Neurobiology of autism and attention deficit hyperactivity disorder by
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autismo y tdah Neurobiología del autismo y del trastorno por déficit de atención/hiperactividad mediante técnicas de neuroimagen: divergencias y convergencias Erika Proal, Jorge González-Olvera, Áurea S. Blancas, Pablo J. Chalita, F. Xavier Castellanos Resumen. En el área clínica, algunos síntomas del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) se presentan en los pacientes con trastorno del espectro autista (TEA). Se ha demostrado que existen alteraciones en circuitos cerebrales que impactan en fallos cognitivos y de comportamiento específicos en cada uno de estos trastornos. Sin embargo, se han estudiado poco los correlatos cerebrales que hay detrás tanto de las similitudes como de las diferencias sintomatológicas. En la presente revisión, se analizaron los estudios metaanalíticos existentes estructurales y funcionales en el TDAH y el TEA. Por un lado, se observan convergencias en circuitos como el dorsal atencional, de funciones ejecutivas, visual, somatomotor y circuito de activación por defecto. Estas similitudes pueden explicar las manifestaciones comórbidas entre los trastornos como el fallo en la integración de información, la motricidad fina y los procesos de atención específicos. Por otro lado, específicamente en el TDAH, se observa déficit en el circuito de recompensa y en el ventral atencional, sistemas involucrados en la medición de efectos de refuerzo y monitorización de la atención. En el TEA, los circuitos más afectados son los implicados en los procesos de cognición social y lenguaje. En conclusión, existen correlatos neuronales en ambos trastornos que explican las manifestaciones clínicas y de comportamiento tanto convergentes como divergentes. Instituto de Investigación neuroMOBIUS; México DF (E. Proal, A.S. Blancas). NEUROingenia Clinical Center; México DF (E. Proal, A.S. Blancas, P.J. Chalita). Phyllis Green & Randolph Cowen Institute for Pediatric Neuroscience; New York University Child Study Center; Nueva York, EE. UU. (E. Proal, F.X. Castellanos). Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; México DF (J. GonzálezOlvera). Nathan Kline Institute for Psychiatric Research; Orangeburg, NY, EE. UU. (F.X. Castellanos). Palabras clave. Metaanálisis. Resonancia magnética. TDAH. Trastornos del espectro autista. Volumetría. Correspondencia: Dra. Erika Proal. NEUROingenia Clinical Center. Eugenio Sue, 355, interior 104. Colonia Polanco. CP 11560. México D. F. (México). Introducción Tanto el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) como los trastornos del espectro autista (TEA) son problemas neuropsiquiátricos que afectan a un gran número de personas en todo el mundo, el 5,3% en el caso del TDAH [1] y el 1-2% en el caso de los TEA en los Estados Unidos según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades [2], con una prevalencia media mundial de 62/10.000 cuando se refiere a los casos de afectación más grave [3]. El TDAH se caracteriza por síntomas de falta de atención, hiperactividad e impulsividad. A pesar de que este trastorno se presenta en la niñez, puede persistir hasta la edad adulta en una gran proporción [4]. Los TEA se caracterizan por una amplia gama de síntomas, habilidades y niveles de deterioro, algunos de los más comunes son fallos en la comunicación e interacción social, déficit en la capacidad de imaginar, alteraciones en las funciones atencionales y ejecutivas (memoria de trabajo e inhibición de respuesta) y un patrón repetitivo y rígido del comportamiento [5,6]. En muchos de los TEA se presentan también los principales síntomas del TDAH y, con frecuencia, www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 dichos síntomas provocan en estos sujetos mayor disfunción y menor eficacia del tratamiento que reciben. Estas semejanzas se han observado en el área clínica, pero sus bases neurobiológicas se han estudiado poco, específicamente las que pueden abordarse con técnicas de neuroimagen [7-9]. La bibliografía en neuroimagen de los TDAH y TEA ha crecido con rapidez en los últimos años, y ha hecho posible evaluar los cambios estructurales y funcionales en el cerebro y su relación con manifestaciones clínicas determinadas en cada uno de los trastornos. Por esta razón, se llevan a cabo estudios metaanalíticos que permiten sintetizar hallazgos de diferentes estudios y analizar los que se repiten con consistencia. Esta metodología valida los hallazgos y elimina falsos positivos, un problema frecuente en los estudios de neuroimagen. La presente revisión se enfocará en los metaanálisis existentes de los TDAH y TEA que han examinado los correlatos estructurales y funcionales por medio de resonancia magnética, incluyendo los llevados a cabo con técnicas de morfometría basada en vóxeles (VBM, por sus siglas en inglés) y resonancia magnética funcional con tarea (RMf ). La VBM permite evaluar la morfología cerebral con muy buena resolución espacial a partir de imá- E-mail: erikaproal@neuroingenia.com Declaración de intereses: Los autores manifiestan la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 01.07.13. Cómo citar este artículo: Proal E, González-Olvera J, Blancas AS, Chalita PJ, Castellanos FX. Neurobiología del autismo y del trastorno por déficit de atención/ hiperactividad mediante técnicas de neuroimagen: divergencias y convergencias. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-75. © 2013 Revista de Neurología S163 E. Proal, et al Figura 1. Flujograma de selección de estudios metaanalíticos incluidos en la revisión. se interpretan como evidencia de que la región que presenta una hipoactivación o una hiperactivación está involucrada en la tarea utilizada. Mediante la RMf, se pueden examinar diferentes procesos cognitivos tales como la inhibición de respuesta, la memoria de trabajo, procesos de atención y vigilancia o tareas de cognición social, entre otros. En esta revisión de estudios metaanalíticos se analizan los resultados estructurales tanto de la sustancia blanca como de la sustancia gris, y posteriormente se analizan estudios funcionales con paradigmas cognitivos. Por último, se tratan las similitudes y diferencias de los circuitos funcionales entre los dos trastornos y se integran de manera general para proyectar direcciones futuras en este campo. Metodología genes basadas en la propiedad física conocida como relajación T1. En las imágenes T1, se observa el líquido cerebroespinal en negro, la sustancia blanca en un tono casi blanco y la sustancia gris en tonalidades de gris. Utilizando la VBM, se compara de manera automatizada el volumen del cerebro que se va a estudiar con plantillas estandarizadas para este fin; este proceso se conoce como normalización espacial y descarta cambios anatómicos gruesos. Con posterioridad, las imágenes se someten a un proceso llamado suavizado, donde cada vóxel se reemplaza por el promedio ponderado a partir de los vóxeles aledaños y finalmente el volumen se compara vóxel a vóxel, esto se lleva a cabo mediante algoritmos fiables [10]. La RMf [11] se basa en diferencias en la señal dependiendo del nivel de oxigenación de la hemoglobina (BOLD por sus siglas en inglés, blood oxygenation level dependent). Este proceso detecta cambios en la oxigenación sanguínea en respuesta a la actividad cerebral y por eso se debe llevar a cabo una comparación entre las imágenes obtenidas en dos momentos, durante la ejecución del paradigma experimental (el proceso cognitivo que se desea estudiar) y durante otro período de comparación, que puede ser el reposo u otra tarea más básica [11]. Con esto se obtiene información relevante, en particular en el área de las neurociencias cognitivas, donde el uso de paradigmas avanzados permite examinar diferencias entre patrones BOLD de dos condiciones distintas. Las diferencias estadísticamente significativas en la señal BOLD entre grupos S164 Se inició una búsqueda de los estudios metaanalíticos de neuroimagen relacionados con el TDAH y los TEA. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Ovid Medline, PsycINFO, Web of Science y EMBASE. Se seleccionaron los términos clave relacionados con imagen cerebral, TDAH y TEA siempre antecedidos de la palabra meta-analysis. Se definieron como criterios de exclusión que no incluyeran la comparación entre grupo experimental y grupo control, que utilizaran otra metodología en neuroimagen que no fuese VBM o RMf y que sólo se limitaran al estudio de las regiones de interés (Fig. 1). Resultados estructurales por medio de VBM TDAH Volumen total cerebral Los estudios de resonancia magnética coinciden en la existencia de una disminución global del volumen cerebral total en sujetos con TDAH. Nakao et al reunieron en un estudio metaanalítico los resultados de seis artículos que incluían muestras pediátricas y comunicaron una reducción en el volumen total cerebral de los sujetos con TDAH en comparación con los sujetos controles [12]. Volumen por regiones Hay tres metaanálisis que incluyen estudios de VBM. El primero lo llevaron a cabo Ellison-Wright et al, donde el único hallazgo fue la disminución de una región de los ganglios basales que incluía el globo pálido y el putamen; este hallazgo fue confirmado por www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Autismo y TDAH Tabla I. Hallazgos estructurales y funcionales en el TDAH. Metaanálisis VBM (estructural) Muestra Primer autor Año Método Grupo exp. Grupo control Frodl [15] 2012 SDM 320 Nakao [12] 2011 SDM ALE, VBM Ellison-Wright 2008 [13] Hallazgos Edad Tarea/ paradigma GE > GC GC > GE Circuitos cerebrales asociados 288 Niños y adultos Niños: GP, putamen, caudado, amígdala y CA. Adultos: CA De recompensa y de funciones ejecutivas 378 344 Niños y adultos pC y CP GP, núcleo caudado y tálamo De activación por defecto y de recompensa 114 143 Niños y adolescentes Putamen y GP De recompensa Metaanálisis RMf (funcional) Dickstein [27] 2006 Hart [25] 2012 ALE SDM 175 150 IR, toma de decisiones y PE (AT y MT) 197 Niños y adultos 145 Adolescentes Estimación y adultos temporal IR: cx frontal medial, lóbulo paracentral IR: CPF inf, cx precentral, CA, cx parietal sup, cuerpo del caudado PE: ínsula, cx frontal medial, cx precentral, tálamo y núcleo lentiforme PE: cx medial frontal, ínsula, cx cingulada, cx parietal sup, central y motora, tálamo y cx temporo-occ y cx occ medial pC bilateral, cúneo y CP Vermis del cerebelo, cx frontal inf/ínsula, giro supramarginal, giro temp sup y poscentral, CPFDL IRM: cx motora suplementaria y CA, cx frontal inf/ínsula, tálamo, cabeza del caudado y Gr Fus Hart [22] 2013 SDM 449 498 Niños y adultos IRM, IRI y AT AT: cerebelo y cúneo IRI: CA, cx frontal inf/ínsula, cabeza del caudado, ínsula posterior y lóbulo pariental AT: CPFDL, putamen y GP, tálamo, cola del caudado, ínsula posterior, cx parietal inf, pC y Gr tem sup Cortese [23] 2012 ALE 741 801 Niños y adultos IR, MT y AT IR: giro angular y cx. occ. medial, cx. suplementaria, surco frontal IR: cx motora suplementaria, cx frontal sup, inf y medial, cx paracingulada, Gr tem sup, tálamo y cx occ inf MT: cx frontal inf/insular y cx frontal medial De activación por defecto, atencional dorsal, visual, somatomotor De activación por defecto, visual, atencional ventral, de funciones ejecutivas, somatomotor De activación por defecto, somatomotor, atencional dorsal, de recompensa, de funciones ejecutivas De lenguaje, somatomotor, visual, de lenguaje, de activación por defecto AT: cx paracingulada ALE: activation likelihood estimation; AT: atención; CA: cíngulo anterior; CP: cíngulo posterior; CPF: corteza prefrontal; CPFDL: corteza prefrontal dorsolateral; cx: corteza; exp: experimental; GP: globo pálido; Gr Fus: giro fusiforme; Gr Tem: giro temporal; inf: inferior; IR: inhibición de respuesta; IRI: inhibición de respuesta de interferencia; IRM: inhibición de respuesta motora; MT: memoria de trabajo; occ: occipital; pC: precúneo; PE: procesos ejecutivos; SDM: signed differential mapping; sup: superior; temp: temporal; TM: tareas motoras; TPP: tarea de procesamiento de palabras; TRF: tarea de reconocimiento facial; TRO: tarea de reconocimiento de objetos; VBM: voxel-based morphometry. Nakao et al [12,13]. En este último estudio, también documentaron incrementos en el volumen del cíngulo posterior izquierdo y el precúneo. Además, se encontró que, cuanto mayor edad tengan los individuos con TDAH, presentan mayor volumen del pu- www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 tamen derecho (Tabla I). También se observó que los individuos que toman medicamentos estimulantes tienen mayor volumen del núcleo caudado en comparación con aquellos que no los toman. Estos hallazgos sugieren la hipótesis de que ciertas S165 E. Proal, et al Tabla II. Hallazgos estructurales y funcionales en ASD. Metaanálisis VBM (estructural) Muestra Primer autor Año Método Grupo exp Stanfield [16] 2007 STATA SE v. 8 800 Hallazgos Grupo Edad control De activación por defecto, de cognición social, somatomotor Autismo: cerebelo, Gr Fus, hipocampo, uncus, Gr tem. Asperger: amígdala, giro frontal sup, giro occipital, cerebelo, precúneo, putamen, giro frontal medial De cognición social, visual, somatomotor 378 Niños y adultos 471 Adolescentes y adultos ALE, VBM 323 Nickl-Jockschat [20] 2012 ALE, VBM 277 De lenguaje, de cognición social, visual, de FE Complejo amígdala-hipocampo, claustro, corteza parietal medial bilateral (pC), cx parietal poscentral 350 2012 CA y CC Cx frontal medial e inf ALE, VBM Duerden [21] Somatomotor y de cognición social De lenguaje, somatomotor, de FE 2011 ALE, VBM CC, vermis cerebeloso y amígdala Tonsil cerebelar, lóbulo parietal inf, amígdala, cx insular, Gr tem medial, cola del caudado, pC y cx precentral Cauda [18] 2011 Cerebelo y caudado Cerebelo, Gr tem medial, cíngulo anterior, cabeza del caudado y Gr L 237 Yu [19] 246 151 Autismo/ 149 Asperger Circuitos cerebrales asociados SDM, VBM 496 GC > GE Fascículo arqueado, cápsula extrema, fascículo uncinado, fascículo frontooccipital 2010 SDM, VBM GE > GC Niños y adultos Radua [14] 2011 Tarea/ paradigma 800 Adolescentes y adultos Via [17] 190 y 214 Adolescentes y adultos Autismo: CA, caudado, giro cingulado, Gr L, Gr tem sup, cerebelo, Gr Fus, Gr tem medial, giro hipocampal, ínsula, precúneo. Asperger: Gr Fus, uncus, lóbulo parietal inf 369 Niños y adultos Adultos: CPF lateral. Niños: Gr Fus, cíngulo e ínsula Putamen y CPF medial De cognición social, somatomotor 303 Niños y adultos Cx lateral occ, región pericentral, Gr tem medial, ganglios basales, opérculo parietal CA Visual, de FE regiones cerebrales disminuidas en el TDAH se normalizan con la edad o con el tratamiento, sin embargo, se necesitan estudios longitudinales para comprobar dicha hipótesis [14]. En el tercer metaanálisis, de Frodl et al en este caso, se incluyeron estudios de adultos y niños. Encontraron que en niños disminuye el volumen del putamen y el globo pálido derecho, lo que coincide con los dos estudios anteriores [15] (Tabla I). Encontraron que los niños con TDAH medicados revierten la disminución del volumen del cíngulo anterior y tienden a los niveles normales de los niños sanos. Los resultados en adultos también mostraron un decrecimiento del volumen en dicha región, S166 lo que evidencia al cíngulo anterior como una zona clave relacionada con los síntomas de TDAH y que posiblemente recupera su morfología normal con el uso de medicamento. Sin embargo, también es necesario contar con evidencias longitudinales para corroborar estos hallazgos. TEA Volumen total cerebral La mayoría de los estudios de neuroimagen en los TEA muestran un incremento en el volumen total cerebral, contrario a los del TDAH. En el metaanálisis de Stanfield et al, se encontraron consistencias www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Autismo y TDAH Tabla II. Hallazgos estructurales y funcionales en ASD (cont.). Metaanálisis RMf (funcional) Primer autor Di Martino [26] Sugranyes [28] Muestra Año 2009 2011 Método ALE ALE Grupo exp 479 55 Hallazgos Grupo Edad control 453 55 Adolescentes y adultos adultos Tarea/ paradigma TS (TRF) y TNS (AT, lenguaje, MT y motoras) TRF GE > GC GC > GE TS: cx pre central y poscentral, Gr tem medial sup e inf, Gr Fus y cx occ inf TS: cx precentral, cx prefrontal medial inf, CA, cx parietal inf, Gr tem sup, ínsula, CP, giro parahipocampal/amígdala, Gr Fus lingual, tálamo y cx occ medial e inf TNS: cx frontal medial e inf, cíngulo anterior, Gr tem sup, cx occ medial, Gr L Gr tem sup TM: cx parietal sup e inf, precentral, frontal medial e inf, culmen y corteza parietal inf Philip [29] 2012 ALE 1083 1000 aprox Adolescentes y adultos TM, TV y FE (inhibición de respuesta, AT y MT), TAL, TSB y TSC TV: tálamo, cx frontal medial y caudado FE: cx frontal medial TAL: cx precentral, CP, cx frontal inf TSB: Gr tem sup TSC: cx frontal pre y post sup y cx frontal inf TRF: Gr Fus occ y temp, Gr L, Gr tem medial y sup Samson [30] Dickstein [27] 2012 2013 ALE ALE 357 262 370 273 Adolescentes y adultos Niños y adultos TRF, TRO y TPP TRO: Gr Fus occ, cx occ medial, cx parietal sup e inf y cíngulo TPP: Gr Fus occ y temp, Gr tem medial, pC y cx frontal inf, sup y medial y putamen TS y TNS (lenguaje, IR, AT) TS: cx precentral, Gr tem sup TNS: ínsula, cx frontal medial, cx occ inf y CA TNS: cx frontal medial, cx parietal sup e inf, giro supramarginal y lingual, ínsula, Gr tem sup y tálamo cx poscentral Circuitos cerebrales asociados Atencional dorsal, visual, circuito de cognición social, de activación por defecto, de lenguaje De cognición social, dorsal atencional TM: núcleo lentiforme, cx frontal medial y precentral, Gr tem sup TV: cíngulo, cx precentral, Gr L y cx occ medial FE: ínsula, núcleo lentiforme, cx parietal inf, corteza frontal medial y CP TAL: Gr tem sup y cíngulo Somatomotor, atencional dorsal, de FE, de cognición social, de lenguaje, visual TSB: Gr Fus, cx occ inf, culmen, Gr tem medial TSC: Gr tem sup y cx parietal inf TRF: Gr Fus, occ y temp, Gr tem sup y medial, cx precentral, frontal y sup, ínsula TRO: Gr L, Gr Fus temp, pC, cx parietal sup e inf, ínsula, cx frontal sup y putamen TPP: Gr L, cx occ inf, Gr tem medial, cx frontal precentral sup e inf, caudado, tálamo y giro parahipocampal TS: Gr tem sup, giro hipocampal/ amígdala, Gr Fus, cx precentral, culmen y CA TNS: caudado y cx frontal sup De cognición social, de lenguaje, visual, atencional dorsal, de activación por defecto De cognición social, de lenguaje, visual, de FE ALE: activation likelihood estimation; AT: atención; CA: cíngulo anterior; CC: cuerpo calloso; CP: cíngulo posterior; CPF: corteza prefrontal; CPFDL: corteza prefrontal dorsolateral; cx: corteza; FE: funciones ejecutivas; Gr Fus: giro fusiforme; Gr L: giro lingual; Gr tem: giro temporal; inf: inferior; MT: memoria de trabajo; occ: occipital; PE: procesos ejecutivos; SDM: signed differential mapping; sup: superior; TAL: tareas auditivas y de lenguaje; TE: tareas ejecutivas; temp: temporal; TM: tareas motoras; TNS: tareas no sociales; TPP: tarea de procesamiento de palabras; TRF: tarea de reconocimiento facial; TRO: tarea de reconocimiento de objetos; TS: tareas sociales; TSB: tareas sociales básicas; TSC: tareas sociales complejas; TV: tareas visuales; VBM: voxel-based morphometry. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 S167 E. Proal, et al Figura 2. Circuitos convergentes. La figura muestra los circuitos que se han documentado alterados tanto en el TDAH como en el TEA. Nótese que las regiones marcadas son ilustrativas, ya que no se obtuvieron en esta revisión de manera cuantitativa. CA: corteza anterior; G: giro; GFS: giro frontal superior; GIF: giro inferior frontal; CPFDL: corteza prefrontal dorsolateral; CPFo: corteza prefrontal orbital; CPFvm: corteza prefrontal ventromedial; LTs: Lóbulo temporal superior; uTP: unión temporoparietal. a b d c e en el aumento global del volumen cerebral [16]. Lo interesante fue observar que niños con TEA tienen un volumen total cerebral reducido en el momento de nacer, que aumenta durante el desarrollo hasta los 5 años aproximadamente y después éste se va atenuando hasta llegar a la edad adulta [16]. Volumen por regiones En la búsqueda sistematizada, obtuvimos mayor número de metaanálisis del TEA comparado con el TDAH. Radua et al incluyeron 13 estudios con VBM de sustancia blanca e interpretaron los resultados de interconexiones estructurales entre regiones más que áreas por separado [14]. Encontraron diferencias en el fascículo arqueado derecho, que conecta áreas temporales con parietales y frontales, el frontooccipital, encargado de conectar las regiones frontales con las occipitales, así como en el uncinado (Tabla II). Otro estudio metaanalítico llevado a cabo por el mismo grupo reveló que la amígdala y el hipocampo están reducidos en sujetos con TEA y presentan un ligero incremento en la corteza frontal inferior en comparación con los sujetos control [17] (Tabla II). Regiones como el lóbulo parietal, la amígdala, la ínsula, el precúneo, el giro precentral [18], el lóbulo temporal medial [18,19] o el cíngulo anterior [14, 20] también se han documentado como disminui- S168 das en sujetos con TEA en comparación con los sujetos control. Además, se han comunicado aumentos en el cerebelo y en otras áreas como el núcleo caudado [18,19], el giro fusiforme [21], las regiones temporales [18-20] y occipitales [19]. Uno de los hallazgos que más ha llamado la atención en los TEA es el aumento en estructuras del sistema límbico como la ínsula [21] y los ganglios basales [18-20] (Tabla II). En resumen, los resultados estructurales muestran que en el TDAH hay disminuciones tanto del volumen cerebral total como de las regiones específicas. Las principales áreas reducidas son parte importante del circuito límbico frontoestriatal (recompensa). Además, estas áreas están involucradas en el circuito de funciones ejecutivas. Por el contrario, en los TEA, sobre todo en niños, el volumen total cerebral se observa aumentado, aunque este aumento se normaliza durante el desarrollo. Las regiones disminuidas en los TEA están implicadas en los circuitos de cognición social. A su vez, se observan aumentos en regiones límbicas y regiones pertenecientes a los circuitos somatomotor, de lenguaje y visual (Figs. 2 y 3). Resultados funcionales basados en la RMf de tarea TDAH El primer metaanálisis de RMf lo llevaron a cabo en el año 2006 Dickstein et al, incluyendo estudios donde las principales tareas desempeñadas fueron la toma de decisiones y la inhibición de respuesta. Se concluyó que los sujetos con TDAH presentan hipoactivación en el cíngulo anterior, la corteza prefrontal dorsolateral, inferior y orbitofrontal, las regiones parietales, el tálamo y los ganglios basales. Aunque los autores no lo mencionan en su discusión, notamos que ciertas áreas como la corteza medial occipital también resultaron alteradas. Los resultados de este primer estudio fueron apoyados por un meta­ análisis más reciente donde sujetos con TDAH, comparados con controles, mostraron disminuciones en la activación de la corteza frontal inferior que se extendía hacia la ínsula, la corteza motora, el cíngulo anterior, el tálamo y los ganglios basales (núcleo caudado y putamen) durante el desempeño de tareas de inhibición de respuesta (motoras y de interferencia) [22]. Además, también se documentan hallazgos durante las tareas de atención, donde en el TDAH existe una hiperactivación en regiones posteriores como el cerebelo y el cúneo y una hipoactivación en los ganglios basales, la corteza prefrontal dorsolateral, el www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Autismo y TDAH tálamo, la ínsula posterior, el lóbulo parietal inferior, el precúneo y la corteza temporal superior (Tabla I). Cortese et al emprendieron una actualización del metaanálisis de Dickstein et al donde incluyeron 55 estudios de RMf con pacientes con TDAH. El objetivo principal fue comparar las alteraciones entre niños y adultos y evidenciar las diferencias debidas a la edad. Además, llevaron a cabo subcomparaciones con respecto al efecto del tratamiento, comorbilidades psiquiátricas y diferentes tareas. En niños, se observó hipoactivación en las regiones prefrontales, los ganglios basales así como en las áreas parietales, comparados con niños sanos. En adultos, se documentó hipoactivación en la zonas precentrales y la corteza frontal medial [23]. Tanto en niños como en adultos, el giro angular y la corteza occipital medial tuvieron mayor activación y los niños presentaron hiperactivación en el cíngulo medial y posterior. Al separar por tareas, encontraron que, durante la inhibición de respuesta, los sujetos con TDAH muestran menor activación en la corteza motora suplementaria, la corteza frontal (superior, inferior y medial), la parte del cíngulo más rostral, la corteza temporal superior, el tálamo y el occipital inferior. Por el contrario, regiones como el giro angular, la corteza suplementaria y el lóbulo occipital medial tienen mayor activación en esa misma tarea. Durante el proceso de memoria de trabajo, en sujetos con TDAH, las regiones frontales como la inferior (insular) y medial se observaron hipoactivadas del mismo modo que la corteza paracingulada durante las tareas de atención (Tabla I). Hart et al llevaron a cabo un estudio de tareas de estimación temporal, una tarea de ejecución motora que indica la habilidad con la que percibimos la duración de un intervalo de tiempo [24]. Los pacientes con TDAH presentan hipoactivación en regiones como la corteza prefrontal inferior, la ínsula, el cerebelo y la corteza parietal inferior. Se encontró también una correlación positiva entre el uso de estimulantes y la normalización de la activación de la corteza prefrontal dorsolateral [25] (Tabla I). En otro estudio, se encontró que durante las tareas de inhibición de respuesta en los sujetos con TDAH disminuye la activación en la corteza frontal inferior y se extiende hacia la ínsula, la corteza motora, el cíngulo anterior y otras regiones subcorticales como los ganglios basales comparados con sujetos control [22]. Durante el análisis de las tareas de atención, la corteza prefrontal dorsolateral, el putamen, el globo pálido, el tálamo, la cola del caudado, el lóbulo parietal y el precúneo son algunas regiones que presentan hipofunción. Al contrario, el cerebelo www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Figura 3. Circuitos divergentes. Las figuras 3a y 3b muestran los circuitos que se han documentado alterados en el TDAH. Las figuras 3c y 3d muestran los circuitos alterados característicos de los TEA. Nótese que las regiones marcadas son ilustrativas, ya que no se obtuvieron en esta revisión de manera cuantitativa. CA: corteza anterior; CP: cíngulo posterior; CPFam; corteza prefrontal anteromedial; CPFDL: corteza prefrontal dorsolateral; CPFdm: corteza prefrontal dorsomedial; CPFm: corteza prefrontal medial; COi: corteza occipital inferior; Cpm: corteza premotora; COm: corteza occipital medial; CTi: corteza temporal inferior; Cx: corteza; Hc: hipocampo; LPi: lóbulo parietal inferior; LPip: lóbulo parietal inferioposterior; LPs: lóbulo parietal superior; Phc: parahipocampo; TM: temporal medial. a b c d y el cúneo muestran un incremento en la actividad (Tabla I). Se observó que los niños tienen una hipofunción más marcada en los ganglios basales y el cíngulo anterior en comparación con los adultos [22]. TEA El proceso más estudiado en los TEA por medio de la RMf ha sido la cognición social, que abarca varios procesos simples (reconocimiento de caras y emociones) y complejos en los que se involucra la interpretación, el razonamiento y la toma de decisiones, lo que se conoce como teoría de la mente. Sin embargo, también se han analizado respuestas cerebrales funcionales durante la ejecución de otras pruebas como procesamiento visual, motoras, de atención y procesos ejecutivos. Hay dos estudios metaanalíticos que establecieron comparaciones entre funciones sociales y no sociales entre sujetos con TEA y controles. En el año 2009, Di Martino et al ejecutaron dos metaanálisis por separado, uno para procesos sociales y otro para tareas no sociales (como memoria de trabajo y con- S169 E. Proal, et al trol de la atención). Comunicaron que, durante las tareas sociales, los sujetos con TEA muestran hipoactivación en la ínsula anterior y en la región perigenual del cíngulo anterior, ambas regiones implicadas en procesos emocionales [26]. Por su parte, Dick­ stein et al mostraron también en niños y adultos con TEA hipoactivación del cíngulo anterior y el culmen en comparación con los sujetos control. Además, observaron en los niños con TEA una menor activación en las áreas temporales, la amígdala y el giro precentral y una mayor activación en las regiones precentrales y temporales [27] (Tabla II). Al evaluarse otras habilidades sociales complejas, los individuos con TEA muestran una menor activación en las zonas límbicas como el cíngulo anterior y la amígdala [28]. Otras de las áreas que durante estos procesos se han comunicado hipoactivadas son la región frontal medial, la precentral, la temporal medial y la parietal inferior [28,29] (Tabla II). En el estudio de Philip et al, los autores no sólo estudiaron tareas de cognición social compleja sino que separaron el estudio metaanalítico en varias subpruebas y observaron que, durante las tareas de cognición social simple, se activaba el culmen y las zonas temporales así como la región occipital inferior [29]. Durante la tarea específica de procesamiento visual encontraron que los TEA muestran hiperactivación en el giro frontal medial e hipoactivación en el cíngulo anterior y las regiones occipitales como el giro lingual y medial [29] (Tabla II). Dado que la cognición social está relacionada con el proceso visual, Samson et al subdividieron los estudios dependiendo del tipo de procesamiento visual (caras, objetos y palabras). En general, se observó una menor activación en el giro fusiforme y el temporal medial, zonas occipitales como el giro fusiforme occipital y el giro inferior, frontales como el giro precentral y superior, y otras regiones como la ínsula y el cerebelo e hiperactivación en la corteza frontal, el precúneo, el giro fusiforme temporal y el occipital medial [30] (Tabla II). En específico, durante el reconocimiento de caras, el giro fusiforme tanto temporal como occipital se observó hipoactivado en los TEA en comparación con los sujetos control, así como el giro precentral, la ínsula y el frontal inferior. En cambio, se encontró una mayor actividad en regiones tanto occipitales (giro lingual y fusiforme) como temporales (medial y superior) [30]. Por el contrario, en la tarea de reconocimiento de objetos, el giro lingual occipital y el temporal fusiforme se encontraron con una menor activación entre otras regiones como posteriores, frontales y límbicas [30]. Finalmente, al reconocer palabras, los sujetos con TEA mostraron el giro lingual hipoactivado así co­ S170 mo las regiones frontales (precentral, inferior y superior), temporales (medial) y subcorticales como el caudado, el tálamo y el parahipocampo. El putamen, el precúneo y las regiones frontales estuvieron más activadas en este tipo de tareas en los TEA en comparación con los sujetos control [30] (Tabla II). Otra función estudiada en los TEA son los procesos ejecutivos en los que se ha observado hipoactivación en personas con TEA en el cíngulo anterior pero en la parte más dorsal [26], el núcleo caudado [27], la ínsula y el lóbulo parietal inferior [29], en comparación con sujetos control. Por otro lado, hay una mayor activación en la ínsula y el giro frontal medial en los niños, y en la corteza occipital inferior y el giro frontal medial en los adultos [27, 29], asi como en el cíngulo anterior [27] (Tabla II). En cuanto al lenguaje y la audición, los pacientes con TEA, en comparación con la población sana, muestran hiperactivación en el giro frontal, el precentral y el cíngulo posterior e hipoactivación en el giro cingulado y el giro temporal superior. Finalmente, durante las tareas motoras, se reportan hiperactivaciones en las regiones frontales, mientras que existen hipoactivaciones en regiones occipitales y temporales [29] (Tabla II). En resumen, los metaanálisis por medio de la RMf en los TDAH y TEA muestran que las regiones observadas como alteradas se relacionan con el tipo de paradigma que se aplique. En los TDAH se han estudiado mayormente procesos de inhibición de respuesta y atención, mientras que en los TEA se han realizado principalmente tareas de cognición social, lenguaje y procesos ejecutivos variados. En los TDAH, las regiones con menor activación forman parte de circuitos como el ejecutivo, atencional y somatomotor, y se aprecia hiperactivación en áreas visuales. En los TEA, por un lado, también se muestra menor activación en partes de los circuitos ejecutivo, dorsal atencional y somatomotor y, además, en sistemas relacionados con la cognición social y lenguaje. Por otro, existe mayor activación en áreas frontales, occipitales y en el cíngulo anterior, sobre todo la parte más dorsal, durante tareas de funciones ejecutivas, audición y lenguaje (Figs. 2 y 3). Discusión Actualmente, se ha demostrado con técnicas de neu­ roimagen que las alteraciones cerebrales en trastornos como el TDAH y los TEA no están limitadas a regiones separadas, sino que más bien se presentan en varias áreas que interactúan entre sí para formar sistemas o circuitos [31]. Por lo anterior, los resulta- www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Autismo y TDAH dos de la presente revisión se tratan desde una perspectiva de los circuitos cerebrales en conexión y su relación con el comportamiento y el funcionamiento cognitivo de pacientes con TDAH y TEA. Tanto en la estructura como en la función, se observó que existen circuitos similarmente alterados en ambos trastornos como el circuito de activación por defecto (CAD) y los circuitos de funciones ejecutivas, el somatomotor, el dorsal atencional y el visual. Asimismo, se observaron diferencias características de cada trastorno en el circuito de recompensa y el ventral atencional en el TDAH y en el circuito de cognición social y de lenguaje en los TEA. Circuitos convergentes Circuito de funciones ejecutivas En la figura 2a se muestra este circuito que se encontró alterado en los TEA y TDAH. Es el encargado de guiar las acciones de una persona hacia metas u objetivos. Además, brinda la flexibilidad durante el procesamiento de información para poder cambiar de una tarea a otra [32] e integrar la información exterior con las representaciones internas. Los metaanálisis concuerdan con que en el TDAH, durante las tareas de inhibición de respuesta y motoras, existe una menor actividad funcional en este circuito y, cuando los TEA llevan a cabo tareas no sociales, también sufren una disminución en la actividad cerebral, sobre todo en regiones como el cíngulo anterior, el caudado y la corteza parietal inferior, integrantes de este sistema [34]. En el TDAH, es uno de los circuitos más estudiados y se han documentado hipoactivaciones durante las tareas de inhibición de repuesta [31], además en estudios con la RMf en reposo se ha corroborado la implicación del circuito en el trastorno [34-36]. Por el contrario, en los TEA, las funciones ejecutivas no se han estudiado tanto, sin embargo, se ha demostrado que tienen déficit en la memoria de trabajo y sobre todo cuando la información resulta compleja [37]. Circuito dorsal atencional Este circuito desempeña un papel importante en la orientación y dirección de objetivos relacionados con los procesos de control ejecutivo. En concreto, durante la función de atención visual, es el encargado de reorientar la información cada vez que entra un estímulo nuevo y de controlar la atención espacial, es decir, la habilidad para enfocarse en un estímulo dentro de un ambiente visual. Las regiones más implicadas en este sistema incluyen la corteza premotora y el surco intraparietal [38] (Fig. 2d). Nues- www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 tros resultados muestran que estas regiones tienen menor activación, tanto en individuos con TDAH como con TEA, durante las tareas ejecutivas y de atención. Un estudio llevado acabo durante las tareas de atención sostenida mostró diferencias entre los TEA y el TDAH en zonas frontales y cerebelares; sin embargo, demostraron una similitud en la hipofunción de zonas precentrales y poscentrales durante dicho proceso, partes fundamentales del circuito dorsal atencional [8]. Lo anterior sugiere que los individuos de ambos trastornos atiendan a estímulos sólo cuando existe una motivación intrínseca y que de lo contrario manifiesten síntomas de desatención [39,40]. Además, los TEA muestran hiperactivaciones de este circuito durante los procesos de cognición social y las tareas motoras; en estos sujetos es muy frecuente la conducta focalizada y comportamientos repetitivos [5,6], donde es posible que requieran de más esfuerzo atencional. Circuito de activación por defecto o CAD (default mode network) El CAD demuestra desactivación durante la ejecución de la mayoría de tareas cognitivas y se activa en estado de reposo. Este circuito se ha relacionado con la propia monitorización de los estados internos y de la memoria autobiográfica [41] (Fig. 2b). La activación del CAD se correlaciona negativamente con la activación del circuito de funciones ejecutivas; cuando este último se pone en marcha, el CAD suprime su función [42]. Se ha documentado que tanto en el TDAH como en los TEA hay una supresión menor de la actividad de este circuito. Por lo anterior, se crea una interferencia con los circuitos funcionales ejecutivos y de atención, lo que sugiere que estos sujetos manifiesten lapsos de ausencia durante el desempeño de tareas [43-45]. En los estudios metaanalíticos encontramos que el pre­ cúneo, región posterior del circuito, tiene un mayor volumen en el TDAH y un menor volumen en los TEA. Sin embargo, en cuanto a la función, hay un aumento en ambos trastornos durante diferentes tareas cognitivas. Di Martino et al, en un estudio de RMf en reposo, demostraron que una de las similitudes más importantes en la conectividad cerebral entre el TDAH y los TEA es la disminución de la conectividad (grado de centralidad) en el precúneo, incluyendo las regiones del CAD [46]. Circuito somatomotor El circuito somatomotor encargado del control de movimiento y de la percepción sensorial involucra al sistema cortical motor y somatosensorial (Fig. 2e). S171 E. Proal, et al El cerebelo, que forma parte importante de este sistema, se encontró involucrado tanto en el TDAH como en los TEA. En el TDAH, disminuciones de volumen e hipofunción durante las tareas motoras y atencionales; en los TEA por el contrario, aunque no se encontraron diferencias en cuanto a la función, se documentaron aumentos en el volumen. Esta diferencia entre trastornos puede explicarse con lo que se observa en la clínica, donde mientras que los pacientes con TDAH tienen dificultades para controlar los movimientos e inhibir respuestas [31] los pacientes con TEA se enfocan en movimientos repetitivos y rígidos [7]. Además, otras regiones del circuito somatomotor se observaron alteradas de manera similar en el TDAH y los TEA como zonas precentrales relacionadas con la inhibición de respuesta y la motricidad. Circuito visual (Fig. 2c) Este circuito se ha estudiado poco en ambos trastornos, sin embargo, como observamos en los metaanálisis, con frecuencia se documentan alteraciones en regiones occipitales tanto en los TEA como en el TDAH durante el desempeño de diferentes tareas. La región occipital medial interactúa con el circuito dorsal atencional en procesos de atención sostenida visual y supresión de estímulos irrelevantes [47], ambas funciones alteradas en el TDAH y los TEA. Consideramos que estas observaciones del circuito visual, comúnmente no tratadas en los estudios de neuroimagen, se deben analizar con mayor detalle, ya que dicho circuito es parte fundamental de los procesos de atención. Circuitos divergentes TDAH Circuito ventral atencional. Este circuito (Fig. 3b) es un componente importante del sistema regulatorio de la atención y trabaja en conjunto con el circuito dorsal atencional. Es el encargado de monitorear los estímulos relevantes y de interrumpir la actividad que se está ejecutando cuando sea necesario [38]. En la presente revisión, se encontró que, durante tareas motoras de estimación temporal, regiones implicadas en este circuito, como la ínsula anterior o el giro supramarginal, están hipoactivadas en sujetos con TDAH [25]. Se han documentado alteraciones en el circuito ventral atencional en sujetos adultos con TDAH durante tareas que requerían la capacidad de cambiar la atención de un estímulo a otro más relevante [48]. Además, otros estudios han demostrado hiperactivaciones en algunas áreas de este circuito [23] y, debido a que se S172 necesita suprimir esta función para dejar de prestar atención a los estímulos irrelevantes [49], su hiper­ activación explica la fácil distracción que presentan la mayoría de los sujetos con TDAH [23]. Circuito de recompensa. Este sistema se encuentra involucrado en la mediación de los efectos de refuerzo. Las estructuras principales de esta red se presentan en la figura 3a. En cuanto a los estudios estructurales, se muestran con claridad regiones disminuidas como el cíngulo anterior, el estriado ventral, el globo pálido y la corteza prefrontal dorsal en niños y adultos con TDAH, componentes clave en la regulación del circuito de recompensa [50,51]. Sin embargo, en cuanto a la función, sólo un estudio metaanalítico documenta hipoactivaciones en ciertas regiones pertenecientes a este circuito durante las tareas de atención [22]. Esto se debe en parte a que los estudios con RMf de tareas de recompensa se han analizado enfocándose en regiones específicas y por lo tanto no se han incluido en estudios metaanalíticos. Estudios en el TDAH han propuesto que los fallos en este sistema causan que los individuos con el trastorno tiendan a preferir recompensas a corto plazo y no sean capaces de esperar recompensas mayores pero a largo plazo [52,53], lo que da lugar a síntomas de hiperactividad/impulsividad [54]. TEA Circuito de lenguaje. A pesar de que durante las tareas de inhibición de respuesta los individuos con TDAH mostraron ciertas diferencias en regiones de este circuito (Fig. 3d), las diferencias funcionales cerebrales resultan ser más marcadas en el TEA. Una de las manifestaciones principales en los TEA es el retraso en la función de lenguaje [55]. Nuestros resultados demuestran que regiones pertenecientes al circuito de lenguaje como el giro supramarginal, el temporal superior y el frontal inferior tienen mayor activación durante las tareas de cognición social simple y compleja en sujetos con TEA en comparación con sujetos control. A su vez, durante las tareas no sociales, auditivas y de lenguaje, el lóbulo temporal superior, la región relevante en este sistema [56], mostró una menor activación en los TEA. En estudios anteriores, alteraciones en el giro superior temporal y otras regiones temporales se han asociado al autismo [46,57], así como otras regiones pertenecientes al circuito como el giro supramarginal [7]. Circuito de cognición social. Uno de los aspectos que nos distingue como humanos es la capacidad de entender a otros como sujetos conscientes que tienen www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 Autismo y TDAH estados mentales internos. Entre las funciones de cognición social que se han estudiado en los TEA se encuentran la empatía, la teoría de la mente y la mentalización [58,59]. Las estructuras que forman parte de este circuito se muestran en la figura 3c. Lo que pudimos notar es que algunas de estas regiones, como la amígdala y la ínsula, están aumentadas en cuanto al volumen en los individuos con TEA, además estas mismas regiones resultan hipoactivadas durante las tareas sociales. Estos resultados, junto con las alteraciones en las regiones temporales, pueden explicar los fallos en la socialización, la imaginación y la comunicación característicos del espectro autista [60]. En conclusión, tanto desde el punto de vista estructural como desde el funcional se observaron diferencias que son características de cada uno de los trastornos. Además, hay alteraciones en los circuitos cerebrales que convergen en ambos padecimientos y que explican la comorbilidad sintomatológica que se presenta en algunos casos clínicos como los lapsos de inatención, problemas en las funciones motrices y fallos en el procesamiento de la información. Una de las limitaciones de comparar estudios con RMf es que los circuitos resultantes asociados a cada trastorno dependen de las hipótesis generadas por los investigadores y los paradigmas que se utilicen. Como se ha podido ver en esta revisión, en el caso del TDAH, los estudios se han enfocado más en las tareas de los procesos de atención y ejecutivos como la inhibición de respuesta y la memoria de trabajo; por su parte, en el caso de los TEA, se centran más en las tareas de cognición social y sólo en algunos casos en tareas no sociales, aunque de manera muy variada. Lo anterior no nos permite extraer conclusiones definitivas de los correlatos neurobiológicos que diferencian a cada trastorno. Sin embargo, hoy en día hay técnicas novedosas como la RMf en estado de reposo [61] que permite identificar los circuitos funcionales cerebrales globales sin la necesidad de presentar un paradigma específico, lo que da la posibilidad de establecer comparaciones entre diferentes grupos de un modo más concreto. De hecho, el primer estudio con RMf en reposo que compara a individuos con TDAH y TEA se ha publicado hace poco y muestra similitudes en la conectividad en regiones como el precúneo y diferencias características de cada trastorno. En el TDAH, hay mayor conectividad entre las regiones estriatales y el globo pálido y en los TEA, en las regiones temporolímbicas. Además, algo interesante es que los sujetos con TEA y comorbilidad sintoma- www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 tológica de TDAH muestran también alteraciones en las regiones que presentan mayor conectividad en el TDAH (estriatales y globo pálido) [46]. Asimismo, en general, la bibliografía de la RMf en reposo en el TDAH [62-66] y los TEA [67-69] está ayudando a entender cada vez más los correlatos cerebrales globales implicados en estas enfermedades. Bibliografía 1. Polanczyk G, De Lima M, Horta B, Biederman J, Rohde L. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007; 164: 942-8. 2. Blumberg SJ, Bramlett MD, Kogan MD, Schieve LA, Jones JR, Lu MC. Changes in prevalence of parent-reported autism spectrum disorder in school-aged US children: 2007 to 2011-2012. National Health Statistics Reports 2013; 65: 1-11. 3. Elsabbagh M, Divan G, Koh Y, Kim YS, Kauchali S, Marcín C, et al. Global prevalence of autism and other pervasive developmental disorders. Autism Res 2012; 5: 160-79. 4. Biederman J, Faraone SV. Attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet 2005; 366: 237-48. 5. National Institute of Mental Health. A parent’s guide to autism spectrum disorder. 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Neurobiology of autism and attention deficit hyperactivity disorder by means of neuroimaging techniques: convergences and divergences Summary. In the clinical area, some symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) also present in patients with autism spectrum disorders (ASD). Research has shown that there are alterations in brain circuits that have an impact upon specific cognitive and behavioural failures in each of these disorders. Yet, little research has been conducted on the brain correlates underlying both the similarities and the differences in the symptoms. In this review, the structural and functional meta-analytical studies that have been carried out to date on ADHD and ASD have been analysed. On the one hand, there are convergences in the attentional dorsal, executive functions, visual, somatomotor circuits and the default activation circuit. These similarities can account for the comorbid manifestations between the disorders, such as failure in the integration of information, fine motor control and specific attention processes. On the other hand, specifically in ADHD, there is a deficit in the reward circuit and in the attentional ventral, which are systems involved in the measurement of the effects of reinforcement and monitoring of attention. In ASD, the circuits that are most strongly affected are those involved in social cognition and language processes. In conclusion, there are neuronal correlates in both disorders that explain both the convergent and divergent clinical and behavioural manifestations. Key words. ADHD. Autism spectrum disorders. Magnetic resonance imaging. Meta-analysis. Volumetric measurement. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S163-S175 S175
