Fisiopatología Hepática II y Fisiopatologia Biliar 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1 Hepatitis Virales o Víricas Se aplica a las infecciones hepáticas causadas por un grupo de virus conocidos como virus hepatotropos (virus de la hepatitis A, B, C, D y E) Cuadro histológico durante la fase aguda: Tumefacción y balonización de hepatocitos que progresa a la necrosis focal con infiltrado inflamatorio. En la hepatitis B, C y D la enfermedad puede persistir o progresar a Hepatitis Crónica 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 2 Hepatopatía Alcohólica Hepatopatía Alcohólica Es un trastorno crónico que se presenta con esteatosis, hepatitis, fibrosis progresiva, cirrosis y trastorno importante de la perfusión vascular 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 3 Hepatitis alcohólica (Tinción de Masson) Tumefacción y necrosis de los hepatocitos. Cuerpos de Mallory (cúmulos citoplasmáticos) Reacción neutrófila (infiltrado) (flecha). Fibrosis sinusoidal separando los hepatocitos. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 4 Cirrosis alcohólica Forma final e irreversible de la hepatopatía alcoholica. Al principio el higado cirrotico es amarillo o pardo, grasiento y aumentado de tamaño (>2Kg). Con los años se transforma en marrón, arrugado y no grasiento (<1Kg). La cirrosis se desarrolla sólo en una pequeña fracción de alcohólicos (1015%) 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 5 Esteatohepatitis no alcohólica Tejido hepatico con esteatosis no alcoholica Fibrosis perivenular y perisinusoidal Esta relacionada a otros trastornos metabólicos como obesidad, resistencia a la insulina y diabetes 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 6 Hemocromatosis • Anormal regulación de la absorción intestinal de hierro. • Se caracteriza por la acumulación excesiva de hierro que se deposita en hígado, páncreas , corazón y articulaciones. Es hereditaria, autosómica recesiva. • La cantidad de hierro en el cuerpo es de 2 a 6 g y 0.5g se almacenan pricipalmente en hígado. La acumulación de hierro en esta enfermedad puede exceder los 50g. • Cirrosis pigmentada con hepatomegalia, pigmentación cutánea y diabetes mellitus. El riesgo de hepatocarcinoma es 200 veces mayor. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 7 ICTERICIA Cambio de color amarillento en la piel y la esclerótica (ictericia e icterus, respectivamente) debido a la retención de bilirrubina en plasma mayor a 2mg/dl. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 8 Ictericia • Sucede cuando se altera el equilibrio entre la producción de bilirrubina y su eliminación • Tanto la bilirrubina no conjugada como los glucuronidos de bilirrubina pueden acumularse en los tejidos dando lugar a la coloración amarilla. • La acumulación de bilirrubina no conjugada en cerebro ocasiona grave daño neurológico que se denomina Kernicterus. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 9 Bilirrubinemia • Los niveles fisiológicos de bilirrubina sérica varían entre 0.3 y 1.2 mg/dL. • La ictericia se hace evidente cuando los niveles séricos de bilirrubina llegan a 2.0-2,5 mg/dL. • En enfermedades graves los niveles pueden llegar a 30-40 mg/dL. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 10 Hieperbilirrubinemia • Excesiva producción de bilirrubina • Reducción de la captación hepatocitaria • Alteración de la conjugación • Disminución de la excreción hepatocelular • Alteración del flujo biliar tanto intra como extra hepático. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 11 Exceso de producción de bilirrubina Anemia hemolítica, síndrome de eritropoyesis ineficaz (anemia perniciosa, talasemia) Reabsorción de sangre desde una hemorragia interna 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 12 Reducción de la captación hepatocitaria • Interferencia de fármacos con los sistemas de transporte • Variedades del síndrome de Gilbert 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 13 Alteraciones en la conjugación • Ictericia fisiológica del recién nacido (disminución de la actividad de UGT1A1 por falta de maduración) • Ictericia por lactancia (Betaglucuronidasa de la leche materna incrementa reabsorción de bilirrubina no conjugada) • Deficiencia genética de la actividad de UGT1A1 (Crigler-Najjar tipos I y II) a. recesiva (I), dominante(II) • Sindrome de Gilbert (etiologias mixtas) (a. recesiva) • Enfermedad difusa hepatocelular (hepatitis viral o por farmacos, cirrosis) 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 14 Crigler- Najjar Tipo I • Falta totalmente la enzima UTG1A1. • Es fatal. Muerte secundaria a Kernicterus antes de los 18 meses de edad. Tipo II • La actividad de UTG1A1 esta muy reducida. • Se forma monoglucurónidos de bilirrubina • El tratamiento con fenobarbital puede mejorar por inducir hipertrofia del RE. • No es fatal 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 15 Síndrome de Gilbert • Enfermedad benigna, relativamente común (afecta al 6% de la población general) • Es heterogenea, se presenta con hiperbilirrubinemia leve de tipo fluctuante. • Altera levemente (30%) la conjugación de bilirrubina • Disminuida la captación de bilirrubina por el hepatocito y reducida actividad de UGT1A1. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 16 Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada • Deficiencia de transportadores de la membrana canalicular (síndromes de DubinJohnson y Rotor) • Alteraciones del flujo biliar (bloqueo biliar extrahepatico por tumores de páncreas, vesícula) 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 17 Sindrome de Dubin-Johnson • Defecto hereditario en la excreción hepatocelular de glucuronato de bilirrubina a través de la membrana canalicular. • Ausencia de la proteína ABC canalicular de resistencia a múltiples fármacos, MRP2 • Ictericia crónica • No es fatal 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 18 Aumento de fosfatasa alcalina hepática gamaglutamil-transpeptidasa • Enzimas que se encuentra normalmente en el epitelio del conducto biliar y en la membrana canalicular del hepatocito. • Se libera a circulación por la acción detergente de las sales biliares retenidas en las membranas hepatocitarias. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 19 Enfermedad de la vía biliar Intrahepática • Cirrosis biliar secundaria • Cirrosis biliar primaria • Conlangitis esclerosante 6/8/2015 Extrahepática • Colelitiasis • Colecistitis Más del 95% de las enfermedades de la via biliar se pueden atribuir a colelitiasis Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 20 Cirrosis biliar secundaria - Etiología • Obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos • Atresia biliar • Litiasis • Estenosis • Carcinoma de cabeza de páncreas; cáncer de vesícula biliar. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 21 Cirrosis biliar secundaria - Signos Prurito Ictericia Xantomas Orina oscura (coluria) Heces claras (hipocolia) Hepatoesplenomegalia. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 22 Cirrosis biliar secundaria - Morfología • Estasis biliar predominante en las vías biliares, proliferación de conductos biliares con neutrófilos circulantes, edema del espacio porta. • Las características iniciales de colestasis son reversibles cuando se corrige la obstrucción. • La inflamación secundaria como consecuencia de la obstrucción inicia la fibrosis periportal , que finalmente conduce a la formación de nódulos generando la cirrosis biliar secundaria 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 23 Cirrosis biliar secundaria -Laboratorio • Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) • Aumento de fosfatasa alcalina sérica • Aumento de acidos biliares séricos • Aumento de colesterolemia 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 24 Enfermedades de la via biliar extrahepatica - Colelitiasis Colelitiasis (cálculos biliares) Afecta al 10-20 % de la población adulta de los países desarrollados. Cálculos de colesterol (80%): contienen mas del 50% de cristales de monohidrato de colesterol. Cálculos pigmentados: compuestos principalmente por sales calcicas de bilirrubina. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 25 6/8/2015 Sobresaturada de colesterol. Hipomotilidad vesicular Precipitación de colesterol. Formación de cristales. Moco, sales de calcio. Formación del cálculo Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 26 Colelitiasis Calculos pigmentados • Son mezclas complejas de sales insolubles de bilirrubina no conjugada con sales cálcicas inorgánicas. • La bilirrubina no conjugada aumenta en la via biliar cuando una infección induce la liberación de betaglucuronidasas microbianas. • En el árbol biliar se desconjuga un 1% de bilirrubina que puede saturar la solubilidad en caso de hemólisis intravascular. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 27 Enfermedades de la via biliar extrahepatica - Colecistitis • Inflamación de la vesícula biliar • Colecistitis aguda: Inflamación aguda de la vesícula biliar relacionada generalmente a cálculos. • Colecistitis crónica: En el 90% de los casos se asocia a colelitiasis. La sobresaturación de la bilis predispone a la inflamación crónica y a la formación de cálculos (litiasis). 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 28 Colecistitis - patogenia Se debe a la irritación química e inflamación de la vesícula obstruida. Se daña la mucosa y el epitelio se expone a la acción detergente de las sales biliares. La liberación de prostaglandinas en la pared distendida contribuye a la inflamación de la mucosa. El aumento de la presión intraluminal compromete el flujo sanguíneo de la mucosa. 6/8/2015 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 29