio
Neuronas
Astrocitos y células gliales
IV
Desmina
Periferina
Proteína fibrilar glial
ácida
Neurofilamentos (I, M, H)
a-internexina
Neuronas
Neuronas
V
Laminina
Células nucleadas
VI
Nestina
Neuroepitelio, músculo
estriado, células madre
Modificado de: Skinmed 2005;4:354-60.
El primer paso en el ensamblaje es la formación de un
dímero. Las citoqueratinas crean heterodímeros, una cadena del tipo I y otra del tipo II, que se alinean de manera
paralela para generar un dímero α-helicoidal. Posteriormente se origina un tetrámero mediante la unión de dos
dímeros; los tetrámeros se polimerizan de forma lateral y
longitudinal constituyendo protofilamentos de 2 a 3 nm;
al alinearse dos protofilamentos se crean protofibrillas de
4 a 5 nm, y al entrelazarse éstas se genera un filamento
intermedio completo. En el caso de las citoqueratinas se
encuentran 32 cadenas monoméricas en total.4
FUNCIÓN
Las distintas funciones epiteliales de las citoqueratinas se
reflejan por medio de la expresión de sus distintos pares,
responsables de la protección del epitelio ante el estrés
mecánico. Se ha detectado que actúan como plataformas
de señalización, formando conexiones intra e intercelulares con ayuda de los desmosomas. Las diferentes
enfermedades en humanos y los resultados obtenidos en
modelos murinos inactivados ejemplifican que la pérdida
de integridad del sistema de las citoqueratinas afecta la
mecánica de la epidermis.5
Las investigaciones recientes les confieren un papel
más complejo que la sola constitución del citoesqueleto,
como la reparación de heridas.
Se han detectado citoqueratinas proliferativas con
aumento en la transcripción de los genes Krt6/16/17 que
las codifican, y disminución de su expresión en el epitelio
(CK1/10), lo que le confiere a la célula un citoesqueleto
más plegable que favorece la migración de queratinocitos
al sitio de cierre de la herida. Las citoqueratinas pueden
participar en la regulación del tamaño y la proliferación
celular, ya que se han observado cambios en su expresión
en tejidos en diferenciación, lesionados y metástasis.
Aunque el mecanismo exacto aún se desconoce, se ha
comprobado que dos proteínas participan activamente,
éstas corresponden a la proteincinasa de mamíferos
blanco de la rapamicina (mTOR, por su nombre en
inglés, mammalian target of rapamycin) y a la proteína
14-3-3.
Hay enfermedades que se vinculan con alteraciones
en CK5/14 que ocasionan trastornos de la pigmentación,
como la epidermólisis ampollar simple con pigmentación
moteada, la enfermedad de Dowling-Degos y el síndrome
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
255
Aquino Pérez CG y Jurado Santa Cruz F
de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn. A diferencia del resto
de los trastornos de la queratinización, el citoesqueleto está
conservado; sin embargo, hay una distribución alterada de
los melanosomas en los queratinocitos, dicha evidencia
les otorga a las citoqueratinas una nueva función como
transportadoras de melanosomas. El mecanismo implicado es, al parecer, la unión de la proteína 14-3-3 con la
citoqueratina y con los melanosomas, que promueve la
polimerización unidireccional de la citoqueratina y, por
tanto, el movimiento de los melanosomas.
Se desconoce el papel de las citoqueratinas en la
carcinogénesis, aunque se supone que intervienen en el
comportamiento biológico tumoral y, en consecuencia,
en el pronóstico.5
NOMENCLATURA
En el año 2006, el Comité de nomenclatura de las queratinas llevó a cabo un nuevo consenso para agrupar a los
genes y proteínas de las queratinas de los mamíferos con
base en el catálogo publicado en 1982 y en los lineamientos de la Organización del Genoma Humano (HUGO), de
la británica Human Genome Organization. Se estableció
una nueva nomenclatura con respecto a las queratinas del
pelo (Ha y Hb) y a las citoqueratinas especiales (cuadro
2). En las queratinas del tipo I hay 28 genes (17 citoqueratinas y 11 de queratinas del pelo) y en el tipo II hay 26
(20 citoqueratinas y 6 de queratinas del pelo); por tanto,
existen 56 genes humanos que codifican para las diferentes
queratinas, de los cuales al menos 26 (≈ 50%) se expresan
en el folículo piloso.6 Dichos genes están reunidos en
dos sitios cromosómicos distintos: las queratinas tipo I
en el cromosoma 17q21.2 y las queratinas tipo II en el
cromosoma 12q13.13 incluida la 18, a pesar de que forma
parte del tipo I.
Los genes de la queratina se designan como KRT, y
el número que les corresponde es el de la queratina que
codifican.3
CITOQUERATINAS Y SUS PATRONES DE
EXPRESIÓN
Citoqueratinas de la capa basal
La CK5 del tipo II y la CK14 del I se expresan principalmente en la capa basal de la epidermis y de las mucosas.
Por su localización, se unen a desmosomas y a hemidesmosomas. Funcionalmente, son importantes por la estabilidad
que le confieren a la epidermis, ya que las mutaciones
de ambas generan epidermólisis ampollar simple. La
presencia de CK5 o CK14 mutadas aumenta la fragilidad
de los queratinocitos basales, incluso en el traumatismo
más sutil, lo que produce citólisis de las células basales
con formación de ampollas. La CK15 se considera una
queratina de poca importancia en la epidermis; pertenece
al tipo I y es característica de las células basales y de otros
epitelios estratificados.2-4
Cuadro 2. Nomenclatura actual de las citoqueratinas o queratinas epiteliales
Tipo I
Tipo II
Nomenclatura previa
Nomenclatura actual
Nomenclatura previa
Nomenclatura actual
K9
K10
K11
K12
K13
K14
K15
K16
K17
K18
K19
K20
K23
K24
K9
K10
K11
K12
K13
K14
K15
K16
K17
K18
K19
K20
K23
K24
K1
K2
K3
K4
K5
K6a
K6b
K6e/h
K7
K8
K2p
K1b
K5b
K6I
Kb20
K1
K2
K3
K4
K5
K6a
K6b
K6c
K7
K8
K76
K77
K78
K79
K80
Modificado de: Curr Opin Cell Biol 2002;14:110-22.
256
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
Citoqueratinas en dermatología
Mediante la tinción inmunohistoquímica se ha detectado CK5 y CK14 en capas suprabasales, ya que permanecen
integradas al citoesqueleto durante cierto tiempo antes de
ser sustituidas; sin embargo, CK15 está completamente
restringida a la capa basal y forma filamentos con CK5.
Su expresión se regula a la baja en la hiperproliferación y
las heridas. Se presume su relación con tumores foliculares
benignos y con carcinoma de células basales.
Citoqueratinas de capas suprabasales
La transición de los queratinocitos de la capa basal a la
capa espinosa posmitótica se distingue por el cambio en
la expresión de citoqueratinas: se encuentran la CK1 del
tipo II y la CK10 del tipo I.7 Ultraestructuralmente, estas
citoqueratinas forman haces densos característicos de
la epidermis suprabasal. Se dice que la CK10 inhibe la
proliferación celular y la progresión del ciclo celular. Las
mutaciones puntuales de CK1 y CK10 se asocian con la
hiperqueratosis epidermolítica y la eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar y generan células suprabasales
que se fragmentan fácilmente, con epidermis hiperproliferativa e hiperqueratósica. Forman parte del conducto de
las glándulas sudoríparas ecrinas y son los marcadores de
queratinización por excelencia.3
La CK9 es característica de queratinocitos diferenciados en la epidermis palmoplantar;2,3,7 en otra topografía
está presente de manera escasa y difusa; junto con la CK1
provee de mayor fuerza a la epidermis. Las mutaciones de
la CK9 se vinculan con trastornos palmoplantares como
la queratodermia epidermolítica palmoplantar, que se
manifiesta con citólisis y engrosamiento epidérmico. La
CK2 es otra queratina específica de queratinocitos bien
diferenciados. Se distribuye en cualquier área corporal y
se expresa principalmente en las últimas capas del estrato
espinoso y en el estrato granuloso. Las mutaciones en la
CK2 provocan ictiosis ampollar de Siemens, una enfermedad ampollosa con citólisis en las capas superficiales
de la epidermis.2,3,7
Citoqueratinas hiperproliferativas
La CK6 y la CK16 se consideran citoqueratinas hiperproliferativas. En condiciones normales se encuentran en la
epidermis plantar, las zonas pilosas, las uñas y el epitelio
estratificado no queratinizado. Hay tres isoformas de la
CK6: la 6a, la 6b y la 6c, cada una codificada por un gen
diferente. En algunos estudios se ha demostrado el aumen-
to en la inducción de CK6 y de CK16 en las alteraciones
epidérmicas hiperproliferativas.
Cuando sucede una herida en la piel, los queratinocitos
con expresión de CK6 y CK16 migran al sitio afectado; se
dice que le confieren a dicho queratinocito un nivel moderado de plegabilidad y suficiente plasticidad para migrar y
reepitelizar. Se ha observado que en murinos inactivados
de CK6a hay una reepitelización retardada, mientras que
en los de doble inactivación de CK6a y CK6b se aprecia
el epitelio escasamente íntegro, sin pelo ni uñas. En el ser
humano, las mutaciones originan paquioniquia congénita
tipo 1, que se distingue por uñas engrosadas, hiperqueratosis palmoplantar y leucoplasia oral.2,3,8
La CK17 es una queratina tipo 1; se encuentra sobre
todo en los carcinomas de células basales y en la vía
pilosebácea; fuera de la epidermis se ubica en células
mioepiteliales. Se aprecia de manera prominente en la
porción suprabasal de la vaina radicular externa, y se expresa en las células de Merkel, por lo que se ha planteado
su utilidad en la neurobiología cutánea. Al igual que en
CK6 y CK16, se manifiesta en heridas y en la reparación
de éstas. Tiene la capacidad de unirse a la proteína 14-33; en consecuencia, estimula el crecimiento celular y de
los queratinocitos. Las mutaciones de la CK17 generan
paquioniquia congénita tipo 2, caracterizada por uñas
engrosadas y quistes pilosebáceos.2,3,7 Los esteatocistomas
múltiples se asocian con esta mutación.
La expresión de las tres citoqueratinas se induce en
situaciones de estrés, inflamación y lesión epidérmica;
además, se considera que intervienen en la carcinogénesis,
ya que se han encontrado en carcinomas epidermoides.
ENFERMEDADES RELACIONADAS
Enfermedades vinculadas con mutaciones en
citoqueratinas
Entre ellas se encuentran las dermatosis, en las que hay
cambios moleculares que inducen alteraciones estructurales en las citoqueratinas y en su organización (cuadro
3).1
Epidermólisis ampollar simple
Fue la primera enfermedad en la que se demostró su vínculo con mutaciones de las citoqueratinas, en este caso,
de las CK5 y CK14. La epidermólisis ampollar simple es
uno de los tres tipos de epidermólisis ampollar, los otros
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
257
Aquino Pérez CG y Jurado Santa Cruz F
Cuadro 3. Enfermedades primariamente relacionadas con defectos en las citoqueratinas
Citoqueratina
Sitio de expresión
Enfermedad
CK5, CK14
Células del estrato basal
EAS tipo Dowling-Meara, EAS tipo Weber-Cockayne, EAS
tipo Köbner, enfermedad de Dowling-Degos, síndrome de
Naegeli-Franceschetti-Jadassohn
CK1, CK10
Células suprabasales
EICA, QPP epidermolítica
CK9
Epidermis palmoplantar
QPP no epidermolítica
CK2
Células suprabasales
Ictiosis ampollar de Siemens
CK6a, CK16
Epidermis palmoplantar, lecho ungueal
PC tipo 1, QPP focal no epidermolítica
CK6b, CK17
Epidermis palmoplantar, lecho ungueal, unidad pilosebácea
PC tipo 2
Modificada de: Ulster Med Journal 2007;76:72-82. EAS: epidermólisis ampollar simple; EICA: eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar;
QPP: queratodermia palmoplantar; PC: paquioniquia congénita.
dos son la de unión y la distrófica. Se hereda de forma
autosómica dominante. Su característica principal es la
generación de ampollas intraepidérmicas secundarias a la
citólisis en las regiones subnucleares de los queratinocitos
basales. Tiene diferentes variantes; la de Dowling-Meara
se considera la más grave y aparece desde el nacimiento,
induce la formación excesiva de ampollas y puede ocasionar la muerte durante los primeros meses de vida. La
distribución de las ampollas en el tronco y las extremidades es herpetiforme; de manera concomitante, las uñas
pueden ser distróficas; aparecen lesiones en la mucosa oral
e hiperqueratosis progresiva en las palmas y las plantas.
Afecta los dientes y el esófago.
La epidermólisis ampollar simple de Weber-Cockayne
es la variante más común; se inicia en el periodo de lactancia o en la etapa preescolar. Predomina en las manos
y los pies; las ampollas son secundarias a traumatismos,
eventualmente aparecen de manera espontánea y se alivian
sin dejar cicatriz; sin embargo, cuando son recurrentes originan placas queratósicas. Puede ocasionar hiperhidrosis
e hiperqueratosis palmoplantar. La gravedad del cuadro
tiene que ver con la época del año, ya que habitualmente
es más grave en el verano.
La epidermólisis ampollar simple de Köbner es similar
a la anterior. La afectación es generalizada y las ampollas
pueden aparecer desde el nacimiento.
La epidermólisis ampollar simple con pigmentación
moteada se considera una variante de la de Köbner,
pero se distingue por el aspecto hiperpigmentado de
la piel en forma moteada, que desaparece en la edad
adulta. 7,9-12
258
Eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar
Se conoce también como hiperqueratosis epidermolítica.
Se caracteriza por eritrodermia y ampollas que surgen
al momento del nacimiento, e hiperqueratosis grave y
generalizada en el adulto. En las capas suprabasales de la
epidermis se observa citólisis, con aglomeración anormal
de tonofilamentos en el citoplasma y citoesqueleto colapsado. Las mutaciones afectan la CK1 y la CK10. El fenotipo
varía, dependiendo de la citoqueratina dañada.
Las mutaciones en CK1 provocan hiperqueratosis
palmoplantar, al contrario de las de CK10. Las áreas
lesionadas generalmente muestran un patrón en mosaico
que sigue las líneas de Blaschko. Con el transcurso de los
años, desaparecen la fragilidad, las ampollas y la eritrodermia, sólo persiste la hiperqueratosis. La enfermedad es
crónica y deformante. En el periodo perinatal, la sepsis y el
desequilibrio hidroelectrolítico son las causas principales
de muerte.7,9-12
Ictiosis ampollar de Siemens
Es una variedad de hiperqueratosis epidermolítica.
Predomina en los pliegues y en las capas externas de la
epidermis, donde origina engrosamiento y ampollas superficiales. En el estrato espinoso y en el granuloso se agregan
los tonofilamentos y ocurre la citólisis. La citoqueratina
afectada es la CK2, con un fenotipo similar a la eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar y menor daño.
Al momento del nacimiento, la piel puede ser normal o
tener algunas ampollas. Durante la infancia, éstas evolucionan después de un traumatismo, especialmente en las
extremidades. Con el tiempo, aparece hiperqueratosis en
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
Citoqueratinas en dermatología
las articulaciones, los pliegues, el dorso de las manos y
los pies, a excepción de las palmas y las plantas. Las áreas
exulceradas con un collarete escamoso en los bordes son
características de la enfermedad y ocurren por denudación
del estrato córneo.7,11
Paquioniquia congénita
Es una displasia ectodérmica, con hipertrofia y distrofia
ungueal característica. Se hereda de forma autosómica
dominante y puede ser de dos tipos: tipo 1 o Jadassohn
Lewandowsky, cuya mutación se encuentra en la CK16,
y tipo 2 o Jackson-Lawler, con mutación en la CK17. La
paquioniquia congénita de tipo 1 se distingue por distrofia
e hipertrofia ungueal, queratodermia palmoplantar focal no
epidermolítica y leucoqueratosis oral. Los tonofilamentos
de los queratinocitos suprabasales son anormales y están
condensados. La tipo 2, además de la distrofia y la hipertrofia ungueal, origina múltiples quistes pilosebáceos durante
la pubertad; puede inducir queratodermia palmoplantar
focal no epidermolítica leve y afectar la cavidad oral en
algunos casos. La mutación se localiza en el gen KRT17.
Existe una variante del tipo 2 llamada esteatocistoma
multiplex, cuya única manifestación clínica es la aparición
de múltiples quistes pilosebáceos. La mutación ocurre en
el mismo gen y en el mismo codón que la paquioniquia
congénita tipo 2.7,9,11
Queratodermia palmoplantar
Es un grupo de enfermedades hereditarias vinculadas con
diversos defectos genéticos; no son fáciles de distinguir
clínicamente.
La hiperqueratosis palmoplantar puede manifestarse
de manera difusa, focal o punteada; existen diferentes
mutaciones en varios genes.
La queratodermia palmoplantar epidermolítica es una
enfermedad autosómica dominante que se distingue histológicamente por citólisis de capas suprabasales, con filamentos
de queratina agregados en el citoplasma. La mutación se
encuentra en el gen KRT9 y produce hiperqueratosis palmoplantar difusa, gruesa y amarillenta; ocasionalmente se
forman ampollas, sobre todo en la niñez.
La queratodermia palmoplantar no epidermolítica difusa es producida por una mutación en el gen KRT1. El
cuadro clínico es similar, sin la formación de ampollas.
La queratodermia palmoplantar focal es otra variante
no epidermolítica. Ocasiona hiperqueratosis en puntos de
presión. No se observa afectación ungueal, y si la hay es
mínima; tampoco hay daño de la mucosa oral. La mutación
se encuentra en la CK16.7,9,11
Enfermedad de Dowling-Degos
Es una genopatía rara que se hereda de forma autosómica
dominante, también conocida como anomalía pigmentada
reticulada de los pliegues. La mutación se ubica en el gen
KRT5, que codifica para la CK5. Se distingue por una
pigmentación progresiva de los pliegues cutáneos, con un
patrón reticulado. Por lo general, se inicia entre la tercera
y la cuarta décadas de la vida. Además de la hiperpigmentación reticulada, aparecen manchas de tipo lentiginoso;
inicialmente afecta las axilas y las ingles, y se extiende al
pliegue interglúteo, al área inframamaria, el cuello y los
pliegues de las extremidades.10,13
Síndrome de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn
Es una genodermatosis infrecuente de herencia autosómica
dominante, secundaria a una mutación en el gen KRT14
que codifica la CK14. Afecta el abdomen, la región periorbitaria y peribucal, y en ocasiones el cuello, el tronco,
las extremidades en su porción proximal, las axilas y las
ingles. Se manifiesta con hiperpigmentación reticulada
marrón o marrón-grisácea, y se inicia en promedio a los
dos años de edad. La hiperpigmentación suele desaparecer
en la adolescencia. Algunos neonatos tienen ampollas en
los pies. Una de sus características es la hipohidrosis,
que genera intolerancia al calor. Los dermatoglifos son
hipoplásicos, con hiperqueratosis palmoplantar difusa y
punteada, así como onicodistrofia. Se acompaña de anomalías dentales.10,13
Enfermedades con alteraciones secundarias de
las citoqueratinas
Incluye los padecimientos en los cuales, por defectos en
la integridad de la epidermis o pérdida de la homeostasia,
hay menor expresión de las citoqueratinas que habitualmente se encuentran en ese estrato, y mayor expresión de
otras.1 En caso de pérdida de la integridad de la epidermis, en enfermedades como la psoriasis o en heridas, las
CK1 y CK10 disminuyen y aumentan las CK6, 16 y 17,
habitualmente conocidas como citoqueratinas hiperproliferativas.8 En el caso de la carcinogénesis cutánea, existe
una tendencia a sustituir las citoqueratinas de alto peso
molecular como las CK1 y CK10, por las encontradas en
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
259
Aquino Pérez CG y Jurado Santa Cruz F
la piel fetal o en epitelios simples, como las CK8, CK18
y CK19;1 sin embargo, siempre hay que tomar en cuenta
el estadio del tumor. En carcinomas epidermoides pobremente diferenciados se observan estos hallazgos, mas no
en los bien diferenciados, en los cuales no se modifica el
patrón de citoqueratinas.
MARCADORES TUMORALES
Uno de los roles más novedosos que se le han atribuido
a las citoqueratinas y a otras queratinas tanto de epitelios
simples como las especializadas del pelo y de las uñas,
es el de actuar como marcadores tumorales. Esto ocurre
por medio de anticuerpos utilizados como marcadores
inmunohistoquímicos. En dermatopatología oncológica, la
asociación más fuerte en el momento actual es la expresión
de CK20 en el carcinoma de células de Merkel.3
Como ya se mencionó, en los carcinomas epidermoides la expresión de citoqueratinas varía según el grado
de diferenciación. En algunos estudios la expresión de
CK19 ha sido útil para diferenciar tumores sebáceos, ya
sea adenomas, epiteliomas o carcinomas basocelulares,
cuando el diagnóstico es difícil de realizar.13 En otras investigaciones se ha comprobado, por medio de modelos
murinos quiméricos, que las citoqueratinas intervienen
en la susceptibilidad de las células de la epidermis a
los estímulos carcinógenos;14 sin embargo, en tumores
neuroendocrinos de páncreas, cáncer de mamá, cáncer
de células transicionales y adenocarcinoma de colon
se ha encontrado mayor utilidad, ya que sirven no sólo
como herramienta diagnóstica, sino como marcadores
del tipo de evolución tumoral y del pronóstico.15
Los objetivos a futuro son determinar todas las funciones reguladoras de las citoqueratinas junto con su
estructura, ya que se cree que los cambios estructurales
responden a diferentes interacciones moleculares.
Finalmente, deben desarrollarse tratamientos con bases
genéticas y moleculares para las enfermedades concomitantes, en conjunción con la Organización del Genoma
Humano.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
COMENTARIO
Las citoqueratinas juegan un papel importante en diferentes
enfermedades, algunas con mutaciones bien establecidas
y otras que están por esclarecerse. En la actualidad, su
importancia estriba, más que en el hecho de que ocasionan
enfermedades, en que ayudan a definir con certeza qué
influencia tienen sus funciones estructurales y reguladoras.
Considerarlas sólo como sustento del citoesqueleto sería
muy simplista.
260
12.
13.
14.
15.
Jacques C, de Aquino AM, Ramos Silva M. Cytokeratins and
dermatology. Skinmed 2005;4:354-60.
Omary MB, Coulombe PA, McLean WH. Intermediate filament proteins and their associated diseases. N Engl J Med
2004;351:2087-100.
Moll R, Divo M, Langbein L. The human keratins: biology and
pathology. Histochem Cell Biol 2008:129(6):705-33.
Arin M, Roop D, Koch P. Biología de los queratinocitos. En:
Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editores. Dermatología.
2ª ed. Madrid: Mosby Elsevier, 2008;pp:731-43.
Magin TM, Vijayaraj P, Leube RE. Structural and regulatory
functions of keratins. Exp Cell Res 2007;313:2021-32.
Gu L, Coulombe PA. Keratin function in skin epithelia: a
broadening palette with suprising shades. Curr Opin Cell Biol
2007;19:13-23.
Smith F. The molecular genetics of keratin disorders. Am J
Clin Dermatol 2003;4:347-64.
Franssen M, Boezeman J, van der Kerkhof P. Monitoring
hyperproliferative disorders in human skin: flow cytometry of
changing cytokeratin expression. Clin Cytomet 2004;57B:3239.
Hernández-Martin A. Avances biomoleculares en los trastornos
epidérmicos hereditarios. Actas Dermosfiliogr 2005;96:20316.
Uitto J, Richard G, McGrath J. Diseases of epidermal keratins
and their linker proteins. Exp Cell Res 2007;313:1995-2009.
McLean WH, Irvine AD. Disorders of keratinization: from rare to
common genetic diseases of skin and other epithelial tissues.
Ulster Med J 2007;76:72-82.
Bergman R. Dermatopathology and molecular genetics. J Am
Acad Dermatol 2008; 58:452-7.
Chang MW. Trastornos de la hiperpigmentación. En: Bolognia
JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editores. Dermatología. 2ª ed. Madrid: Mosby Elsevier, 2008;pp:939-65.
Heyl J, Mehregan D. Immunolabeling pattern of cytokeratin
19 expression may distinguish sebaceous tumors from basal
cell carcinomas. J Cutan Pathol 2008:35:40-45.
Chen J, Cheng X, Merched-Sauvage M. An unexpected role
for keratin 10 end domains in susceptibility to skin cancer. J
Cell Sci 2006;119:5067-76.
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
Citoqueratinas en dermatología
EVALUACIÓN
1. Las siguientes proteínas forman parte de los filamentos intermedios, excepto:
a) Vimentina
b) Periferina
c) Nestina
d) Queratina
e) Microtubulina
2. a)
b)
c)
d)
e)
Las queratinas se encuentran en:
Músculo liso y miocardio
Neuronas
Células nucleadas
Epitelio
Células mesenquimatosas y embrionarias
3. De todas las queratinas, ¿cuáles se consideran citoqueratinas?
a) Todas; queratina es sinónimo de citoqueratina
b) Son las que se encuentran en el pelo
c) Son las queratinas encontradas en el citoplasma
de las células epiteliales
d) Son las que se encuentran en las uñas y el pelo
e) Son las que se producen en la dermis únicamente
4. a)
b)
c)
d)
c)
Los siguientes enunciados son ciertos, excepto:
Las citoqueratinas son filamentos intermedios
Se dividen en tipos I y II
Las tipo I son las básicas-neutras
Las tipo II son las básicas-neutras
Siempre se agrupan una del tipo I y otra del tipo II
5. ¿Qué secuencia es conservada en el ensamblaje de
todos los filamentos intermedios, excepto en las lamininas?
a) 1A
b) L12
c) 2A
d) Dominio central
c) V2
6. ¿Cuál es el primer paso en el ensamblaje de las citoqueratinas?
a) Formación de la protofibrilla
b) Formación de un heterodímero α-helicoidal
c) Formación de un homodímero α-helicoidal
d) Formación de un heterodímero b-helicoidal
e) Formación de un homodímero b-helicoidal
7. a)
b)
c)
d)
e)
Son funciones de las citoqueratinas, excepto:
Mecánica estable de la epidermis
Plataforma de señalización
Conexiones intra e intercelulares con ayuda de desmosomas
Intervienen en el proceso de melanogénesis
Reparación cutánea
8. ¿Cuáles son los cromosomas donde se encuentran los
genes que codifican a las citoqueratinas?
a) Tipo I, cromosoma 17; tipo II, cromosoma 12
b) Tipo I, cromosoma 12; tipo II, cromosoma 17
c) Tipo I, cromosoma 16; tipo II, cromosoma 12
d) Tipo I, cromosoma 17; tipo II, cromosoma 13
e) Tipo I, cromosoma 17; tipo II, cromosoma 11
9. ¿Cuál es la citoqueratina que se vincula con tumores
foliculares benignos y carcinoma de células basales?
a) CK5
b) CK14
c) CK15
d) CK6
e) CK16
10. ¿Cuál es el par de citoqueratinas expresadas principalmente en la capa basal?
a) CK1, CK10
b) CK6, CK16
c) CK4, CK20
d) CK5, CK14
e) CK5, CK15
11. ¿Cuál es el par de citoqueratinas expresadas principalmente en capas suprabasales?
a) CK1, CK10
b) CK6, CK16
c) CK4, CK20
d) CK5, CK14
e) CK5, CK15
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008
261
Aquino Pérez CG y Jurado Santa Cruz F
12. Con respecto a la CK9, es correcto lo siguiente:
a) Se asocia con la ictiosis ampollar de Siemens
b) Forma parte del conducto de las glándulas sudoríparas
ecrinas
c) Específica de queratinocitos diferenciados de epider
mis palmoplantar
d) Se encuentra en la capa basal
e) Es una de las citoqueratinas hiperproliferativas por
excelencia
13. Con respecto a la CK6 y CK16, es cierto lo siguiente:
a) Se asocia con la ictiosis ampollar de Siemens
b) Forma parte del conducto de las glándulas sudoríparas
ecrinas
c) Específica de queratinocitos diferenciados de epider
mis palmoplantar
d) Se encuentra en la capa basal
e) Son las citoqueratinas hiperproliferativas por exce
lencia
14. Todo es cierto con respecto a la CK17, excepto:
a) Se expresa en el carcinoma de células basales
b) Se expresa en la vía pilosebácea
c) Se expresa en las células de Langerhans
d) Se expresa en células de Merkel
e) Se encuentra en porción suprabasal de la vaina radi
cular externa
15 ¿Cuál es la forma clínica más frecuente que se vincula
con mutaciones de la CK5 y CK14?
a) Epidermólisis ampollar simple Dowling-Meara
b) Epidermólisis ampollar simple Weber-Cockayne
c) Epidermólisis ampollar simple Köbner
d) Epidermólisis ampollar de unión
e) Epidermólisis ampollar distrófica
16. Enfermedad cuya mutación se encuentra en el gen
KRT5, caracterizada por pigmentación progresiva de
los pliegues cutáneos con un patrón reticulado:
a) Eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar
b)
c)
d)
e)
Enfermedad de Dowling-Degos
Ictiosis ampollar de Siemens
Paquioniquia congénita tipo 1
Síndrome de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn
17. Enfermedad cuya mutación se encuentra en el gen
KRT14 caracterizada por hiperpigmentación reticulada marrón o marrón-grisácea y se inicia en promedio
a los dos años de edad; afecta principalmente el abdomen y las regiones periorbitaria y peribucal:
a) Eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar
b) Enfermedad de Dowling-Degos
c) Ictiosis ampollar de Siemens
d) Paquioniquia congénita tipo 1
e) Síndrome de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn
18. De las siguientes correlaciones, ¿cuál es falsa?
a) CK5, CK14-epidermólisis ampollar simple tipos
Dowling-Meara, Weber-Cockayne y Köbner
b) CK1, CK10-eritrodermia ictiosiforme congénita
ampollar
c) CK9-ictiosis ampollar de Siemens
d) CK6a, CK16-paquioniquia congénita tipo 1
e) CK6b, CK16-paquioniquia congénita tipo 2
19. En las siguientes hay alteraciones secundarias de las
citoqueratinas, excepto:
a) Carcinoma epidermoide bien diferenciado
b) Psoriasis
c) Carcinoma epidermoide pobremente diferenciado
d) Heridas
e) Carcinoma de células basales
20. ¿Cuál es la citoqueratina que posee la mayor asociación como marcador tumoral?
a) CK1, carcinoma epidermoide
b) CK19, tumores sebáceos
c) CK17, carcinoma de células de Merkel
d) CK6a, carcinoma de células basales
e) CK18, melanoma
El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación a quienes envíen las seis
evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana.
El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:
Dermatología Revista Mexicana
Tzinnias 10, colonia Jardines de Coyoacán, CP 04890, México, DF.
Fecha límite de recepción de evaluaciones: 30 de enero del 2009.
262
Dermatología Rev Mex Volumen 52, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2008