Actualización en Psicofarmacología 2013

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Actualización en
Psicofarmacología 2013
DE­RE­CHOS RE­SER­VA­DOS © FUNDOPSI, 2013
Que­da pro­hi­bi­da cual­quier for­ma de re­pro­duc­ción, trans­mi­sión o ar­chi­vos en sis­te­mas re­cu­pe­
ra­bles del pre­sen­te ejem­plar, ya sea pa­ra uso pri­va­do o pú­bli­co, por me­dios me­cá­ni­cos, elec­
tró­ni­cos, elec­tros­tá­ti­cos, mag­né­ti­cos o cual­quier otro, de ma­ne­ra to­tal o par­cial, con fi­na­li­dad
de lu­cro o sin ella.
Anónimo
Actualización en psicofarmacología 2013 / compilado por Patricia Frieder.
- 1a ed. - Buenos Aires : Fundopsi, 2013.
168 p. ; 22x16 cm.
ISBN 978-987-25235-3-4
1. Farmacología. I. Frieder, Patricia, comp. II. Título.
CDD 615.78
Fecha de catalogación: 19/07/2013
Compiladora: Dra. Patricia Frieder
Di­se­ño y dia­gra­ma­ción: DG. Elena Abugauch / DG. Eliana Suárez
Co­rrec­ción: Ro­dol­fo Loia­co­no
IM­PRE­SO EN LA AR­GEN­TI­NA
Se im­pri­mie­ron 5.000 ejem­pla­res en el mes de julio de 2013
en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.
Ad­ver­ten­cia: la me­di­ci­na es una cien­cia en cons­tan­te de­sa­rro­llo. Con­for­me sur­jan nue­vos
co­no­ci­mien­tos, se re­que­ri­rán cam­bios de la te­ra­péu­ti­ca. El (los) au­to­r(es) y los edi­to­res se han
es­for­za­do pa­ra que los cua­dros de do­si­fi­ca­ción me­di­ca­men­to­sa sean pre­ci­sos y acor­des con
lo es­ta­ble­ci­do en la fe­cha de pu­bli­ca­ción. Sin em­bar­go, an­te los po­si­bles erro­res hu­ma­nos, y
cam­bios en la me­di­ci­na, ni los edi­to­res ni cual­quier otra per­so­na que ha­ya par­ti­ci­pa­do en la
pre­pa­ra­ción de la obra ga­ran­ti­zan que la in­for­ma­ción con­te­ni­da en ella sea pre­ci­sa o com­
ple­ta, tam­po­co son res­pon­sa­bles de erro­res u omi­sio­nes, ni de los re­sul­ta­dos que con di­cha
in­for­ma­ción se ob­ten­gan. Con­ven­dría re­cu­rrir a otras fuen­tes de da­tos, por ejem­plo, y de ma­
ne­ra par­ti­cu­lar, ha­brá que con­sul­tar la ho­ja in­for­ma­ti­va que se ad­jun­ta con ca­da me­di­ca­men­
to, pa­ra te­ner cer­te­za de que la in­for­ma­ción de es­ta obra es pre­ci­sa y no se han in­tro­du­ci­do
cam­bios en la do­sis re­co­men­da­da o en las con­train­di­ca­cio­nes pa­ra su ad­mi­nis­tra­ción. Es­to es
de par­ti­cu­lar im­por­tan­cia con res­pec­to a fár­ma­cos nue­vos o de uso fre­cuen­te. Tam­bién de­be­rá
con­sul­tar­se a los la­bo­ra­to­rios pa­ra re­ca­bar in­for­ma­ción so­bre los va­lo­res nor­ma­les.
COMPILACIÓN DEL XXI CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO
DE ACTUALIZACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2012
ÍNDICE
1. Interacciones habituales en la práctica clínica
13
Dra. Patricia Frieder
2. Del síntoma al diagnóstico en los trastornos del sueño
Hipersomnias35
Narcolepsia
Dr. Claudio S. Podestá
45
3. Las consecuencias mnésicas en la vejez de las situaciones traumáticas a lo largo de la vida
Dra. Myriam Monczor
4. Encefalopatía hiperamonémica por valproato 55
77
Dra. Emilia Suárez
5. El viraje farmacológico: controversias en el diagnóstico, estrategias terapéuticas y de prevención
83
Dr. Marcelo Marmer
6. Tratamiento psicofarmacológico de la adicción a la cocaína
99
Dr. Roberto Bronstein
8. Eficacia y seguridad en los nuevos antidepresivos 91
Dr. Guillermo Dorado
7. Trastornos metabólicos: tema de peso en psiquiatría
Dr. Fernando González
117
CUER­PO DO­CEN­TE
roberto bronstein
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA)
y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital
Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), del American
Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.
guillermo dorado
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director médico del Centro
Terapéutico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la
UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacología del servicio de Psicopatología
del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de la International Society for
Adolescent Psychiatry y de APSA. Es docente de FundoPsi.
pa­tri­cia dia­na frie­der
Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de
Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y médica en
los Servicios de Psicopatología de los hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es
miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de
Psiquiatría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.
fernando gonzález
Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983).
Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos
Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; docente invitado a
cargo del Módulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina. Interna de la
Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación
Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de
Estrés Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y
de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.
mar­ce­lo mar­mer
Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue
docente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmacología
en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la Escuela
de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica
de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y docente en la
Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es docente de FundoPsi.
my­riam monc­zor
Médica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontología y Geriatría de la
Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psicogerontología de la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos
Mayores del Proyecto Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA
y vicepresidente del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es coautora del libro
Psicofármacos en Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.
claudio s. podestá
Médico (UBA, 1980). Residente y Jefe de Residentes de Clínica Neurológica
(Hospital Municipal de Agudos Bernardino Rivadavia, 1982-1986). Médico
Neurólogo (Colegio Argentino de Neurólogos Clínicos, 1984). Diplome d’Université
Veille et Sommeil, Universitè de Montpellier, France (1990). Neurólogo del Staff
del Laboratorio de Sueño de FLENI (desde 1986). Member of World Associattion
of Sleep Medicine (WASM). Member of Publication Comité of World Associattion
of Sleep Medicine (WASM). Miembro Fundador y ex Presidente de la Asociación
Argentina de Medicina del Sueño (AAMS). Miembro Honorario de la Sociedad
Chilena de Medicina del Sueño. Miembro del Comité Editorial de la revista
“Medicina del Sueño en Latinoamérica”. Member of Editorial Board of “The Open
Sleep Journal”, Bentham Open Publishers. Miembro del Comité Científico
Nacional de la Asociación Argentina de Psicopatología y Neurociencias (AAPN).
Miembro de la Comisión Directiva de la Asociación Argentina de Medicina del
Sueño (AAMS) 2011-2013 / 20013-2015. Board of Scientific Committé of WASM
(World Association of Sleep Medicine).
emilia suárez
Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA) y
coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatología
del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones
docentes (psicofarmacología y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA
(International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master
en Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente
de Fundopsi.
| 11
INTRODUCCIÓN
Esta actualización en Psicofarmacología, se basa en el XXI Curso IntensivoInteractivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a
cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2012. Es una reseña escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presentaciones
interactivas, realizan desde hace 21 años, los docentes de la Fundación de
Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.ar), con
otros destacados profesionales invitados.
En primer lugar, la Dra. Patricia Frieder se refirió a las Interacciones habituales en la práctica clínica, que ocurren cada vez con más frecuencia ya
que en la actualidad, la polifarmacia es usual en el tratamiento de numerosas patologías por lo que es necesario familiarizarse con esta temática.
El Dr. Claudio Podestá presentó Hipersomnias y Narcolepsia, cuyo adecuado diagnóstico y tratamiento libera al paciente de estos padecimientos.
La Dra. Myriam Monczor expuso las consecuencias mnésicas en la vejez
de las situaciones traumáticas a lo largo de la vida, tesis presentada en el
marco de la Maestría de Psicogerontología de la Universidad Maimónides.
En el módulo de Trastorno Bipolar y pacientes bipolares: casos clínicos interactivos, la Dra. Emilia Suárez y el Dr. Marcelo Marmer presentaron distintos
casos clínicos en pacientes bipolares complejos.
En el siguiente módulo, el Dr. Guillermo Dorado actualizó el diagnóstico
y tratamiento de la adicción a la cocaína.
El Dr. Roberto Bronstein presentó la problemática de los Trastornos
metabólicos: tema de peso en psiquiatría.
Finalmente, el Dr. Fernando González se refirió a la Eficacia y seguridad
con los nuevos antidepresivos: desvenlafaxina, agomelatina y vilazodone.
Capítulo 1 | 13
c1.
Interacciones habituales en la práctica clínica
Dra. Patricia Frieder
“Primum non nocere”
Hipócrates
INTRODUCCIÓN
En los últimos 20 años la disponibilidad de psicofármacos se ha expandido considerablemente y contamos con numerosas opciones terapéuticas
para tratar pacientes con patologías complejas y resistentes. Los pacientes,
a su vez, presentan comorbilidades somáticas y psiquiátricas, con lo cual la
posibilidad de que ocurran interacciones medicamentosas es cada vez más
frecuente, con graves consecuencias para la morbimortalidad de la población. Las evidencias actuales demuestran que las interacciones son poco
detectadas y son causa de internaciones clínicas, fracasos de tratamientos,
complicaciones médicas evitables y aumento en los costos de salud.
OBJETIVOS
• Conocer y prever las consecuencias positivas y negativas de las interacciones.
14 | Capítulo 1
•R
econocer qué pacientes están en mayor riesgo de padecer interacciones
peligrosas.
•F
amiliarizarse con los fármacos con alta capacidad de generar interacciones peligrosas.
•C
omprender los procesos que subyacen a las interacciones (farmacocinéticas y farmacodinámicas).
¿QUÉ ENTENDEMOS POR INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS?
Definiciones
•A
lteraciones en los niveles plasmáticos, en las concentraciones tisulares
y/o en los efectos de los fármacos.
•A
sociado con el uso de dos o más agentes (prescriptos, ilegales o de venta
libre).
•E
n relación temporal cercana (reciente o uso simultáneo). (1)
Interacción farmacológica: alteración en la actividad de una droga debida a la
coadministración (o administración reciente) de otra droga¹
Aumento o disminución de los efectos
de uno o ambos fármacos
Aparición de un nuevo efecto que no se
observa por separado
Antagonismo (1+1<2)
Sinergismo (1+1>2)
Reacción Idiosincrática
(mecanismo desconocido)
¹Rivas-Vazquez R. Undestranding drug interactions. Professional psychology: Research and pra 001; 32 (5):
543-547.
La polifarmacia es habitual en el tratamiento de muchas patologías. En
la actualidad muchos pacientes con enfermedades cardiovasculares, diabetes, infecciones (SIDA, tuberculosis) y cáncer, requieren más de un fármaco.
Pero la polifarmacia puede disminuir la eficacia terapéutica y aumentar el
riesgo de toxicidad por cualquiera de los fármacos administrados.
Capítulo 1 | 15
TIPOS DE ERRORES
Interacción de drogas
Error “tipo i”
Interacción de drogas
Error “tipo ii”
• Fracaso en anticipar
• Fracaso en reconocer
• Evitación fóbica
• Parálisis terapéutica
Potencialmente existen muchas interacciones pero afortunadamente, los informes sobre
interacciones significativas son poco frecuentes. Las contraindicaciones absolutas son raras.
¿POR QUÉ LOS PACIENTES QUE TOMAN ANTIDEPRESIVOS
PRESENTAN RIESGO DE INTERACCIONES?
• Los pacientes con depresión utilizan más los servicios médicos.
• Presentan quejas somáticas que conllevan tratamientos somáticos.
• Los pacientes con enfermedades médicas severas presentan alta incidencia de depresión.
PREVALENCIA DE DEPRESIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDADES CRÓNICAS
51
Prevalencia %
42
27
23
17
16
12
EP
Cáncer
Diabetes
ACV
EC
IAM
VIH
11
EA
Preskorn, 2006.
Como se observa en el cuadro, el 40% de los pacientes recibía 1 o más medicamentos, el 20%, 3 o más medicamentos y el 7%, 5 o más medicamentos.
Estos números se triplican en los adultos mayores, con 20% de pacientes
mayores de 65 años que recibían 5 o más medicaciones. En general hay dos
variables importantes, mayor edad y depresión: mayor número de medica-
16 | Capítulo 1
mentos prescriptos y, por lo tanto, mayor riesgo de interacciones. Muchas
veces los pacientes concurren a diferentes especialistas que ignoran las
indicaciones realizadas por sus colegas. A esto se agrega el uso de medicamentos de venta libre. Por eso es fundamental preguntar exhaustivamente
y detallar todos los medicamentos que el paciente recibe. También son más
vulnerables los pacientes que presentan insuficiencia hepática o renal. (2,3)
NÚMERO DE PRESCRIPCIONES
50
% de población
40
40%
3 30
20%
20
10
20% en
mayores
de 65 años
7%
00
1 o más
3 o más
5 o más
Número de drogas prescriptas
Charles B. Nemeroff, MD, PhD, Sheldon H. Preskorn, MD, and C. Lindsay DeVane, PharmD. CNS Spectr.
2007;12 (5 Suppl 7): 1-16.
Muchas veces utilizamos las interacciones en forma racional para neutralizar efectos adversos con un segundo fármaco: uso de anticolinérgicos
para los SEP, bloqueo de náusea por antagonistas 5-HT3 o para mejorar la
eficacia de los tratamientos combinados en patologías resistentes (combinación de antidepresivos en depresión resistente, uso de diuréticos y antihipertensivos para aumentar la capacidad antihipertensiva de ambos).
Capítulo 1 | 17
CLASIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONES
CLASIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONES ENTRE DROGAS
• Farmacodinámicas
• Farmacocinéticas
• Idiosincráticas
• Mixtas
Clasificación
• Farmacodinámicas: vinculadas con
el mecanismo de acción de las drogas
involucradas
• Farmacocinéticas: producidas por
alteraciones en la absorción, distribución,
metabolismo o excreción
Droga A
Clearance
Droga en plasma
Droga en el sitio
receptor
Kinético
Dinámico
Droga B
Efecto
Recordemos que la farmacodinamia se refiere a lo que el medicamento le
hace al cuerpo y la farmacocinética, lo que el cuerpo le hace al medicamento. Cuando se ingiere un medicamento se logra un determinado nivel plasmático, lo que produce una acción a nivel del receptor. Se denomina clearance (o depuración) al proceso de metabolización por el cual finalmente los
18 | Capítulo 1
metabolitos son excretados y abandonan el organismo. Siempre que damos
un segundo medicamento estamos frente a potenciales interacciones, que
van a ocurrir cuando la segunda droga altere la absorción, metabolismo, o
excreción de la primera droga.
ALGUNAS INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Sinergismo
• Depresión respiratoria: alcohol + bzd
• Potenciación de sedación central: alcohol + bzd + hipnóticos + antipsicóticos + antide­
presivos + antiepilépticos
• Toxicidad anticolinérgica: adt+ antipsicóticos de baja potencia + clozapina + olanzapina
+ difenidramina + benzotropina + mirtazapina + paroxetina
• Hipotensión: trazodone + mirtazapina+adt + antipsicóticos de baja potencia y atípicos
• Sindrome serotonérgico: imao+adt o imao + irss
• Alteraciones hematológicas: clozapina + carbamazepina
• Prolongación q-tc/ riesgo de arritmia: tioridazina +pimozida +ziprasidona +risperidona
Antagonismo
• Antiparkinsonianos
+ antipsicóticos
Las interacciones idiosincrásicas son interacciones esporádicas, que ocurren en un número pequeño de personas y no pueden predecirse a partir
de las características farmacodinámicas o farmacocinéticas de las drogas.
Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir a nivel de:
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
Las vitaminas C y D facilitan la absorción del hierro y del calcio respectivamente.
El hierro suele presentarse en la forma Fe++. Esta forma es difícilmente
absorbible. La vitamina C lo transforma en Fe+++, que se absorbe con mucha facilidad. La recomendación en estos casos es que los compuestos de
hierro se tomen en ayunas acompañados de un vaso de jugo de naranja.
Capítulo 1 | 19
Otros alimentos con alto contenido en vitamina C, que pueden ayudar a la
absorción del hierro, son los vegetales de hoja verde y el tomate.
La vitamina D facilita el paso del Ca++ a través de la pared intestinal. Por
este motivo se suele prescribir juntamente con vitamina D y se recomienda
a las personas con osteoporosis que tomen sol.
ABSORCIÓN
pueden alterar el tiempo para alcanzar la concentración máxima (t max) y/o
alterar la concentración máxima alcanzada (C max)
• Disminuyen la absorción: antiácidos, orlistat
• Aumentan la absorción: aceleran el vaciado gástrico: metoclopramida, cisapride, o
disminuyen la motilidad intestinal: ADT, morfina,
• Efectos variables sobre la absorción: alimentos disminuyen la absorción de levotiroxina
• Interacciones
DISTRIBUCIÓN
• Flujo
sanguíneo regional
• Liposolubilidad
• Tejido
adiposo
a proteínas plasmáticas
• Proteínas transportadoras (glicoproteína-P) regulan la permeabilidad del epitelio
intestinal
• Unión
UNIÓN A PROTEÍNAS
de competición por los sitios de unión a las proteínas que producen un desplazamiento de la droga (inactiva) a su forma activa (fracción de droga libre)
• Son interacciones no graves, salvo con drogas con índice terapéutico bajo, o en pato­
logías con bajo nivel de proteínas plasmáticas (insuficiencia hepática, anorexia, síndrome
nefrótico, ancianos)
• Ej: IRSS + anticoagulantes (acenocumarol): en especial fluoxetina, sertralina, paroxetina
con elevada unión a proteínas desplazan al acenocumarol y aumentan su fracción libre con
riesgo de accidentes hemorrágicos
• Mecanismos
20 | Capítulo 1
METABOLISMO
Los mayores riesgos de interacciones se producen durante la fase de metabolismo de los medicamentos, ya que las enzimas responsables del proceso
de metabolización pueden ser inducidas o inhibidas alterándose la concentración plasmática de los sustratos. La mayoría de los fármacos experimentan un proceso de biotransformación hacia formas más hidrosolubles e inactivas que facilitan su excreción a través de la orina. Esto se realiza por dos
tipos de reacciones: Fase I y Fase II.
Las reacciones de la Fase I transforman a los fármacos en compuestos
más polares y dependen de la acción de la familia del citocromo P450, las
enzimas MAO y las epóxido hidrolasas. Las de la Fase II son reacciones de
conjugación, en la que los fármacos se unen a otros compuestos, como el
ácido glucurónico, formando sustancias inactivas.
ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450
• Grupo
heterogéneo de más de 30 enzimas oxidativas, localizadas predominantemente en el
retículo endoplasmático de los hepatocitos (también en cerebro e intestino)
• Responsables de la Fase I del metabolismo de una amplia variedad de sustratos endógenos
y xenobióticos (ácidos grasos, prostaglandinas, esteroides, toxinas, carcinógenos)
• Implicados en el metabolismo de > 80% de las drogas disponibles
POLIMORFISMO CYP 450
• Diferencias en las estructuras enzimáticas (isoformas) genéticamente determinadas, que
producen actividad diferente:
• Polimorfismos conocidos en CYP 450
2C19 (gen en cromosoma 10)
2D6 (gen en cromosoma 22)
• Distribución bimodal de isoformas:
Metabolizadores completos (actividad normal)
Metabolizadores intermedios
Metabolizadores pobres 2D6:5-10% caucásicos (1% asiáticos)
2D19: 15-20% asiáticos (3% caucásicos)
Metabolizadores ultra-rápidos
Preskorn SH, Clinical Pharmachology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, 1996, pág 196.
Capítulo 1 | 21
CARACTERÍSTICAS DE LOS CYP
Citocromos
1A2
2C9
2C19
2D6
2E1
3A3/4
Abundancia
15%
20%
5%
5%
10%
30%
Polimorfismo
-
si
si
si
-
-
EL SUSTRATO PUEDE SER INHIBIDO O INDUCIDO
INHIBICIÓN
INDUCCIÓN
•
Impacto Rápido: el nivel del sustrato sube.
• Impacto Gradual: el nivel del sustrato baja.
•
ecanismos: inhibición competitiva
M
(desplazamiento del sustrato), destrucción
enzimática.
• Mecanismos: up regulation de la
transcripción, incremento en la síntesis de
la enzima.
CONSECUENCIAS DE LA INHIBICIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICAS
disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática
A
Consecuencias: A
umento de la vida media
Aumento de la intensidad de su efecto
Puede producir toxicidad
• A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática
• Consecuencias: A
umenta su aclaramiento
Disminuye su concentración
Disminuye su eficacia terapéutica
•
•
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
La inducción enzimática es un proceso adaptativo evolutivo, desarrollado para proteger al individuo ante la exposición crónica a un determinado contaminante ambiental. Ej.: alcohol ingerido en forma crónica genera
inducción del CYP2E1 lo que explica la alta tolerancia que desarrollan los
pacientes al alcohol y el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en alcohólicos (el tipo más frecuente de insuficiencia hepática aguda en los EEUU)
por el aumento de la producción de metabolitos hepatotóxicos.
22 | Capítulo 1
Si bien es un proceso poco frecuente, ocurre cuando algún fármaco acelera el funcionamiento de los grupos enzimáticos del CYP450, acelerando
el metabolismo y la eliminación de otros fármacos y disminuyendo sus
concentraciones plasmáticas, con lo que se produce pérdida de la eficacia
y eventualmente recaída sintomática. En estos casos se recomienda incrementar la dosis del fármaco afectado. Esto conlleva el riesgo de intoxicaciones y efectos adversos cuando se suspende el fármaco inductor.
PENSAR EN INDUCCIÓN FRENTE A:
Carbamazepina
Fenobarbital
• Fenitoína
• Primidona
• Crucíferas
• Ritonavir (crónico)
umo del cigarrillo
H
Alcohol crónico
• Rifampicina
• Comidas ahumadas
• Hierba de St. John (hipérico)
•
•
•
•
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Es un mecanismo sumamente frecuente y ocurre cuando algún fármaco
disminuye el funcionamiento de los grupos enzimáticos del CYP450, por lo
que disminuye el metabolismo y aumentan las concentraciones plasmáticas del fármaco afectado. Puede aparecer toxicidad en 48 horas. En el caso
de las prodrogas (codeína, tamoxifeno), no se producirá la transformación
en su forma activa, por lo que no tendrán acción terapéutica.
PENSAR EN INHIBICIÓN FRENTE A:
ntimicóticos (azoles)
A
Antibióticos macrólidos
• Fluoroquinolonas
• Antiretrovirales
• Isoniazida
• Antimalariales
• Disulfiram
• IRSS
• Fenotiazinas
• Ácido Valproico
Beta-bloqueantes
Propafenone
• Amiodarona
• Alcohol agudo
• Cimetidina
• Quinidina
• Bloqueantes Ca++
• Omeprazol
• Jugo de Pomelo (dihidroxibergamotina)
•
•
•
•
Capítulo 1 | 23
A continuación, se muestran las principales enzimas CYP450, con sus sustratos, inductores e inhibidores.
CYP 450 2D6
SUSTRATOS
Aripiprazole, atomoxetina, beta-bloqueantes, codeína, debrisoquina, dextrometorfano,
diltiazem, donepezilo, ecainida, flecainida, haloperidol, hidroxycodona, lidocaína, metaclo­
pramida, mexilitene, mCPP, nifedipina, odansetron, oxycodona, tioridazina, propafenona,
risperidona, IRSS, tamoxifeno, tioridazina, tricíclicos, tramadol, trazodone, venlafaxina.
•
INHIBIDORES
Amiodarona, antimalariales, bupropion, duloxetina, fluoxetina, metadona, metoclopramida,
moclobemida, nelfinavir, paroxetina, quinidina, ritonavir, sertralina, terbinafina, tricíclicos,
yohimbina.
•
• INDUCTORES
Rifampicina, Carbamacepina, embarazo.
CYP 450 3A3/4
SUSTRATOS
Alfentanil, alprazolam, amiodarona, amprenavir, aripiprazole, bromocriptina, buspirona,
bloqueantes canales de calcio, carbamazepina, cisapride, clozapina, ciclosporina, diazepam,
disopiramida, efavirenz, estradiol, eszopiclona, fentanilo, indinavir, lovastatina, simvastatina,
lidocaína, loratadina, metadona, midazolam, nimodipina, pimozida, prednisona, proges­
terona, propafenona, quetiapina, quinidina, ritonavir, sildenafil, tacrolimus, testosterona, tricí­
clicos terciarios, triazolam, vardenafil, vinblastina, warfarina, zolpidem, zaleplon, zopiclona,
ziprasidona (astemizol, terfenadina)
•
INHIBIDORES
Antimicóticos (ketoconazol, itraconazol), bloqueantes canales de calcio, cimetidina, efavirenz,
indinavir, fluoxetina (norfluoxetina), jugo de pomelo, antibióticos macrólidos (eritromicina,
claritromicina, azitromicina), verapamil, mibefradil, ritonavir
•
• INDUCTORES
Carbamazepina, dexametasona, prednisona, efavirenz, modafinilo, nevirapina, oxcarbaze­
pina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, ritonavir (crónico), hipérico (Hierba de St.John),
topiramato.
24 | Capítulo 1
CYP 450 1A2
SUSTRATOS
Acetaminofen, aminofilina, cafeína, clozapina, ciclobenzaprina, haloperidol, mirtazapina,
olanzapina, procarciniógenos, ripinirole, antidepresivos tricíclicos, teofilina, R-warfarina.
•
INHIBIDORES
Fluoroquinolones (ciprofloxacina, norfloxacina), cimetidina, jugo de pomelo
•
• INDUCTORES
Comidas ahumadas, humo de cigarrillo, crucíferas, carbamazepina, omeprazol, ritonavir.
CYP 450 2C9
SUSTRATOS
Barbitúricos, celecoxib, diazepam, fluvastatin, glipizide, gliburide, irbesartan, losartan, mefentoína,
AINEs, nelfinavir, fenitoína, propanolol, proguanil, inhibidores de la bomba de protones,
rosiglitazone, tamoxifeno, tricíclicos terciarios, tolbutamida, tetrahidrocanabinol (THC) S-warfarina
•
INHIBIDORES
Efavirenz, fluoxetina, ketoconazole, modafinilo, omeprazol, oxcarbazepina, ritonavir,
sertralina
•
• INDUCTORES
Carbamazepina, fenobarbital, rifampicina
Los antidepresivos son fármacos ampliamente utilizados y presentan un
efecto variable de inhibición enzimática, siendo la fluoxetina, la paroxetina
y el bupropión los de mayor potencia inhibitoria, y el resto de poca relevancia clínica.
Capítulo 1 | 25
INHIBICIÓN DE LOS P 450
Inhibición
1A2
2C19
3A3/4
PAROX
FLUO
BUPROP
Elevada ++++
Moderada ++
2D6
FLUO
Mínima+
FLUO
SERTR
SERTR
DULOX
FLUO
SERT
VLX
MIRTAZ
VLX
DESVEN
CITALOP
ESCITAL
VLX
PAROX
EXCRECIÓN
•
T iene importancia en drogas que no sufren metabolismo hepático (litio), o en presencia de
enfermedad renal, insuficiencia hepática
GLICOPROTEÍNA P
El sistema de la glicoproteína P es otro factor cuya importancia recién comienza a descubrirse, ya que también puede sufrir inhibición e inducción y,
por lo tanto, participa de las interacciones medicamentosas. La glicoproteína P, codificada por el gen MDR1 humano (MultiDrugResistance, o ABCB1),
es una bomba de flujo de salida dependiente de energía, que exporta a sus
substratos al exterior de la célula.
Regula la entrada de nutrientes esenciales e iones, así como la salida de
los productos del metabolismo celular, las toxinas ambientales y otros productos xenobióticos. Es un trasportador de membrana, presente en intestinos, riñón, hígado y cerebro (barrera hemato-encefálica), que interviene
en los mecanismos de absorción, distribución y eliminación de sustancias.
La bomba de glicoproteína P es responsable de limitar la absorción de
numerosos fármacos a partir del tubo digestivo y de impedir la penetración de muchos fármacos en el sistema nervioso central (SNC); los fármacos excluidos por la glicoproteína P son quimioterápicos, antineoplásicos,
inmunosupresores y antirretrovirales inhibidores de la proteasa. En el año
2002 se describió el polimorfismo del sistema P-gp, que predice la respues-
26 | Capítulo 1
ta inmune a los tratamientos antirretrovirales, ya que existen 3 genotipos,
con diferente actividad (TT: con menor actividad, CC: con mayor actividad
y CT: con actividad intermedia). A partir del 2008 se reportaron estudios
que muestran que las tasas de remisión de algunos trastornos, entre ellos el
Trastorno Depresivo Mayor, pueden variar según el polimorfismo de P-gp,
con antidepresivos sustratos de P-gp.
Aproximadamente 1/3 de los pacientes epilépticos son resistentes al tratamiento. Si bien no se conoce el mecanismo de esta refractariedad, podría
deberse en parte a la sobrexpresión de P-gp en la barrera hematoencefálica
y podría tener que ver con menor respuesta a antidepresivos, antipsicóticos y antiepilépticos.
Aunque por el momento hay estudios con resultados controversiales, la
inhibición de la G-pg podría incrementar la penetración de fármacos en el
cerebro y su acumulación en el SNC (posible uso para superar la resistencia
a múltiples fármacos de algunos cánceres humanos). (5, 6, 7, 8)
VIÑETAS CLÍNICAS
Enojado y diarreico
Paciente de 86 años, con diagnóstico de Demencia de Alzhaimer, en tratamiento con Do­
nepezilo 10mg y Diltiazem por hipertensión arterial. Refiere tristeza, pérdida de apetito,
desesperanza e irritabilidad. Se le indica Paroxetina 10mg por 5 días y luego 20mg. Al cabo
de una semana comienza con diarreas y dolor abdominal
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
onepezilo se metaboliza por el 2D6 y el 3A4
D
Paroxetina inhibe el 2D6
• Diltiazem inhibe el 3A4
• Donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa) produjo diarreas y dolor abdominal
• Se reemplazó por Citalopram que fue bien tolerado
•
•
Capítulo 1 | 27
Psicosis postparto
Paciente de 30 años, con depresión mayor recurrente tratada con Fluoxetina 20mg. Queda
embarazada y luego del parto presenta una depresión psicótica y se le indica nuevamente
Fluoxetina 20mg con Risperidona 2mg. Al cabo de unos días comienza con tortícolis, es­
pasmos musculares y mareos
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
L a Risperidona es sustrato del CYP2D6 y puede aumentar un 75% por el agregado de
Fluoxetina o Paroxetina.
• Se produjeron síntomas extrapiramidales (distonía aguda) e hipotensión ortostática
• Hay que disminuir las dosis de Risperidona o utilizar un antidepresivo que no presente
interacciones
•
Spina E, Avenoso A, Scordo MG et al: Inhibition of risperidone metabolism by fluoxetine in patients with schi­
zophrenia: a clinicaly relevant. Pharmacokinetic drug interaction. J Clin Psychopharmacol 22:419-423, 2002.
Una cuestión de peso: no era gordura
Paciente de 27 años con diagnóstico de Tr. Bipolar I, tratada con Olanzapina 10mg y Dival­
proato sódico 1000 mg. Además recibía un anticonceptivo oral (etinilestradiol). Al cabo de
un mes refiere aumento de 5kg, por lo que se agrega Topiramato 100mg. 2 meses después
descubre que ha quedado embarazada
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
•
E tilenestradiol es sustrato del 3A4 Topiramato es un potente inductor del 3A4 (disminuye
los niveles plasmáticos en un 30%)
Rosenfeld WE et al, Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing nore­
thindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsia. Epilepsia 38:317-323, 1997. Benedetti MS: Enzy­
me induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol
14:301-319, 2000.
28 | Capítulo 1
Teoría conspirativa
Paciente de 21 años con diagnóstico de TB I, en mantenimiento con Olanzapina 20mg.
Frente a un episodio maníaco se interna y se agrega Carbamazepina 1000mg. Se estabiliza
en una semana y sale de alta. Diez días después vuelva a estar megalomaníaco y paranoide.
Es reinternado y se estabiliza con Olanzapina 30mg.
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
L a carbamacepina es un potente inductor del 1A2, 3A4 y de la glucuronidación en la
enzima 1A4
•
Hay estudios que muestran una disminución del 40% de los niveles plasmáticos de
olanzapina cuando se agrega carbamazepina
• La inducción no es inmediata, requiere 2-3 semanas
•
Spina E, Pisani F, Perucca E: Clinicaly significant pharmacokinetic drug interactiones with carbamazepina: an
update. Clin Pharmacokinet 31:198-214, 1996. Ucar M, neuvonen M et al: Carbamazepine markedly reduces
serum concentrationes of simvastatin and simvastatin acid. Eur J Clin Pharmacol. 59:879-882, 204. Linnet
K, Olesen OV: Free and glucoronidated olanzapine serum concentrations in psychiatric patients: influence of
carbamazepine comedication. Ther Drug Monit 24:512-517, 2002.
Diabetes
Paciente de 70 años, con episodio maníaco agudo y diabetes tipo II, en tratamiento con
Glipizide 5mg. Se agrega Divalproato de sodio 500mg. Luego de 5 días, refiere sudoración,
nerviosismo, mareos y taquicardia. Su glucemia es de 51mg/dl.
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
•
E l Glipizide es un hipoglucemiante oral, sustrato del 2C9 y el valproico es un inhibidor
del 2C9, por lo que se incrementó el nivel plasmático y el paciente presentó síntomas de
hipoglucemia
Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, et al: Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting
toxicity to phenitoin. Pharmacogenetics 11:803- 808, 2001. Wen X, Wang JS, Kivisto KT et al: In vitro evalua­
tion of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P4502C9. Br. J Clin Pharmacol 52:547-553, 2001.
Capítulo 1 | 29
El contador ansioso
Paciente de 55 años, que toma regularmente Diazepam 5mg para su ansiedad. En marzo
habitualmente incrementa la dosis cuando vencen las declaraciones juradas y aumenta su
ansiedad. A comienzo de año le indicaron omeprazol 20mg por acidez y malestar gástrico.
Se sintió muy tranquilo y no requirió aumento de dosis de Diazepam.
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
•
E l Diazepam es sustrato del 2C19 y el Omeprazol es un potente inhibidor del 2C19 por
lo que aumentaron los niveles plasmáticos. Algunos estudios muestran que el incremento
puede llegar al 40%. También es inductor del 1A2
Nousbaum JB, Berthou F. et al: Four-week treatment with omeprazole increases the metabolism of caffein. Am
J Gastroenterol 89:371-375, 1994.
El contador ansioso II
El paciente no consiguió omeprazol y le recomendaron pantoprazol. A los pocos días volvió
a estar ansioso, sin motivo aparente.
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
•
E l pantoprazol no presenta interacciones significativas, por lo que hubo que subir el Dia­
zepam como en años anteriores
30 | Capítulo 1
INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
•
Omeprazol: A
umenta la toxicidad de: ciclosporina, fenitoína,
diazepam, anticoagulantes orales, antipirina,
aminopirina, claritromicina
Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol
•
Lansoprazol: A
umenta los niveles de teofilina
Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales
Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol
•
Pantoprazol: N
o hay interacciones significativas
•
Rabeprazol: P uede aumentar los niveles de digoxina
Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol.
J Marrero Francés: Interacciiones medicamentosas de los antiulcerosos. Emergencias 2002;14:S14-S1819- Mi­
yoshi M, et al: A randomized open trial for comparison of proton pumpinhibitors, omeprazole versus rabepra­
zole, in dual therapy fo Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J Gastroen­
terol Hepatol 2001;16:723-8. 20- Cavuto NJ, Flockhart DA. Effect of omeprazole on teophylline clerance in
poor metabolizers of omeprazole. Clin Pharmacol, Ther 1995; 57:215
Una rápida decisión
Paciente de 30 años, con diagnóstico de TB 1, en mantenimiento con 250 mg de Lamotri­
gina. Desarrolla un episodio maníaco y es internada, y se le agrega Valcote hasta 1000mg,
mejorando sus síntomas. A los pocos días comienza con mareos y rash en ambos brazos
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
L a Lamotrigina se metaboliza por glucuronización en fase II, por la enzima uridil-glucuro­
nil-transferasa (UGT) 1A4.
• El Valproato es un potente inhibidor de esta enzima y puede producir un aumento del
50% en la concentración plasmática de la Lamotrigina
• Debe utilizarse la mitad de la dosis de Lamotrigina cuando se asocia con Valproato
•
Capítulo 1 | 31
El futbolista tembloroso
Paciente de 57 años, con TBI, tratado con Carbonato de Litio, 900 mg/día, estable con
litemia: 0.70 mEq/l. Comienza con hipertensiòn y se le indica: valsartan 80 mg. Luego de
un partido de football comienza con tendinitis y se le indica diclofenac 50 mg tres veces al
día. Tres días después aparece temblor, fatiga, confusión, pérdida de equilibrio. Se realiza
litemia: 1.4 mEq/l
Tomado de Sandson, 2007.
¿Qué pasó?
•
E l valsartan y el diclofenac aumentaron la reabsorción del Litio y aparecieron síntomas de
toxicidad
INTERACCIONES DEL LITIO:
Aumento niveles de Litio
Disminución niveles de Litio
•
iuréticos tiazídicos
D
Inhibidores ECA (captopril, enalapril)
• Antagonistas angiotensina II (valsartan,
losartan)
• Inhibidores COX-2,
• AINEs: excepto AAS (ibuprofeno,diclofenac,
naproxeno, piroxicam, ácido mefenámico)
• Tetraciclina, metronidazol
•
•
•
minofilina, teofilina, cafeína
A
Alcalinización urinaria (bicarbonato de
sodio, acetazolamida)
• Diuréticos osmóticos
Finley PR, Warner MD et al: Clinical relevance of drug interactions with lithium. Clin Pharmacokinet 29:172191, 1995
CONCLUSIONES
En la actualidad, cada vez más frecuentemente los pacientes presentan patologías complejas y resistentes y comorbilidades médicas y psiquiátricas,
por lo que debemos utilizar numerosos fármacos simultáneamente pudiendo producirse interacciones medicamentosas. Debemos estar atentos fundamentalmente con los ancianos, que son más susceptibles a las interac-
32 | Capítulo 1
ciones y suelen estar polimedicados por su alto grado de comorbilidades.
También conocer los fármacos con estrecho margen terapéutico y los que
presentan efecto inductor o inhibidor enzimático, pero en realidad existe
un número relativamente pequeño de fármacos cuya asociación debe evitarse, y en la mayoría de los casos sólo es necesario tomar algunas precauciones. Conocer las interacciones nos permitirá evitar y prevenir la aparición de efectos indeseables pero también en muchos casos, utilizarlas para
una mejor respuesta terapéutica en los pacientes resistentes.
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CYP2C19 genetic polymorphism. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001; 16: 723-8.
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34 | Capítulo 1
Capítulo 2 | 35
c2.
Del síntoma al diagnóstico
en los trastornos del sueño
Hipersomnias
Dr. Claudio S. Podestá
RESUMEN
El exceso de sueño es un síntoma que afecta a alrededor del 5% de la población en general y puede ser determinado por numerosas causas de índole
orgánica, cuyo adecuado diagnóstico y tratamiento libera al paciente de tal
padecimiento. Como se verá, no es un cuadro que deba ser menospreciado,
ya que las consecuencias personales o sociales que puede acarrear son de
trascendencia.
INTRODUCCIÓN
En ocasiones la correcta estimación del grado de hipersomnia diurna que
pueda padecer el paciente que lo consulta es problemática para el médico
generalista. No en pocas oportunidades, se confunden los términos “cansancio” o “fatiga” con sueño diurno, entidades totalmente distintas de resolución diferente, ya que la fatiga se recupera con reposo, no así el sueño.
36 | Capítulo 2
Sobre todo la escuela francesa tiende actualmente a utilizar el concepto
de exceso de sueño para incluir dentro de esta sintomatología una diversidad de anomalías que pueden manifestarse con excesiva somnolencia
durante el día, así como con un extenso período de sueño nocturno. Dicha
escuela ha utilizado al respecto una didáctica clasificación (1), parte de la
cual se desarrollará a lo largo de estas líneas.
La prevalencia de este síntoma, ha sido evaluada en distintas y extensas
muestras poblacionales desde hace varios años. (Tabla 1).
TABLA 1. PREVALENCIA DE EXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNA EN POBLACIÓN GENERAL.
Mc Ghie/Russell (1962)
N° 2.466
(0.5%)
Bixler (1969)
Nº 1.066
(4.2%)
Lavie (1981)
Nº 1.052
(4.9%)
Franceschi (1982)
Nº 2.518
(3.4%)
Franceschi (1982)
Nº 5.173
(8.7%)
Billiard (1987)
Nº 58.162
(4.9%)
METODOLOGÍA DE EXPLORACIÓN DEL EXCESO DE SUEÑO
La consulta clínica es fundamental, el interrogatorio dirigido permite establecer con certeza el momento de aparición de los síntomas, su evolución, su
periodicidad, su recurrencia, su topografía a lo largo de la jornada, así como
los síntomas agregados (alucinaciones, parálisis del sueño, cataplexia, ronquido, pausas respiratorias nocturnas, movimientos de miembros inferiores
durante el sueño). El examen general del paciente, su evaluación craneofacial,
su índice de masa corporal y el análisis de sus vías aéreas superiores pueden
arrojar datos de interés sobre el compromiso ventilatorio nocturno. La realización de agendas de sueño/vigilia durante el término de dos o tres semanas
es imperiosa. La posibilidad de plasmar en ella un período de esa duración
permite conocer hábitos, horarios y sensaciones del paciente. Desde el punto
de vista instrumental, el diagnóstico etiológico de las hipersomnias requiere
del estudio del sueño nocturno y del grado de alerta diurno.
La exploración en el laboratorio de sueño incluye una serie de métodos.
La polisomnografía nocturna (estándar o continua) provee información
sobre causas orgánicas que pudieran fragmentar la continuidad del sueño
(apneas, movimientos periódicos de miembros inferiores, etc.).
Capítulo 2 | 37
Test subjetivos: la escala visual analógica es una simple línea recta trazada sobre una hoja en blanco que el paciente debe cruzar con un trazo,
estimando en un rango de 1 a 10 su grado de somnolencia actual. En la mayor parte de los laboratorios de sueño del mundo se utiliza actualmente la
Escala de Somnolencia de Epworth (ESS), que ha sido validada frente a test
objetivos (como se verá más adelante) como de adecuada confiabilidad. Es
autoadministrable, consta de diez preguntas y es posible valorar con mayor
precisión la severidad de la hipersomnia.
Test objetivos: el más ampliamente difundido, validado y utilizado en la
gran mayoría de los laboratorios de sueño es el Test Múltiple de Latencias
del Sueño (MSLT). Se efectúa durante la mañana y la tarde posteriores a
la noche del registro polisomnográfico. Consiste en cinco siestas del orden
de veinte minutos, regladas cada dos horas, donde se evalúa la latencia del
sueño, la aparición de episodios de sueño REM (un mínimo de dos de ellos
son diagnóstico de certeza para narcolepsia), el reporte de actividad onírica
y el grado subjetivo de alerta.
El Test de Mantenimiento de la Vigilia (MWT) es la contrapartida metodológica del anterior, donde el paciente debe permanecer despierto, evitando dormirse. Suele utilizarse en protocolos de investigación farmacológica. El Test de Osler es, básicamente, la medición del tiempo de reacción.
El paciente debe medir por medio de un pulsador los estímulos de un led
titilante ubicado frente a él y un software apropiado analiza los errores.
Finalmente, se mencionan dos tests que no son utilizados rutinariamente,
como la pupilometría y el potencial evocado P300.
TIPOS DE EXCESO DE SUEÑO
Fisiológico
Circadiano. Se relaciona directamente con las dos variaciones térmicas que
se producen en el ser humano en el curso de las 24 horas (vespertina y nocturna) y que condicionan la propensión al sueño.
Ligado al embarazo. Es de común observación durante el primer trimestre
del mismo, ligado presumiblemente a desbalances hormonales.
Inducido
La hipersomnia puede también ser la consecuencia de factores exógenos
que actúan sobre el organismo, tales como medicamentos, alcohol, trabajo en turnos rotativos, transposición brusca de husos horarios (jet-lag) o,
38 | Capítulo 2
simplemente, por el hecho de dormir menos horas que las necesarias para
el individuo.
Medicamentos: la somnolencia producida por ellos suele tenerse presente para el caso de ansiolíticos, miorrelajantes y antihistamínicos. Es notorio el efecto que los mencionados provocan sobre el nivel de alerta diurno,
pero rara vez son tenidos en cuenta fármacos tales como la clonidina, algunos antiarrítmicos e incluso otros insospechados de provocar dicho efecto
como la griseofulvina (2,3). Las prolongadas vidas medias de algunos fármacos se exponen a continuación. (Tabla 2).
TABLA 2. EJEMPLO DE DROGAS BENZODIACEPÍNICAS Y NO BENZODIACEPÍNICAS Y SUS VIDAS
MEDIAS (EXPRESADAS EN HORAS) (2,3).
Quazepam
48 - 128
Flurazepam
48 - 120
Temazepam
8 - 20
Loprazolam
4.6 - 11.4
Flunitrazepam
10,7 - 20,3
Nitrazepam
25 - 35
Zolpidem
1,5 - 24
Zopiclona
5-6
Zaleplon
1
Alcohol: utilizado como hipnótico, si bien reduce la latencia del sueño, ejerce un efecto deletéreo sobre su arquitectura. Los hipnogramas la muestran
superficial, con escaso porcentaje o ausencia de sueño lento profundo y
fragmentada por microdespertares.
Trabajo en turnos rotativos: la incapacidad del organismo para adaptarse a jornadas laborales que semanalmente van rotando sus horarios se expresa por hipersomnia, entre otros disturbios descriptos por estos sujetos
(gastrointestinales, de memoria, de atención y permanente sensación de
malestar general).
Transposición brusca de husos horarios (Jet-Lag): los mismos síntomas
descriptos precedentemente se observan luego de los vuelos transmeridia-
Capítulo 2 | 39
nos. El ser humano, en experiencias de libre curso (free-running), ha mostrado poseer ciclos de sueño/vigilia diferentes mayores a 24 horas.
Síndrome de insuficiencia de sueño: afecta a individuos que por motivos
laborales, sociales o personales restan horas de sueño a su noche. Se da en
mayor proporción en el sexo masculino (63%) en edades que rondan los 40
años y llegan a sumar alrededor del 6% de las consultas que los laboratorios
de sueño reciben por hipersomnia. Las agendas de sueño/vigilia muestran
un promedio de 5,9 horas de sueño nocturno. Si son sometidos a un registro
polisomnográfico, su sueño no muestra anomalías, es conciliado a breve latencia, contiene mayor porcentaje de sueño lento profundo y un alto Índice
de eficiencia. Cuando se efectúa un Test Múltiple de Latencias del Sueño,
las mismas son del orden de 5 a 8 minutos, hecho que denota hipersomnia.
La terapéutica apunta a incrementar las horas de sueño nocturno o, en su
defecto, adicionar siestas durante el día.
PATOLÓGICO PRIMARIO
Narcolepsia: afección del sueño y la vigilia cuya tétrada sintomática comprende la excesiva somnolencia diurna con ataques irresistibles de sueño
en su curso, cataplexia (pérdida brusca del tono muscular frente a emociones), alucinaciones y parálisis del sueño al inicio o a la finalización del mismo, (patología que será extensamente desarrollada a posteriori).
Hipersomnia idiopática: es una rara afección que cursa con un grado de
permanente somnolencia diurna, casi una sensación de borrachera donde
los pacientes nunca se encuentran totalmente despiertos. El inicio de los
síntomas suele darse no más allá de la tercera década de la vida, en ausencia
de claros factores desencadenantes. La evolución es crónica y la respuesta
terapéutica a estimulantes poco satisfactoria. En las polisomnografías continuas suelen hallarse tiempos de sueño total mayores a las doce horas. El
Test Múltiple de Latencias del Sueño muestra adormecimientos más tardíos que en la narcolepsia (del orden de 7-9’) y la tipificación HLA es negativa. (1)
Hipersomnias recurrentes (1): como su nombre lo indica, aparecen y desaparecen dentro de los años de evolución. La más emblemática de este grupo
es el Síndrome de Kleine-Levin, rara afección que se observa en adolescentes, sobre todo del sexo masculino y cuya fisiopatología aún se desconoce
40 | Capítulo 2
(se postula una disfunción del eje mesencéfalo-hipotálamo-límbico). Se caracteriza por prolongados períodos de exceso de sueño que pueden durar
varios días, durante los cuales el paciente puede exhibir episodios de megafagia e hipersexualidad (aunque las formas incompletas tienden a ser las
más frecuentes). Los episodios suelen verse precedidos de infecciones de
las vías aéreas superiores o vacunaciones. El sujeto despierta espontáneamente del mismo y en oportunidades, en días inmediatos, puede presentar
conductas de tipo maníaco.
Los períodos intercríticos son normales, así como los estudios neurofisiológicos, de imágenes e incluso el registro polisomnográfico realizado durante la crisis. No existe una terapéutica definida (se ha ensayado el uso de litio
y carbamazepina con resultados poco concluyentes) y la remisión se da en
forma espontánea en la joven adultez. En la casuística personal (4,5) contamos con dos pacientes, uno de los cuales ha sido sometido a extracciones de
líquido cefalorraquídeo en los períodos crítico y asintomático, observándose una reducción del orden del 50% en el período sintomático.
Existen otras hipersomnias periódicas, algunas de origen sintomático
(tumores intraventriculares, por bloqueo paroxístico de LCR), otras de causa psiquiátrica (síndromes bipolares) y otras de infrecuente observación,
como la hipersomnia recurrente de la adolescente ritmada por la menstruación.
PATOLÓGICO SECUNDARIO
Síndrome de apneas-hipoapneas obstructivas periódicas del sueño (6, 7, 8,
9, 10). El grado de hipersomnia diurna que provoca, está en relación directa al número de episodios obstructivos (apneas e hipoapneas) que ocurren
durante la noche y que, en su resolución, provocan microdespertares que
fragmentan la continuidad del dormir. Afecta a alrededor del 4% de la población general, con predominio en el sexo masculino sobre todo en la sexta
década de la vida (aunque por malformaciones cráneofaciales puede observarse también en lactantes, niños y adultos jóvenes). Los síntomas preponderantes, además del exceso de sueño, son el ronquido nocturno, la cefalea
matinal, la nocturia, los trastornos mnésicos, los cambios de carácter y la
reducción de la libido. La exploración polisomnográfica pone de manifiesto
el cuadro en toda su dimensión y permite catalogar el grado de severidad, a
fin de establecer la terapéutica apropiada. En los cuadros más importantes
se emplean dispositivos que insuflan aire por vía nasal durante la noche
(CPAP-BiPAP) a fin de mantener permeable la vía aérea.
Capítulo 2 | 41
FIGURA 1. SÍNDROME DE APNEAS-HIPOAPNEAS OBSTRUCTIVAS DEL SUEÑO.
Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Nótense las recurrentes obstrucciones ventilatorias, las
desaturaciones del O2 asociadas y los microdespertares EEG.
Síndrome de aumento de la resistencia de la vía aérea superior. Han pasado ya varios años desde la descripción original de esta afección. Existía
una gran proporción de pacientes hipersomnes roncadores en los cuales
las observaciones polisomnográficas eran insuficientes para catalogarlos
como apneicos y las observaciones del test de latencias del sueño tampoco los definían como narcolépticos. El examen físico denotaba la presencia
de anomalías mandibulares y retrognatia. En los registros, sin embargo, se
obtenía un gran número de microdespertares, se observaba un patrón de
creciente ronquido previo a ellos y ligeras fluctuaciones de los niveles de
SaO2 (fig. 2). La medición de esfuerzo ventilatorio durante el sueño (a través
de un balón intraesofágico) permitió definir el cuadro (11) y desechar a estos pacientes del grupo de hipersomnia idiopática. La terapéutica con CPAP
nasal ha resuelto la afección.
Síndrome de movimientos periódicos de miembros inferiores durante
el sueño/impaciencia de miembros inferiores durante la vigilia. Síndrome de piernas sin reposo (12). Entidades en las cuales los pacientes pueden
consultar por insomnio o por excesiva somnolencia diurna. Se caracteriza
el primero por la contracción periódica (cada 20-40 segundos) de la mus-
42 | Capítulo 2
culatura tibial anterior durante el sueño, hecho que causa una importante
fragmentación del mismo (fig.3). Durante la vigilia previa o en despertares
nocturnos, el paciente puede sentir sensaciones desagradables en sus piernas (parestesias) que lo obligan a moverlas, caminar sobre pisos fríos o sumergirlas en agua. El cuadro completo, donde se asocian ambas anomalías
se denomina síndrome de piernas sin reposo. Algunos pueden responder
a causas secundarias (anemia ferropénica, uremia, neuropatías periféricas,
tricíclicos, IRS, neurolépticos, litio, xantinas).
FIGURA 2. SÍNDROME DE APNEAS-HIPOAPNEAS OBSTRUCTIVAS DEL SUEÑO.
Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Obsérvense los signos polisomnográficos indirectos (ron­
quido creciente que finaliza en microdespertares y fluctuaciones ligeras en los niveles de SaO2).
Una vez descartado el secundarismo, se hace obligado el pensar en causas
primarias. En este grupo no existe un factor predisponente identificable
y suele tener ocurrencia familiar (aunque aún no se ha determinado un
patrón genético). La medicación utilizada incluye clonazepán, L-dopa, gabapentín, pramipexol, entre otros, con resultados variables. Publicaciones
recientes (13), refieren incremento de niveles plasmáticos de hipocretina-1
en el síndrome de piernas sin reposo, hecho que podría explicar la sintomatología.
Existen también otros cuadros que cursan con exceso de sueño de índole
neurológica, endócrina, metabólica, psiquiátrica (hipersomnia postraumá-
Capítulo 2 | 43
tica) e infecciosa, expuestos a la misma metodología diagnóstica de regla
para estas anomalías.
FIGURA 3. SÍNDROME DE MOVIMIENTOS PERIÓDICOS DE MIEMBROS INFERIORES DURANTE
EL SUEÑO.
Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Se aprecian las periódicas contracciones de la muscula­
tura tibial anterior y su impacto sobre el EEG (microdespertares).
CONCLUSIONES
El exceso de sueño es un síntoma trascendente cuya causa debe ser investigada, ya que la calidad de vida y la morbimortalidad a la que se ven sometidos muchos de estos pacientes es significativa.
Las consecuencias de la desidia o la minimización del síntoma (sobre todo
en nuestro medio) se han visto reflejados en accidentes viales, desastres ecológicos y tragedias (1,14,15,16). Sirva como ejemplo mencionar que la privación
crónica de sueño y las consecuentes fallas en los niveles de alerta diurnos
han sido responsables -entre otros- de accidentes tales como el del transbordador Challenger, el del buque tanque Exxon-Valdez y de varias centrales nucleares (Chernobyl, Three Mile Island, Oak-Harbour y Rancho Seco).
Cabe la responsabilidad a la comunidad médica de tener presentes tales
consideraciones con la finalidad de prevenir antes que lamentar.
44 | Capítulo 2
Capítulo 2 | 45
Narcolepsia
La narcolepsia es una antigua enfermedad, descripta en 1872 por Westphal
y tipificada luego por Gelineau, en 1880 (1), médico francés en cuyo homenaje también se la conoce por su nombre. Es un cuadro cuya prevalencia, del
orden del 0,6 al 1,2/ mil, lo hace tan frecuente como la esclerosis múltiple
(2), pero a pesar de ello no es común que se la tome en cuenta a la hora del
diagnóstico con asiduidad.
La prevalencia de la narcolepsia sin cataplexia es aún incierta, se estima
que representa del 20 al 40% de los casos de narcolepsia (3). Es común que
los pacientes que la padecen hayan pasado varios años, en ocasiones más de
diez, antes de arribar al diagnóstico (4). Nuestra casuística personal, muestra una latencia media de éste del orden de diecisiete años, con rangos que
varían entre 4 meses y 63 años. (fig. 1).
El inicio de los síntomas suele darse en la segunda década de la vida, en
ocasiones en la segunda infancia y en oportunidades, con un pico de menor
incidencia, después de los 40 años (2,5).
El cuadro clínico se caracteriza por síntomas categóricos. La somnolen-
46 | Capítulo 2
FIGURA 1. LATENCIA DE DIAGNÓSTICO EN 143 PACIENTES (CASUÍSTICA PERSONAL).
Latencia de diagnóstico
Nº 143
121
97
73
49
25
1
0
20
40
60
80
años
cia diurna excesiva de base implica un estado de vigilia comprometido a lo
largo de prolongados intervalos del día y es la responsable de las mayores
perturbaciones: automatismos, inatención y trastornos de la memoria, dificultades laborales, sociales y familiares. Sobre dicha hipersomnia se instalan ataques de sueño irresistible y compulsivo, de aparición, duración y
frecuencia irregulares. Estos episodios, de variable duración, suelen acompañarse de fenómenos oníricos y dejan al despertar una sensación de reparación y descanso; de hecho si estas siestas son breves (15-20 minutos) y en
su transcurso se sueña, la probabilidad del diagnóstico aumenta considerablemente.
Contrariamente a lo que podría suponerse, estos pacientes duermen
muy mal durante la noche. Su sueño nocturno se encuentra fragmentado
e inestable, con intervalos de vigilia no raramente prolongados. El paciente
narcoléptico no duerme más que lo normal durante las 24 horas, pero la
distribución de sus períodos de sueño y vigilia se encuentra fuertemente
perturbada. (6)
Ataques de cataplexia son mencionados también con frecuencia. Estos
se caracterizan por la brusca y reversible abolición del tono muscular. La
misma puede ser generalizada, donde el paciente se desploma; o parcial, determinando una ligera flexión cefálica, la caída de algún objeto sostenido
Capítulo 2 | 47
por un miembro o una breve disartria. Los episodios generalizados han sido
reiteradamente confundidos con crisis atónicas epilépticas y son desencadenados por estímulos emocionales que, a lo largo de los años, el paciente
aprende a reconocer y también a evitar (la risa, la ira, la sorpresa). Se presentan con plena conciencia, duran segundos a minutos y en oportunidades pueden continuarse por intervalos de sueño verdadero.
Su frecuencia depende de la gravedad de la enfermedad: ausentes a veces,
alcanzan en otras ocasiones decenas y centenas de ataques por día (de hecho se ha descrito el estado de mal catapléctico).
La cataplexia, la hipersomnia y los ataques de sueño casi nunca faltan en
la narcolepsia, y aquélla aparece junto a los otros síntomas o bien meses o
años después. En contadas oportunidades la cataplexia da comienzo a la
enfermedad o se mantiene por largo tiempo como único signo de ésta. (2)
Los otros síntomas, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño, son
inconstantes tanto en su aparición cuanto en la evolución de la enfermedad. Surgen en momentos de transición entre la vigilia y el sueño, tanto de
día como de noche, en un número menor de pacientes. Las alucinaciones
casi siempre son visuales aunque no excepcionales las de índole auditiva
o somestésica; la parálisis se asocia a la sensación angustiosa de no poder
realizar movimiento alguno (excepto oculares y respiratorios).
La cataplexia, las alucinaciones y la parálisis del sueño son elementos
propios del SREM que se insertan en los períodos de vigilia del sujeto afectado. Cefaleas, aumento de peso, problemas sexuales, depresión, etc., se
encuentran también en estos enfermos. La hipersomnia y los ataques de
sueño, así como la fragmentación de la arquitectura nocturna son los síntomas más estables y más difícilmente controlables; la cataplexia acompaña
regularmente el cuadro o disminuye y desaparece por el tratamiento, o a
veces lo hace de forma espontánea.
El sueño nocturno se altera en general con el avance de la edad y la parálisis y las alucinaciones, como la cataplexia, casi siempre responden bien al
tratamiento. Se han descrito todas las evoluciones posibles: mejorías lentas,
estabilizaciones prolongadas, agravamientos transitorios o definitivos.
En algunos casos bien estudiados, la aparición de la narcolepsia fue secundaria a traumatismos craneoencefálicos y a otras patologías del SNC,
siendo estas formas sintomáticas poco comunes. (7,8)
Los últimos años han ofrecido fuertes argumentos a favor de una base
genética de la narcolepsia; varios hallazgos son coincidentes en ese sentido.
En primer lugar, la reiteración de la enfermedad en familiares directos de
varias generaciones. En segundo término, la descripción de una narcolep-
48 | Capítulo 2
sia canina en determinadas razas (doberman, caniche, labrador), cuya cruza
permitió confirmar la naturaleza hereditaria de la trasmisión.
La observación llevada a cabo por una escuela japonesa y confirmada más
tarde por otros investigadores, de que la inmensa mayoría de los sujetos narcolépticos presentan el antígeno HLA-DR2 ha sido perfeccionada a través de
los años gracias a técnicas de PCR (Polymerase Chain Reaction). Sucesivas y
progresivas particiones de las moléculas DR y DQ han determinado que los
más específicos marcadores de la afección a través de las distintas razas sean
considerados actualmente el DQB1*0602 y el DQA1*0102. (9)
Estos alelos se encuentran presentes en el 95% de los pacientes que presentan narcolepsia con cataplexia, pero también los posee del 12% al 31% de
la población general; por ende, estas observaciones en forma aislada han
arrojado un manto de duda acerca de que su sola presencia sea condición
suficiente para que la enfermedad se desencadene. De hecho, se han reportado familias de pacientes narcolépticos con cataplexia con tipificación
DQB1*0602 negativa y normales niveles de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo. (10)
El sistema de hipocretinas/orexinas ubicado en el hipotálamo (y con numerosas proyecciones corticales y troncales) ha generado en los últimos
años sumo interés entre los investigadores, ya que su disfunción se postula
como la llave de la cascada sintomática de la narcolepsia.
Este sistema madura precozmente, observación que se desprende del hecho de que los niveles de Hcrt-1 en LCR son idénticos a los del adulto desde
los cuatro meses de vida (11). El inicio de los síntomas que se da en forma
predominante en la segunda década de la vida ha provocado inquietud sobre la existencia de algún mecanismo disparado genéticamente a tal edad
(3) así como a la presencia de factores desencadenantes previos (12).
Los hallazgos más relevantes con relación a la etiopatogenia de la narcolepsia se han producido en los últimos siete años. Un desarrollo reciente
fue la identificación de una anormalidad estructural en los receptores de
hipocretina (Hcrt2) en el modelo canino (13), hecho que permitió inferir mecanismos similares en la narcolepsia humana. En ella, el hallazgo consistió
en niveles indetectables de hipocretina-1 en el LCR (14) -y no de anomalías
morfológicas de los receptores- de pacientes con narcolepsia-cataplexia
DQB1*0602 positivos. Estas observaciones se vieron avaladas desde el
análisis anatomopatológico, constatándose una significativa reducción de
neuronas hipocretínicas en el hipotálamo dorsomedial (15). Dicha ausencia
sería la responsable de un desequilibrio de neurotransmisores capaz de explicar tanto la excesiva somnolencia diurna como la cataplexia (16).
Capítulo 2 | 49
La hipersomnia, entonces, sería consecuencia, por un lado, de la supresión de la inhibición que este sistema provoca sobre los sistemas hipnogénicos del encéfalo basal y, por el otro, del déficit de estimulación de los mecanismos colinérgicos y monoaminérgicos del despertar. Las motoneuronas
periféricas, que reciben tanto estímulos inhibitorios (glicina) como excitatorios (norepinefrina y serotonina), se verían también afectadas ante la
falta de hipocretinas. La liberación de los primeros y la inefectividad de los
segundos explicarían el desencadenamiento de la cataplexia. La hipótesis
de que la narcolepsia fuese una afección autoinmune no ha sido demostrada pero tampoco descartada; aún se continúa la búsqueda de anticuerpos
que pudieren atacar selectivamente al sistema hipocretinérgico. (17)
Si bien las claves de la patogenia involucran fuertemente a este circuito,
aún queda por dilucidar el gatillo que desencadena la atrofia de tales neuronas en la narcolepsia humana.
El diagnóstico es esencialmente clínico (2). El registro polisomnográfico
nocturno, seguido del Test Múltiple de Latencias del Sueño (MSLT) al día siguiente, es el método complementario por excelencia (18). Este último toma
en cuenta la latencia media del sueño, (menor a 8 minutos) y la presencia
de etapas REM por lo menos en dos de las cinco oportunidades ofrecidas.
Si ambos resultados son positivos, el diagnóstico es incuestionable, pero si
la presunción clínica fuese muy fuerte y el test no concluyente, el paso a
seguir es la tipificación de antígenos HLA Grupo II, cuya positividad (DR15
ó DQB1*0602) termina por definirlo.
El tratamiento tiene una faz no farmacológica que mitiga ciertos síntomas. Mantener una regularidad del sueño nocturno y un régimen de breves
siestas -de no más de 15 a 20’- beneficia al paciente permitiéndole recuperar
un aceptable nivel de alerta. (19, 20, 21)
La terapéutica farmacológica apunta a mejorar la somnolencia diurna,
la cataplexia y la inestabilidad del sueño nocturno. La somnolencia y los
ataques de sueño son tratados con drogas estimulantes del SNC. Antiguamente la pemolina era el único fármaco disponible para mejorar el cuadro.
Posteriormente, el metilfenidato la fue reemplazando por poseer menos
contraindicaciones y efectos adversos, sin por ello perder efectividad. Actualmente, el modafinil, un estimulante no anfetamínico del cual aún no
se ha precisado su mecanismo de acción, es considerado como de primera
elección a raíz de su respuesta y sus escasos efectos adversos (2,5). Recientemente se ha demostrado que su administración fraccionada a lo largo de
la jornada (con una dosis máxima diaria de hasta 600 mg) es más efectiva
que una o dos dosis masivas (22). Se ha ensayado en perros narcolépticos la
50 | Capítulo 2
administración de TRH y de hiocretina -1 (orexin-A) con promisorios resultados. (23, 24, 25)
Se menciona asimismo el benéfico efecto de agentes inmunosupresores
sobre la sintomatología (26) y se avizoran impensados tratamientos quirúrgicos basados en implantes celulares (27).
Los síntomas agregados, tales como la cateplexia, la parálisis del sueño
o las alucinaciones (hipnagógicas o hipnopómpicas) son bien controlados
por antidepresivos tricíclicos o de última generación, tales como la fluoxetina o la viloxazina (2,5). El gammahidroxibutirato de sodio requiere una particular dosificación y sus efectos adversos suponen una estrecha vigilancia
del paciente (28). Finalmente, la estabilización de la arquitectura del sueño
nocturno suele lograrse con medicación benzodiacepínica o no benzodiacepínica del tipo de imidazopiridinas o ciclopirrolonas. (2)
Los últimos años han aportado nuevos horizontes en la terapéutica de la
narcolepsia. Se ha demostrado ya en el modelo animal la efectividad de la
administración de hipocretinas sintéticas. Restará determinarse el efecto
de estos antagonistas en la narcolepsia humana y, al fin de cuentas, encontrar el primum movens de la afección: cuándo, cómo y por qué se desencadena el mecanismo que llevará a la atrofia de las neuronas hipocretínicas.
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54 | Capítulo 2
Capítulo 3 | 55
c3.
Las consecuencias mnésicas en la vejez
de las situaciones traumáticas a lo largo de la vida
Dra. Myriam Monczor
Este trabajo se realizó en el marco de la Maestría de Psicogerontología de
la Universidad Maimónides. Se trabajó con la hipótesis de que las personas
que han sufrido situaciones traumáticas en la vida presentan más frecuentemente trastornos de la memoria que los normales, para la edad.
El objetivo general fue conocer la frecuencia de los trastornos de la memoria en sujetos mayores de 65 años que sufrieron una o más situaciones
traumáticas en algún momento de su vida.
Una situación traumática es aquella que pone en riesgo la integridad propia o de alguien querido, o el ser testigo de una situación que pone en riesgo
la integridad de otra persona. (1)
El 55 % de la población general pasa por una situación traumática en algún momento de su vida, y el 26% ha sufrido múltiples traumas. (27)
Atravesar situaciones traumáticas en la vida implica cambios psicológicos y biológicos, y puede generar síntomas en la memoria así como trastornos del estado de ánimo o trastornos por ansiedad, síntomas que son
crónicos y pueden durar toda la vida.
56 | Capítulo 3
El marco teórico se dividió en: situaciones traumáticas, resiliencia y vulnerabilidad; y situaciones traumáticas y memoria.
1. SITUACIONES TRAUMÁTICAS, RESILIENCIA Y VULNERABILIDAD
Si bien durante muchos años los estudios acerca de las situaciones traumáticas se restringían a estudiar el trauma en situaciones de guerra o de
catástrofes, hoy sabemos que situaciones traumáticas de diferente naturaleza desencadenan consecuencias similares como, por ejemplo, situaciones
de asalto, situaciones de violencia, el abuso sexual o una enfermedad repentina que genere daño importante.
En la clasificación de situaciones traumáticas de Breslau (ver cuadro 1),
se observan los cuatro grandes grupos causales de trauma: la violencia por
asalto, las experiencias violentas, el enterarse de un trauma infligido a una
persona cercana y la muerte inesperada de una persona cercana. (4)
La respuesta frente a las situaciones traumáticas depende de la resiliencia y de la vulnerabilidad individual. La resiliencia es la posibilidad de adaptarse y de recuperarse luego de una situación adversa. La vulnerabilidad,
por el contrario, predispone a los síntomas, a enfermar.
La resiliencia está relacionada con la personalidad, la capacidad de afrontamiento de las situaciones, la historia personal, los duelos, el grado de control frente al peligro, la posibilidad de predecir la situación, la percepción de
la amenaza, la intensidad del miedo vivido, pautas culturales y religiosas, el
acceso a los cuidados médicos, y de la contención y los cuidados de la familia y de la sociedad. (8, 11, 18, 21)
¿Se modifica la resiliencia con el paso de los años? Se realizó un estudio
de resiliencia con escalas de autoevaluación con 205 personas mayores de
60 años. Se tomaron los siguientes datos: variables demográficas, historia
médica, nivel de actividad, resiliencia, funcionamiento diario y calidad de
vida. La conclusión fue que el envejecimiento puede ser satisfactorio más
allá de la enfermedad médica y de las limitaciones físicas; la resiliencia persiste a lo largo del tiempo. (8)
Otro dato confirmatorio es que hay igual incidencia de Trastorno por Estrés Postraumático (TEPT) en ancianos que en jóvenes: 7,8% en población
general. (27)
Capítulo 3 | 57
CUADRO 1. TIPOS DE TRAUMA
Violencia por asalto
Violación
Otro tipo de abuso sexual
Combate
Ataque con arma de fuego o arma blanca
Amenaza con arma de fuego o arma blanca
Asalto
Golpiza
Experiencias violentas
Accidente vehicular
Incendio
Inundación
Desastres naturales: terremoto, maremoto, tornado
Diagnóstico de enfermedades amenazantes para la vida
Ser testigo de asesinato o daño importante a otro
Descubrir un cadáver inesperadamente
Enterarse de un trauma infligido a una persona cercana
Muerte inesperada de una persona cercana
La evidencia sugiere que los factores del entorno actúan sobre lo genético
para producir salud o enfermedad con los años: cambios epigenéticos. La
resiliencia o la vulnerabilidad dependen de múltiples factores que pueden
irrumpir en la vida en cualquier momento: desde la vida intraútero y a lo
largo de la vida hasta en la vejez.
“Programación fetal” es un concepto que describe los cambios adaptativos fisiológicos fetales al medio materno uterino en el cual se está desarrollando. Estos cambios adaptativos pueden llevar a alteraciones del desarrollo. El desarrollo prenatal está caracterizado por períodos sensibles,
ventanas del desarrollo, en los cuales el organismo se halla particularmente
vulnerable a los efectos del entorno. Hay una combinación de factores del
niño y de la madre, que confluyen en el aumento de la vulnerabilidad. (59)
El exceso de hormonas maternas relacionadas con el estrés: glucocorticoides, vasopresina y noradrenalina altera la programación de neuronas fetales: puede interactuar con los receptores del cerebro fetal e influenciar la
diferenciación neuronal y su función. La plasticidad del desarrollo requiere
una modulación genética estable y esto parece estar mediado, al menos en
parte, por procesos epigenéticos. (47, 52, 53)
El genoma y el epigenoma influencian interactivamente el fenotipo ma-
58 | Capítulo 3
duro y determinan la sensibilidad a factores posteriores del entorno y el
consecuente riesgo de enfermar. (15) Cuadro 2.
CUADRO 2. RIESGO Y RESILIENCIA: INFLUENCIAS GENÉTICAS Y DEL ENTORNO EN EL DESARRO­
LLO DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS.
Modificado de Gillespie CF y col, Depress Anxiety, 2009.
El impacto de los traumas puede tener duración a lo largo de la vida. Los
períodos de vulnerabilidad dependen en parte del desarrollo de las diferentes estructuras cerebrales. El hipocampo se termina de desarrollar a los dos
años de vida, mientras que la corteza frontal lo hace en la adolescencia temprana y la amígdala en la juventud. Los períodos de desarrollo de estas estructuras son períodos de vulnerabilidad al igual que la vejez. (30) Cuadro 3.
Los nuevos eventos traumáticos resignifican anteriores aún décadas después, aumentando los síntomas. Los traumas tempranos o en cualquier momento de la vida pueden estar asociados a una pobre salud física y mental
en la vejez. (24, 28, 29, 32, 48, 51, 54)
Según los estudios de Golier y Yehuda, la prevalencia del trastorno por
estrés postraumático (TEPT) en sobrevivientes del Holocausto después de
45 años de las situaciones traumáticas es de un 50% en personas que tienen
Capítulo 3 | 59
CUADRO 3. EFECTOS DEL STRESS A TRAVÉS DE LA VIDA EN EL CEREBRO, LA CONDUCTA Y LA
COGNICIÓN.
Lupien SJ, Nature Review Neuroscience, 2009.
CUADRO 4. EDAD Y VULNERABILIDAD BIOLÓGICA
GLUCOCORTICOIDES
GLUTAMATO
MPLITUD DE LA
A
CURVA DE SECRESIÓN
DE CORTISOL
de 50 a 79 años, por lo tanto el TEPT puede durar décadas aunque los síntomas se suelen ir haciendo más moderados. Los cambios que se producen
con la edad: psicológicos, cognitivos o somáticos pueden interactuar con la
expresión sintomática del TEPT. El envejecimiento y el TEPT comparten
variables neurobiológicas. (17, 60) Cuadro 4.
60 | Capítulo 3
No está claro si estos cambios son transgeneracionales, aunque el TEPT
en los padres parece ser un factor de riesgo importante para padecer TEPT,
lo cual se observó en hijos de sobrevivientes del Holocausto y más recientemente en hijos de mujeres sobrevivientes al atentado a las Torres Gemelas.
Se vio que los hijos de sobrevivientes tienen excreción de cortisol en la orina significativamente menor y menor cortisol en la saliva, lo cual no tuvo
correlación con la severidad del TEPT de los padres, lo que nos habla de
cambios neuroendocrinos epigenéticos. (64)
Se realizó un estudio con 778 mellizos de 51 a 60 años que tenían actividad militar en EEUU durante la “Era Vietnam” (1965-1975). El 72% no había
estado en combate. Fueron evaluados cognitivamente a los 20 años y luego
de un seguimiento a 35 años se midió cortisol en la saliva, que estaba disminuido, y se los testeó cognitivamente. En el testeo cognitivo se observaron:
déficit en memoria visuoespacial, déficit en velocidad de procesamiento y
disfunción ejecutiva. Un dato interesante es que la habilidad cognitiva a los
20 años fue un predictor significativo de los niveles de cortisol en la mediana edad, lo que se explicó por la teoría de la vulnerabilidad. (13)
Recientemente se realizó un estudio sobre la relación del TEPT, el trauma
y la personalidad. Se dividió a los participantes en 4 grupos: personas con
TEPT al momento del estudio; aquellos con TEPT en algún momento de
la vida; personas que habían sufrido trauma; y controles. Se compararon
los grupos incluyendo los rasgos de personalidad con el cortisol basal. Se
midieron el cortisol y la ACTH en 3 diferentes momentos del día y no se
encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos y controles; sí se
encontró correlación del cortisol con rasgos de personalidad introvertidos
y escrupulosos; es interesante la relación entre rasgos de personalidad y el
cortisol. El trauma repetido se correlacionó con la sensibilización de receptores a glucocorticoides. (45)
Otro factor de vulnerabilidad biológica es el polimorfismo del transportador de serotonina (5-HTTLPR) que modifica la asociación de los eventos
traumáticos en la vida y la posibilidad de desarrollar depresión. La presencia de alelo corto del 5-HTTLPR aumenta la vulnerabilidad. (5) Estos resultados se replicaron en diferentes estudios, aunque otro realizado en adultos
mayores no lo replicó. (55)
Ritchie (2009) examinó la sintomatología depresiva y los eventos protectores en la niñez en 942 personas de la comunidad de 65 a 92 años, teniendo
en cuenta variables demográficas y eventos recientes posibles de ser causa
de depresión (viudez, eventos negativos, enfermedad vascular o neurológica y discapacidad). Se observó que la exposición a trauma temprano dupli-
Capítulo 3 | 61
ca el riesgo de depresión en gerontes y aumenta el número de recurrencias
de la depresión. Los eventos que se asociaron con riesgo son la excesiva implicancia en los problemas parentales, pobreza, trastornos mentales de los
padres, castigos excesivos, abuso verbal, humillación y maltrato de un adulto ajeno a la familia. Se observaron interacciones entre el alelo del transportador de serotonina (5-HTTLPR ‘L’) y los factores de riesgo. (42)
En un estudio acerca de la salud física, depresión y ansiedad de 136 adultos mayores que recibían atención domiciliaria, o sea, población vulnerable
por diferentes causas, se evaluó estado mental y funcionalidad. El 49% de
los participantes refirió haber tenido exposición a trauma. En el Cuadro 5
se ven los eventos reportados.
CUADRO 5. FRECUENCIA DE LOS EVENTOS TRAUMÁTICOS REPORTADOS EN PERSONAS CON
ATENCIÓN DOMICILIARIA.
30%
20%
Desastre natural
Otro
Abuso sexual infantil
Guerra
Violencia hacia
un ser querido
Robo
Crimen violento
Exposición al ridículo
Accidente
0%
Pérdida inesperada
de un ser querido
10%
Cuando se comparó a estos sujetos con los que no reportaron historia de
trauma, se observó que tenían en promedio 3 años menos, tenían al menos
una enfermedad crónica, tomaban 2 o más medicamentos no psiquiátricos
y reportaban no estar bien de salud. Tenían, además, más síntomas somáticos y de ansiedad, y cumplían más frecuentemente criterios para trastorno por ansiedad y otros trastornos psiquiátricos. Las mujeres tenían más
62 | Capítulo 3
quejas somáticas, cáncer y trastornos digestivos, mientras que los hombres
aumento de riesgo de diabetes y artritis. Todos tenían más discapacidad
y enfermedades crónicas y menos capacidad de afrontamiento. La conclusión fue que la exposición a trauma tiene un impacto negativo en la salud y
la calidad de vida. (38)
Una conceptualización que demostró ser útil como predictora de resiliencia y estrés con deterioro funcional en gerontes es la de carga alostática.
Un circuito regula en el cerebro los sistemas conductuales y fisiológicos de
respuesta al estrés, procesos que pueden ser adaptativos en el corto plazo
(alostasis) y desadaptativos en el largo plazo (carga alostática), e involucran
el cerebro y el cuerpo, por lo que la alostasis y la carga alostática pueden
afectar en forma conjunta la vulnerabilidad a enfermedades mentales y físicas dependientes del cerebro y relacionadas con el estrés.
La carga alostática es la desregulación biológica del cuerpo resultado de
los intentos para adaptarse a las demandas de la vida. El estrés psicosocial
afecta significativamente la carga alostática.
Los marcadores de carga alostática son:
1. Excreción urinaria de cortisol de 12 horas nocturnas.
2. Excreción urinaria de norepinefrina de 12 horas nocturnas.
3. Excreción urinaria de epinefrina de 12 horas nocturnas.
4. Nivel plasmático de DHEA.
5. Presión arterial sistólica.
6. Presión arterial diastólica.
7. Obesidad.
8. HDL plasmática.
9. Relación colesterol total/HDL.
10. Hemoglobina glicosilada en sangre. (34, 46)
2. SITUACIONES TRAUMÁTICAS Y MEMORIA
La memoria no es una función simple, sino que, según la concepción actual,
la memoria se compone de diferentes sistemas que funcionan independientemente y que se interrelacionan y se superponen entre sí.
Los distintos tipos de memoria se conservan o se alteran en diferentes patologías generando un amplio espectro que puede ser de difícil diagnóstico
diferencial: los trastornos de la memoria en el envejecimiento, en el deterioro cognitivo leve y en las demencias.
Capítulo 3 | 63
Los trastornos de la memoria pueden estar asociados a patologías diversas sistémicas o neurológicas y a trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, el trastorno por ansiedad generalizada y el trastorno por estrés postraumático. (6, 7, 9, 14)
Durante las situaciones de estrés se libera noradrenalina y cortisol. El locus coeruleus libera noradrenalina, que interviene en diversas respuestas,
como la respuesta al miedo y al dolor, la vigilancia, la respuesta cardiovascular y la actividad motora. Las proyecciones del locus coeruleus van hacia
la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo, el cerebro medio, el tallo cerebeloso y la médula espinal. O sea, interviene en reacciones centrales y periféricas. La liberación de cortisol se incrementa. Hay aumento de liberación de
factor liberador de corticotrofina, que estimula la liberación de ACTH por
hipófisis y liberación de cortisol por las glándulas adrenales. (58)
El estrés agudo mejora el rendimiento de la memoria, específicamente
la percepción y la codificación de la misma, en lo cual están implicados la
amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal.
Los corticosteroides son moduladores potentes de las funciones cognitivas por inducir cambios rápidos no genómicos y cambios lentos genómicos
que se expresan varias horas después del trauma, afectando la neuroplasticidad cerebral. Los cambios rápidos serían producto del efecto conjunto
de los corticosteroides y las catecolaminas. Por su efecto en las estructuras
temporales mediales y en corteza prefrontal afectan la excitabilidad neuronal y los procesos de recuperación y consolidación de la memoria. (20, 25,
36, 43)
El hipocampo es una de las estructuras más afectadas en el estrés crónico. El hipocampo está asociado a los procesos emocionales en su relación
con la amígdala, con el aprendizaje y con la memoria. Los esteroides participan de la regulación de la neurogénesis en las neuronas granuladas del
gyrus dentado del hipocampo. (16, 62, 63) El estrés, por hipercortisolemia,
aumento de glutamato y otros aminoácidos excitatorios, puede suprimir la
neurogénesis por neurotoxicidad y disminución de factores neurotróficos
produciendo atrofia hipocampal. Se deteriora la memoria, el aprendizaje y
la adaptación emocional.
Los estresores repetidos en la infancia y en la adultez, al igual que la enfermedad afectiva recurrente, generan una disminución de BDNF que explica síntomas como la disfunción cognitiva y general, la mayor refractariedad al tratamiento y una mayor posibilidad de demencia en la vejez en
pacientes con alta recurrencia afectiva.
Recientemente se ha publicado un estudio noruego que se realizó con su-
64 | Capítulo 3
jetos con trastorno bipolar o esquizofrenia, donde se muestra que la aceleración del metabolismo del cortisol que se produce en dichos trastornos
podría ser la causa específica de la vulnerabilidad al estrés que evidencian
los individuos con esas patologías. (49)
Además de disminución del tamaño del hipocampo, puede haber disminución del tamaño de la amígdala y alteración de ondas eléctricas en las
zonas frontal y temporal del cerebro. (19, 37, 39, 52)
Se estudiaron las modificaciones en el cortisol, los cambios en la memoria
y los cambios en el tamaño del hipocampo en sobrevivientes del Holocausto y en veteranos de Vietnam. Se observaron déficit en la memoria explícita. Pacientes que desarrollaron trastorno por estrés postraumático mostraron trastornos en el aprendizaje, en el aprendizaje verbal y en el recuerdo
diferido. La atrofia hipocampal es controvertida. (16, 61, 62)
En otro estudio se evaluó la memoria en sobrevivientes del Holocausto y su
asociación con el TEPT y con la edad. Testearon memoria explícita y memoria
implícita en 31 personas sobrevivientes con TEPT y 16 sin TEPT y 35 personas
judías no expuestas al Holocausto. Los sujetos debían memorizar 6 pares de
palabras no relacionadas entre sí. Las personas con TEPT pudieron recordar
menos palabras y el 36% presentó deterioro cognitivo significativo. Cuanto
mayor era la persona, más deterioro. Los sobrevivientes sin TEPT recordaron
menos palabras en el testeo que las personas no expuestas. Las conclusiones
fueron que en sobrevivientes del holocausto con TEPT se observó marcado
deterioro de la memoria explícita pero no de la implícita, lo que puede ser un
factor de riesgo o una consecuencia del TEPT crónico, y que la edad produce
en este grupo deterioro aún mayor. (17) Cuadro 6.
CUADRO 6. RECUERDO DIFERIDO EN SOBREVIVIENTES DEL HOLOCAUSTO CON Y SIN TRAS­
Número de palabras recordadas
TORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO VS. CONTROLES .
Sujetos controles (N=35)
Sobrevivientes del Holocausto
sin TEPT (N=16)
12
Sobrevivientes del Holocausto
con TEPT (N=31)
10
8
6
4
2
0
55
65
75
85
55
65
75
Edad (años)
85
55
65
75
85
Capítulo 3 | 65
Varios autores han sugerido una asociación posible entre eventos traumáticos en la vida y demencia. Para estudiar esta relación, Charles y col.
(2006) realizaron un estudio retrospectivo y comparativo basado en la información que se obtuvo a través de los cuidadores informales de 565 pacientes
con demencia según el DSM IV. La primera parte constó de cuestionarios
que llenaron los cuidadores acerca de eventos en la vida que pudieran tener
relación con el desarrollo de la demencia. En una segunda parte los eventos
reportados se clasificaron en 4 categorías diferentes: pérdidas; estrés prolongado repetido; traumas psicológicos; y depresión inducida por los eventos.
El 79% de los cuidadores relacionó la demencia del paciente con uno o
más eventos: muerte del cónyuge (15,39%), muerte de los padres (15%), dificultades familiares (10,08%), anestesia (8,49%), muerte de hijos (4,42%), enfermedades médicas (4%), depresión (3,89%), jubilación (3,89%), problemas
financieros (2,65%), soledad (2,65%), mudanza (1,76%), caídas (1%), consumo
de alcohol (0,8%), traumatismo (0,53%), cuidado del cónyuge (0,35%), institucionalización y cambio de cuidador (0,17%).
Reagrupando los datos: el 82,71% de las respuestas estuvieron asociadas a
estrés prolongado, un 62,85% a pérdida real o simbólica y un 39% a evento
traumático.
Las consecuencias de los eventos de la vida asociados a estrés crónico
o repetido y la presencia de un trauma temprano, tal como se mencionó
anteriormente, se caracterizan por su permanencia, lo cual tiene un efecto
negativo sobre el hipocampo. O sea, que puede ser decisivo en el desencadenamiento de un proceso degenerativo, y descompensatorio en personas
mayores con vulnerabilidad genética, biológica o psicosocial a la demencia.
Los eventos negativos son un factor relacionado pero no causales directas
de demencia. (6)
Alicia Kabanchik (1996) realizó un estudio en el Servicio de Neurología,
Área de Investigación de Trastornos Cognitivos del Hospital Donación
Francisco Santojanni, con el objeto de establecer la relación entre el desencadenamiento de las demencias degenerativas primarias y situaciones
vitales críticas que no fueron adecuadamente elaboradas y cursaron en su
mayor parte con depresión. La población se constituyó con 153 personas
que concurrieron al Servicio de Psicopatología de dicho hospital, 60 personas con demencia (34 mujeres y 26 hombres) y 93 sin demencia (60 mujeres
y 33 hombres). Observó que el problema residiría no en el estresante sino
en la capacidad de elaboración psíquica del sujeto y que en las mujeres con
demencia el tiempo entre el estrés y el síntoma en la memoria sería menor que en los hombres con demencia. Dice: “Esto podría relacionarse con
66 | Capítulo 3
factores emocionales, biológicos y mayor predisposición a la demencia; los
hombres tienen mayor capacidad de disociar”.
En este estudio el grado de estrés fue moderado y en las mujeres con y sin
demencia el estresante más frecuente fue la viudez, y en los hombres con y
sin demencia la jubilación.
Una de las conclusiones fue que “si el paciente pudiera acceder a la consulta durante las primeras etapas de desorganización psíquica, a través de
un trabajo psicoterapéutico podría, tal vez, retardar la aparición de la enfermedad, ya que este tipo de tratamientos puede ayudar a los sujetos a salir
de la fragmentación funcional y el aislamiento, acompañado de tratamiento médico adecuado.” (26)
METODOLOGÍA
Se realizó un trabajo de campo, descriptivo, acerca de los trastornos de
la memoria en personas mayores de 65 años y se diferenció la incidencia
de los trastornos de la memoria en sujetos que han atravesado situaciones
traumáticas en su vida.
El universo estuvo conformado por 60 personas mayores de 65 años que
concurrían a la consulta psiquiátrica o personas de la comunidad.
1º. Evaluación de ánimo y memoria en función de excluir de la muestra a
pacientes con depresión y con demencia al momento del estudio con:
el Inventario de Depresión de Beck considerando como criterio de exclusión la puntuación en Inventario de Beck mayor de 10;
el Mini Mental State de Folstein para evaluación cognitiva, considerando como criterio de exclusión la puntuación menor a 26.
2º. Evaluación de la memoria con:
•el test Auditivo-Verbal de Rey para evaluar aprendizaje, memoria explícita (declarativa) verbal y recuerdo diferido.
3º. Entrevista clínica semidirigida en función de definir la subpoblación de
pacientes con antecedentes de situaciones traumáticas a lo largo de la vida.
Capítulo 3 | 67
4º. Comparación de aprendizaje, memoria verbal y recuerdo diferido según
el Test Auditivo-verbal de Rey entre sujetos que han sufrido una o más situaciones traumáticas en su vida y los que no.
5º. Criterios de inclusión:
•población mayor de 65 años;
•pacientes de ambos sexos;
•puntaje en Mini Mental State igual o mayor a 26;
•puntaje en Inventario de Beck menor de 10.
6º. Criterios de exclusión:
•presencia de depresión: puntaje en Inventario de Beck mayor de 10;
•presencia de demencia: puntaje en Mini Mental State de Folstein menor
de 26;
•presencia de psicosis;
•presencia de enfermedades neurológicas: enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral,
parálisis supranuclear progresiva, enfermedad convulsiva, hematoma
subdural, esclerosis múltiple, historia de trauma encefálico seguido de
déficit neurológicos;
•presencia de enfermedades sistémicas no compensadas: enfermedades
cardiovasculares, enfermedades respiratorias, cáncer en etapa de tratamiento activo, anemia, diabetes, hipotiroidismo;
•tratamiento con: inhibidores de la colinesterasa o memantina, benzodiazepinas: permitido clonazepam o alprazolam hasta 1 mg/d, iniciación
de tratamiento con antidepresivos dentro de las 4 semanas, colinérgicos
o anticolinérgicos (incluir antidepresivos tricíclicos).
ANÁLISIS DE LOS DATOS SOBRE MEMORIA
Los baremos son los valores normales para una población. Se utilizaron
los baremos del Programa de Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos
cognitivos de la ciudad de Buenos Aires, Hospital Torcuato de Alvear.
Se calculó para cada persona el desempeño de recuerdo diferido en la
prueba de memoria: Test Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT).
Se convirtió cada desempeño en recuerdo diferido a puntaje “z”. El puntaje “z” es una medida estadística que nos permite comparar desempeños
68 | Capítulo 3
entre grupos que tienen distintas medias y desvíos estándar.
En éste caso tenemos distintas medias y desvíos estándar por edad y sexo. Al
convertir todos los desempeños en puntaje “z” se pueden comparar los desempeños expresados como distancia en desvío estándar de la media. Por ejemplo:
0,83 z es 0,83 desvío sobre la media. O - 0,83 z es - 0,83 desvíos debajo de la media.
Criterio de afectación de la memoria: todo desempeño superior a cero “z”
es normal alto; supera la media. Un desempeño entre 0 y menos 1”z” es normal (dentro de un desvío estándar debajo de la media). Un desempeño entre
-1 y - 2 “z” es disminución de la capacidad (“dis”), y un desempeño debajo de -2
es déficit de la función (“det”).
ANÁLISIS DE LOS DATOS SOBRE SITUACIONES TRAUMÁTICAS
Tal como se presenta en la Tabla 1, la muestra definitiva quedó conformada
por 60 sujetos divididos en dos subgrupos a partir de la información provista por la entrevista. El 53 % de los sujetos evaluados refirió haber tenido
experiencias traumáticas en su vida y el 47 % restante no.
TABLA 1. CONFORMACIÓN DE LA MUESTRA DEFINITIVA.
N
%
Con experiencia traumática
32
53
Sin experiencia traumática
28
47
Total
60
100
TABLA 2. LAS SITUACIONES TRAUMÁTICAS PADECIDAS HAN SIDO:
Situación traumática
Número de personas que la padecieron
Muerte inesperada
17
Abuso sexual
1
Asalto
14
Aborto
2
Detención violenta
1
Accidente automovilístico
3
Amenaza con armablanca o de fuego
2
Capítulo 3 | 69
De las 32 personas que han padecido situaciones traumáticas: 21 (65,63%)
han tenido una situación traumática, 9 personas (28,12%) han tenido dos, y
2 personas (6,25%) han tenido tres. Cuadro 7
Las situaciones traumáticas padecidas figuran en la Tabla 2.
CUADRO 7.
60
50
40
30
20
EXPERIENCIA TRAUMÁTICA
10
SIN EXPERIENCIA TRAUMÁTICA
0
60 SUJETOS
ANÁLISIS DE LOS DATOS DE LA RELACIÓN ENTRE SITUACIONES
TRAUMÁTICAS Y TRASTORNOS DE LA MEMORIA
Personas con experiencias traumáticas: 32
• memoria normal: 16 = 50%;
• memoria disminuida: 6 = 18,75%;
• memoria deteriorada: 10 = 31,25%.
Personas sin experiencias traumáticas: 28
• memoria normal: 18 = 64,29%;
• memoria disminuida: 4 = 14,29%;
• memoria deteriorada: 6 = 21,43%.
El procesamiento de la información y su sistematización se realizó básicamente a través de dos cuadros: una base de datos y un cruce de variables.
Tablas 3 y 4.
70 | Capítulo 3
TABLA 3. ANÁLISIS DE LOS DATOS.
Con trastornos de la memoria
SI
16 (61,54%)
NO
10 (39,46%)
TOTAL
26
Situaciones traumáticas
TABLA 4. ANÁLISIS DE LOS DATOS.
Sin trastornos de la memoria
Situaciones traumáticas
SI
16 (47,06 %)
NO
18 (52,94 %)
TOTAL
34
DISCUSIÓN
Los resultados que se obtuvieron muestran que las personas de la comunidad, o que concurren a la consulta psiquiátrica, que han tenido una o más
situaciones traumáticas a lo largo de la vida presentan más trastornos de
la memoria después de los 65 años que las personas que no han padecido
situaciones traumáticas.
De las personas con experiencias traumáticas un 50% tuvo memoria normal y el otro 50% trastorno de la memoria: disminuida (menos 1 desvío estándar de z=) el 18,75% y deteriorada (más 1 desvío estándar de Z) el 31,25%.
De las personas sin experiencias traumáticas un 64,29% tuvieron memoria normal y el 35,72% restante tuvieron trastorno de la memoria: disminuida (menos 1 desvío estándar de z=) el 14,29% y deteriorada (más 1 desvío
estándar de Z) el 21,43%.
El 61,53% de las personas que presentaron trastornos de la memoria habían
padecido situaciones traumáticas, mientras que de las personas sin trastornos de la memoria habían padecido situaciones traumáticas el 47,05 %.
Cuando se observan las diferencias según edad y género, se ve que en la
población más joven, de 65 a 69 años, no se corroboró que las personas que
Capítulo 3 | 71
sufrieron situaciones traumáticas tuvieran disminución de la memoria.
En cambio, en la población mayor de 85 años el 80% de las personas con
situaciones traumáticas presentó memoria deteriorada. Es posible que la
superposición de las consecuencias cerebrales del trauma y del proceso de
envejecimiento, como consta en el marco teórico, sea responsable de este
resultado.
El nivel de educación no modificó los trastornos de la memoria en esta
muestra.
CONCLUSIONES
La conclusión más importante de este estudio es que las personas de la comunidad o que concurren a la consulta psiquiátrica que han tenido una o
más situaciones traumáticas a lo largo de la vida presentan más disminución o deterioro de la memoria después de los 65 años que las personas que
no han padecido situaciones traumáticas.
En las personas con edad más avanzada el deterioro de la memoria asociada a las situaciones traumáticas es mayor.
Las mujeres muestran más trastornos de la memoria asociados a situaciones traumáticas. Hay que tener en cuenta que las mujeres presentan
más trastornos cognitivos que los hombres en población general.
Sería interesante que en el futuro se pueda replicar este estudio con una
muestra mayor para poder sacar conclusiones más precisas, ya que trauma y trastornos cognitivos son temas que se presentan frecuentemente en
nuestra práctica clínica.
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76 | Capítulo 3
Capítulo 4 | 77
c4.
Encefalopatía hiperamonémica por valproato
Dra. Emilia Suárez
El ácido valproico ha sido usado en el tratamiento de la epilepsia por más
de cuatro décadas. Con posterioridad se extendió su uso al campo de la psiquiatría. Su principal indicación en este último campo ha sido el tratamiento de la manía y el de mantenimiento del trastorno bipolar.
También se lo indica para el tratamiento del desorden esquizoafectivo, el
dolor neuropático, la profilaxis de migrañas y los estados de agitación en el
autismo, el retardo mental y las demencias.
Niveles de 75-100 microgramos/ml son los recomendados en la terapia de
mantenimiento del T.B. En general es bien tolerado dentro de estos rangos.
Niveles inferiores a los 60 microgramos/ml se asocian a efectos adversos
similares a placebo y por encima de los 100 microgramos/ml se asocian a
ganancia de peso, temblores, trastornos gastrointestinales, sedación, caída
del cabello, trombocitopenia y leucopenia.
Los efectos adversos graves son: hepatotoxicidad, hepatitis fulminante,
pancreatitis, poliquistosis ovárica, aplasia de médula ósea, teratogénesis y encefalopatía hiperamonémica. Esta última complicación no es muy frecuente,
78 | Capítulo 4
pero sí puede ser severa; puede ocurrir aún en ausencia de compromiso funcional hepático y cursa frecuentemente con altos niveles de amonio. Además,
la hiperamonemia inducida por ácido valproico puede cursar con ausencia o
mínima evidencia de cuadro confusional o alteración de la conciencia.
El amonio resulta de la conversión de los alfa-cetoácidos, conversión que
se lleva a cabo en el hígado. El ácido valproico puede interferir en este proceso a través de la inhibición de la carbamoilfosfatosintetasa (CPS), primer
paso enzimático del ciclo de la urea o actuar indirectamente por depleción
de la carnitina. La hiperamonemia se detecta en casi la mitad de los pacientes tratados con AV. Otro camino propuesto en el aumento del amonio es la
estimulación de la glutaminasa renal por metabolitos del AV, lo que lleva a
un aumento de la glutamina renal. Esta producción influye en el 25% de los
niveles de amonio, el resto proviene del hígado. El AV es metabolizado en el
hígado y al igual que otros ácidos grasos utiliza carnitina para ser transportado a la mitocondria.
El metabolismo hepático del AV comprende tres vías:
1) glucuronización (30-40%);
2) beta-oxidación mitocondrial (40%);
3) omega-oxidación citoplasmática (10%).
Normalmente predomina la beta-oxidación que produce metabolitos no
tóxicos.
Sin embargo, en el mediano y el largo plazo o con dosis altas de AV, o aguda sobredosis, puede ocurrir un pasaje (shift) hacia la omega-oxidación produciéndose metabolitos hepatotóxicos con altos niveles de amonio (ácido
pentanoico y acido propiónico). El ácido propiónico también disminuye la
NAG (N-acetyl-glutamato) que lleva a la inhibición de la carbamoil-fosfatosintetasa (CPS) con mayor compromiso del ciclo de la urea. Otra causa de
reducción de la NAG es la deficiencia de carnitina.
El valproato produce déficit de carnitina por distintos y bien conocidos
caminos:
1) el VPA se une a la carnitina y produce valproilcarnitina, compuesto hidrosoluble que se excreta por la orina;
2) el VPA inhibe la reabsorción tubular de la carnitina y la acyl-carnitina
disminuyendo los niveles de las mismas;
Capítulo 4 | 79
3) También puede reducir la síntesis de la carnitina por inhibición de la
buterobetaína-hidroxilasa y por bloqueo del transportador de membrana
de la carnitina;
4) el VPA inhibe el pool de CoA libre, reduciendo la beta-oxidación, la producción de ATP y la recuperación de la acyl-carnitina en carnitina libre.
El amonio cruza rápidamente la barrera hematoencefálica e inhibe la recaptación intracelular de glutamato, que estimula el receptor NMDA. La
excesiva actividad receptorial del NMDA gatillada por el glutamato extracelular incrementa el riesgo de encefalopatía y reduce el nivel del umbral
convulsivo.
Por otra parte, la acumulación de glutamina causa aumento de la osmolaridad intracelular, produciendo edema astrocitario y, por ende, edema cerebral. También hay aumento del edema cerebral por acumulación de metabolitos tóxicos del VPA (2 en VPA y 4en VPA).
Clínicamente la hiperamonemia por VA puede ser asintomática o presentarse como encefalopatía.
La hiperamonemia asintomática se ha reportado en el 51,4% de los pacientes; en otros pacientes tratados con distintos anticonvulsivantes estabilizadores el porcentaje es de 21,7%. Existen otras hiperamonemias transitorias
atribuibles a hiperproteinemias o estados hipercatabólicos.
La encefalopatía hiperamonémica puede cursar con niveles normales de
amonio, si en el líquido extravascular cerebral la amonemia es elevada.
Los metabolitos tóxicos del VPA también contribuyen al estado de encefalopatía. La encefalopatía puede ser aguda, subaguda o crónica con progresión a la ataxia, letargo, coma y muerte. Además puede presentarse con
signos focales de daño cerebral unilateral o bilaterales y convulsiones. Un
diagnóstico incorrecto de estos síntomas entendidos como empeoramiento
del cuadro de psicosis o trastorno del ánimo (confusión, actividad motora
reducida, letargo) puede llevar al infortunado aumento de la dosis con el
consiguiente empeoramiento del paciente.
La forma hipoactiva de la encefalopatia también puede confundirse con
el empeoramiento de un cuadro depresivo y también llevar a un incremento inadecuado de la dosis de valproato.
El laboratorio cursa con función hepática normal siendo los niveles de
amonio normales, ligera o marcadamente elevados. El EEG muestra cambios difusos inespecíficos: ritmo lento con predominio de ondas theta y
delta, ondas trifásicas o paroxismos de actividad delta rítmica frontal intermitentes.
80 | Capítulo 4
También se ha reportado depleción del mioinositol y de la colina, con exceso de glutamina y moderada disminución del N-acetyl-aspartato.
Son factores de riesgo las alteraciones del ciclo de la urea debidas a otras
causas, la función hepática inmadura, el déficit de carnitina hereditaria o
adquirida (dietas), la nutrición deficiente, la polifarmacia, los estados hipercatabólicos, las infecciones urinarias por bacterias productoras de ureasa
(proteus mirabilis), las drogas (S-fluouracilo), el mieloma múltiple, etc. No
existen factores de riesgo relacionados con la edad o el género.
El manejo del cuadro consiste en reducir o cambiar la medicación. En casos severos se recurrirá a la hemodiálisis. La recuperación se produce en
pocos días y la suplementación con carnitina puede ser útil.
CASO CLÍNICO
Paciente que con diagnóstico de trastorno bipolar II, consulta a los 50 años.
Antecedentes personales
Desde niña tenía “carácter muy irritable”. Durante las escolaridades primaria y secundaria se destacó por ser muy buena alumna.
En la adolescencia realizó varios tratamientos para adelgazar, en general
con anfetaminas. A los 20 años comienza con episodios depresivos de variable intensidad y duración. A los 25 se recibe de profesora de letras y a los 26
años se casa.
A los 30 años, viviendo en el exterior, por motivos laborales de su esposo,
sufre un episodio francamente maníaco (se escapa a la noche de su casa, y
durante dos días tiene relaciones sexuales indiscriminadas con al menos
dos hombres distintos). Esto sucede luego de intentar infructuosamente
quedar embarazada, desarrollando a posteriori de este episodio la convicción delirante de haber conseguido el embarazo.
Es traída a Buenos Aires e internada durante dos meses en un sanatorio
psiquiátrico. Desde el alta mantiene tratamiento psiquiátrico y psicoanalítico. Al comienzo y durante un año la medican con Carbonato de Litio, medicación que debe abandonar por edemas importantes en miembros inferiores.
Antecedentes familiares
Padre con múltiples episodios de euforia alternantes con cuadros depresivos. Nunca tratado. Empresario exitoso.
Capítulo 4 | 81
Dos primos hermanos del padre suicidados siendo jóvenes.
Prima hermana, por el lado paterno, con diagnóstico de trastorno ciclotímico.
Tratamiento
Al suspender el litio, se la medica con valproato de Na en dosis de
1.000mg/d, olanzapina en dosis de 2,5-10mg/d y venlafaxina XR 75mg/d.
Esta medicación se mantiene básicamente estable durante más o menos 5
años. La paciente no vuelve a tener episodios severos, sí cuadros depresivos
de corta duración e intensidad, que no alteran su cotidianidad, alguno de
ellos con cierta ideación paranoica, o períodos de hipertimia donde multiplica sus tareas (piano, canto, baile, idiomas, computación, pintura, etc.).
Promediando el quinto año de tratamiento presenta un cuadro confusional agudo con alucinaciones.
El laboratorio muestra una urea y una creatinina discretamente elevadas
y un clearance de creatinina ligeramente disminuido.
Se deriva a consulta nefrológica, la cual no aporta datos relevantes. Se
dosa amonio, que se encuentra francamente aumentado (83 mmol/l). Se comienza reducción paulatina del VA e inclusión lenta de lamotrigina.
Durante el cambio de medicación se descompensa francamente, pasando
alternadamente por cuadros hipomaníacos y depresivos. Se estabiliza alrededor de los 5 meses siguientes requiriendo en casi todo este período acompañamiento terapéutico y medicación antipsicótica (paliperidona 6mg/d).
Actualmente compensada con 400mg/d de lamotrigina, 50mg/d de desvenlafaxina y 2,5-5mg/d de olanzapina. Nuevamente buena evolución.
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Capítulo 5 | 83
c5.
El viraje farmacológico: controversias en el
diagnóstico, estrategias terapéuticas y de prevención
Dr. Marcelo Marmer
El viraje o switch por antidepresivos continúa siendo el centro de la controversia sobre el beneficio potencial de los antidepresivos durante el episodio
depresivo bipolar.
Los antidepresivos en general han mostrado eficacia en la fase depresiva
del TB, fase asociada con una alta morbilidad y aumento del riesgo de suicidio.
El switch por el uso de antidepresivos se caracteriza por su aparición rápida y la suspensión del antidepresivo contribuye con la mejoría del estado
clínico pero no siempre es suficiente para el restablecimiento completo.
Hay otras causas que pueden precipitar switch o viraje a la manía/hipomanía, además del switch espontáneo y el que describimos por antidepresivos:
• Estrés
• Deprivación del sueño
• Antipsicóticos (Risperidona, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina)
84 | Capítulo 5
•E
CT
•O
tros: anfetaminas, L Dopa, glucocorticoides, broncodilatadores
Es muy importante distinguir que hay pacientes diagnosticados como
unipolares que hacen un viraje en el curso del tratamiento con antidepresivos, éstos son el centro de la controversia que aquí tratamos. Son los llamados pseudounipolares en la clasificación de Akiskal.
EPIDEMIOLOGÍA
Mientras más tiempo se prolongue la terapia antidepresiva, mayor es la
probabilidad de viraje a hipomanía/manía. En un trabajo de Post et al., citado por El-Mallakh, se evaluaron las tasas de viraje de 1.035 pacientes tratados con antidepresivos. Durante diez semanas de tratamiento, el 18,2% de
los pacientes hizo viraje a hipo/manía, y tras un año de tratamiento, estas
cifras se elevaron a un 35,6% (16,4% había experimentado viraje a manía y
19,2% a hipomanía).
Autores como Altshuler y Joffe atribuyen el viraje a los antidepresivos
hasta transcurridas ocho semanas desde el inicio del tratamiento farmacológico; luego de ese tiempo, sugieren que el viraje podría ser secundario al
curso natural fásico de la enfermedad bipolar.
Los antidepresivos tienen una tasa de switch que varía entre el 10% y el 70 %.
La cifra depende de la heterogeneidad metodológica del diseño de los ensayos realizados.
Los AD Tricíclicos han sido asociados a alto riesgo de viraje comparados
con otros antidepresivos. La incidencia reportada es entre 9% y 69%.
En pacientes con diagnóstico de depresión unipolar (pseudounipolares
de Akiskal) los antidepresivos producen una tasa de viraje del 6% a manía
e hipomanía.
Los pacientes con depresión bipolar presentan un 42,3% de riesgo de
switch y con placebo el riesgo es del 4,2 % (Benazzi F., 1997).
Peet encontró en depresivos bipolares I y II, tasas de viraje 7 a 15 veces
más altas que en depresivos diagnosticados como unipolares.
La probabilidad de viraje depende del tipo de antidepresivo utilizado.
La venlafaxina puede producir viraje del 13% al 29%, en pacientes con depresión bipolar I y II.
El riesgo de switch con venlafaxina es más alto que con paroxetina, sertralina y bupropión.
El viraje farmacológico es el mejor predictor para el desarrollo de enfer-
Capítulo 5 | 85
medad bipolar en pacientes a los que se diagnosticó depresión unipolarcon una especificidad del 100% para un posterior desarrollo de enfermedad
bipolar. Por ello se les denomina "pseudounipolares", englobándolos dentro
del espectro bipolar como "bipolares tipo III".
CUADRO 1.
La probabilidad de viraje depende del tipo de antidepresivo utilizado
Para ambos tipos de depresión (unipolar-bipolar)
• Promedio : 33,7% con tricíclicos, (el triple que con placebo).
• 12% con IRSS, (Paroxetina y Sertralina ), los más aconsejables de los IRSS.
• 8,33% con IMAO.
• 11% con bupropión.
• Bottlender R, 1998;. Sachs GS. 1994; Stoll A, et al. 1994; El-Mallakh R. 2001.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los pacientes que presentan viraje de modo espontáneo tienen generalmente temperamentos hipertímico o ciclotímico; el temperamento depresivo es el que caracterizaría a los viradores farmacológicos, aunque ningún
temperamento es patognomónico.
El switch de tipo farmacológico está asociado a peor pronóstico con un
incremento del riesgo de switch en episodios posteriores.
Características del switch farmacológico:
• el switch está asociado a peor pronóstico;
• incremento del riesgo de switch en episodios posteriores;
• aumento del retardo psicomotor en relación a los pacientes que no hacen switch;
• incremento de la posibilidad de hacer ciclos rápidos;
• la presencia de episodios mixtos es un riesgo para desarrollar switch.
Los pacientes que hacen switch espontáneo y farmacológico tienen antecedentes familiares de bipolaridad.
Los pacientes depresivos unipolares que denominamos aquí pseudouni-
86 | Capítulo 5
polares, presentan menos antecedentes familiares de bipolaridad.
En cuanto a la historia familiar, no hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar los antecedentes de enfermedad bipolar en ambos
grupos (14,1% para el grupo que viró a hipomanía de modo espontáneo y
11,8% para aquellos que viraron por el uso de antidepresivos), difiriendo estas cifras con el 2,8% de antecedentes familiares de bipolaridad en pacientes
depresivos pseudounipolares. Por otra parte, los antecedentes familiares de
suicidio consumado en el grupo con hipomanía farmacológica fueron estadísticamente superiores al compararlos con el grupo con hipomanía espontánea (13,7% versus 3,5%).
Al evaluarse los parámetros encontrados al momento en que ocurre la
hipomanía para ambos grupos, no se encontró diferencia en cuanto al sexo,
pero sí en las edades de inicio de los primeros síntomas, en la edad del diagnóstico, y en la edad de la primera hospitalización, siendo éstas más tardías
en el grupo de viradores farmacológicos.
No hubo diferencias en ninguna característica clínica al comparar la hipomanía espontánea con la farmacológica. Los parámetros clínicos evaluados
fueron: disminución del sueño, aumento de la energía, aumento de la autoconfianza, aumento de la capacidad de disfrutar del trabajo más de lo habitual,
aumento de las actividades sociales, viajes impulsivos, conducción vehicular
imprudente, gastos impulsivos de dinero, negocios riesgosos, menor inhibición
conductual, verborrea, impaciencia o irritabilidad, distractibilidad, aumento
del impulso sexual, euforia, risa facilitada y taquipsiquia. Sin embargo, la severidad y la duración de los episodios fueron menores en los casos de hipomanía farmacológica. Donde hubo diferencias estadísticamente significativas
fue en la causa de hospitalización, siendo el riesgo suicida la causa en el 80% de
los viradores farmacológicos y en el 42% de los viradores espontáneos.
Por otra parte, se compararon las características clínicas de la hipomanía
farmacológica que surgen de un depresivo unipolar o de un depresivo bipolar, y tampoco se hallaron diferencias. La edad de comienzo y la proporción
de síntomas atípicos, como la hipersomnia, el retardo psicomotor y la sintomatología psicótica, fueron similares para ambos grupos
Los antecedentes familiares de suicidio consumado en el grupo con hipomanía farmacológica fueron estadísticamente superiores al compararlos
con el grupo con hipomanía espontánea (13,7% versus 3,5%).
El riesgo suicida fue causa del 80 % de internación de los viradores farmacológicos, versus el 42% de los espontáneos.
Este subtipo podría representar una variante genética menos penetrante
que aquellos que viran de modo espontáneo.
Capítulo 5 | 87
CUADRO 2.
Predictores de viraje a hipomanía
a) antecedente previo de hipomanía inducida por fármacos,
b) historia familiar de bipolaridad,
c) m
arcado temperamento hiperciclotímico y en menor grado depresivo con patrón
estacional,
d) instalación aguda del cuadro,
e) comienzo precoz de la enfermedad (edad menor de 25 años)
f) síntomas de tipo mixto
g) síntomas atípicos de depresión
La depresión pseudounipolar se presenta con depresiones recurrentes y
crónicas, síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo, retardo
psicomotor y escasos intervalos libres. Pueden presentar pocos episodios
hipomaníacos o estos pasar desapercibidos, lo que puede llevar al error
diagnóstico.
Las siguientes son estrategias farmacológicas ante riesgo de viraje:
Se aconseja en primer término la coadministración de estabilizadores del
ánimo durante el tratamiento con antidepresivos. De ser necesario un antidepresivo, utilizar bupropión en la fase depresiva de pacientes con alto riesgo de switch farmacológico, especialmente combinado a estabilizadores.
Tanto los IMAO como el bupropión pueden desencadenar switch más leves que los que se producen por el uso de tricíclicos o fluoxetina; de hecho
algunos autores sugieren los IMAO como alternativa a la terapia electroconvulsiva (TEC) para los pacientes bipolares que no responden a los ISRS
o al bupropión.
Los antecedentes personales y familiares son el mejor indicador de buena respuesta al tratamiento antidepresivo, y es lo que debemos tener en
cuanta para decidir la indicación de un antidepresivo en el desorden bipolar. Tenemos que considerar su indicación cuando hubo buena respuesta al
tratamiento con estas moléculas.
Primero deberíamos optimizar la dosis del estabilizador con propiedades
antidepresivas conocidas (litio, lamotrigina, quetiapina), para luego considerar los riesgos de agregar un antidepresivo como segunda línea de intervención.
Para concluir, debemos tener en cuenta que si bien existe la posibilidad
de viraje maníaco por el uso de antidepresivos, existe evidencia de que la
88 | Capítulo 5
ausencia de prescripción o el uso de dosis subterapéuticas de antidepresivos pueden contribuir a la morbimortalidad y a la posibilidad de suicidio.
CASO CLÍNICO
Consulta a los 65 años.
Motivo de consulta: depresión e inhibición desde hace 1 año. Medicado
con sertralina 50mg, sin resultados.
Antecedentes personales: hipertimia leve. Duerme 5-6 horas, promedio.
Antecedentes clínicos: hipertensión arterial, actualmente normotenso.
Antecedentes familiares: padre bipolar con varias internaciones, medicado con litio, madre con depresión unipolar.
Se incrementó la dosis de Sertralina a 75 mg. A las 4 semanas refiere sensación subjetiva de mejoría de la depresión. Duerme menos, “no lo necesita”,
verborrágico, aumento repentino de proyectos de trabajo. Su esposa se queja de que maneja rápido.
Diagnóstico: switch a la hipomanía por antidepresivo.
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1.078-1.086.
Capítulo 6 | 91
c6.
Tratamiento psicofarmacológico
de la adicción a cocaína
Dr. Guillermo F. Dorado
El uso de distintas formas de cocaína, como la pasta base o Paco, ha ido en
aumento en nuestro medio durante la última década. En efecto, tal como
refleja un artículo publicado en el diario Clarín el 16 de abril de 2010, “…El
paco se presenta como una de las más graves manifestaciones de la amenaza de la drogadicción, porque tiene un costo menor que otras drogas y
porque causa daños más profundos e irreparables. Además, en muchas
ocasiones, jóvenes dependientes del paco comenten delitos para conseguir dinero para la droga.
Un informe del Observatorio de Adicciones del Ministerio de Desarrollo
Social de la Ciudad de Buenos Aires señala que, en cuatro grandes hospitales porteños se ha detectado un fuerte aumento en el número de personas
atendidas que consumieron drogas y, en mayor medida, paco. Se trata de
una cuestión de orden sanitario y de seguridad que causa grandes daños
personales y familiares y también al sistema de salud. En los últimos años
autoridades sanitarias, expertos y madres de hijos adictos a la droga han
reclamado, sin demasiado éxito, políticas más amplias sobre el problema,
especialmente de prevención entre los jóvenes.
92 | Capítulo 6
Según un informe hospitalario, el consumo de droga -sobre todo, pacode los atendidos va en aumento. Es necesaria una política más amplia sobre el tema, especialmente en materia preventiva.”
El paco es nada más ni nada menos que sulfato de cocaína, y no un producto de desecho como erróneamente se piensa. A partir de las hojas de
coca maceradas y procesadas con un solvente (puede ser kerosene o nafta)
se obtiene el extracto de coca, el cual en combinación con ácido sulfúrico
genera la pasta base de cocaína o paco. A partir de éste, puede obtenerse
en combinación con acetona o éter más ácido clorhídrico, el clorhidrato de
cocaína, la forma más clásica que se consume habitualmente por vía inhalatoria nasal. Finalmente, a partir del clorhidrato de cocaína y por un proceso
que implica cocción y en presencia de bicarbonato de sodio, se obtiene la
base libre y el crack, cocaínas que se utilizan por vía fumable. Toda droga
que utilice esta vía de ingreso (fumable) ingresa más rápidamente al organismo y alcanza más rápidamente órganos blanco (cerebro, aparato cardiovascular) por lo que genera inevitablemente mayor impacto y consecuencias para la salud del individuo (Figura 1).
FIGURA 1. PROCESAMIENTO DE LAS HOJAS DE COCA Y SUBPRODUCTOS.
HOJAS DE COCA
CARBONATO POTÁSICO + KEROSENE
EXTRACTO DE COCA
ÁCIDO SULFÚRICO
PASTA BASE DE
COCAÍNA (PACO)
PACO
PASTA
BAZUCO
ÁCIDO SULFÚRICO + AMONÍACO
PASTA LAVADA O SULFATO
DE COCAÍNA
ACETONA ó ETER + ÁCIDO CLORHÍDRICO
+ ALCOHOL
CLORHIDRATO DE COCAÍNA
BICARBONATO SÓDICO + COCCIÓN
FREE BASE O CRACK
BASE
LATA
Capítulo 6 | 93
La cocaína actúa por inhibición del transportador de monoaminas, tanto
de la recaptación de dopamina como la de serotonina y noradrenalina (DAT,
SERT, NAT), por un mecanismo de bloqueo competitivo. El conocimiento
de este mecanismo de acción ha dado origen a estrategias de inmunización
(vacunas anti-cocaína), ya sea impidiendo la unión de cocaína al transportador o ya sea generando anticuerpos que impidan que la cocaína atraviese
la barrera hematoencefálica (BHE), tratamientos que ya se encuentran en
etapas avanzadas de experimentación y que en breve lapso estarán para su
utilización en pacientes adictos.
Es importante comprender el mecanismo de las adicciones y a partir de
esta comprensión entender un tratamiento psicofarmacológico racional. Se
debe definir a partir de qué momento una persona pasa de tener un consumo experimental de sustancias, a un consumo ocasional de esa sustancia,
a desarrollar un cuadro de adicción. Uno de los factores de la adicción, además del potencial de esa sustancia para producir el fenómeno adictivo, es
el uso repetido. A su vez este proceso está enmarcado dentro de numerosos
factores que condicionan la vulnerabilidad como los factores genéticos, del
entorno, y del desarrollo como es la adolescencia. En especial el paco, justamente por su altísimo potencial adictivo, acorta notablemente todo este
proceso.
Existen entonces tres elementos necesarios en el desarrollo de la adicción:
• Periodicidad
• Cronicidad
• Vulnerabilidad
Muchos trabajos hablan de la implicancia en la neurobiología de la adicción de las vías dopaminérgicas que se proyectan del mesencéfalo al sistema límbico (vías mesolímbicas) y las vías que se proyectan hacia corteza
frontal y prefrontal (vías mesocorticales). Además de estas vías clásicas,
existen otras como las del sistema endocannabinoide que participan en el
desarrollo del circuito adictivo. Las vías mesolímbicas y mesocorticales, generan el impacto de cualquier sustancia que aumente la biodisponibilidad
de dopamina a nivel de la cápsula del núcleo accumbens y van a estar acompañadas de vivencias de gratificación (mecanismo de recompensa).
También hay que considerar durante el tratamiento, las vías descendentes que van de corteza asociativa, sobre todo la corteza límbica y amígdala,
vía hipotálamo lateral hacia el área tegmental ventral, y también hacia el
núcleo accumbens. Estas vías están relacionadas con el refuerzo positivo, la
memoria de las vivencias placenteras asociadas al consumo. Este es un pro-
94 | Capítulo 6
ceso sobre el que hay que actuar terapéuticamente, ya que este mecanismo
en la etapa inicial, que presenta un incremento de la actividad dopaminérgica de las vías mesolímbicas, con un aumento de la actividad, sexualidad y
atención, se agota generando el refuerzo negativo.
El sistema endocannabinoide constituye un sistema de comunicación y
regulación celular que podría formar parte del sistema de recompensa cerebral, activado por diversos tipos de estímulos, entre ellos las drogas de
abuso. Este sistema interviene también en la formación, almacenamiento y
evocación mnémica, por lo que se cree, participaría en el proceso de periodicidad y cronicidad que va a determinar el desarrollo de la adicción, que
mucho tiene que ver con la memoria.
Una vez que se generan todos estos mecanismos neuroplásticos que
constituyen la esencia del fenómeno adictivo, ya debemos señalar que inevitablemente existe un impacto en distintas estructuras cerebrales. En el
congreso de la American Psychiatric Association de 2010 en New Orleans,
Nora Volkow, directora del NIDA norteamericano conceptualizó que en la
adicción existen básicamente dos sistemas que están disregulados como
consecuencia de los cambios neuroplásticos descritos más arriba, y estos
son: el circuito de recompensa y la falta de freno cortical. Esto implica la
comprensión que además de una problemática ligada al DESEO, existe una
alteración y compromiso frontal que se expresa como un síndrome disejecutivo con fallas de FRENO, y sobre el que es necesario actuar terapéuticamente para su estabilización y regulación. Este concepto implica además
la comprensión que el impacto frontal traerá inevitablemente una serie de
síntomas característicos que deberíamos discutir si se trata de verdaderas comorbilidades (el viejo concepto de pacientes duales) o si estamos en
presencia de expresiones de distintos ESTADÍOS producto de este impacto frontal. En efecto, observamos que cuando existe compromiso cortical
frontal orbitobasal, el paciente presenta síntomas de desinhibición, impulsividad, fabulación y conductas antisociales, lo que frecuentemente lleva a
la confusión y al sobrediagnóstico de trastornos de personalidad del cluster
B; del mismo modo, la alteración frontal dorsolateral traerá como consecuencia impacto neurocognitivo con síntomas de dificultades de anticipación, planificación, fallas en la atención y alteración de la memoria de trabajo. Finalmente, la presencia de sintomatología de la serie afectiva puede ser
consecuencia del impacto frontal medial, por lo que los síntomas depresivos y la apatía asociada debieran conceptualizarse desde esta perspectiva y
no tan sólo como comorbilidades asociadas, más allá que debemos tratarlas
para evitar la evolución frecuente en términos de recaídas (Figura 2).
Capítulo 6 | 95
FIGURA 2. CORRELATO CLÍNICO ANATÓMICO DEL IMPACTO FRONTAL EN ADICCIONES.
LAS ADICCIONES COMO SÍNDROME DISEJECUTIVO FRONTAL:
CORRELATO CLÍNICO - ANATÓMICO
Impacto Frontal
Presentación Clínica
Orbitobasal
Desinhibido, impulsivo, confabulador,
antisocial
Dorso lateral
Pobre atención, pobre memoria de trabajo,
pobre organización, y planeamiento
Medial frontal
Apatía, depresión
Siguiendo esta línea de pensamiento, postulamos que en la adicción a
la cocaína deben distinguirse 3 estadíos, a saber: un estadío recreacional,
uno depresivo y uno psicótico. Resulta entonces fundamental un adecuado
diagnóstico que refleje el grado de impacto y compromiso neurobiológico
presente, lo que podrá darnos entonces una adecuada noción de gravedad
de estructuras implicadas (figura 3). En este sentido, es muy importante el
uso de neuroimágenes (SPECT, PET) que podrán objetivar el grado de afectación cortical regional (clásicas imágenes en “rosario” con áreas de hipocaptación intercaladas con otras de hipercaptación del trazador, en estructuras
frontales orbitarias, mediales, dorsolaterales, temporales y subcorticales)
y de evaluaciones neurocognitivas que intenten reflejar el compromiso de
funciones ejecutivas, visuoespaciales, atencionales, del lenguaje y memoria, para lo que debieran utilizarse distintas baterías neurocognitivas como
por ejemplo BENI, fluencia verbal, Trail Making Test, Wisconsin Card Sorting, Stroop Test, Figura Compleja de Rey.
FIGURA 3.. ESTADÍOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR COCAÍNA.
1
2
3
RECREACIONAL
DEPRESIVO
PSICÓTICO
1. Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos.
2. Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes. Comorbilidad con
TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos).
3. Aparición de síntomas psicóticos positivos.
96 | Capítulo 6
En cuanto al tratamiento psicofarmacológico, debemos distinguir estrategias frente a la intoxicación aguda de las estrategias farmacológicas de la
deshabituación y desintoxicación, pero se debería enmarcar el tratamiento
farmacológico siguiendo 3 reglas claras:
“Utilizar el fármaco para corregir alteraciones subyacentes, evitando la
sobremedicación”
“Evitar que la contención sea principalmente mediante el recurso farmacológico”
“Diagnóstico y tratamiento correcto de la comorbilidad/estadío”
En la intoxicación aguda, debe privilegiarse el uso de clonidina por sobre
otro tipo se sedativos y ansiolíticos, recordando que la mayoría de los pacientes adictos presenta gran tolerancia a la acción de las BDZ lo que obliga
a utilizar dosis excesivamente altas. Además, se deben evitar el uso de antipsicóticos de primera generación por el riesgo de impacto cardiovascular
y alteraciones como arritmias agudas.
En el tratamiento de la desintoxicación y deshabituación, es importante
señalar que no existen protocolos validados internacionalmente, sino sólo
reportes aislados y con muy poco tiempo de utilización. Sin embargo, se
usan desde hace años distintos fármacos antidepresivos, desde los primeros trabajos de Gawin con la desipramina, privilegiándose actualmente el
uso de fármacos duales como la venlafaxina, desvenlafaxina, bupropion y
duloxetina. Se utiliza además el modafinilo, desde que logramos comprender la acción de esta molécula como agonista parcial del DAT, con promisorios resultados sobre todo sobre el aspecto anérgico y de vivencias de vacío
que puede presentar el paciente adicto a cocaína.
Se utilizan además fármacos estabilizadores del humor, con muy buena
respuesta en el aspecto de la impulsividad y ansiedad. Privilegiamos el uso
de gabapentin, pregabalina, topiramato, lamotrigina y lacosamida, por el
buen perfil de tolerabilidad y de efectos colaterales que presentan por sobre
los otros fármacos anticonvulsivantes, aunque es válido desde este punto
de vista la utilización de otros fármacos de este grupo. Debemos recordar
además la alta tasa de prevalencia de espectro bipolar en pacientes adictos,
especialmente en la adicción a cocaína, por lo que el uso de estabilizadores
del humor es ampliamente justificado desde esta perspectiva.
Otra molécula que el NIDA ha reportado en los últimos años de utilidad
en los pacientes adictos a cocaína es el disulfiram. El beneficio puede deberse no sólo a la evitación del uso de alcohol como disparador del consumo
Capítulo 6 | 97
de cocaína, sino a acciones específicas de disulfiram en la formación de productos de condensación en el metabolismo de cocaína que disminuirían su
potencial adictivo.
Un párrafo importante merece el uso de antipsicóticos (APS) en pacientes adictos a cocaína, por el uso excesivo que se genera cuando aparecen
síntomas del estadío psicótico. Se debe recordar el impacto neurocognitivo
del uso de APS para evitar su sobredosificación y el apresurado y erróneo
diagnóstico de esquizofrenias inexistentes, que llevan a cronificar tratamientos con APS que debieran ser reevaluados e interrumpidos al ceder los
síntomas psicóticos. Privilegiamos el uso de APS de segunda y tercera generación, como quetiapina, risperidona y aripiprazol.
Se utilizan además fármacos como la memantina, complejos vitamínicos
B y E, nootrópicos, omega 3 y 6 que contribuyen a corregir y mejorar síntomas neurocognitivos, pero debemos recordar siempre que el tratamiento
farmacológico debe inscribirse dentro de estrategias terapéuticas que incluyan además el abordaje individual, grupal y del grupo familiar.
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Capítulo 7 | 99
c7.
Trastornos metabólicos: tema de peso en psiquiatría
Dr. Roberto Bronstein
INTRODUCCIÓN
Hoy es de público conocimiento que el exceso de peso, la obesidad y la diabetes se han convertido en un problema de salud pública a nivel mundial. ¿Cuál
es el rol que desempeñamos nosotros como psiquiatras en este contexto?
La problemática relacionada con estas patologías es altamente prevalente
entre los pacientes psiquiátricos, aún sin considerar el efecto de los psicofármacos. Muchos de estos, además, tienen sus efectos metabólicos y ponderales.
Al efecto de abordar estos conceptos dividiremos el tema en dos partes.
En primer lugar, los trastornos metabólicos y del peso en general y en un
segundo apartado lo específico que atañe a la clínica psiquiátrica y la psicofarmacología.
TRASTORNOS METABÓLICOS
Desde 1980 se ha más que duplicado el número de personas con problemas
de obesidad. En una nota publicada por la Organización Mundial de la Sa-
100 | Capítulo 7
lud (OMS), en mayo de 2012, se informa que 1.400 millones de adultos mayores de 20 años tenían sobrepeso, de los cuales cerca de 500 millones, entre
hombres y mujeres, eran obesos. El 65% de la población mundial vive en
países donde el sobrepeso y la obesidad se cobran más vidas que la insuficiencia ponderal.
Lo que es aún más grave es que alrededor de 40 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso en el año 2010.
Mientras se convierte en una enfermedad epidémica en todo el mundo,
la obesidad también empezó a dar señales de alerta en nuestro país. Lo corroboró la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2005-2009, realizada por el Ministerio de Salud nacional. El resultado más preocupante es
que más de la mitad de la población argentina -exactamente el 53,4%- tiene
exceso de peso (sobrepeso y obesidad). El porcentaje promedio de obesidad
en el país trepó del 14,6% en 2005 al 18% en 2009.
Lo importante es que la obesidad puede prevenirse y esto también es de
nuestra incumbencia.
No deja de llamar la atención, como puede observarse en la fig. 1 y tal
como lo comunica la OMS, que los casos de obesidad en adultos se han duplicado en los últimos 30 o 40 años, lo cual claramente marca la influencia
de patrones alimentarios más ligados a la cultura que a factores evolutivos
o algún otro tipo de cambio biológico en los seres humanos.
FIGURA 1. PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS: EEUU.
40
1960-62
1971-74
1976-80
1988-94
1999-2000
35
30
25
20
15
10
5
0
Men
Flegal et al. JAMA 2002;288:1728.
Women
Capítulo 7 | 101
Nuestros genes se fueron adaptando a lo largo de millones de años al tipo
de vida, geografía y alimentación que fueron atravesando nuestros ancestros. El diseño actual del organismo humano es el producto de millones de
años de evolución. Sin embargo, pareciera ser que en pocos años el ser humano ha logrado desequilibrar lo que ha llevado milenios desarrollar.
Si bien no está del todo clara la definición del síndrome metabólico (ya
que diferentes consensos de expertos dan diferentes versiones de ella), no
hay duda respecto a cuáles son los factores de riesgo para su desarrollo (fig.
2). Usualmente se presentan en un individuo más de uno de estos criterios
simultáneamente. La obesidad central medida a través de la circunferencia
abdominal debe ser inferior a los 102 cm. en los hombres y a 88 cm. en las
mujeres. Por encima de estos valores se considera incrementado el riesgo
cardiovascular de ese sujeto. Habitualmente, cuando están excedidas estas
medidas se presenta alguno o algunos de los otros factores como, por ejemplo, un índice de masa corporal (IMC o BMI, en inglés) mayor a 30, glucemia
por encima de 110 mg/dl, triglicéridos con cifras mayores a 150 mg/ dl y hipertensión arterial o una TA sistólica por encima de 130 mmHG y diastólica
mayor de 85 mmHg.
FIGURA 2. SME. METABÓLICO (X).
Conjunto de factores de riesgo:
• Obesidad abdominal: circunferencia
+ de 102 cm. hombres
+ 88 cm. mujeres
• IMC +30
• Glucemia + 110 mg/dl
• Triglicéridos + 150 mg/dl
• TA + 130/85 mmHg.
(OMS, AACE, NCEP-ATPIII)
La diabetes afecta a un 7 – 8 % de la población general. En la DBT de tipo 2
la disminución de la sensibilidad de las células B del páncreas tiene un gran
componente genético mientras que la reducción de su cantidad estaría más
relacionada con el efecto tóxico de la hiperglucemia.
La sensibilidad a la insulina como parámetro cuantificable, que se mide
como el monto de glucosa en respuesta a la acción de la insulina, tiene un
gran componente genético mientras que la insulinorresistencia es una designación relativa, más relacionada con lo adquirido y la obesidad central.
102 | Capítulo 7
La obesidad es el más común de los factores adquiridos en los adultos
“modernos”, y afecta al 25 – 30 % de las personas. La diabetes tipo 2, clásicamente considerada como del adulto, ha ido aumentando en un 25% la
presentación de nuevos casos pediátricos desde 1980, lo cual se encuentra
relacionado con la obesidad infantil. El factor hereditario parece ser más
importante en ésta que en la diabetes tipo 1.
Se considera que a lo largo de los millones de años de la evolución del
genoma humano, y como fuera descripto anteriormente, debido a factores
climáticos, geográficos, al tipo de alimentación, entre otros, se fueron produciendo cambios físicos como en la dentición, la bipedaestación, cambios
craneales y cerebrales, lo cual llevó a que los seres humanos contemos con
una serie de genes “ahorradores” para situaciones de hambruna (fig. 3).
Los cambios alimentarios de los últimos años introducidos por hábitos
“modernos” no solo en la cantidad y calidad de lo ingerido, sino también
por hábitos sedentarios, hacen que lo que tardó millones de años en evolucionar haya modificado su expresión en gran parte de la población en poco
tiempo (fig. 4 y 5).
FIGURA 3. ALELOS AHORRADORES SELECCIONADOS A LO LARGO DE LA EVOLUCIÓN.
Absorción de grasas
Acumulación hepática
Metabolismo basal
Lipogenesis
UCPs
FABPZ2
β3 AR
Termogenesis
GENES
AHORRADORES
METABÓLICOS
SNPs
PPAR γ2
IRS-1
Leptino resistencia en
hipotálamo ventromedial
Insulino resistencia
Insulino resistencia en
músculo e hígado
Kagawa Y, BBRC, 2002
LEPR
Capítulo 7 | 103
FIGURA 4. EL IMPACTO DE LA MODERNIDAD SOBRE LOS GENES AHORRADORES
PALEOLÍTICOS.
EXCESO DE CALORÍAS
TÓXICOS Y CONTAMINANTES
GENES AHORRADORES
CARBOHIDRATOS RÁPIDOS
GRASAS SATURADAS
EMBUDO ALIMENTARIO
FIGURA 5. MUTACIONES GENÉTICAS SOBRE LAS QUE ACTÚA EL SEDENTARISMO.
Transporte y metabolismo
de la glucosa
Metabolismo
glucosa
Transporte de
glucosa
UCPsG
AMPkinasa
LUT 4
GENES
AHORRADORES
METABÓLICOS
SNPs
Actina α
IRS-1
Síntesis de miofribillas
Receptor intracelular
Booth FW, J Physiol, 2002.
Calcineurina
104 | Capítulo 7
FIGURA 6. DIETA DARWINIANA (J.E. CAMPILLO ALVAREZ – EL MONO OBESO).
2% Homo Sapiens
Sapiens
18% Homo
ergaster
30% Australopithecus
afarensis
50% Ardipithecus
ramidus
Es de esta manera que con dietas excedidas en calorías, con alteraciones
cualitativas en cuanto a su composición en grasas y carbohidratos, ingeridas en horarios o distribuidas en el día de modo inconveniente se favorece
el desarrollo del exceso de peso, la insulinorresistencia, la hiperglucemia,
etcétera.
Si consideramos en esta ecuación los cambios culturales que favorecen la
vida sedentaria, con prolongadas jornadas laborales sin actividad física y
hasta la supresión de la mínima movilidad para alimentarnos (por ejemplo:
el “delivery” de comidas) es evidente que estamos viviendo a contramano de
nuestros antecesores y de millones de años de evolución.
A partir de estos conceptos es que en su libro El Mono Obeso, Campillo
Álvarez propone el desarrollo de una dieta darwiniana en el sentido de incluir alimentos en proporciones acordes con la historia evolutiva del ser
humano (fig. 6). Este es otro modo de presentar una pirámide alimentaria
con una adecuada distribución de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
UN TEMA DE PESO EN PSIQUIATRÍA
La comorbilidad entre los trastornos metabólicos y los desórdenes psiquiátricos es marcadamente elevada. Como se puede observar en la tabla 1
del trabajo de M. Gili y col. (2010) sobre la base de pacientes que consultan a
médicos generalistas resultaron altamente prevalentes los trastornos metabólicos, cualesquiera de ellos, para los pacientes que presentaban además
Capítulo 7 | 105
trastornos afectivos, de ansiedad y somatomorfos. Curiosamente esto resultó mucho más alto que para los individuos que presentaron alcoholismo
o trastornos de la alimentación.
TABLA 1. COMORBILIDAD DEPRESIÓN Y ENF. CRÓNICAS.
Distintas categorías de desorden mental Prime-MD y comorbilidades médicas
Trastorno
afectivo
% (n)
Trastorno
de ansiedad
% (n)
Trastorno
somatomorfo
% (n)
Consumo /
abuso de
alcohol % (n)
Trastorno de la
alimentación
% (n)
Cualquier
enfermedad
cardiovascular
38
(668)*
21.7
(328)**
28.5
(501)
9.3
(163)
2.1
(37)
Cualquier
enfermedad
respiratoria
41.1
(328)**
29.4
(235)**
28.8
(230)
13
(104)**
2.6
(21)
Cualquier
enfermedad
gastrointestinal
47.7
(656)**
34.6
(475)**
38.9
(535)**
12.9
(177)**
3.2
(44)**
Cualquier
enfermedad
metabólica
41.2
(439)**
28.1
(299)**
33.5
(357)**
8.4
(89)
2.8
(30)
Cualquier
enfermedad
músculoesquelética
41.8
(952)**
25.9
(590)
32.9
(748)**
6.4
(146)**
2
(45)
Cualquier
enfermedad
neurológica
60.4
(325)**
47
(253)**
43.1
(232)
7.2
(39)
2.6
(14)
Cualquier
enfermedad
hepática
51.4
(94)**
36.5
(66)*
42
(76)**
42
(76)**
1.1
(2)
Cualquier
enfermedad
oncológica
56.6
(69)**
38.5
(47)*
6.6 (8)
6.6
(8)
0.8
(1)
Análisis multivariado de regresión logística ajustado por sexo, edad, educación y situación laboral.
* P < 0.05.
** P < 0.001.
M. Gili et al. / General Hospital Psychiatry 32 (2010) 240-245.
Dentro de los trastornos metabólicos, la diabetes es uno de los más estudiados en cuanto a su comorbilidad y relación con los trastornos psiquiátricos. Si bien la preocupación por este tema se ha modificado y experimen-
106 | Capítulo 7
tado un notable aumento después de la aparición de los psicofármacos y,
especialmente, los antipsicóticos atípicos, hace ya mucho que llamó la atención de los psiquiatras. Una prueba de ello es el comentario del profesor
Henry Maudsley de la Universidad de Londres, en 1879, que escribió: “La
diabetes es una enfermedad que frecuentemente aparece en familias en las
cuales prevalece la locura”. Curiosa afirmación hecha hace más de 130 años
y obviamente anterior a la aparición de los psicofármacos. Estudios realizados en 1929 por Bowman-Kasanin reportaron una prevalencia del 14% de
diabetes en pacientes psiquiátricos internados y Whitehorn, 1934, encontró
una cifra similar -alrededor del 13%- en 951 pacientes excitados internados.
Los estudios realizados antes de 1949, es decir, previos a la inclusión del
litio y el inicio de la era de los tratamientos farmacológicos en psiquiatría,
demuestran un incremento del riesgo observado a través de la desregulación de la glucosa en pacientes con enfermedad mental severa.
La asociación diabetes-enfermedad mental antecede a la era de la farmacoterapia.
Considerando estudios más actuales, Ryan (2003) encontró que pacientes
que presentaron un primer episodio esquizofrénico tenían mayor hiperglucemia, insulinorresistencia e insulinemia que los casos control. Thakore
y su equipo (2002) evaluaron, mediante tomografías abdominales, que pacientes esquizofrénicos sin tratamiento tienden a presentar tres veces más
grasa visceral intraabdominal.
En otras patologías, como los trastornos afectivos, también se reporta
mayor riesgo con obesidad central más frecuente que en sujetos no deprimidos (Arroyo, Golden, 2004). La presencia en ambos cuadros de mayores
marcadores inflamatorios como proteína C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral (FNT), interleuquinas IL-1 y leucocitosis, plantea el tema de la
relación entre la DBT y la enfermedad mental.
En un metanálisis que reunió más de 15 estudios, considerando más de
55.000 pacientes F. Luppino (2010) observó que los pacientes obesos pesentaban un 55% más de probabilidades de deprimirse y, a la vez, los depresivos
tenían un 58% de mayor riesgo de obesidad. Es decir, que el riesgo es bidireccional, con la particularidad además de que estos resultados presentaban
una especie de característica dosis-dependiente. A mayor tiempo de una u
otra enfermedad, a mayor peso, los resultados eran peores. Otro aspecto interesante de este estudio es que había diferencias importantes ya que estos
resultados se verificaban más para los americanos que para los europeos.
¿Cuestiones culturales? ¿Alimentarias?¿ Hábitos de vida? No está claro
el mecanismo de asociación para estos resultados obtenidos. Se postulan,
Capítulo 7 | 107
como fuera mencionado anteriormente, posibles mecanismos inflamatorios, alteraciones del eje hipotálamo–hipófiso–adrenal, insulinorresistencia
y hasta la modalidad de vida.
Esta asociación entre diabetes y enfermedad mental se verifica también
para los trastornos de ansiedad con inusitada frecuencia. Estas comorbilidades tienen consecuencias clínicas muy importantes, ya que se verifica que los
pacientes diabéticos con trastornos depresivos y/o ansiosos presentan:
• disminución de los controles de glucemia;
• menos actividad física;
• peor adherencia a la medicación;
• más complicaciones de DBT;
• mayor discapacidad laboral;
• mayores costos médicos;
• incremento de la mortalidad.
Como se mencionó, no está claro el por qué de la elevada comorbilidad.
Surgen varias hipótesis, las cuales presentan más interrogantes que certezas:
1. ¿Tienen ambas patologías un origen común o mecanismos fisiopatológicos primarios compartidos?
2. ¿Es la enfermedad mental un trastorno primario que favorezca la aparición de trastornos metabólicos que con el tiempo desarrollen en una
diabetes tipo 2?
3. ¿Alcanza con considerar que los cambios conductuales y de hábitos de
vida que genera el desorden psiquiátrico favorece que se desencadene la
DBT?
4. ¿Es la sumatoria o combinatoria de la enfermedad mental con factores
hereditarios y cambios metabólicos lo que conduce a la DBT2?
5. ¿Es suficiente la utilización de los tratamientos psicofarmacológicos de
esas alteraciones mentales para explicar la producción de la enfermedad
metabólica?
Si bien no hay respuestas concluyentes para estas preguntas hay evidencias suficientes para pensar en mecanismos muy complejos para la producción de enfermedades de este tipo. En un estudio metacéntrico coordinado por Kate Scott, publicado en 2011 y realizado para evaluar la adversidad
infantil, la aparición temprana de trastornos mentales y la salud física, se
verificó que niños víctimas de abuso físico, pérdidas tempranas parentales
108 | Capítulo 7
y conductas criminales en su familia presentaron mucho mayor riesgo de
desarrollo de diabetes años más tarde.
Desde la neurobiología se intenta encontrar explicación a estas relaciones
y en estudios realizados (Reagan L., 2008) con modelos de ratones obesos y
modificaciones genéticas ciertos hallazgos permiten realizar algunas especulaciones. Se propuso que los glucocorticoides pueda ser un mecanismo
común en la patofisiología de la diabetes y el estrés crónico, como modelo
de depresión y ansiedad. Se hallaron atrofia del hipocampo y alteraciones
amigdalinas similares, así como alteración glutamatérgica en el hipocampo
en CA3. Se postula que la hiperglucemia crónica provoca un mayor envejecimiento cerebral, mayor apoptosis y menos densidad neuronal. Los glucocorticoides provocaron un aumento de la resistencia a la insulina en el
hipocampo. Al evaluar la plasticidad sináptica, estos investigadores encontraron que los antidepresivos, el ejercicio físico y los estrógenos, pueden revertir algunos efectos de la hiperglucemia en ratas. Otro hallazgo de interés
son los cambios en el receptor insulínico en el cerebelo, el hipotálamo y el
hipocampo, determinando también alteraciones cognitivas, especialmente
en el aprendizaje espacial.
En síntesis, estos autores postulan que la diabetes y el estrés crónico pueden tener mecanismos fisiopatológicos comunes en la alteración hipocampal, generando déficit en la potenciación a largo plazo, cambios morfológicos
y sinápticos, aumento del estrés oxidativo que conduciría a un déficit cognitivo. Postulan como posible vía común la alteración del receptor insulínico.
Otros autores proponen que en la enfermedad mental, a largo plazo, existen factores neurobiológicos que afectan la regulación de la glucosa por la
vía del cortisol. Presentan un modelo en el que la activación crónica simpática y del eje HHA, con la consecuente actividad catecolaminérgica y la
hipercortisolemia, determinan la disminución de la utilización de glucosa
en los músculos, la reducción de la afinidad de la insulina en su receptor, la
supresión de la hormona del crecimiento, la supresión del eje gonadal y la
interceptación de la señal de saciedad que produce la leptina en el sistema
nervioso central (Bermudes, Keck, McElroy).
Frente a toda esta serie de datos e información, y pese a ella, los psiquiatras nos encontramos en el trabajo clínico cotidiano con la obligación, muchas veces, de prescribir psicofármacos que en numerosos casos vienen a
complejizar la situación en cuanto al aumento de peso, la hiperglucemia, las
dislipemias y la diabetes.
Constantemente debemos estar balanceando riesgos y beneficios, ventajas y desventajas, de la utilización de recursos psicofarmacológicos en
Capítulo 7 | 109
diferentes situaciones y contextos clínico-psicopatológicos. A tal efecto, es
necesario familiarizarse con los efectos sobre el peso y el metabolismo de
las drogas utilizadas habitualmente. En la tabla 2 se muestra una modificación de la que se presenta en el libro de McElroy, Severe Mental Illness and
Obesity, que ordena los psicofármacos y su relación con el aumento de peso.
TABLA 2.
PÉRDIDA DE PESO
AUMENTO DE PESO
NEUTROS
ANTIDEPRESIVOS
BUPROPION
FLUOXETINA
SERTRALINA
NEFAZODONE
VENLAFAXINA
DULOXETINA
CITALOPRAM
ESCITALOPRAM
AMITRIPTILINA
NORTRIPTYLINA
IMIPRAMINA
MIRTAZAPINA
PAROXETINA
ANTICONVULSIVANTES
ESTABILIZADORES DEL ANIMO
TOPIRAMATO
ZONISAMIDE
LAMOTRIGINA
OXCARBAMAZEPINA
VALPROATO
CARBAMAZEPINA
GABAPENTIN
LITIO
ANTIPSICÓTICOS
ZIPRASIDONA
ARIPIPRAZOL
HALOPERIDOL
FLUFENAZINA
MOLINDONE
CLOZAPINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
TIORIDAZINA
CLORPROMAZINA
Modificado de Mc Elroy y cols. Severe mental Illness and Obesity 2007.
La aparición de los antipsicóticos atípicos vino a cambiar los tratamientos de los trastornos psicóticos y bipolares. Han presentado notables ventajas con la disminución de los síntomas extrapiramidales pero, al tiempo
de usarlos, los psiquiatras nos vimos obligados a prestar mayor atención a
los efectos sobre el metabolismo y el aumento de peso. Hasta ese momento
parecía que este problema estaba limitado al uso de antidepresivos IMAO
110 | Capítulo 7
(también los tricíclicos), litio y algunos estabilizadores del ánimo.
En la fig. 7 se grafica el aumento de peso provocado por los antipsicóticos
según McIntyre (Managing Metabolic Abnormalities in the Psychiatically
Ill, 2007) siendo la clozapina, la olanzapina y la quetiapina los atípicos que
más aumentan el peso.
FIGURA 7.
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
Clozapine
Olanzapine
Quetiapine
Thioridazine/
Mesoridazine
Chlorpromazine
Risperidone
Polypharmacy
Haloperidol
Fluphenazine
Ziprasidone
Molindone
Placebo
-3
McIntyre y cols. Cap 6- Managing Metabolic Abnormalities in the Psychiatrically Ill – 2007.
En relación al aumento de peso que se genera con el uso de antipsicóticos
atípicos, suele ser más alto en los primeros 2 ó 3 meses de tratamiento pero
puede sostenerse en el tiempo. Este incremento ponderal se debe al aumento de grasa intraabdominal y subcutánea, por lo cual cabe considerar los
posibles cambios metabólicos en la leptina, la desregulación de la glucemia
y la dislipidemia. El aumento de peso provocado por la olanzapina pareciera estar relacionado con el aumento del c-fos de orexina en el hipotálamo.
El aumento de peso con estos fármacos es más frecuente en pacientes
jóvenes, que presentan un rápido aumento del apetito y que al iniciar el
tratamiento presenten peso normal o bajo. El estilo de vida del paciente es
fundamental para este efecto colateral. Siempre funciona mejor la prevención primaria que la secundaria. No existe un tratamiento farmacológico
específico y efectivo para esto pero pueden ser de utilidad el topiramato y
la metformina.
Capítulo 7 | 111
Se desconocen los mecanismos íntimos posibles para el aumento de peso
con el uso de antipsicóticos. En la fig. 8 se mencionan los ítems en estudio
con relación a este efecto indeseado.
FIGURA 8. ANTIPSICÓTICOS Y AUMENTO DE PESO. MECANISMOS POSIBLES.
• Monoaminas
– Disminución dopamina hipotalámica incrementa conductas alimentarias
– Afinidad x Receptores 5HT2c posible obesogénico
• Histamina
• Receptores Colinérgicos Muscarínicos
• Glutamato y GABA
• Hormonas reproductivas. (prolactina)
• Citoquinas proinflamatorias
• Leptina, grelina y señales hipotalámicas
• proteínas desacopladoras
• Activación receptor proliferador de adipocitos
• Farmacogenómica y polimorfismo (5HT2c, D4, H1, leptin, SNAP25, CYP2D6)
Los antipsicóticos pueden alterar el metabolismo de la glucosa incrementando la insulinorresistencia, generando hiperglucemia, dislipidemia y aumentando el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2. La mayoría de los casos
ocurren dentro de los primeros 6 meses de iniciado el tratamiento. El 75%
de ellos cursan con aumento de peso, pero hay que tener en cuenta, entonces, que 1 de cada 4 pacientes puede presentar una tendencia diabetógena
sin cambios ponderales. La mitad de los pacientes no tienen antecedentes
familiares de DBT y es más frecuente en pacientes jóvenes. En estudios realizados por Newcomer se encontró incrementado el riesgo para la clozapina
en un 37% y en el orden del 26% para la olanzapina, mientras que no fue verificado con el uso de risperidona y quetiapina. Es un efecto que no parece
ser dosis dependiente.
ALGUNAS CONSIDERACIONES PARA EL USO DE ANTIPSICÓTICOS
Los pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión presentan
un aumento del riesgo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares per
se aún antes del inicio del tratamiento psicofarmacológico. Si bien no están
determinados claramente los mecanismos en común de estas patologías, es
112 | Capítulo 7
ampliamente aceptado que las alteraciones del cortisol, de la inflamación y
la coagulación están implicadas en la comorbilidad clínica. Es lo más habitual que estos pacientes tengan hábitos de vida sedentarios, fumen y lo más
probable es que no cumplan una dieta darwiniana.
Si bien no existen predictores para determinar qué pacientes son los que
van a presentar aumento de peso, hiperglucemia y/o alteraciones lipídicas
con los antipsicóticos, cabe tener presente que estos efectos se presentan más
frecuentemente en los pacientes jóvenes, los de bajo índice de masa corporal
(IMC), quienes presentan una rápida respuesta clínica y aumento del apetito.
Al inicio del tratamiento es conveniente comenzar a trabajar aspectos de
la prevención en cuanto a los trastornos metabólicos. Si bien lo más frecuente es que pacientes con síntomas negativos o depresivos que comienzan un tratamiento difícilmente se conviertan en sujetos activos físicamente, realicen una dieta y controlen su peso, el psiquiatra debe estar atento
a incluir estos cambios lo antes posible en el tratamiento integral del paciente. Pequeños cambios pueden reducir mucho los riesgos. Es importante
iniciar esto en los primeros 6 meses de tratamiento. En cuanto a la actividad
física es recomendable la inclusión de ejercicios programados regularmente intensos durante 20 - 40 minutos (caminar, correr, nadar) varias veces
en la semana. Es habitual encontrarse con resistencias a realizar este tipo
de actividades. En cuanto a los efectos del tipo de actividad física sobre la
sensibilidad a la insulina, sus niveles basales y su respuesta a la glucosa no
existe mayor diferencia entre ejercicio aeróbico o anaeróbico. Hay que estimular la actividad que el paciente quiera y pueda realizar.
Es preciso proponer cambios en el estilo de vida que incrementen el gasto de energía a través de la vida diaria: caminar en vez de viajar en medios
de transporte, subir por escaleras reemplazando los ascensores. Es decir,
proponer hábitos que apunten a evitar el ahorro de energía.
Una vez establecidos la obesidad, la dislipemia, las alteraciones de la
glucemia y/o la hipertensión arterial es necesario recurrir a especialistas,
conformando un equipo con un médico clínico, nutricionista, cardiólogo,
endocrinólogo para el manejo de otras drogas (metformina, estatinas, etc.)
y hábitos en el tratamiento.
La utilización de antipsicóticos hace necesaria la realización de controles
clínicos y de laboratorio periódicos para su correcto uso. En la fig. 9 se propone un modelo de control propuesto por consenso, entre otros, por la Asociación de Psiquiatría Americana y la Asociación de Endocrinología Americana. Se propone controles de laboratorio de glucemia y del perfil lipídico al
inicio, al 3er mes y al año del tratamiento.
Capítulo 7 | 113
FIGURA 9. MONITOREO TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (ADA, APA, AACE, AASO).
Inicio de
tratamiento
4
semanas
8
semanas
12
semanas
3º mes
Anual
Historia
Personal y
familiar
X
IMC /
peso
X
Circunferencia
abdominal
X
T.A.
X
X
X
Glucemia
X
X
X
Perfil
lipídico
X
X
X
X
X
X
X
X
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Capítulo 7 | 115
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116 | Capítulo 7
Capítulo 8 | 117
c8.
Eficacia y seguridad en los nuevos antidepresivos
Dr. Fernando González
Los nuevos antidepresivos presentan algunas características que los diferencian de sus antecesores, y es importante poder determinar si estas características favorecen la compliance o adherencia al tratamiento. Trataremos de responder en qué medida la eficacia y la tolerancia influyen en el
tratamiento de los pacientes.
La compliance se define como la concordancia que existe entre la forma
en que los pacientes cumplen con las indicaciones del tratamiento y la prescripción del mismo por su médico. El MEMS es un sistema computarizado
que evalúa en forma precisa a través de un microchip en la tapa del envase
la cantidad de veces que éste es abierto y el horario en que se realiza , por lo
tanto, es un método de alta confiabilidad para evaluar el cumplimiento en
distintas poblaciones de pacientes.
Jhonn Demyttenaere , en 1998 , realizó un estudio clínico de calidad ( aleatorizado, randomizado doble ciego ) en donde puede concluir que la tasa de
abandono de los participantes que tomaron fluoxetina es del 7,5 % comparado con el 35 % de los abandonos de los participantes que recibieron ami-
118 | Capítulo 8
triptilina durante el transcurso de los primeros treinta días de tratamiento .
En el año 2008 el mismo autor realiza un trabajo midiendo la compliance durante seis meses de tratamiento con antidepresivos en pacientes con
trastorno depresivo mayor llegando a los siguientes resultados: los pacientes con un primer episodio se mantienen mejor en tratamiento que aquellos
que presentan episodios recurrentes . La baja compliance es frecuente cuando la depresión es leve o moderada, cuando se presentan efectos secundarios severos y cuando se presenta más de un episodio . En hombres jóvenes y
cuando el nivel de educación es bajo. Ver gráfico.
1. TASA DE ABANDONO EN 30 DIAS DE TRATAMIENTO.
40
35,5
30
20
10
35,5
0
2.
(b) 40
First episode
Recurrent
80
Adherence (%)
Hamilton
30
100
20
10
0
60
First episode
Recurrent
40
20
0
01
3
7
11
15
Time (weeks)
19
23
1
3
7
11
15
Time (weeks)
19
23
Capítulo 8 | 119
3.
Factores que favorecen
la adherencia
• Rápido efecto antidepresivo.
• Medicamento seguro y bien tolerado.
• Régimen sencillo de administración:
una vez por día
• Alianza terapéutica del médico con el
paciente y la familia.
• Educación del paciente y su familia sobre
los diversos aspectos de la enfermedad.
Porqué los pacientes nuevos no cumplen
con el tratamiento recomendado
• Se sienten mejor.
• No pueden tolerar los efectos adversos.
• Creen que no necesitan la prescripción.
• Sienten que el medicamento no funciona.
• Se olvidan de tomar el medicamento.
4.
-21% ABANDONOS
-30% ABANDONOS
-21% ABANDONOS
1 OPCIÓN n:2.876
7 OPCIONES n:1.489
4 OPCIONES n:377
1
Citopram
(n:4.041)
2
2 OPCIONES n:109
3
4
Cambio a:
Cambio a:
Cambio a:
Venlafaxina
Nortriptilina
Tranlicipromina
Bupropion
Mirtazapina
COMBINACIÓN
Sertralina
POTENCIACIÓN
T. cognitiva
AD en uso
+ Litio
POTENCIACIÓN
Citalopram + buspirona
Citalopram + bupropion
AD en uso
+ T3
70 %
RESPUESTA
Citalopram + Terapia CC
En las primeras horas la acción de los antidepresivos ocurre en la sinapsis,
por lo tanto, al comienzo del tratamiento suelen aparecer los efectos secundarios y recién en la segunda y tercer semana aparece la acción terapéutica.
De lo antedicho se desprende que un rápido inicio de acción es un buen
predictor de adherencia al tratamiento instaurado.
Kennedy en el Journal off afective dissorders publica en 2008 que a las 4
semanas de iniciado el tratamiento se mantienen en el mismo el 72% de los
participantes y a las 12 semanas el 56%.
120 | Capítulo 8
Los efectos secundarios tardíos como el aumento de peso y la disfunción
sexual se convierten en una dificultad importante para sostenerlo a lo largo
del tiempo.
Recordemos que como lo demostró el mayor estudio con antidepresivos
en el mundo real, el “STAR D”, para alcanzar la probabilidad de remisión hay
que mantenerse en tratamiento para aprovechar las probabilidades acumulativas (ver gráfico 3).
NUEVOS ANTIDEPRESIVOS DESVENLAFAXINA
La desvenlafaxina es un derivado de la O desmetilvenlafaxina combinada con un grupo de sal para conformar la odesmetilvenlafaxina monohidrato. Esta modificación en su estructura molecular le otorga propiedades
diferentes a la de la molécula original.
METABOLISMO
Tiene un metabolismo consistente y previsible, y no exige etapas adicionales para ser farmacológicamente activo. La vía
metabólica primaria es a través de la glucuronidación, una
vía de alta capacidad fuera del sistema del citocromo P450.
5. DESVENLAFAXINA: EFECTO DEL PERFIL DEL METABOLIZADOR SOBRE LA CONVERSIÓN PARA ODV®.
Concentración promedio
de ODV (m
250
Metabolizadores rápidos (n=7)
Metabolizadores lentos (n=7)
200
Concentración sérica predecible de ODV
150
100
50
0
0
20
40
60
80
100
120
Tiempo (h)
Datos de un estudio cruzado, abierto, de 2 períodos, en grupos paralelos, cruzados, para evaluar dosis únicas
de Desvenlafaxina 100 mg y Venlafaxina XR-75 mg en sujetos sanos que eran metabolizadores* rapidos o len­
tos del sustrato CYP2D6 (N=14).*Metabolizadores rápidos - población normal. Metabolizadores lentos - <10%
de la población. Metabolizadores ultra-rápidos.
Capítulo 8 | 121
Independientemente de la vía del CYP450, la glucuronidación entrega niveles sanguíneos y de exposición previsibles, a pesar de la variación genética en el metabolismo por el CYP450.
En un estado farmacocinético, el nivel de conversión del ODV fue medido
en pacientes que recibieron desvenlafaxina o venlafaxina, que tenían metabolismo rápido o lento. Con desvenlafaxina los niveles de ODV fueron semejantes entre los dos grupos metabolizadores. Con venlafaxina, el nivel de
la concentración de ODV varió entre los metabolizadores rápidos y lentos.
El nivel de concentración de ODV no fue dependiente de la dosis utilizada
para desvenlafaxina o venlafaxina.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Es un inhibidor de la recaptura de serotonina y de noradrenalina (IRSN),
está indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Se
cree que la eficacia está relacionada con la potencialización de la serotonina y de la noradrenalina en el sistema nervioso central.
6. GRADO DE INHIBICIÓN DE ENZIMAS CYP EN MICROSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS ENTRE
ANTIDEPRESIVOS20-22.
Impacto sobre
enzima del
CYP450
1A2
2A6
2C19
2C8
229
2O6
3A4
Desvenlafaxina
-
-
-
-
-
-
-
Duloxetina
-
-
+
-
-
++
+
Venlafaxina
-
-
-
-
-
+
-
Paroxetina
+
-
+
-
+
++
+
Sentralina
+
+
+
-
-
++
+
Bupropion
-
-
+
-
-
+
-
Escitalopram*
+
-
+
-
+
++
+
122 | Capítulo 8
7. CONCLUSIONES FARMACOCINÉTICA.
Características de desvenlafaxina Valores
Farmacocinética
t1/2
11 horas
Absorción y distribución
Biodisponibilidad 80% (oral)
Unión a proteína 30%
Cmáx
7.5 horas
Coadministracióncon
Clínicamente insignificante
alimento
Eliminación
Excretado inalterado
en la orina
45%
Excretado como metabolito
19%
glucurónido en la orina
Excretado como metabolito
oxidativo en la orina
<5%
No tiene afinidad significativa, in vitro, para innumerables receptores,
incluyendo receptores colinérgicos, muscarínicos, H1-histaminérgicos
y 1–adrenérgicos. Se presume que la actividad farmacológica en estos receptores está asociada con diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y
cardiovasculares observados con otras drogas psicotrópicas5.En la misma
numerosa prueba de perfil de enlace, no tuvo afinidad significativa para innumerables canales iónicos, incluso calcio, cloruro, potasio y sodio, y tampoco tuvo actividad inhibidora de monoaminoxidasa. Del mismo modo,
presentó franca afinidad por transportadores humanos de dopamina.
Esta característica de la metabolización demuestra un bajo potencial
para interacciones medicamentosas, porque es un inhibidor débil de medicamentos metabolizados a través de la vía del CYP2D6 en el hígado. No se
recomienda la co-administración con venlafaxina.
ESTUDIOS CLÍNICOS
En 9 estudios clínicos de eficacia en el tratamiento del TDM demostró ser
eficaz en dosis diarias a partir de 50 mg, y dosis mayores no demostraron
beneficios clínicos adicionales. Así, la dosis diaria recomendada, con base
Capítulo 8 | 123
en los estudios clínicos es de 50 mg y la dosis máxima de 200 mg/día (ver
gráfico).
Cincuenta y un por ciento de los pacientes alcanzó tasas significativas de
remisión en la escala de MADRS (MADRS ≤12) en la 8ª semana (p ≤0.001) y
58% de los pacientes demostraron respuesta significativa (≤50% de disminución a partir de la basal) en la puntuación total de MADRS.
8. ALTERACIÓN EN LA PUNTUACIÓN TOTAL DE HAM-D82,11,12.
Semanas de tratamiento
Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 6
Semana 8
0
PRISTIQ® 50 mg (n=314)
Placebo (n=311)
Alteración promedio ajustada
-1
-2
*
-3
-4
*
-5
*
-6
*
*
-7
*P<0.05 desvenlafaxina vs. placebo
Datos de investigación de la empresa.
9.
HAM-D17
MADRS
Respuesta1
60% (46% PBO; P<0.001)
58% (45% PBO; P<0.01)
Remisión
36% (24% PBO; P<0.01)
51% (37% PBO; P<0.001
124 | Capítulo 8
Subescala de síntomas emocionales
Una mejoría significativa del 58% se observó en la 8ª semana en el punto
de humor depresivo en la HAM-D17 que avala los siguientes síntomas emocionales: tristeza, desesperanza, desamparo e inutilidad (placebo 44%, p <
0.001). Los pacientes demostraron mejoría de los síntomas emocionales asociados con la depresión, incluyendo irritabilidad, preocupación constante,
tensión subjetiva, tristeza persistente y culpa. Los resultados preliminares
se mantuvieron durante las 8 semanas del estudio
Subescala de síntomas somáticos
Se demostró eficacia significativa sobre los síntomas físicos más comúnmente citados por pacientes con depresión, incluyendo desánimo/fatiga,
falta de motivación y dolores musculares. Una mejoría significativa del
44% se observó en la 8ª semana en el punto somático general en la escala
de HAM-D17, que avala los siguientes síntomas físicos: dolor a nivel costal,
dolores de cabeza, dolores musculares, pérdida de ánimo y fatiga (placebo
35%, p <0.05). Los pacientes presentaron alivio significativo de estos síntomas somáticos asociados con la depresión ya a partir de la 3ª semana (p
≤0.05).
10. SÍNTOMAS EMOCIONALES DE LA HAM-D6 EN LA 8º SEMANA2,11,12.
Desvenlafaxina 50 mg
(n=314)
Placebo (n=311)
*P<0.05 vs placebo
60
50
*
*
*
40
30
20
10
0
Ansiedad
Humor depresivo
Culpa
Capítulo 8 | 125
11. SÍNTOMA SOMÁTICO GENERAL (HAM-D17) EN LA 8º SEMANA2,11,12.
100
90
80
70
Mejoría %
60
50
40
30
20
10
0
Desvenlafaxina 50 mg
(n=314)
Placebo (n=311)
12. ALTERACIÓN EN LA PUNTUACIÓN TOTAL DE LA SUBESCALA DE ANSIEDAD / SOMATIZACIÓN (HAMD17) A PARTIR DEL VALOR BASAL2,11,12.
Semanas de tratamiento
Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 6
Semana 8
Alteración promedio ajustada
0.0
-0.5
PRISTIQ® 50 mg (n=314)
Placebo (n=311)
-1.0
-1.5
-2.0
*
-2.5
-3.0
*
-3.5
*
-4.0
-4.5
*
*P<0.05 vs. placebo
Se observó una mejoría significativa en la subescala de ansiedad/ somatización de la escala de HAM-D17, que mide síntomas emocionales y físicos
asociados con la depresión, incluyendo preocupación, tensión, irritabilidad,
126 | Capítulo 8
dolor de cabeza, dolor a nivel costal y pérdida del estado de ánimo Las mejorías en la subescala de ansiedad/somatización de la escala de HAM-D17
fueron estadísticamente significativas ya a partir de la 2ª semana y se mantuvieron de la 4ª semana hasta la 8ª semana (p <0.05). En la 8ª semana, la
desvenlafaxina demostró una mejoría significativa del 49% en la subescala
de ansiedad/somatización de la escala de HAM-D17 (placebo 40% p < 0.001).
Escala de Funcionalidad de Sheehan (SDS)
La Escala de Funcionalidad de Sheehan (SDS) es completada por el paciente para evaluar de qué manera sus actividades de trabajo, su vida social
o de placer, y sus responsabilidades domésticas o familiares se ven perjudicadas por estos síntomas, evaluándose a través de una escala visual análoga
de 10 puntos. Las puntuaciones relativas a cada una de las 3 áreas evaluadas
pueden ser sumadas en una medida dimensional única del deterioro funcional global que varía de 0 (no perjudicado) a 30 (altamente perjudicado).
13. PUNTUACIÓN SDS TOTAL EN LA 8º SEMANA2,11,12,15,16.
60
*
45
Mejoría (%)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
*P -0.01 vs. placebo
Placebo
(n=308)
PRISTIQ® 50 mg
(n=331)
Datos consolidados de 2 estudios doble ciego, aleatorios, placebo-controlados, de dosis fija, de 50mg/día de
Desvenlafaxina en adultos con 18 años de edad o más con TDM (n=960; ITT). El criterio de valoración primario
fue la reducción significativa en la puntuación total HAM-D17. Análisis realizado por LOCF2,11,12,15,16. La
escala SDS mide los siguientes resultados funcionales: desempeño en el trabajo, vida social, responsabilidades
familiares y capacidad social.
El perfil de seguridad se estableció en estudios clínicos involucrando más
de 3,000 pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). Entre estos pacientes, 1,834 fueron expuestos en estudios de 8 semanas, placebo-controlados, en dosis que variaban de 50 a 400 mg/día. De estos 1,834 pacientes, 687
Capítulo 8 | 127
continuaron en un estudio abierto de 10 meses. Del total de 3,292 pacientes
expuestos a por lo menos una dosis de desvenlafaxina, 1,070 la tomaron por
6 meses (representando 842 pacientes-año de exposición) y 274 por 1 año
(representando 241 pacientes-año).
Se realizaron electrocardiogramas de 1,492 pacientes con TDM tratados
con desvenlafaxina y de 984 pacientes recibiendo placebo, en estudios clínicos de duración de hasta 8 semanas. No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos placebo y de tratamiento para los intervalos QT, QTc, PR y QRS. Se observaron aumentos en la presión arterial de
algunos pacientes, en especial con dosis superiores. En la dosis terapéutica
recomendada de 50 mg, se observó un pequeño aumento en la presión arterial sistólica (1.2 mmHg), en tanto que los aumentos en la presión arterial
diastólica fueron comparables al placebo. Así como otros IRSNs, se recomienda el monitoreo regular de la presión arterial durante el tratamiento,
y los casos de hipertensión preexistente deben controlarse antes del tratamiento con desvenlafaxina. El tratamiento a corto y largo plazo se asoció
con aumentos promedio pequeños, pero significativos en la frecuencia cardiaca (FC), que no tendió a aumentar con el tiempo; en la dosis diaria de 50
mg, las alteraciones en la FC fueron comparables al placebo.
ALTERACIÓN EN LA PRESIÓN ARTERIAL
14. ALTERACIONES PROMEDIO EN LA PRESIÓN ARTERIAL1,2,17.
Dosis terapéutica
recomendada
Placebo
n=623
50mg
n=308
100mg
n=410
200mg
n=282
400mg
n=301
Presión arterial
sistólica en posición
supina
-1.4
1.2
2.0
2.5
2.1
Presión arterial
diastólica en
posición supina
-0.6
0.7
0.8
1.8
2,3
Datos consolidados de 5 estudios doble ciego, aleatorios, placebo-controlados, de dosis fija, de 50, 100, 200
y 400 mg/día de Desvenlafaxina en adultos con 18 años de edad o más con TDM (n=1,924)1,2,17.
En algunos de los estudios clínicos realizados se observaron casos de hipertensión leve pero sostenida en distintas dosis estudiadas, pero con la
128 | Capítulo 8
dosis terapéutica de 50 mg/día lo observado fue similar a placebo. La hipertensión sostenida se definió como la presión arterial diastólica en posición
supina ≥ 90 mmHg o la sistólica ≥ 10 mmHg por encima de la basal en 3
visitas consecutivas.
TOLERABILIDAD
La tolerabilidad se estableció en estudios clínicos involucrando más de
3,000 pacientes con TDM.
Las reacciones adversas más comúnmente observadas en pacientes con
TDM (incidencia de 10% o superior), en estudios de corto plazo, fueron náusea, boca seca, hiperhidrosis, vértigo, insomnio, constipación, disminución
del apetito, somnolencia, fatiga y diarrea.
En la dosis terapéutica de 50 mg/día, los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia de ≥2% entre los pacientes, en estudios controlados
aleatorizados, fueron generalmente más frecuentes en la primera semana
de tratamiento.
Las reacciones adversas más comúnmente observadas en pacientes con
TDM tratados a la dosis terapéutica de 50 mg/día fueron náusea, vértigo,
boca seca, diarrea, hiperhidrosis, constipación, insomnio, fatiga, disminución del apetito, somnolencia, ansiedad, visión borrosa y vómito.
15. INCIDENCIA DE NÁUSEA CON DESVENLAFAXINA 50MG.
<1%
Grave <1%
6%
Moderada 6%
Leve 15%
15%
Ninguna 78%
78%
Datos consolidados de 5 estudios doble ciego, aleatorios, controlados con placebo, de 8 semanas de duración,
de dosis fijas de 50, 100, 200 y 400 mg/día de Desvenlafaxina. Datos mostrados en el brazo de 50 mg (n=317)
y placebo (n636). Datos por gravedad durante el periodo de terapia. Solamente 2 de los ensayos incluyeron
dosis de 50 mg.1,2,17.
Capítulo 8 | 129
16. INCIDENCIA DE NÁUSEA DURANTE EL TRATAMIENTO.
Incidencia (%)
20
PRISTIQ® 50 mg (n=317)
Placebo (n=636)
15
10
5
0
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semanas de tratamiento
En la dosis terapéutica de 50 mg, no mostró diferencia significativa en la
ganancia de peso vs. placebo, y una considerable baja incidencia de disfunción sexual A la dosis terapéutica recomendada de 50 mg/día, en estudios
clínicos de 8 semanas, no hubo alteración de peso clínicamente significativa
(definida como >7% de alteración a partir de la basal) con pacientes que recibían desvenlafaxina o placebo. Ocurrieron pequeñas (menos de 1 kg), pero
no significativas, reducciones promedio en el peso corporal durante estudios de corto plazo. Estas reducciones fueron generalmente relacionadas
con la dosis. En un estudio clínico de largo plazo (análisis de 9 meses), no
hubo diferencia estadística en la ganancia promedio de peso entre pacientes que recibieron desvenlafaxina y aquéllos que recibieron placebo.
En la dosis terapéutica recomendada de 50 mg/día, hubo baja incidencia
de disfunción sexual en hombres y mujeres, en estudios clínicos de 8 semanas. En un estudio clínico de largo plazo, también hubo baja incidencia de
disfunción sexual en hombres y mujeres.
En mujeres, ninguno de los términos seleccionados para la evaluación alcanzó los criterios para caracterización de disfunción sexual.
En hombres, la incidencia de eyaculación anormal fue 1.3% vs. 0.3% para
el placebo, disfunción eréctil 3% vs. 1% para placebo, anorgasmia 0.3% vs.
0% para placebo, disminución de la libido 4% vs. 1% para placebo.
130 | Capítulo 8
17. ALTERACIÓN DEL PESO CORPORAL.
Alteración promedio desde
la basal (kg)
3.00
2.00
1.00
Placebo
0.00
PRISTIQ® 50mg/día
0
-0.4
-1.00
-2.00
-3.00
Incidencia de reacciones adversas de la función sexual que ocurren en un ≥2% con el uso de Desvenlafaxina
50 mg en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). Tamaño de la muestra, mujeres: placebo, n=397;
Desvenlafaxina 50 mg, n = 209. Tamaño de la muestra, hombres: placebo, n=239; Desvenlafaxina 50 mg, n
= 108. Desvenlafaxina.
Incidencia de reacciones adversas (%)*
18. DISFUNCIÓN SEXUAL.
PRISTIQ® 50 mg/día
Placebo
20
Auto reportado
15
10
5
0
4
0<
0.3
Anorgasmia
1.3
1
3
11
1
10
Reducción
de la libido
Retardo
eyaculatorio
0
Disfunción
eréctil
Ausencia de
eyaculación
Semanas de tratamiento
Otras disfunciones
sexuales
Capítulo 8 | 131
EVALUACIÓN EFICACIA Y SEGURIDAD DESVENLAFAXINA
En los estudios controlados randomizados aleatorizados publicados por
Leibowitz y Montgomery los autores pudieron observar una mejoría en
HAM D 14,21 vs 11,87 con magnitud del efecto 2,34 P <0.001) CGI 1,95 vs 2,32
tamaño del efecto 0,37 P <0.001 evaluados con HAM D y con CGI.
El metaanálisis realizado por Karen A. Tourian ” Analysis of the Effect of
Desvenlafaxine on Anxiety Symptoms Associated with Major Depressive
Disorder: Pooled Data from 9 Short-Term, Double-blind, Placebo-Controlled Trials “ es un trabajo de gran calidad donde sobre un total de 2913 participantes, 1805 recibieron desvenlafaxina y 1108 placebo. La desvenlafaxina
se asoció a una significativa reducción de sintomatología comparada con
placebo. En la escala de HAM D 17 ansiedad, el tamaño del efecto fue de –
3,41 vs – 2,92, P<.001 . En la Covi Anxiety Scale la reducción fue de -1,35 vs
-1.04, P<.001.
El Metaanálisis de 9 estudios randomizados doble ciego controlados (A 1)
de Michael Thase publicado en CNS el año 2009, evaluando 2963 pacientes
en estudios de 8 semanas de duración se pudo demostrar eficacia en diferentes dosis.
19.
Placebo
70
DVS 50 mg
DVS 100 mg
P=0.005
P=0.018
60
50
P=0.003
40
30
20
10
0
HAM-D17 Response US Study
HAM-D17 Response Int Study
HAM-D17 Remission US Study
HAM-D17 Remission Int Study
132 | Capítulo 8
20. DISTRIBUTION OF CGI-I SCORES AT THE FINAL ON-THERAPY EVALUATION (LOCF, ITT POPU­
LATION)
Percent of patients (%)
60
Placebo
DVS 50 mg
DVS 100 mg
50
40
30
20
10
0
1
US
1
Int
2
US
2
Int
3
US
3
Int
4
US
4
Int
5
US
5
Int
6
US
6
Int
CGH score
Esta molécula que no solo se muestra eficaz en los trastornos del ánimo
sino también en fibromialgia y en la perimenopausia (hot flash ) siendo un
recurso de primera línea en la toma de decisiones adecuadas para el cuidado de nuestros pacientes.
NUEVOS ANTIDEPRESIVOS: AGOMELATINA
La Agomelatina es el primero de una nueva generación de fármacos antidepresivos indicados para el tratamiento del episodio depresivo mayor en
adultos. Las características farmacológicas de agomelatina son distintas de
las del resto de antidepresivos. Es un potente agonista de los receptores de
la melatonina MT1 y MT2, localizados en el núcleo supraquiasmático (NSQ)
el responsable del reloj biológico que controla los ritmos (los genes relojeros se encuentran en este núcleo) Es también un antagonista selectivo de
los receptores 5-HT2C (5-hidroxitriptamina), localizados en el lóbulo frontal
del cerebro y el NSQ. No tiene afinidad por ningún otro tipo de receptores,
incluyendo los otros tipos de receptores 5-HT que se asocian a los acontecimientos adversos de otros antidepresivos, especialmente de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Se ha comprobado que
agomelatina permite recuperar la sincronización de los ritmos circadianos
alterados de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), lo que
se manifiesta clínicamente con una mejoría del estado de ánimo, en la an-
Capítulo 8 | 133
siedad y en los ciclos de sueño-vigilia. Mediante amplios ensayos clínicos
controlados y aleatorizados se ha podido demostrar la eficacia antidepresiva de agomelatina en los pacientes con TDM: reduce las puntuaciones de
gravedad de los síntomas en la fase aguda a corto plazo y en los estudios a
largo plazo de hasta 10 meses.
Las tasas de respuesta, remisión y recidiva han resultado también favorables en comparación con placebo y con otros antidepresivos, incluyendo
el ISRS sertralina y el inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) venlafaxina.
Se ha observado asimismo un buen cumplimiento terapéutico en comparación con otros antidepresivos, lo que puede ser debido al rápido inicio
de su acción, que determina que no exista una demora en su eficacia, y a
la ausencia de efectos secundarios, como disfunción sexual y ganancia de
peso. No compromete el estado de vigilia durante el día y resulta más eficaz
que otros antidepresivos en la mejora del ciclo sueño-vigilia. A diferencia de
otros antidepresivos, no causa síntomas de discontinuación al interrumpir
el tratamiento. El perfil de seguridad y tolerabilidad es similar al de placebo.
Cuando se compara con otros antidepresivos, se demuestra la eficacia de
para el alivio de los síntomas del TDM en sus fases precoces y a largo plazo,
se comprueba que no provoca efectos secundarios de importancia. Todos
estos datos parecen confirmar que agomelatina es un tratamiento potencialmente útil para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en
adultos.
FARMACOCINÉTICA:
Absorción y biodisponibilidad:
La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (>80%) después de su
administración oral. La biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad interindividual es importante.
La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los hombres.
La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el tabaco. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración. En el intervalo posológico terapéutico,
la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional
a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de
primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal no rica en grasas) no
modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad
aumenta con comidas ricas en grasas.
134 | Capítulo 8
Distribución:
El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y
la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la
concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia
hepática.
Biotransformación:
La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las
isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución. Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada
y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se eliminan
por la orina.
Eliminación:
La eliminación es rápida, la vida media plasmática varía entre 1 y 2 horas
y el aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en orina del compuesto inalterado es inapreciable. La cinética no se modifica después de la administración repetida.
Insuficiencia renal:
No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (n=8, dosis única
de 25 mg), pero debe tenerse precaución en estos pacientes ya que sólo se
dispone de datos clínicos limitados.
Insuficiencia hepática:
En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia
hepática crónica leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de ChildPugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó de forma importante
las enzimas hepáticas, en comparación con los voluntarios agrupados (por
edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática.
Grupos étnicos: No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.
Los ritmos circadianos están generados por un marcapasos maestro localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo anterior. Hay
Capítulo 8 | 135
que tener presente que la periodicidad endógena individual determinada
genéticamente es ligeramente diferente del ciclo de 24 horas (habitualmente es más prolongada) y precisa la sincronización diaria con este ciclo circadiano de 24 horas mediante zeitgebers (dadores de tiempo ), que son señales
que actúan de manera repetitiva. El principal zeitgeber del NSQ es la luz,
que alcanza este núcleo desde los fotorreceptores de las células ganglionares de la retina. Otros zeitgebers son el ejercicio, los nutrientes y la actividad social. La alteración de los ritmos circadianos y del sueño se presenta
en los trastornos afectivos, tanto del trastorno depresivo mayor como del
trastorno bipolar, y hay evidencias de la participación de esta disregulación
en la génesis de los trastornos depresivos (Sri-nivasan et al, 2006; PandiPerumal et al, 2006). La asociación de insomnio y depresión no es discutible
desde el punto de vista clínico, ya que los sujetos con insomnio son más propensos a tener depresión y los pacientes depresivos presentan, en más del
80% de los casos, insomnio como síntoma (Ohayon, 2007). Desde una perspectiva clínica, interesa destacar que el ritmo biológico que más se altera en
los pacientes depresivos es el de vigilia y sueño. De hecho, casi el 90% de los
pacientes con depresión se quejan de alteraciones de la calidad de su sueño,
como se ha puesto de manifiesto en numerosos estudios epidemiológicos
(Riemann et al, 2001). La posibilidad de que los sistemas funcionales implicados en la regulación del humor y de la afectividad participen también en
el control del sueño o por alteraciones generalizadas del “reloj biológico”.
La segunda característica farmacológica que describe a la agomelatina es
su capacidad de inhibir los receptores 5-HT2C. Asimismo, muestra una menor afinidad por receptores 5-HT2B. La afinidad por los receptores 5-HT2B
carece de trascendencia, ya que estos receptores están poco representados
en el SNC y su función es desconocida (Duxon et al, 1997). No modifica la
densidad de los receptores 5-HT1A, por lo que no causa los efectos adversos
relacionados con estos receptores, como los de tipo gastrointestinal, trastornos del sueño y disfunción sexual (Fuchs et al, 2006).
La afinidad de la agomelatina por los receptores humanos clonados
5-HT2C es elevada (2,7 10–7 mol), pero menor que la que exhibe por los receptores melatoninérgicos. Su actividad antagonista de los receptores 5-HT2C
se ha puesto de manifiesto por su capacidad de abolir de forma competitiva
y dependiente de la dosis la actividad de las proteínas Gq /11 y Gi3 asociadas a este receptor. Además, inhibe la depleción de fosfoinositol, mediada
por la activación de la fosfolipasa C, relacionada con dicho receptor (Millan
et al, 2003). Se comporta también como antagonista de estos receptores in
vivo, ya que es capaz de inhibir la erección del pene, inducida por los ago-
136 | Capítulo 8
nistas serotoninérgicos m-cloro-fenilpiperazina (mCPP) y Ro-60-0175, en la
rata wistar. Se sabe que en este efecto participan de forma predominante
los receptores 5-HT2C, porque es inhibido por su antagonista, pizotifeno.
Además, la melatonina, que como sabemos actúa en receptores melatoninérgicos, al igual que la agomelatina, pero carece de capacidad de inhibir
5-HT2C, no modifica la erección del pene inducida por los agonistas serotoninérgicos mencionados (Chagraoui et al, 2003).Por tanto, la agomelatina,
como se pone de manifiesto con estos experimentos, tanto in vitro como in
vivo, presenta la capacidad de fijarse sobre receptores 5-HT2C y además inhibirlos funcionalmente. Estos receptores se encuentran situados en zonas
implicadas en el déficit cognitivo, afectivo y motor presente en la depresión,
como son la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y los ganglios
basales. Por otra parte, algunos antidepresivos, como la amitriptilina y la
mianserina, tienen propiedades antagonistas de recepto-res 5-HT2C (Álamo et al, 2005), y la administración de ISRS produce una hiporregulación de
dichos receptores. Es importante resaltar que la serotonina, por su acción
en los receptores 5-HT2C, tiene una función tónica inhibidora en vías noradrenérgicas y dopaminérgicas de la corteza prefrontal, cuya función en
la depresión está afectada. Al inhibir los receptores 5-HT2C, elimina este
freno, facilitando la liberación de dopamina y noradrenalina en la corteza
prefrontal; este efecto es específico, ya que no se produce ni en el núcleo
accumbens ni en el núcleo estriado. Este efecto no se debe a una acción de
la agomelatina en los receptores melatoninérgicos, ya que no se modifica
por la administración de antagonistas de la melatonina; además, la melatonina, que carece de afinidad por receptores 5-HT2C, no modifica las tasas de
monoaminas en la corteza prefrontal (Millan et al, 2003). Es de destacar que,
a través de diferentes mecanismos, este incremento de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal constituye una característica importante
para ayudar al efecto antidepresivo (Millan et al, 2000).
Estudios sobre cognición y estrés
1. Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), disminuido en pacientes deprimidos.1
2. D
isminución del volumen del hipocampo.2
3. L
os pacientes deprimidos presentan deficits cognitivos.3
1 Acheson A et al. Nat. 1995; 2. Warner-Schmidt JL et al. Hippocampus. 2006; 3. Zakzanis
KK et al. Neuropsychiatry, Neuropsychol, and Behav Neurol. 1998; 4. Squire LR et al. An.
Capítulo 8 | 137
4. la cognición se relaciona con la funcionalidad del hipocampo.4
5. El stress crónico de la depresión se encuentra asociado a la disfunción
hipocampal y circuitos de la memoria.5
21.
La neurogénesis es la proliferación y la maduración de nuevas neuronas,
y en adultos, que se produce sólo en el bulbo olfativo y la porción del hipocampo llamado el giro dentado (Aimone 2010, p. 1A). Aunque los detalles aún
no están completamente dilucidados, la neurogénesis en el hipocampo parece ser importante para el aprendizaje y la formación de recuerdos (Aimone 2010, p. 9A) En ratones parece estar influenciada por el ritmo circadiano.
Durante el día, cuando los ratones no son muy activos, hay poco neurogénesis detectable, sin embargo, durante las horas de oscuridad, cuando los
ratones son muy activos, hay un aumento de la neurogénesis (Holmes 2004,
p 218A.). En los seres humanos, la neurogénesis parece también seguir un
ritmo circadiano.
BDNF Y AGOMELATINA
La agomelatina administrada a ratas aumentó la expresión de BDNF sobre vehículo en la corteza prefrontal, un área muy importante en la patogénesis de
la depresión. En el mismo experimento, la melatonina (MT1 lo natural y MT2
138 | Capítulo 8
agonista) y S32006 (un antagonista de 5-HT2C) y un antagonista del receptor
melatonérgico (S22153) junto con agomelatina se utilizaron como controles.
Como se puede ver, ninguno de estos mecanismos tiene un efecto significativo
en la expresión de BDNF. Además, cuando el tratamiento con agomelatina se
administró con un antagonista melatonérgico de los receptores MT1 y MT2, se
perdió la potencia de agomelatina. Esto sugiere que aumenta el BDNF. Molteni
R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010.
ESTUDIOS CLINICOS
La eficacia de la agomelatina se ha comprobado en estudios de calidad
A corto y largo plazo versus placebo y otros comparadores activos
22.
ESTUDIOS VS. PLACEBO
agomelatina
agomelatina
agomelatina
agomelatina
1, 5, 25 mg
25-50 mg
25-50 mg
25, 50 mg
Dose-finding study
2 flexible dose studies
Maintenance study
Fixed-dose study
Lôo et al, 2002
Kenedy & Emsley, 2006
Goodwin et al, 2009
Stahl et al, 2010
Olié & Kasper, 2007
CABEZA A CABEZA
agomelatina
agomelatina
agomelatina
agomelatina
25-50 mg
50 mg
25-50 mg
25-50 mg
vs.
vs.
vs.
vs.
venlafaxina 75-150 mg
venlafaxina 150 mg
sertralina 50-100 mg
fluoxetina 20-40 mg
Lemoine et al, 2007
Kennedy et al, 2008
Kasper et al, 2010
Hale et al, 2010
En un primer estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en el que se incluyó una muestra de 711 pacientes diagnosticados de TDM (incluido un pequeño número de pacientes
con trastorno bipolar tipo II) con una puntuación HAMD-17 > 22 puntos, la
agomelatina, a dosis de 25 mg/día, mostró una eficacia antidepresiva mayor
que placebo (tasa de respuesta del 61,5 frente al 46,3%), con diferencias estadísticamente significativas (p = 0,008), y ligeramente mayor que paroxetina
(20 mg/día) (56,3%) (Loo et al, 2002).
Capítulo 8 | 139
En una muestra de 212 pacientes ambulatorios con TDM (HAMD > 22 puntos), seguidos durante 6 semanas (Kennedy et al, 2006). Se trató a los pacientes con dosis de 25 mg/día de agomelatina y a aquellos que en la semana 2
no habían obtenido respuesta (37%) se les aumentó la dosis a 50 mg/día. El
porcentaje de respondedores al final del estudio fue mayor en el grupo con
agomelatina (el 49,1 frente al 34,3%, p = 0,03), diferencia más marcada en el
subgrupo de pacientes más graves (HAMD = 25 en la visita basal) (el 48,7
frente al 30,7%, p = 0,024). El último estudio a corto plazo ha sido publicado
por Olié et al (2007). Durante 6 semanas, se siguió a 238 pacientes diagnosticados de TDM moderado-severo y tratados con 25 mg/día de agomelatina
(con posibilidad de incrementar a 50 mg a las 2 semanas en caso de respuesta insuficiente) o placebo. Agomelatina se mostró más eficaz que placebo
(diferencia ajustada de 3,44 puntos en la escala HAMD; p < 0,001). Asimismo,
el índice de respuesta terapéutica fue mayor en el grupo con ago-melatina
(el 54,3 frente al 35,5%; p < 0,05) y el tiempo hasta el inicio de la respuesta
más corto (p = 0,008), evidente ya en la evaluación de la segunda semana.
23. ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS, ALEATORIZADOS Y DOBLE CIEGO, REALIZADOS CON
AGOMELATINA EN PACIENTES CON TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR.
Comparación
n
Duración
(semanas)
Dosis
(mg/
día)
Métodos
de
evaluación
Respuesta
(%)
Remisión
(%)
Cambios
HAMD
frente
a basal
Eficacia
general
Referencia
Ag =
Px > P
Loo et al,
2002
Estudios publicados
Agomelatina
(Ag)
135
Paroxetina
(Px)
147
Placebo (P)
139
Agomelatina
167
12
Paroxetina
168
Agomelatina
106
Placebo
105
Agomelatina
116
Placebo
119
25
HAMD
61,5a
30,4b
14,63*
20
HAM-A
56,3
25,7a
14,21a
MADRS
46,3
15,4
12,06
25
MADRS
-
52
-
Ag =
Px
Montgomery
et al, 2004
20
HAM-A
ICG
-
61,9
-
6
25-50
HAMD
49,1a
20,8
12,4b
Ag > P
Kennedy
et al, 2006
ICG
34,3
13,3
10,2
HAMD
54,3b
NC
13,5c
Ag > P
Olié et al,
2007
ICG
35,5
NC
10,2
8
6
25-50
140 | Capítulo 8
24. AGOMELATINA: MEJORAS SIGNIFICATIVAS DESDE LA PRIMER SEMANA.
Agomelatina mejora la sensación de bienestar, la alerta diurna y la calidad del sueño desde la
primera semana de tratamiento vs. ISRN.
Sensación de bienestar
50
Alerta diurna
65
P<0.001
P<0.001
60
40
Calidad del sueño
65
55
55
30
50
50
20
45
Agomelatina
25-50 mg
P=0.015
60
45
Agomelatina
25-50 mg
Venlafaxina
75-150 mg
Agomelatina
25-50 mg
Venlafaxina
75-150 mg
Venlafaxina
75-150 mg
Agomelatina 25 mg (85.9%) - 50 mg (14.1%) - (n=163) Venlafaxina 75 mg (88.3%) - 150 mg (11.7%) - (n=145)
25. COMUNICACIONES EN CONGRESOS SOBRE EFICACIA.
Comunicaciones en congresos
Agomelatina
137
Venlafaxina
(Vx)
140
Agomelatina
165
Venlafaxina
167
Agomelatina
118
Placebo
120
Agomelatina
107
Placebo
105
12
6
6
6
50
MADRS
82,5
57
NC
75-150
SEX-FX
79,9
59
NC
25-50
HAMD
76,4
NC
16
75-150
LSEQ
VAS
70,6
NC
15
25-50
HAMD
= 19%b,d
17,2
= 3,44c,d
ICG
= 15%a,d
11,8
= 2,30b,d
25-50
HAMD
20,8
ICG
13,3
Ag =
Vx
Kennedy,
2005
Ag =
Vx
Guilleminault,
2005
Ag > P
Olié et al
(2005) (A)
Ag > P
Olié et al
(2005) (B)
HAM-A: Hamilton Anxiety Rating Scale; HAMD: Hamilton Depression Rating Scale; ICG: Clinical Global Impres­
sion; LSEQ: Leeds Sleep Evalua-tion Questionnaire; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; NC:
no comunicado; SEX-FX: Sex Effects Scale; SF: Sexual Function Scale; VAS: Visual Analogue Scalebp
ESTUDIOS A LARGO PLAZO
Del mismo modo, se han realizado estudios a largo plazo contra placebo y
fluoxetina, que han puesto de manifiesto una menor tasa de recidivas y recaídas en el grupo de pacientes tratados con agomelatina frente a placebo.
Capítulo 8 | 141
En un estudio clínico (Goodwin, 2007), se comparó agomelatina con
fluoxetina y placebo en pacientes depresivos seguidos durante 30 semanas. Los pacientes respondedores a las 6 semanas fueron seguidos durante
24 semanas más, para analizar las tasas de recidivas. Los resultados confirmaron que los porcentajes de recidivas fueron menores en los grupos
de pacientes que tomaron el fármaco activo. Por tanto, la agomelatina se
comporta como un agente antidepresivo eficaz en el tratamiento a largo
plazo de la depresión, de forma similar a los antidepresivos de referencia,
como la fluoxetina. Por otro lado, en un estudio aleatorizado y doble ciego
presentado recientemente Goodwin et al., (2007) analizaron la prevención
de recaídas en pacientes ambulatorios depresivos estabilizados con agomelatina durante 8-10 semanas (n = 492). A partir de ese momento, se asignó
aleatoriamente a los pacientes respondedores a un grupo de agomelatina (n
= 165) o de placebo (n = 174), con seguimiento a largo plazo (durante 6 meses)
para determinar las tasas de recaída acumulada (puntuación en la escala
HAMD = 16 puntos); éstas fueron mayores en el grupo placebo que en el
grupo de agomelatina (el 46,6 frente al 21,7%, respectivamente; p = 0,0001),
incluso en los pacientes considerados como más graves (HAMD = 25 puntos
en el momento de la inclusión) (el 50,4 frente al 22,7%; p = 0,0001). El 70% de
los pacientes del grupo agomelatina completó las 24 semanas del estudio,
frente al 52% del grupo placebo. Todos estos datos inciden de nuevo en la
eficacia de la agomelatina en el tratamiento a largo plazo de la depresión
26. AGOMELATINA TASA DE RESPUESTA CLÍNICA SUPERIOR DESDE EL PRINCIPIO.
El doble de pacientes respondedores* con Agomelatina vs.
Antidepresivos habituales (Sertralina) desde los primeros días de tratamiento
Tasa de respuesta a las dos semanas
P=0.027
20
20%
10
0
10.9%
Sertralina 50-10 mg
n=156
Agomelatina 25-50 mg
n=150
*Disminución >=50% en la escala HAM-D
142 | Capítulo 8
27. MEJORÍAS SIGNIFICATIVAS SOBRE EL ESTADO DE ÁNIMO.
HAMD Item 1 - Ánimo deprimido
Diferencia entre placebo - Agomelatina 25-50 mg
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Población total
HAMD>25
HAMD>25
+CGI 25
28. COMUNICACIONES EN CONGRESOS SOBRE EFICACIA.
Agomelatina: una remisión de calidad
Mayor adherencia al tratamiento vs. ISRS/ISRN
Mayor % de pacientes que completan 6 meses de tratamiento con Agomelatina
Agomelatina 25-50
mg/d
Comparador activo
vs venlafaxine (Lemoine study)
70.3%
61.7%
vs venlafaxine (Kennedy study)
73.0%
64.8%
vs sertraline (Kaspar study)
64.7%
58.3%
vs fluoxetine (Hale study)
68.8%
66.2%
vs escitalopram (Quera-Salva study)
70.6%
68.9%
Meta análisis
(diferencia entre tratamientos)
5.65 (2.39)
P=0.018
Sertraline 50-100 mg/d; Venlafaxine 75-100 mg/d; Fluoxetine 20-40 mg/d; Escitalopram 10-20 mg/d
Capítulo 8 | 143
EFECTOS ADVERSOS
En relación con el perfil de tolerabilidad, los estudios clínicos realizados
confirman que la agomelatina no se asocia con la aparición de insomnio o
disfunción sexual; la frecuencia de efectos adversos (ansiedad, cefaleas, dolor abdominal, diarrea) en los estudios controlados es similar a placebo (Loo
et al, 2002), la aparición de mareos es mayor (el 9,3 frente al 4,8%), aunque
sin significación estadística (Kennedy et al, 2006). Por su parte, en el estudio a largo plazo (6 meses) conducido por Goodwin (2007), el porcentaje de
pacientes que comunicaron un efecto adverso fue similar entre agomelatina y placebo (el 55,8 frente al 55,7%); el efecto adverso más frecuentemente
comunicado fueron las cefaleas (el 10,3 frente al 7,5%). Del mismo modo, la
tasa de abandonos terapéuticos en los estudios clínicos con agomelatina
por efectos adversos es similar a placebo (Loo et al, 2002; Zupancic et al,
2006). En el estudio de Olié et al (2007), esta tasa fue del 3,4% en el grupo de
agomelatina y del 5,8% en el grupo placebo. Además, no se ha observado, en
estudios a largo plazo, un incremento del peso, lo que puede suponer una
mayor aceptabilidad asimismo no se han evidenciado alteraciones cardiovasculares, como modificaciones de la frecuencia cardíaca o de la presión
arterial (Rouillon, 2006). Del mismo modo, no se ha observado, en pacientes
tratados con agomelatina, ningún tipo de modificación significativa de los
parámetros de laboratorio, como alteraciones de las funciones hepática o
renal, ni de otro tipo de marcador biológico (Loo et al, 2002; Rouillon, 2006).
29. PRESENCIA DE EFECTOS ADVERSOS %.
Cefalea
Nausea
Mareos
Diarrea
Insomnio
Somnolencia
Constipación
Fatiga
Cólicos
Back pain
Placebo (n=998)
Agomelatina 25-50 mg
(n=1120)
16.5
7.3
3.5
3.0
2.8
2.4
2.3
2.2
1.5
2.2
17.0
8.2
5.9
3.8
3.4
3.1
2.9
2.3
2.7
2.7
144 | Capítulo 8
El perfil de la molécula, su mecanismo de acción , la eficacia y tolerabilidad la convierten en una opción recomendable para nuestros pacientes.
NUEVOS ANTIDEPRESIVOS VILOZADONE
El mecanismo de acción es el siguiente: actúa como inhibidor de la recaptación de 5HT y agonista parcial 5HT 1ª, característica que le permite ser
eficaz en la ansiedad y no presentar disfunción sexual.
La eficacia se ha demostrado en dosis de 40 mg en un estudio abierto observacional de un año de duración en la escala de Montgómery – Asberg
rating scale demostró una disminución de puntaje de 29,9 a 11,4 en semana
8 y 7,1 en semana 52. No se comercializa en nuestro país.
AGONISTA PARCIAL
5-HT1A
BLOQUEA RECAPTACIÓN
DE SEROTONINA
La aparición de nuevas moleculas nos amplía el arsenal terapéutico.
Recordemos que los estudios clínicos basados en la evidencia científica
de calidad, unidos a la maestria clínica individual se convierten en aliados
importantes a la hora de tomar decisiones para el tratamiento de nuestros
pacientes.
Capítulo 8 | 145
BIBLIOGRAFÍA
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Producto.
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