Tratamiento de la espasticidad en parálisis cerebral con toxina

R. CALDERÓN-GONZÁLEZ, ET AL
IX CONGRESO ANUAL DE LA AINP. CONFERENCIA SATÉLITE
Tratamiento de la espasticidad en parálisis cerebral
con toxina botulínica
R. Calderón-González, R.F. Calderón-Sepúlveda
TREATMENT OF SPASTICITY IN CEREBRAL PALSY WITH BOTULINUM TOXIN
Summary. Objective. A review of the pathophysiological and developmental basis, measurement scales and the usefulness of botulinum
toxin A injections in selected muscles for the treatment of spasticity in children with cerebral palsy. Development. Cerebral palsy is the
most common cause of spasticity in children. The increase in muscle length is achieved through the addition of sarcomeres in series at
the level of the muscle-tendinous junction. The regulation of the number of sarcomeres seems to be determined by the lengthening of the
muscle. The muscle contracture is a shortening of the length of a muscle as a result of a decrease in the number of sarcomeres. Spasticity
and motor function assessment scales used in children with cerebral palsy: a) Modified Ashworth scale for the assessment of spasticity;
b) modified Tardieu scale for the assessment of dynamic muscle length; c) muscle spasms frequency scale; d) modified Medical Research
Council scale for muscle strength; e) hip adductor muscle tone scale; f) global pain scale with affective facial expression represented
in a drawing; g) goniometric measurement of the joint range of movement; h) Palisano gross motor function measure; i) observational
video gait analysis scale. Recommended guidelines for dosing the botulinum toxin A: 1. Total maximum dose administered per visit up
to 15 U/kg or a total of 400 U; 2. Dose range of large muscles 3 to 6 U/kg per visit; 3. Dose range of small muscles 1 to 3 U/kg per visit; 4.
Maximum dose per injection site: 50 U dividing the total planned unit dose/muscle into equal amounts/injection site; 5. Frequency: no
more than one injection every 3 months, frequently once every 6 or more months. Conclusion. Botulinum toxin A injection is a well
tolerated, safe and effective procedure in the treatment of children with spastic cerebral palsy. [REV NEUROL 2002; 34: 52-9]
Key words. Assessment scales. Botulinum toxin. Cerebral palsy. Muscle contracture. Spasticity.
INTRODUCCIÓN
La parálisis cerebral es la causa más común de espasticidad en
niños [1]. La espasticidad es una manifestación clínica que frecuentemente interfiere en la rehabilitación de niños con parálisis
cerebral. La definición clínica clásica de espasticidad como una
condición con reflejos hiperactivos y aumento del tono muscular
probablemente se origina en las observaciones de Charcot (1885),
quien distingue la rigidez elástica (espástica) y la plástica, y en la
descripción de Gower (1886) del concepto ‘fenómeno de navaja
de barbero’ –espasmo de extensiones tónicas– en la paraplejía
espástica. Posteriormente, la demostración de Sherrington de que
los reflejos de estiramiento se exageran fuertemente en la rigidez
de descerebración y de que el tono desaparece si el reflejo de
estiramiento se interrumpe, contribuyó al concepto de tono muscular [2]. En la actualidad, se define la espasticidad como un
trastorno en el tono muscular que se manifiesta por el aumento en
los reflejos de estiramiento tónico dependientes de la velocidad;
generalmente se acompaña de un aumento en la resistencia al
estiramiento pasivo (hipertonía), a reflejos de estiramiento muscular exagerados (hiperreflexia yclonus), a respuestas plantares
anormales (signo de Babinski) y a una alteración del movimiento
voluntario. Aparentemente estos signos clínicos son la consecuencia de la pérdida de las eferencias suprasegmentarias inhibidoras con liberación del reflejo espinal segmentario. Se puede
acompañar de reflejos cutáneos y autonómicos anormales, debilidad muscular, fatiga y cocontracción de músculos agonistas y
antagonistas [3,4]. En la actualidad, se reconoce que otros factores, además de la hiperexcitabilidad refleja, pueden causar un
aumento en la resistencia a los movimientos pasivos [4,5], el más
importante de los cuales es la contractura muscular.
Recibido: 22.08.01. Aceptado:01.10.01.
Centro Neurológico para Niños y Adolescentes. Hospital San José Tec de
Monterrey, ITESM. Monterrey, México.
Correspondencia: Dr. Raúl Calderón González. Centro Neurológico para
Niños y Adolescentes. Dr. Guajardo, 150. Col. Los Doctores. Monterrey, NL,
México, 64710. Fax: 8347 2423. E-mail: racacena@neuroped.com.mx
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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BASES FISIOPATOLÓGICAS PARA EL EMPLEO
DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA PARÁLISIS
CEREBRAL
En el niño con parálisis cerebral espástica es importante reconocer el carácter cambiante de la disfunción motora de acuerdo con
el crecimiento y la maduración. El movimiento articular normal
requiere la coordinación y el equilibrio entre músculos agonistas
y antagonistas, y la espasticidad representa un fracaso en esta
modulación refleja. Los estímulos para el crecimiento del músculo son la hormona somatotrófica y el estiramiento. El niño normal, al movilizarse, correr y jugar diariamente, estira sus músculos sobre el hueso en crecimiento. Este aumento de longitud se
logra mediante el agregado de sarcómeras en serie [6,7], de tal
forma que el número de sarcómeras y el tamaño del hueso muestran una correlación lineal [8]. El músculo, a los 4 años de edad,
ha duplicado la longitud que tenía al nacimiento, y de los 4 años
a la edad adulta vuelve a duplicarla. Este agregado de sarcómeras
ocurre incluso en el músculo desnervado en la etapa de crecimiento, aunque en menor grado. Las sarcómeras crecen predominantemente en el extremo de las miofibrillas existentes [6]. Ziv et al
[9] calificaron la unión musculotendinosa como una ‘placa de
crecimiento muscular’.
La regulación del número de sarcómeras parece estar determinada por la longitud impuesta sobre el músculo y no por su
tensión [10]. Si se inmoviliza pasivamente un músculo en una
posición de acortamiento, éste responde con una pérdida de sarcómeras, es decir, acortando la longitud de sus fibras para adaptarse a su nueva longitud funcional [11]. Ante cualquier estiramiento aplicado sobre un músculo espástico, se opondrá vigorosamente un reflejo de estiramiento tónico hipersensible, haciendo
que el músculo se ponga tenso y se endurezca. La espasticidad y
el espasmo de los poderosos músculos antigravitatorios causan
las posturas estereotipadas observadas en la parálisis cerebral
[12]. Tanto la espasticidad como el espasmo se oponen al estiramiento tratando de mantener el músculo acortado. Estas son las
condiciones que, en animales de experimentación, producen invariablemente pérdida de sarcómeras [12].
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Mecanismos de la contractura muscular
La contractura muscular consiste en un acortamiento de la longitud del músculo como consecuencia de la disminución del número de sarcómeras en series a lo largo de las miofibrillas, junto con
un aumento en la resistencia al estiramiento pasivo [13]. El arco
de movimiento de la articulación está disminuido por el acortamiento de las fibras musculares y por una pérdida concomitante
en la capacidad de extensión muscular. Debe enfatizarse que no
se pierden las fibras musculares ni son reemplazadas por tejido
conectivo (músculo fibrótico) [14]. Además de la disminución en
la longitud de las fibras, se ha informado de que la estructura
muscular es normal a la microscopía de luz y electrónica, y no se
ha observado tejido conectivo en exceso [15].
Tardieu et al [16], en un importante estudio, investigaron el
desarrollo de contracturas en el músculo sóleo en 10 niños con
parálisis cerebral. No se observaron contracturas, a condición de
que el estiramiento sostenido se mantuviera durante seis horas o
más en cada período de 24 horas. La férula de tobillo durante el
sueño demostró su efectividad siempre y cuando se diseñara adecuadamente y se mantuviera el tobillo en el ángulo correcto.
Si un músculo agonista domina sobre un antagonista, este
último recibirá un estiramiento excesivo, mientras que el primero
no se estirará adecuadamente. Ello producirá un crecimiento inadecuado del músculo agonista y un crecimiento excesivo del
antagonista, lo cual en breve causaría una contractura. Si los
músculos opuestos que controlan el movimiento de una articulación muestran un tono o espasticidad diferencial, ocurrirá un acortamiento o contractura en el músculo agonista. El músculo agonista se acorta y su crecimiento longitudinal se inhibe. El músculo
antagonista invariablemente se debilita y se alarga; por lo tanto,
una contracción muscular eficaz sólo se produce dentro de un
tiempo limitado de la longitud del músculo, y el estiramiento más
allá de este intervalo disminuye la capacidad del músculo de
generar tensión durante el movimiento activo [17-19].
El enfoque biomecánico aplica los principios de la cinética
(movimiento frente a fuerza y resistencia) a los movimientos del
cuerpo humano. Incluye el intervalo de movimiento, la resistencia y la fuerza necesarios para llevar a cabo las actividades de la
vida diaria. La biomecánica óptima sirve para: a) Promover el
desarrollo normal de la columna vertebral, el hueso y las articulaciones; b) Lograr la óptima longitud de la unidad músculo-tendón
y adecuados arcos de movimiento durante el crecimiento del niño,
y c) Prevenir las deformidades de las extremidades y de la columna vertebral que pudieran perjudicar aún más la salud y las
capacidades funcionales del paciente [20].
El estiramiento ayuda a mantener y mejorar la longitud de la
unidad músculo-tendón y los arcos de movimiento. La bipedestación y los ejercicios de apoyo del peso promueven el desarrollo
normal de la cadera, la columna vertebral y los huesos [21]. Las
ortosis y las férulas pueden emplearse para mejorar la marcha, prevenir las contracturas musculares y la deformidad progresiva de las
extremidades, especialmente durante las fases de crecimiento rápido
del niño [22,23]. Las inyecciones selectivas de toxina botulínica y los
moldes seriados de yeso se emplean de forma efectiva para mejorar
el arco de movimiento de las articulaciones contracturadas [24,25].
El objetivo terapéutico del bloqueo neuromuscular con toxina botulínica en niños con parálisis cerebral espástica es la parálisis completa o parcial de los músculos (agonistas) seleccionados, los cuales actúan sobre el arco de movimiento de una articulación específica, sin afectar a los músculos antagonistas. Como
resultado se espera que el equilibrio de fuerzas agonistas y anta-
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gonistas se nivele y se restablezca un arco de movimiento funcional pasivo y activo; no obstante, la eliminación de la espasticidad
por sí misma, con frecuencia, no resulta suficiente para mejorar
la ejecución de la función de un grupo muscular en particular, lo
que requiere entrenamiento para aumentar la fuerza muscular y la
destreza motora, y poder así mejorar la funcionalidad en las actividades de la vida diaria [26].
ESCALAS DE EVALUACIÓN DE LA ESPASTICIDAD
Y LA FUNCIÓN MOTORA EN LA PARÁLISIS CEREBRAL
Se requieren mediciones fiables y válidas para una evaluación
clínica objetiva que permita establecer una línea de base, antes de
iniciar el tratamiento, y para registrar el grado y la duración de la
respuesta a dicha terapia en el tratamiento de niños con parálisis
cerebral espástica. Las siguientes son algunas de las escalas de
evaluación de la espasticidad y la función motora más frecuentemente empleadas en niños con parálisis cerebral (Tabla I).
Escala de espasticidad de Ashworth modificada [27,28]
– 0: tono muscular normal.
– 1 (hipertonía leve): aumento en el tono muscular con ‘detención’ en el movimiento pasivo de la extremidad, mínima
resistencia en menos de la mitad de su arco de movimiento.
– 2 (hipertonía moderada): aumento del tono muscular durante la mayor parte del arco de movimiento, pero puede
moverse pasivamente con facilidad la parte afectada.
– 3 (hipertonía intensa): aumento prominente del tono muscular, con dificultad para efectuar los movimientos pasivos.
– 4 (hipertonía extrema): la parte afectada permanece rígida,
tanto para la flexión como para la extensión.
Escala de la longitud muscular dinámica de Tardieu
modificada [29,30]
Se mide el punto de resistencia a un estiramiento de velocidad
rápida. Durante el movimiento pasivo rápido en un arco de movimiento, puede detectarse una ‘detención’ causada por un reflejo
de estiramiento hiperactivo, que se define como R 1 . El estiramiento lento del arco de movimiento al máximo define la longitud del músculo en reposo o R 2 . La relación entre R 1 y R 2 es más
importante que sus mediciones individuales. Una amplia diferencia entre R 1 y R 2 indica la presencia de un gran componente dinámico, mientras que una pequeña diferencia significa que estamos
en presencia de una contractura muscular predominantemente
fija. Cuanto más amplio sea el componente dinámico, mayor
posibilidad existe de cambio en el valor R 1 con el tratamiento de
desnervación química con toxina botulínica [29]. La extremidad
pélvica se explora con el paciente en posición supina:
– Cadera : músculos extensores (con la rodilla extendida se efectúa
un movimiento pasivo rápido de flexión de la cadera); músculos
abductores (con la cadera y la rodilla flexionadas se efectúa un
movimiento pasivo rápido de abducción); músculos rotadores
externos e internos (con la rodilla flexionada a 90º se efectúa un
movimiento pasivo rápido de rotación interna o externa).
– Rodilla: músculos extensores (con la cadera flexionada a 90º
se deja caer la pierna por gravedad en flexión de la rodilla);
músculos flexores (con la cadera flexionada se efectúa un
movimiento pasivo rápido de extensión de la rodilla).
– Tobillo: músculos plantiflexores (con la rodilla flexionada
a 90º o extendida se efectúa un movimiento pasivo rápido de
extensión del tobillo).
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R. CALDERÓN-GONZÁLEZ, ET AL
La medición del ángulo de estiramiento del músculo parte de la
posición de mínimo estiramiento del músculo (ángulo cero), excepto para la cadera, que parte de la posición anatómica de reposo.
Escala de la frecuencia de espasmos[31]
–
–
–
–
–
0: ausencia de espasmos.
1: sólo espasmos precipitados por estímulos.
2: espasmos espontáneos, menos de un espasmo por hora.
3: espasmos espontáneos, uno o más espasmos por hora.
4: espasmos espontáneos, más de 10 espasmos por hora.
Escala de fuerza muscular modificada delMedical
Research Council [32]
– 0 (ausente): parálisis total.
– 1 (mínima): contracción muscular visible sin movimiento.
– 2 (escasa): movimiento eliminada la gravedad.
– 3 (regular): movimiento parcial sólo contra la gravedad.
– 3+ (regular +): movimiento completo sólo contra la gravedad.
– 4- (buena -): movimiento completo contra gravedad y resistencia mínima.
– 4 (buena): movimiento completo contra gravedad y resistencia moderada.
– 4+ (buena +): movimiento completo contra gravedad y fuerte resistencia.
– 5 (normal): movimiento completo contra resistencia total.
Escala del tono adductor de las caderas[31]
– 0: sin aumento en el tono muscular.
– 1: tono aumentado, fácil abducción de las caderas a 90° por
una persona.
– 2: abducción de las caderas a 90° por una persona con discreto esfuerzo.
– 3: abducción de las caderas a 90° por una persona con moderado esfuerzo.
– 4: se requieren dos personas para lograr abducción de las
caderas a 90°.
Escala global de dolor con la expresión facial afectiva
representada en dibujos
El explorador determina la intensidad del dolor según la expresión
facial del niño en repuesta a la movilización pasiva del área afectada:
– 0: ausencia de dolor.
– 1: dolor leve.
– 2: dolor moderado.
– 3: dolor intenso.
Medición de la función motora de Palisano [33]
– I: camina sin restricciones; limitación en las capacidades
motoras avanzadas.
– II: camina sin ayuda de aparatos; limitación para caminar en
el exterior y en la comunidad.
– III: camina con ayuda de aparatos; limitación para caminar
en el exterior y en la comunidad.
– IV: se moviliza por sí mismo con limitación; es transportado
o emplea equipo motorizado en el exterior y en la comunidad.
– V: movilización por sí mismo gravemente limitada, aun empleando ayuda tecnológica.
Escala de videoanálisis de la marcha por observación[29]
Es de utilidad cuando los niños son muy pequeños o poco cooperadores para un análisis de marcha con instrumentos, o cuando
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Tabla I. Escalas de evaluación de la espasticidad y la función motora en la
parálisis cerebral.
Escala de espasticidad de Ashworth modificada
Escala de la longitud muscular dinámica de Tardieu modificada
Escala de la frecuencia de espasmos
Escala de fuerza muscular modificada del Medical Research Council
Escala del tono abductor de las caderas
Escala global del dolor con la expresión facial afectiva representada en dibujos
Medición goniométrica de los arcos de movimiento
Medición de la función motora de Palisano
Escala de videoanálisis de la marcha por observación
Physician Rating Scale para la extremidad superior y para miembros inferiores
Inventario para evaluar la discapacidad pediátrica
Medición de la independencia funcional para niños
Escalas de calidad de vida
esta facilidad diagnóstica no está accesible al paciente (Tabla
II). Esta escala resulta útil cuando se analiza la marcha en vídeo
a cámara lenta y ‘pantalla dividida’.
Inventario para evaluar la discapacidad pediátrica [34]
Investiga capacidades motoras, autocuidado y función social;
se utiliza para niños de entre 6 meses y 7,5 años , y requiere
aproximadamente 45 minutos.
Medición de la independencia funcional en niños[35]
Consiste en 18 ítems que evalúan el autocuidado, control de
esfínteres, movilidad, locomoción, comunicación y cognición
social, en escalas de siete puntos; se emplea en niños de entre 6
meses y 7 años de edad.
Escalas de calidad de vida [36]
La calidad de vida se define como la satisfacción global del
individuo con su vida y la sensación general de bienestar psicológico, estado económico e integración social.
TOXINA BOTULÍNICA
Antecedentes históricos
En 1820, Justinus Kerner, un clínico y poeta alemán, informó de
las historias clínicas de 76 pacientes con ‘envenenamiento por
salchichas’ y presentó una descripción clínica completa de lo que
en la actualidad se reconoce como botulismo. Ya en esa época,
Kerner discutió la posibilidad de emplear la toxina de las salchichas como remedio para algunas enfermedades. Este autor llegó
a la conclusión de que la toxina, aplicada en cantidades mínimas,
podría disminuir o bloquear la hiperactividad e hiperexcitabilidad del sistema nervioso [37].
A mediados de la década los 40, se purificó la toxina botulínica
tipo A, pero no fue hasta 20 años más tarde cuando el Dr. Alan Scott
empezó a probar la toxina botulínica tipo A en chimpancés como
una posible terapia para el estrabismo [38]. En 1989, la Foods and
Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó su empleo en
el tratamiento del estrabismo, del blefarospasmo y del espasmo
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Tabla II. Escala de videoanálisis de la marcha por observación [29].
Variable observada
1. Posición de la rodilla en postura
intermedia (midstance)
Definición
Calificación por lado
Agazapado
Agudo >15°
0
Moderado >10 a 15°
1
Discreto <10°
2
Neutral
3
Recurvatum
Discreto <5°
2
Moderado >5 a 10°
1
Agudo >10°
0
Puntas de los dedos
0
Planta del antepié
1
Pie plano
2
Talón
3
Puntas de los dedos (equino)
-1
Pie plano/alza temprana del talón
0
Pie plano/no alza temprana del talón
1
Talón/pie plano ocasional
2
Talón/dedos
3
Sin contacto de talón (equino fijo)
0
Antes del 25% de la postura intermedia
(muy temprano)
1
Entre el 25 y 50% (temprano)
2
Al final de la postura intermedia
3
Sin alza del talón (después de pie plano,
p. ej. agazapado)
0
Varo
0
Valgo
1
Neutral
2
En tijera
0
Base estrecha
(pobre libramiento de rodillas)
1
Base amplia
2
Base normal (amplitud de los hombros)
3
Caminador con ayuda
0
Caminador sin ayuda
1
Muletas, bastones
2
Ninguno, independiente por 10 metros
3
Peor
-1
Ninguno
1
2. Contacto inicial del pie
3. Contacto del pie en postura
intermedia (midstance)
4. Momento del alza del talón
5. Retropié en postura intermedia
(midstance)
6. Base de sustentación
7. Aparatos para facilitar la marcha
8. Cambio
Mejor
Puntuación total (puntuación perfecta: 22 por extremidad).
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hemifacial [39]. En los años siguientes, los
estudios clínicos han demostrado su utilidad en numerosas distonías focales, discinesias, disfonía, espasticidad adquirida en
el adulto, acalasia, temblores, parálisis cerebral espástica, tics, acción estética sobre
arrugas faciales, disinergia esfinteriana, hiperhidrosis de las palmas de las manos y
cefalea tensional crónica [40,41].
Farmacología clínica
La toxina botulínica es una neurotoxina
producida por la bacteria Clostridiumbotulinum. Se han identificado siete serotipos antigénicamente diferentes de toxina
botulínica (A, B, C, D, E, F y G). La toxina botulínica tipo A está disponible comercialmente en dos presentaciones: en
América, como Botox (Allergan) y en
Europa, como Dysport (Speywood); 2,5 U
de Botox equivalen a 40 U de Dysport. Recientemente, la FDA aprobó la toxina botulínica tipo B, disponible comercialmente
como Myobloc (Farmacéutica Elan).
La toxina botulínica A se obtiene del
cultivo del Clostridium botulinum, el cual
se fermenta causando lisis de la bacteria y
liberación de la toxina. La toxina se cosecha, se purifica, cristaliza con sulfato de
amonio, se diluye y, finalmente, se congela
en seco. La potencia se expresa en unidades
ratón: una unidad equivale a la cantidad
capaz de matar al 50% de un grupo de ratones hembra Swiss-Webster de 18-20 g
(DL50). La toxina botulínica es una proteína cuya fracción tóxica (dos cadenas polipeptídicas unidas por un enlace bisulfuro)
tiene un peso molecular de 150.000 Dn.
La fracción tóxica se activa al desdoblarse en dos cadenas: a) Un fragmento liviano
(peso molecular: 50.000 Dn), junto con un
átomo de zinc con actividad bloqueadora neuromuscular;y b)Unfragmentopesado(peso
molecular: 100.000 Dn), necesario para su
unión a las terminales presinápticas.
Sehadefinidounmodelodecuatropasos
para explicar la acción celular de la toxina
botulínica [42]: 1. La cadena pesada permite
que la neurotoxina se fije a la terminal nerviosa presináptica, a través de un receptor de alta
afinidad específico para un serotipo dado; 2.
El complejo neurotoxina-receptor completo
sufre endocitosis y penetra como vesículas
en el interior de la terminal nerviosa; 3. Una
vez en el interior, la vesícula que contiene la
toxina se acidifica, la molécula de la toxina
sufre una recomposición molecular y la cadena liviana se transporta a través de la membrana vesicular hacia el citoplasma de la terminal nerviosa, y 4. Ya en el citoplasma de
la terminal nerviosa, la cadena liviana de la
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toxina tiende a hendir uniones específicas de péptidos de proteínas
sinápticas, requeridas para la fusión de las vesículas sinápticas colinérgicas con la membrana presináptica, por lo tanto, inactivándolas
e inhibiendo la liberación de acetilcolina. Las neurotoxinas son específicas y tienden a hendir sólo una unión peptídica dentro de un
sustrato proteico dado. Las toxinas botulínicas tipos A y E tienden a
hendir la SNAP 25 (proteína asociada a sinaptosomal 25 kDa), con
sitio de unión en la membrana terminal; las toxinas botulínicas tipos
B, D, F y G tienden a hendir la VAMP/sinaptobrevina (proteína de
membrana relacionada con la vesícula), con sitio de unión en la
vesícula; la toxina botulínica tipo C tiende a hendir tanto la sintaxina
(proteína del complejo de membrana) como la SNAP 25 [43].
La toxina botulínica ejerce su acción paralizante al fijarse fuerte, rápida e irreversiblemente a la terminal colinérgica presináptica,
inhibiendo la exocitosis de la acetilcolina y, en consecuencia, causando una desnervación funcional transitoria, que se manifiesta por
parálisis fláccida, atrofia muscular y anormalidades electromiográficas. La debilidad se mantiene restringida al área inyectada [44];
causa una disminución en las terminaciones nerviosas, seguida,
unos 28 días más tarde, de un aumento de brotes axonalesque inician
la formación de nuevos contactos en las fibras musculares adyacentes. En ese momento, las terminaciones nerviosas originales no funcionan y la trasmisión neuromuscular depende solamente de los
nuevos brotes. Sin embargo, conforme continúa la recuperación de
la función, hacia los tres meses, las terminaciones nerviosas originales vuelven a funcionar y los nuevos brotes desaparecen [45].
Toxina botulínica tipo B
En Estados Unidos, la FDA autorizó su uso para el tratamiento del
tortícolis distónico. Se comercializa con el nombre de Myobloc
y se presenta en forma líquida, por lo que no requiere reconstituirse. Se puede almacenar a 2-8 ºC durante 21 meses, aunque parece
mantenerse estable a temperatura ambiente durante seis meses.
Está disponible en frascos de 2.500 U, 5.000 U y 10.000 U. Estudios en animales parecen indicar una menor difusión del Myobloc a músculos no inyectados en comparación con el Botox. No
se ha definido una reactividad inmune cruzada en la formación de
anticuerpos con la toxina botulínica A ni si la formación de anticuerpos es clínicamente significativa. En la actualidad, se está
investigando su utilidad para el tratamiento de la espasticidad.
Dosificación y modo de aplicación
La toxina botulínica A se presenta como un liofilizado secado al
frío en botes que contienen 100 U, se requiere mantenerlo a -5 °C
y se reconstituye en el momento de su empleo con solución fisiológica salina al 0,9%, estéril y libre de preservativo (pH 7.6). Se
requiere emplear una técnica apropiada de mezclado para que la
toxina no pierda potencia. Una vez reconstituido, deberá utilizarse
dentro de las siguientes cuatro horas. La toxina se diluye a la concentración que se desee, aunque generalmente se emplean 100 U/ml.
Se puede emplear una jeringa de insulina o tuberculina de 1 ml y
agujas n.º 27 o 29 de 13 mm de longitud. Es un procedimiento de
consulta externa que no requiere hospitalización. En algunos casos
puede emplearse hidrato de cloral como sedación para disminuir la
ansiedad, así como anestésicos locales (como EMLA –Astra, Reino Unido– o cloruro de etilo) para disminuir el dolor de la inyección. Generalmente, el músculo seleccionado para la inyección se
estira y se palpa, y, previo aseo con alcohol o solución yodada, se
infiltra la toxina en el área de máxima masa muscular y concentración mioneural. En ciertos casos, particularmente para los músculos del antebrazo y el músculo tibial posterior, se aconseja efectuar
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la inyección empleando una guía electromiográfica o estimulación
eléctrica con una aguja de 37 mm, n.º 27, con cubierta de teflón
(Allergan) para identificar el músculo blanco.
Se recomiendan las siguientes indicaciones para la dosificación de la toxina botulínica:
– La dosis máxima segura inyectada por visita es de 15 U/kg
o un total de 400 U.
– Los músculos grandes (semitendinoso, gastrocnemio) se inyectan con de 3 a 6 U/kg/visita.
– Los músculos pequeños (flexor cubital o radial del carpo) se
inyectan con de 1 a 3 U/kg/visita.
– La dosis máxima por sitio de inyección es de 50 U; se divide
la dosis total de unidades planeadas por músculo en cantidades iguales por sitio de inyección.
– El número de sitios de inyección por músculo es de dos a
cuatro para los gastrocnemios, el semitendinoso, el semimembranoso y el cuadríceps, y de uno a dos para otros músculos.
– Las inyecciones no deben repetirse antes de tres meses, frecuentemente una vez cada seis meses o más. La relajación
del músculo se inicia en 48 o 72 horas.
– No existen contraindicaciones absolutas para su empleo.
– No se conocen interacciones con otros fármacos, aunque la
administración simultánea de dosis altas de aminoglucósidos
teóricamente puede debilitar de forma aguda el músculo inyectado.
– La dosis letal de toxina botulínica en humanos se desconoce. En
chimpancés, la dosis letal por vía intravenosa es de 40 U/kg [46].
Efectos secundarios e inmunorresistencia
La toxina botulínica A es bien tolerada y segura, y sus efectos
secundarios son raros, aunque puede aparecer dolor durante la aplicación (generalmente mínimo), infección local, moretón, exantema cutáneo, reacción alérgica, síntomas de malestar general, debilidad y fatiga [40,47]. La ausencia de respuesta a la inyección puede
indicar la presencia de anticuerpos contra la toxina botulínica A, los
cuales se desarrollan probablemente en un 5% de los pacientes
[47]. Dos terceras partes de los enfermos que no responden carecen
de anticuerpos [48]. La ausencia de respuesta puede deberse a una
dosis inadecuada o a una selección inapropiada del paciente o de los
músculos. Ello deberá ser motivo de sospecha si el paciente no
muestra atrofia del músculo inyectado, incluso con dosis altas. En
la actualidad, la determinación de la presencia de anticuerpos se
lleva a cabo con un alto grado de sensibilidad y especificidad con
una prueba Western blot, comercialmente disponible. No se ha
precisado si la presencia de anticuerpos neutralizantes provoca la
ausencia de respuesta ni si declina la respuesta con el uso continuo
de la toxina. Parece ser que el empleo de dosis altas de toxina puede
ser responsable del desarrollo de estos anticuerpos [48], por lo que
se recomienda emplear las menores cantidades posibles para lograr
el objetivo programado y evitar el empleo de dosis de reforzamiento aplicadas en períodos cortos.
Terapia física coadyuvante
Para optimizar el efecto de la inyección de la toxina botulínica A,
se recomienda la aplicación de estiramiento sostenido de los músculos inyectados durante un mínimo de 8 horas cada período de
24 horas, para promover la adquisición de nuevas sarcómeras en
la unión músculo-tendinosa y para incrementar la longitud del
músculo. Ello se puede lograr con ejercicios de estiramiento sostenido y la aplicación de férulas, ortosis o moldes de yeso seriados. No debemos olvidar la debilidad muscular que subyace a la
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IX CONGRESO ANUAL DE LA AINP. CONFERENCIA SATÉLITE
espasticidad y la presente en los músculos antagonistas, por lo
que conviene establecer un programa de fortalecimiento muscular y de movimientos activos.
Aplicación en parálisis cerebral
La eficacia de la inyección de toxina botulínica A en el tratamiento
de niños con parálisis cerebral espástica se ha documentado con
mediciones objetivas en múltiples estudios [40]. Se han logrado
objetivos tales como: a) Mejorar la función motora; b) Aumentar
el intervalo de movimiento articular pasivo y activo; c) Prevenir o
mejorar la contractura muscular y las deformaciones articulares; d)
Prevenir la subluxación o dislocación de la cadera y la escoliosis; e)
Disminuir el dolor durante los movimientos pasivos y activos; f)
Facilitar la terapia física; g) Favorecer la aplicación y acción de las
ortosis; h) Evitar o posponer un procedimiento quirúrgico para un
momento más oportuno, en relación con el desarrollo; i) Disminuir la demanda de energía y, por lo tanto, la fatiga; j) Facilitar la
atención de higiene; k) Mejorar la apariencia estética, y l) Mejorar
la calidad de vida del paciente y de sus familiares.
Cosgrove y Graham [49], al estudiar ratones con espasticidad
hereditaria que mostraban una deficiencia relativa en el crecimiento de los músculos y de los tejidos blandos en comparación
con el crecimiento del hueso y, por lo tanto, causaban contracturas, demostraron que la inyección de toxina botulínica durante el
período de crecimiento permitía un crecimiento longitudinal normal del músculo que evitaba la contractura. Desde entonces, numerosos estudios abiertos, no controlados, prospectivos y retrospectivos, y en menor número estudios controlados con placebo,
doblemente ciegos y aleatorios, han demostrado la utilidad de la
toxina botulínica en niños con parálisis cerebral espástica.
Estudios abiertos no controlados
Koman et al [50] comunicaron los casos de 27 niños con ‘deformidades dinámicas’ que no habían respondido a otros tratamientos.
Fue aparente una reducción en la espasticidad de 12 a 72 horas
después de la inyección de toxina botulínica A, la cual duró de tres
a seis meses. Estos autores demostraron su utilidad en el tratamiento conservador de la espasticidad de la parálisis cerebral.
Calderón-González et al [51] publicaron un estudio prospectivo sobre la inyección selectiva con toxina botulínica A de 60
músculos en 15 niños con parálisis cerebral. La función clínica,
las puntuaciones de espasticidad y la amplitud de movimiento
mejoraron significativamente. En más de la mitad de los niños, la
mejoría persistió hasta 18 meses después de una única inyección,
aparentemente al haberse complementado con un programa intensivo de estiramiento sostenido de los músculos inyectados.
Cosgrove et al [52] informaron, en 26 niños con parálisis
cerebral, de los resultados de la inyección de 55 músculos de los
miembros inferiores (32 gemelos y sóleos, 21 flexores de la
corva y dos tibiales posteriores) con contractura dinámica. Se
observó una mejoría significativa en la marcha y en la cinemática en el plano sagital.
Sutherland et al [53] informaron de los resultados de un estudio prospectivo de la inyección de toxina botulínica A en el músculo gastrocnemio de 26 niños con parálisis cerebral; observaron
una mejoría en la dinámica de la dorsiflexión del tobillo y en la
función del músculo tibial anterior.
Corry et al [54] publicaron un estudio aleatorio prospectivo
de 20 niños con parálisis cerebral, basado en la comparación del
efecto de la inyección local de toxina botulínica A con la aplicación de moldes de yeso seriados para el tratamiento del equino
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espástico. Aunque la eficacia de ambos procedimientos fue similar, la reducción del tono muscular con la inyección de toxina
botulínica A fue de mayor duración, permitiendo una mayor oportunidad para el aumento en longitud del músculo. La mejoría en
la cinemática del tobillo también fue de mayor duración en el
grupo inyectado.
Eames et al [55] informaron, en un estudio prospectivo, de los
resultados de la inyección de toxina botulínica A en el músculo
gastrocnemio de 39 niños con parálisis cerebral espástica (22 de
tipo hemipléjica y 17 de tipo dipléjica). Se observó una importante correlación entre el componente dinámico de la espasticidad
antes de la inyección y la magnitud de la respuesta después de la
misma, así como entre la duración de la respuesta y el componente dinámico. Los niños con hemiplejía mostraron el doble de
duración para un componente dinámico dado, en comparación
con los dipléjicos. En algunos pacientes, el alargamiento del
músculo todavía estaba presente a los 12 meses de seguimiento.
Delgado [56] publicó, en un estudio retrospectivo de 104
niños con parálisis cerebral, las dosis y los márgenes de seguridad
de la aplicación de toxina botulínica A, principalmente en los
músculos de los miembros inferiores; la dosis promedio fue de
8-9 U/kg, con un intervalo de aplicación de tres a cinco meses. La
dosis promedio empleada por visita fue de 146 a 186 U, con sólo
14 fenómenos adversos –el principal, la debilidad muscular transitoria– en 257 visitas para inyección.
Heinen et al [57] informaron de un estudio prospectivo sobre
el grado de satisfacción de los padres por los resultados de la
aplicación de toxina botulínica en 26 niños con parálisis cerebral
con espasticidad de los músculos aductores de la cadera (20 no
ambulatorios y seis ambulatorios). La satisfacción de los padres
por los resultados fue alta. En los pacientes no ambulatorios, los
beneficios descritos incluían una mayor facilidad para el cuidado
diario y la postura, así como la reducción del dolor. Para los
pacientes menos discapacitados, la mejoría en la marcha y la
postura incluía el hecho de mantenerse sentados con mayor comodidad, pararse durante períodos más prolongados o caminar
mayores distancias.
Boyd et al [58] informaron en un estudio prospectivo, con
mediciones objetivas (cinemáticas y cinéticas) antes y después,
de los efectos de la inyección de toxina botulínica A en el complejo gastrocnemio-sóleo de 25 niños ambulatorios con parálisis
cerebral espástica (15 niños con diplejía y 10 con hemiplejía).
Este es el primer estudio que demuestra mejoría en la cinética
anormal típica del tobillo, lo cual, según los autores, evidencia
una transformación biomecánica del músculo.
Estudios controlados con placebo, doblemente ciegos
y aleatorios
El de Koman el al, en 1994 [59], fue el primer estudio doblemente
ciego, aleatorio, controlado con placebo, sobre el empleo de la
toxina botulínica en niños con parálisis cerebral. Estudiaron a
12 niños inyectados con toxina botulínica A en el músculo gastrocnemio; el 83% mostró mejoría en comparación con el 33% de
los pacientes inyectados con placebo. No se observaron complicaciones de importancia.
Corry et al [60] comunicaron, en un estudio doblemente ciego, aleatorio, controlado con placebo, los resultados de la inyección de toxina botulínica A en las extremidades superiores de 14
pacientes con parálisis cerebral. La disminución del tono muscular en el grupo inyectado con toxina botulínica fue clínicamente
evidente en comparación con el grupo placebo. El cambio funcio-
57
R. CALDERÓN-GONZÁLEZ, ET AL
nal más destacado fue la reducción de la flexión involuntaria del
codo; la inyección de toxina botulínica A aumentó significativamente la extensión activa del codo y del pulgar, y disminuyó de
forma notable el tono muscular de la muñeca y del codo. La
prensión y la liberación manuales mostraron una modesta mejoría, pero la función motora evaluada por la capacidad para recoger
monedas no mejoró y, en algunos casos, incluso se deterioró.
Sutherland et al [61] informaron, en un estudio doblemente
ciego, aleatorio, controlado con placebo, de los resultados de la
aplicación de toxina botulínica A en el músculo gastrocnemio de
20 pacientes con parálisis cerebral y marcha con pie equino. Mediante el análisis de la marcha observaron una mejoría en la capacidad de dorsiflexión del tobillo durante la misma.
Koman et al [62] comunicaron, en un estudio doblemente
ciego, aleatorio, controlado con placebo y con seguimiento de
tres meses, los resultados de la aplicación de toxina botulínica A
en 114 niños con parálisis cerebral con deformidad dinámica en
pie equino. El grupo inyectado con toxina botulínica A mostró
una mejoría en la función de la marcha, junto con desnervación
parcial del músculo inyectado.
CONCLUSIONES
La espasticidad es una manifestación de disfunción de la neurona motora superior, frecuentemente observada en niños con parálisis cerebral, cuya expresión clínica se modifica durante el
proceso de maduración y desarrollo del niño; tiende a causar
contractura muscular y deformidad de articulaciones por el desequilibrio de fuerzas y tono musculares entre músculos agonistas y antagonistas.
La inyección de toxina botulínica A en músculos seleccionados de niños con parálisis cerebral espástica constituye un procedimiento bien tolerado, seguro y eficaz, dentro de las estrategias
actuales para el tratamiento de la parálisis cerebral. Los resultados de su aplicación dependen, en gran parte, de la selección
apropiada del paciente y del músculo o músculos que se pueden
beneficiar de la inyección de toxina botulínica A. La necesidad de
documentar objetivamente la condición inicial del paciente y los
resultados de cualquier procedimiento terapéutico que se utilice
para el tratamiento de la espasticidad en la parálisis cerebral ha
promovido el desarrollo de distintas escalas de medición que
evalúan, a su vez, diferentes aspectos de esta condición.
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TRATAMIENTO DE LA ESPASTICIDAD EN PARÁLISIS
CEREBRAL CON TOXINA BOTULÍNICA
Resumen. Objetivo. Revisar las bases fisiopatológicas y del desarrollo, las escalas de medición y la utilidad de las inyecciones de
toxina botulínica A en músculos seleccionados, para el tratamiento
de niños con parálisis cerebral espástica. Desarrollo. La parálisis
cerebral es la causa más común de espasticidad en niños. El aumento en longitud de un músculo se logra por medio del agregado de
sarcomeras en serie a nivel de la unión musculotendinosa. La regulación del número de sarcomeras parece estar determinada por la
longitud impuesta sobre el músculo. La contractura muscular consiste en un acortamiento de la longitud del músculo como consecuencia de una disminución en el número de sarcomeras. Las escalas de
evaluación de la espasticidad y la función motora empleadas en
niños con parálisis cerebral son: escala de espasticidad de Ashworth modificada, escala de la longitud muscular dinámica de Tardieu
modificada, escala de la frecuencia de espasmos, escala de fuerza
muscular modificada del Medical Research Council (MRC), escala
del tono aductor de las caderas, escala global del dolor con la expresión facial afectiva representada en dibujos, medición goniométrica
de los arcos de movimiento, medición de la función motora gruesa
de Palisano, escala de videoanálisis de la marcha por observación.
Las recomendaciones para la dosificación de la toxina botulínica
son: la dosis máxima segura inyectada por visita es hasta de 15 U/
kg o un total de 400 U; los músculos grandes se inyectan con 3 a 6
U/kg/visita, los músculos pequeños se inyectan con 1 a 3 U/kg/visita.
La dosis máxima por sitio de inyección es de 50 U; se divide la dosis
total de unidades planeadas por músculo, en cantidades iguales por
sitio de inyección. La frecuencia de inyección no debe ser más de
cada 3 meses, frecuentemente una vez cada 6 o más meses. Conclusión. La inyección de toxina botulínica A en niños con parálisis
cerebral espástica es un procedimiento bien tolerado, seguro y eficaz dentro de las estrategias actuales para el tratamiento de la parálisis cerebral. [REV NEUROL 2002; 34: 52-9]
Palabras clave. Contractura muscular. Escalas de evaluación. Espasticidad. Parálisis cerebral. Toxina botulínica.
TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE NA PARALISIA
CEREBRAL COM TOXINA BOTULÍNICA
Resumo. Objectivo. Rever as bases fisiopatológicas e do
desenvolvimento, as escalas de medição e a utilidade das injecções de
toxina botulínica A em músculos seleccionados, para o tratamento de
crianças com paralisia cerebral espástica. Desenvolvimento. A
paralisia cerebral é a causa mais comum de espasticidade nas crianças.
O aumento do comprimento de um músculo consegue-se mediante o
agregado de sarcómeros em série a nível da união músculo-tendinosa.
A regulação do número de sarcómeros parece estar determinada pelo
comprimento imposta sobre o músculo. A contractura muscular consiste
num encurtamento do comprimento do músculo como consequência
de uma diminuição do número de sarcómeros. As escalas de avaliação
da espasticidade e a função motora utilizadas em crianças com paralisia
cerebral são: escala da espasticidade de Ashworth modificada, escala
da comprimento muscular dinâmico de Tardieu modificada, escala da
frequência de espasmos, escala da força muscular modificada do
Medical Research Council (MRC), escala do tónus adutor das ancas,
escala global da dor com a expressão facial afectiva representada em
desenhos, medição goniométrica dos arcos de movimento, medição da
função motora global de Palisano, escala de vídeo-análise da marcha
por observação. As recomendações para a dosagem da toxina
botulínica são: a dose máxima segura injectada por consulta é até 15
U/kg, ou um total de 400 U; os músculos de maiores dimensões são
injectados com 3 a 6 U/kg/consulta, os músculos pequenos são
injectados com 1 a 3 U/kg/consulta. A dose máxima por local de injecção
é de 50 U; divide-se a dose total de unidades planeadas por músculo,
em quantidades iguais por local de injecção. A frequência de injecção
não deve ser superior a cada 3 meses, na maioria dos casos é de uma
vez em cada seis meses ou mais. Conclusão. A injecção de toxina
botulínica A em crianças com paralisia cerebral espástica é um
procedimento bem tolerado, seguro e eficaz dentro das estratégias
actuais para o tratamento da paralisia cerebral. [REV NEUROL 2002;
34: 52-9]
Palavras chave. Contractura muscular. Escalas de avaliação.
Espasticidade. Paralisia cerebral. Toxina botulínica.
REV NEUROL 2002; 34 (1): 52-59
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