Biomarcadores para Uso Clínico

Anuncio
Biomarcadores
para Uso Clínico
Informe de Vigilancia Tecnológica
Biomarcadores
para Uso Clínico
Informe de Vigilancia Tecnológica
Biomarcadores para Uso Clínico
El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido
realizado en el marco del convenio de colaboración conjunta
entre Genoma España y la Fundación de la Universidad
Autónoma de Madrid (FUAM).
Genoma España y la Fundación de la Universidad Autónoma
de Madrid (FUAM) agradecen la colaboración ofrecida a:
– Dr. Ángel Carracedo (IML - Universidad de Santiago
& Fundación Pública Medicina Xenómica)
– Dr. Ignacio Casal (Centro de Investigaciones
Biológicas - CSIC)
– Dr. Jaime Sancho (Instituto de Parasitología y Biomedicina
“López-Neyra” - CSIC)
La reproducción parcial de este informe está autorizada
bajo la premisa de incluir referencia al mismo,
indicando: Biomarcadores para Uso Clínico.
GENOMA ESPAÑA/FUAM.
Genoma España no se hace responsable del uso
que se realice de la información contenida en esta publicación.
Las opiniones que aparecen en este informe corresponden
a los expertos consultados y a los autores del mismo.
Autores:
Gema Ruiz Romero (FUAM)
Miguel Vega García (Genoma España)
© Copyright: Fundación para el Desarrollo
de la Investigación en Genómica y Proteómica/Fundación
de la Universidad Autónoma de Madrid.
Edición: Cintia Refojo (Genoma España)
Referencia: GEN-ES10001
Fecha: abril 2010
Diseño y realización: Creaciones Hazanas, S.L.
Índice
• RESUMEN EJECUTIVO
1. OBJETIVOS DEL INFORME
2. INTRODUCCIÓN A LOS BIOMARCADORES
3. IDENTIFICACIÓN Y VALIDACIÓN DE NUEVOS BIOMARCADORES
3.1. Etapas del proceso de identificación y validación de nuevos biomarcadores
3.2. Técnicas implicadas en el proceso de identificación
y validación de nuevos biomarcadores
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
3.2.4.
3.2.5.
Genómica
Proteómica
Metabolómica
Biología de Sistemas
Nanotecnología
4. APLICACIONES DE LOS BIOMARCADORES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
7
8
9
17
18
22
22
32
42
46
48
55
4.1. Farmacogenómica
59
4.2. Cáncer
69
4.3. Enfermedades infecciosas
78
4.4. Enfermedades cardiovasculares
82
4.5. Enfermedades relacionadas con el sistema nervioso
85
5. SITUACIÓN ACTUAL
91
5.1. Papel de la industria farmacéutica y biotecnológica
en la investigación en biomarcadores
91
5.2. Mercado de biomarcadores de uso clínico
94
5.3. Aspectos relacionados con la regulación de biomarcadores de uso clínico
98
5.4. Barreras en la implantación de los nuevos biomarcadores
en la práctica clínica
103
5.5. Oportunidades de desarrollo
107
6
6. CONCLUSIONES
ANEXOS
Anexo I .
114
116
Proyectos de investigación españoles relacionados
con biomarcadores de uso clínico
116
Anexo II. Test comerciales y en desarrollo para el diagnóstico,
estratificación de pacientes y análisis de respuesta a fármacos
161
Anexo III. Biomarcadores genómicos considerados como válidos por la FDA
en el contexto de medicamentos aprobados
163
Anexo IV. Fichas de empresas españolas relacionadas
con biomarcadores de uso clínico
166
Anexo V.
Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación
cuya actividad científica se enmcarca dentro
de los biomarcadores de uso clínico
GLOSARIO
REFERENCIAS
176
192
193
Biomarcadores para Uso Clínico
Resumen ejecutivo
Un marcador biológico o biomarcador es una característica biológica que puede ser
medida de forma objetiva y que proporciona información sobre el desarrollo de procesos patológicos, sobre procesos biológicos normales o sobre la respuesta frente a
un tratamiento farmacológico.
Los biomarcadores forman parte de la práctica médica habitual. Indicadores biológicos tales como la medida de la temperatura corporal o de la presión arterial son utilizados de forma rutinaria en la clínica desde finales de los siglos XVII y XIX respectivamente.
En los últimos años, la eclosión de las tecnologías “ómicas” (genómica, proteómica,
metabolómica) ha supuesto la aparición de una nueva oleada de biomarcadores.
Estos nuevos biomarcadores se corresponden con variaciones en la estructura, en
la secuencia o en los niveles de expresión de genes, de proteínas o de metabolitos
y proporcionan una visión molecular de las patologías, permitiendo en algunos casos la integración de información procedente tanto del genotipo como del fenotipo.
El rápido despegue de las tecnologías “ómicas” comenzó tras el desciframiento del
genoma humano. Este hito proporcionó a la comunidad científica una gran cantidad
de información que en los próximos años se espera que ejerza un impacto directo
sobre la práctica médica. Aparece ante nosotros la posibilidad de realizar una Medicina Personalizada en la que el papel de los nuevos biomarcadores será actuar
como señales tempranas de la presencia de una patología o incluso del riesgo de
desarrollarla en un futuro, así como poder anticiparse al desarrollo de reacciones de
toxicidad o de falta de eficacia de los tratamientos farmacológicos.
Pero para conseguir alcanzar todos estos objetivos se han de superar previamente
una serie de barreras de diversa índole. No solo se plantean retos científicos y tecnológicos, también han de superarse retos sociales y éticos para finalmente poder
poner en práctica una medicina más preventiva y centrada en la intervención temprana.
7
8
Genoma España
1. Objetivos del Informe
El presente Informe tiene por objeto realizar un análisis de la situación actual de los
nuevos biomarcadores haciendo especial hincapié en su uso en la práctica clínica,
en comparación con los biomarcadores clásicos.
En la primera parte del Informe se mostrarán las principales técnicas surgidas en la
era del desciframiento del genoma humano, las denominadas tecnologías “ómicas”
y su utilidad en los procesos de identificación y validación de nuevos biomarcadores. Se incluirá también una revisión de las principales aplicaciones terapéuticas de
los biomarcadores.
En la última parte del Informe se realizará un análisis de los principales retos a los
que se enfrenta la investigación en este campo de conocimiento científico así como
de sus principales oportunidades de desarrollo.
Finalmente, se presentan una serie de anexos en los que se reflejan los proyectos
de investigación que se están desarrollando en España, así como otros datos de interés para obtener una visión global de esta área de la ciencia actual.
Biomarcadores para Uso Clínico
2. Introducción a los biomarcadores
Los biomarcadores son una serie de características biológicas que pueden ser evaluadas y medidas de manera objetiva y que proporcionan información sobre procesos biológicos normales o patológicos, permitiendo discernir entre ambos procesos
o bien definir el punto de la enfermedad en el que se encuentra un individuo, la
progresión de la enfermedad o cuantificar su respuesta frente a una posible terapia.
Los primeros biomarcadores utilizados en la práctica clínica para el diagnóstico de
enfermedades eran indicadores fisiológicos tales como la temperatura corporal, la
frecuencia cardíaca o la presión sanguínea. Estos biomarcadores son fácilmente accesibles por lo que podían ser medidos de manera sencilla y, por otra parte, se encuentran directamente relacionados con la fisiopatología de la enfermedad.
En el siglo XX, los grandes avances que tuvieron lugar en campos como la bioquímica supusieron la aparición de una nueva oleada de biomarcadores que se evaluaban
a través del análisis de fluidos corporales como la sangre, el plasma y diferentes tejidos. Pertenecen a este tipo de biomarcadores los niveles en sangre de glucosa,
colesterol o enzimas hepáticas, por citar algunos ejemplos.
Por último, la gran cantidad de información surgida a raíz de la eclosión de las “tecnologías ómicas” (genómica, proteómica y metabolómica) ha supuesto la aparición
de una nueva generación de biomarcadores moleculares que se sirven de dichas
tecnologías para realizar un diagnóstico molecular de las enfermedades.
Definición de biomarcador1
Un marcador biológico o biomarcador es una característica biológica que puede
medirse de manera objetiva y que puede ser utilizada como indicador de un
proceso biológico normal, de un proceso patológico, así como de la respuesta
farmacológica a una intervención terapéutica.
El diagnóstico molecular permite identificar los genes involucrados en el desarrollo
de una enfermedad, así como los factores de riesgo de desarrollo de la patología.
Gracias al análisis molecular es posible realizar una mejor estratificación de los pacientes, lo que puede traducirse en la puesta en marcha de terapias individualizadas mucho más efectivas2.
1
Bethesda, Md. Biomarkers Definitions Working Group (2001). Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 69 (3):89-95.
2
Chantell, L. et al. (2007). Cáncer Biomarkers, Where Medicine, Business and Public Policy
Intersect. Biotechnology Healthcare, Feb-2007: 33-42.
9
10
Genoma España
Pertenecen a este tipo de biomarcadores características biológicas tales como perfiles de expresión de genes, mutaciones en la secuencia de ADN, patrones de metilación del ADN, perfiles de metabolitos y proteínas, todos ellos relacionados con el
curso de una patología.
El ADN contiene toda la información necesaria para el funcionamiento del organismo.
Cada molécula de ADN se encuentra organizada en una serie de unidades funcionales
denominadas genes, los cuales llevan consigo
las instrucciones para constituir otras moléculas esenciales en el organismo, las proteínas. Las proteínas están implicadas en procesos biológicos fundamentales del organismo,
tales como funciones estructurales, transporte de moléculas, metabolismo, etc. Cualquier
alteración que se produzca en estas funciones puede suponer o contribuir a la aparición
de una patología, de ahí la estrecha relación
entre genes-proteínas-enfermedad.
Pares
de bases
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Doble hélice
El ADN se encuentra empaquetado en el núcleo de las células formando una estructura compuesta por el propio ADN3 y diferentes proteínas histonas, denominándose
al conjunto cromatina.
Para que el ADN se traduzca a proteínas, ha de producirse un paso previo denominado transcripción, en el que el ADN se copia a un intermediario denominado
ARNm4, que sirve de molde para la síntesis de proteínas. El ADN, además, transmite toda su información a las células hijas ya que es capaz de duplicarse mediante
un proceso denominado replicación.
3
Cada molécula de ADN está constituida por dos cadenas de nucleótidos enrolladas entre sí formando una hélice. El esqueleto que forma cada una de las dos cadenas está constituido por
un tipo de hidratos de carbono denominados pentosas, grupos fosfato y bases nitrogenadas:
adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). El orden o secuencia en que aparecen distribuidos los nucleótidos determinan la información que fija el mantenimiento y las funciones
del organismo.
4
ARNm: molécula de ARN que proviene de la transcripción de un gen que codifica una proteína,
después de experimentar un proceso de corte y empalme.
Biomarcadores para Uso Clínico
Figura 1. Proceso de transcripción y traducción del ADN a proteínas.
Fuente: Instituto Nacional de Salud de EE.UU., dirección web: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/
illustrations/proteinsyn
Alteraciones en cualquier punto del proceso de replicación del ADN, de la traducción
del ADN a ARN mensajero o de la transcripción del ARN mensajero, pueden provocar
el mal funcionamiento o la pérdida de función de una proteína, o incluso la interrupción de la síntesis proteica, lo cual conduce a la aparición de diversas patologías.
ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Replicación
Pérdida o ganancia
de la función de la proteína
Aparición
de patologías
Transcripción
Traducción
Síntesis de la proteína
aumentada o disminuida
Figura 2. Esquema de las posibles alteraciones en la síntesis de proteínas.
Fuente: elaboración propia
11
12
Genoma España
Los biomarcadores moleculares pueden clasificarse basándonos en sus diferentes
características para su uso en la práctica clínica. De este modo, pueden diferenciarse cuatro tipos principales de biomarcadores:
• Biomarcadores con valor diagnóstico, gracias a los cuales se pueden identificar pacientes con una patología concreta, discerniendo entre individuos sanos y
enfermos. Dentro de este grupo de biomarcadores se puede hacer un subgrupo
que albergaría a los biomarcadores que permiten la estratificación de pacientes, estos biomarcadores realizan un diagnóstico más específico de la enfermedad, clasificando a los pacientes en subgrupos.
• Biomarcadores con capacidad predictiva, que permiten predecir la posibilidad de desarrollar una patología antes de que se produzcan síntomas de la misma, es decir predicen el riesgo de sufrir una patología en el futuro.
• Biomarcadores con utilidad pronóstica, es decir, biomarcadores que proporcionan información sobre el posible curso de la patología, anticipando los posibles cambios que pueden producirse en el curso de la enfermedad así como su
posible prolongación en el tiempo.
• Biomarcadores de respuesta, que permiten predecir cómo responderá un paciente frente a un tratamiento concreto, pudiendo de esta forma evitar tratamientos ineficaces o que produzcan reacciones adversas, con anterioridad a la
puesta en marcha del tratamiento en sí.
Por ejemplo, para las patologías mieloproliferativas existen biomarcadores con utilidad diagnóstica, tales como la presencia de mutaciones en el gen JAK2 cuya presencia está relacionada con el desarrollo de síndromes mieloproliferativos crónicos
(policitemia vera, metaplasia mieloide, y/o trombocitemia esencial)5, marcadores
pronósticos como la presencia de mutaciones en el gen ZAP-70 que permiten predecir la posible evolución de la patología en la leucemia linfática crónica6 y marcadores de respuesta como diversas mutaciones en el gen KIT que permiten predecir
la posible respuesta de un paciente al tratamiento con el fármaco Glivec7.
Los biomarcadores también pueden ser clasificados en base a su naturaleza molecular en biomarcadores de tipo génico, proteico y metabólico. A continuación se
profundizará en las características propias de cada uno de estos grupos de biomarcadores.
5
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Servicio de Diagnóstico Molecular
http://www.cnio.es/es/programas/prog509d.asp
6
Diario Médico, 12-12-2006, entrevista a Emili Montserrat: “Hemos pasado de los factores
pronósticos a los predictores de la respuesta en leucemia linfática crónica”.
7
Calasanz, M. J. (2008). Utilidad diagnóstica de los biomarcadores: Leucemias y Linfomas. Ponencia
del curso Biomarcadores y Medicina Traslacional UIMP/ Instituto Roche. www.institutoroche.org
Biomarcadores para Uso Clínico
Biomarcadores génicos
Como se comentó anteriormente, las moléculas de ácido desoxirribonucleico o
ADN contienen la información para sintetizar las proteínas que median en todos los
procesos biológicos que se producen en los organismos. Existe una estrecha relación entre la existencia de alteraciones en el ADN y el desarrollo de enfermedades,
motivo por el cual los ácidos nucleicos constituyen un tipo de biomarcadores.
Muchas patologías surgen por la presencia de alteraciones genéticas junto al efecto
del entorno sobre el individuo. Estas alteraciones pueden afectar a la secuencia de
ADN o bien puede tratarse de modificaciones químicas que aparecen en la molécula de ADN pero que no afectan a su secuencia, los denominados cambios epigenéticos. Mediante el estudio de las diferencias entre las secuencias de ADN en genes concretos o de los cambios epigenéticos entre individuos sanos y enfermos se
puede llegar a inferir aquellas alteraciones que están relacionadas con la patología
y llegar a obtener, tras un proceso de validación, nuevos biomarcadores.
A continuación se habla con más detalle de las diferentes alteraciones y de las modificaciones químicas que pueden aparecer en la secuencia de ADN:
a) Las alteraciones que pueden aparecer en la secuencia de ADN provocan en
muchas ocasiones la aparición de diferentes patologías. Esto ocurre porque las
alteraciones en el ADN provocan la pérdida o mal funcionamiento de una proteína que esté implicada en procesos biológicos esenciales. Estos cambios en la
secuencia génica pueden constituir una herramienta de gran utilidad en el
diagnóstico de las patologías y existen diferentes tecnologías que permiten monitorizar estos cambios de cara a su uso en la práctica clínica. En el apartado 3.2.1
del presente Informe se habla detalladamente de este tipo de tecnologías.
Tipos de alteraciones que pueden aparecer en la secuencia del ADN o
mutaciones:
• Mutaciones génicas o mutaciones que afectan a la secuencia de nucleótidos que constituyen la molécula de ADN. Pertenecen a este grupo de mutaciones:
(i) mutaciones puntuales o alteraciones que solo afectan a un único par de
bases y en las que se produce la sustitución de una base por otra
(ii) inserciones que consisten en la ganancia de una o más bases dentro de la
cadena de ADN
(iii) deleciones o pérdida de una o más bases dentro de la cadena de ADN
• Mutaciones estructurales o mutaciones que afectan a fragmentos de
cromosomas. Pertenecen a este tipo de mutaciones alteraciones como:
(i) deleciones o pérdida de un segmento del cromosoma
(ii) duplicaciones o repetición de un segmento del cromosoma
(iii) transposiciones, cambio de lugar de un segmento cromosómico
(iv) inversiones, cambio de orden del segmento de un cromosoma
• Alteraciones en el número de cromosomas o aneuploidías.
13
14
Genoma España
b) En los últimos años los investigadores han prestado una atención creciente a
otro tipo de modificaciones que puede sufrir el ADN, los cambios epigenéticos,
ya que este tipo de modificaciones parece jugar un papel clave en patologías
como el cáncer.
Los cambios epigenéticos son una serie de modificaciones químicas que se
producen sobre el ADN, no afectando a su secuencia pero que son heredables.
Las principales modificaciones epigenéticas son la metilación del ADN8 y las modificaciones que sufren las histonas9.
En muchos estados patológicos los patrones de metilación del ADN aparecen alterados10. En cáncer, a pesar de observarse una disminución global de la
metilación del ADN (entre un 20 y 60% menor), existen determinadas regiones
del genoma que se encuentran hipermetiladas. Estas regiones hipermetiladas se
localizan en regiones promotoras de genes supresores de tumores. Al encontrarse hipermetiladas, impiden que el gen supresor pueda cumplir su función de control sobre la división celular, produciéndose un aumento en la proliferación celular. En enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide o lupus
eritematoso también aparecen regiones hipometiladas y en patologías cardiovasculares se observan hipermetilaciones en lesiones ateroescleróticas.
Los cambios epigenéticos se traducen en cambios en la estructura de la cromatina y
pueden detectarse mediante diferentes tecnologías como inmunoprecipitación de la
cromatina seguida de análisis por microarrays del ADN precipitado, técnicas de las
que se habla en el apartado 3.2.1 del Informe.
Biomarcadores proteicos
Las proteínas son macromoléculas biológicas complejas que desempeñan un
elevado número de funciones en el organismo, entre las que se encuentran funciones estructurales (colágeno), funciones de transporte (transporte de oxígeno por la
hemoglobina), funciones de defensa (anticuerpos) o pueden actuar como mensajeros en rutas de señalización de procesos biológicos, por citar algún ejemplo.
Como se comentó anteriormente, las alteraciones que se producen en la secuencia
de ADN o en sus patrones de metilación pueden llevar a la síntesis de proteínas con
modificaciones estructurales o a una síntesis aumentada o disminuida de la misma.
8
Metilación del ADN: Adición de un grupo metilo a una de las cuatro bases que forman parte del
ADN, concretamente a la citosina. En humanos es frecuente que esta metilación se produzca en
citosinas que preceden a guaninas, en regiones ricas de guaninas y citosinas de genoma denominadas islas CpG. Estas islas CpG suelen aparecer en regiones reguladoras de muchos genes.
Fuente: Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 358(11):1148-59.
9
Las principales modificaciones que pueden sufrir las histonas son acetilación, fosforilación,
metilación, deaminación, ubicuitinización, ADP-ribosilación e isomerización de prolinas histónicas. Fuente: Kaminker, P. (2007). Epigenética, ciencia de la adaptación biológica heredable.
Arch. Argent. Pediatr., 105(6):529-531.
10
Esteller, M. (2006). The necessity of a human epigenome project. Carcinogenesis, 27(6):11211125.
Biomarcadores para Uso Clínico
Debido a las importantes funciones que desempeñan las proteínas en el organismo,
su mal funcionamiento, ausencia o sobreexpresión se puede traducir en el desarrollo de diferentes patologías. Por este motivo las proteínas se presentan como posibles biomarcadores de enfermedad, ya que mediante la comparación de perfiles
proteicos de individuos sanos y enfermos se puede llegar a determinar las proteínas
que están relacionadas con el curso de una patología, bien sea por su presencia,
ausencia o mal funcionamiento.
Un ejemplo de biomarcadores de tipo proteico es el antígeno específico de próstata
(PSA), utilizado para el diagnóstico y screening de cáncer de próstata. El PSA es
una proteína que se sintetiza en la próstata y participa en la disolución del coágulo
seminal. Su concentración en sangre está relacionada con el tamaño de la próstata,
siendo estos niveles muy bajos en individuos sanos. En pacientes con cáncer de
próstata, estos niveles en sangre se encuentran aumentados de forma proporcional
al tamaño del tumor. Sin embargo, es necesario señalar que existe un porcentaje
de pacientes con cáncer de próstata que presentan niveles de PSA normales, así
como portadores de otras patologías que muestran valores alterados. Por tanto, se
trata de un marcador que aunque ha supuesto una mejora en el diagnóstico del
cáncer de próstata no es infalible, ya que no es una prueba específica de adenocarcinoma de próstata11.
Las tecnologías englobadas dentro del campo de la proteómica, de las que se habla
en profundidad en el apartado 3.2.2 del presente Informe, permiten analizar de forma simultánea la presencia de un elevado número de proteínas en una muestra
biológica procedente de individuos enfermos y sanos, lo que podrá proporcionar a la
práctica clínica nuevos biomarcadores.
Biomarcadores metabólicos
Un tercer tipo de biomarcadores moleculares son los biomarcadores metabólicos.
Pertenecen a este tipo de biomarcadores los metabolitos, es decir, los compuestos
que se forman en el organismo como resultado de las reacciones químicas que en él
se producen. Se estima que alrededor de 3.000 metabolitos forman parte de procesos biológicos esenciales. Tienen especial interés los denominados metabolitos de
bajo peso molecular entre los que se encuentran aminoácidos, azúcares o lípidos.
Mediante el estudio de la concentración de los diferentes metabolitos presentes en
el cuerpo humano se pueden generar patrones o perfiles metabólicos. Estos perfiles de metabolitos pueden verse alterados durante procesos patológicos, respuesta a fármacos u otros tipos de estrés. Comparando estos perfiles con perfiles de organismos sanos se pueden identificar aquellos metabolitos que pueden actuar como
indicadores del proceso biológico que está experimentando el organismo o del riesgo de padecer determinadas enfermedades. Por ejemplo, niveles elevados de colesterol en sangre indican un riesgo elevado de sufrir una patología cardíaca o niveles
altos de glucosa en orina pueden ser un indicador de riesgo de diabetes.
11
PSA y Cáncer de próstata. Clínica Universitaria Universidad de Navarra. Área de salud.
http://www.cun.es/areadesalud/pruebas-diagnosticas/psa-y-cancer-de-prostata/
15
16
Genoma España
Una característica de los biomarcadores metabólicos que los hace especialmente interesantes es su capacidad para aportar información sobre la influencia del entorno
en el organismo. Por ejemplo, una dieta poco equilibrada puede verse reflejada en
la alteración de un metabolito o de un conjunto de metabolitos.
En el apartado 3.2.3 del presente Informe, se habla en profundidad de la disciplina
que se encarga del estudio global del los metabolitos (metabolómica) y de su papel
en la búsqueda de nuevos biomarcadores.
Biomarcadores para Uso Clínico
3. Identificación y validación
de nuevos biomarcadores
El descubrimiento de un biomarcador puede resumirse en un proceso compuesto
por dos etapas fundamentales: una primera etapa de identificación en la que se reconocen las posibles moléculas o genes candidatos a convertirse en biomarcadores, y
una fase de validación clínica del biomarcador obtenido en la fase previa. Entre ambas etapas pueden existir una serie de pasos intermedios cuyo objetivo es incrementar al máximo la utilidad del ensayo.
En el presente apartado se realizará una breve introducción a las tecnologías de alto
rendimiento que han permitido y revolucionado el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores, así como sobre las distintas etapas que forman parte del proceso
de descubrimiento de nuevos biomarcadores para su posterior traslación a la práctica
clínica, punto del que se habla en profundidad en el apartado 4 del presente Informe.
ARN
Proteínas
Metabolitos
Microarrays
Espectroscopia
RMN
Identificación de los genes, proteínas o metabolitos
candidatos a biomarcador expresados de forma diferencial
Validación de los candidatos a biomarcador empleando
un número mayor de muestras
Desarrollo de métodos de análisis sencillos, reproducibles
y de bajo coste para analizar los biomarcadores identificados
y poder trasladar su uso a la práctica clínica
Figura 3. Esquema del proceso de identificación y validación de un biomarcador.
Fuente: Kurian, S. et al. (2007). Applying genomics to organ transplantation medicine in both
discovery and validation of biomarkers. International Immunopharmacology, 7:1948-1960.
17
18
Genoma España
3.1. Etapas del proceso de identificación
y validación de nuevos biomarcadores
Como se comentó anteriormente, el proceso de descubrimiento de un nuevo
biomarcador debe estar constituido por dos etapas primordiales: una etapa de
identificación de posibles candidatos a biomarcador y una etapa final de validación
clínica, entre las que existen pasos intermedios cuyo objetivo es aumentar las posibilidades de éxito de la investigación12.
Investigación científica
Investigación clínica
Etapa de identificación de los posibles
biomarcadores
Información
procedente
de las diferentes
tecnologías
“ómicas”.
Etapa de validación clínica
de los biomarcadores
Información
procedente
de la literatura
científica.
Candidatos
a biomarcador
$
$$$
$$$$
Etapa de priorización
Etapa de verificación
Validación clínica
– Realización de análisis
bioinformáticos.
– Realización de análisis
estadísticos.
– Realización de ensayos
clínicos prospectivos.
– Realización de simulaciones
de datos genómicos,
proteómicos y/o
metabolómicos.
– Realización de ensayos
clínicos piloto.
– Realización de ensayos
clínicos retrospectivos.
– Medida de parámetros
como especificidad
y sensibilidad
de los biomarcadores.
– Desarrollo de un test
de diagnóstico asociado
al biomarcadore
o a los biomarcadores.
– Realización de estudios
en organismos modelo.
– Realización de estudios
en líneas celulares.
– Establecimiento de los valores
de especificidad, sensibilidad
y utilidad clínica real del test.
Figura 4. Etapas en el proceso de descubrimiento de un biomarcador.
Fuente: elaboración propia.
12
Paulovic, A. G. et al. (2008). The interface between biomarker discovery and clinical validtion: The tar pit of the protein biomarker pipeline. Proteomics Clin. Appl., 2:1386-1402.
Biomarcadores para Uso Clínico
Etapa de identificación de posibles candidatos a biomarcador
Durante la fase de identificación de biomarcadores, los candidatos a biomarcador
pueden ser obtenidos a partir de la literatura científica existente o puede tratarse
de biomarcadores “de novo” obtenidos mediante diferentes tecnologías. El objetivo
es conseguir relacionar una característica con un hecho biológico que tenga relevancia clínica o que esté relacionado con el estado de salud/enfermedad. Para ello
se buscan diferencias genéticas, proteicas o en niveles de metabolitos entre individuos sanos y enfermos. Se identifican diferentes biomarcadores y se busca la posible causa para descartar aquellos que no tengan relación con la enfermedad.
En esta etapa del proceso existe un número elevado de candidatos a biomarcador,
número que irá descendiendo progresivamente a medida que avance el estudio. Se
parte de muestras biológicas en las que primero habrá que separar los distintos
componentes que aparecen en ellas. Posteriormente y mediante el empleo de diferentes tecnologías se identificarán las diferentes proteínas, metabolitos o alteraciones en genes y se comparará siempre con muestras control para buscar aquellas diferencias que se convertirán en candidatos a biomarcador.
Los principales cuellos de botella que pueden surgir en esta etapa del proceso son
fundamentalmente problemas relacionados con cuestiones técnicas. Algunos de los
principales retos técnicos característicos de esta fase del proceso de descubrimiento
de nuevos biomarcadores serían hechos tales como: (i) el bajo nivel de correlación
que existe para algunos genes y sus traducciones a proteína o, lo que es lo mismo,
entre el número de copias de ADN o ARN existentes y el nivel real de proteínas que
se traducen a partir de este material genético; (ii) rango dispar de concentraciones
de proteínas en sangre; (iii) dificultades de acceso y procesado de muestras en tejidos distintos del sanguíneo; (iv) dificultad para estudiar proteomas completos que
puedan dar una idea global de un proceso biológico.
Debido al elevado número de candidatos a biomarcador que surgen en la etapa de
identificación, es interesante realizar un paso intermedio de “priorización” de candidatos antes de continuar con el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores. En esta etapa se trataría de dar prioridad a la investigación con aquellos candidatos que muestren más posibilidades de tener una utilidad clínica real. La
fiabilidad de los datos, su potencial valor clínico y el análisis bioinformático son algunos de los criterios que se deben contemplar en la etapa de priorización13.
Continuando con el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores, y antes de
comenzar con la validación clínica de los candidatos, es interesante realizar un paso
previo de verificación, que tendría por objeto determinar si existe una evidencia
científica lo suficientemente importante sobre la utilidad clínica del biomarcador como
para continuar con el proceso. Para ello se deben realizar análisis estadísticos que
evalúen el significado estadístico de las diferencias entre los valores obtenidos previamente en el estudio para individuos sanos y enfermos. Del mismo modo debe realizarse un estudio piloto (con un número de individuos más reducido que en un ensayo
13
Vivanco, F. (2008). Proteómica y Medicina. Curso de biotecnología aplicada a la salud humana. CIEMAT - Amgen.
19
20
Genoma España
clínico) en el que deben analizarse los mismos criterios que se emplean para la validación clínica de un test de diagnóstico, sensibilidad y especifidad (criterios de los que
se habla en profundidad en el apartado 4 del presente Informe).
A partir de este punto, el coste de la investigación se encarece de forma muy notable debido a la puesta en marcha de los estudios de validación clínica, por ello es
interesante incluir una fase de verificación que permita examinar mediante estudios
piloto el mayor número posible de candidatos a biomarcador.
Etapa de validación clínica de los biomarcadores
Los grandes avances que han experimentado en los últimos años las tecnologías
“ómicas” han supuesto la aparición de un número muy elevado de biomarcadores
susceptibles de ser aplicados en la práctica clínica como herramientas de diagnóstico, pronóstico o bien como elementos de predicción de la aparición de diferentes
patologías. Pero este “boom” en la producción científica y en la investigación sobre
nuevos biomarcadores no ha venido acompañado por una disponibilidad de dichos
avances científicos en la realidad clínica. Este pronunciado desequilibrio entre producción científica y realidad clínica está motivado, entre otros factores, por la falta
o las deficiencias en el proceso de validación clínica de los nuevos biomarcadores.
Se trata de un punto crítico de la investigación en biomarcadores de cara a su traslación a la práctica clínica. Este es uno de los cuellos de botella más importantes a
los que se enfrenta la investigación con biomarcadores, ya que definir el momento
exacto en el que se puede considerar que un biomarcador está completamente validado es una tarea compleja.
Definición de biomarcador validado:
Un biomarcador puede considerarse como biomarcador validado cuando puede ser medido fácilmente mediante un test que tenga unas características
bien establecidas y para el que existe un marco científico o un conjunto de
evidencias que pongan de manifiesto la fisiología, toxicología, farmacología o
significado clínico de los posibles resultados del test 14.
No existe un baremo objetivo que mida el nivel de validación del biomarcador en la
práctica clínica, pero lo que si se va consiguiendo durante el proceso de validación
es un aumento en la certeza de la validez del mismo. Esta certeza irá aumentando
a medida que se desarrollen ensayos clínicos que demuestren la utilidad clínica
real del biomarcador, su validez clínica y su seguridad.
Por este motivo, el proceso de validación de biomarcadores es una tarea larga y costosa. Por otra parte, cada biomarcador debe ser validado para cada uso específico que se le quiera asignar, es decir el criterio de validación de un biomarcador que
14
US Food and Drug Administration. (2005). Guidance for industry-pharmacogenomic data submissions. Disponible en la dirección http://www.fda.gov/cder/guidance/6400fnl.pdf
Biomarcadores para Uso Clínico
quiere ser utilizado como test de exploración de poblaciones asintomáticas será muy
distinto del criterio que se emplearía para validar un biomarcador que pretenda medir
la posible respuesta frente a un tratamiento farmacológico, por citar un ejemplo.
Por último, para que el biomarcador se considere completamente validado tiene que
incorporarse a la rutina clínica. Para ello, ha de desarrollarse un test diagnóstico
sencillo que detecte la presencia de biomarcador de manera precisa y robusta. Este
proceso es largo y costoso, pudiendo llegar a ser tan complejo como el proceso de
desarrollo de un nuevo fármaco15. Antes de introducir en la práctica clínica un nuevo test de diagnóstico es imprescindible cumplir ciertas obligaciones en cuanto a
calidad de producción, y realizar una serie de valoraciones sobre la eficacia, efectividad y eficiencia del test de diagnóstico, impacto económico, impacto sobre
la organización de los servicios sanitarios y los aspectos éticos y sociales que
pueden acompañar a la introducción de la prueba dentro de dichos servicios16.
Estos puntos son tratados en mayor profundidad en el apartado 4 del presente Informe.
Muestra procedente de un paciente
Identificación de posibles biomarcadores mediante el empleo
de las diferentes tecnologías “ómicas”
Determinación de la posible aplicación del biomarcador:
• Diagnóstico
• Predictivo
• Pronóstico
• Respuesta a terapia
Validación clínica del biomarcador
Aprobación para uso
exclusivo en investigación
Aprobación
por Agencias Reguladoras
para uso humano
Estudio de coste-beneficio
Uso del biomarcador en la práctica clínica
Figura 5. Cronología de la investigación con biomarcadores y de su posterior traslado a la clínica.
Fuente: adaptado de Molitoris, A. et al. (2008). Technology Insight: biomarker development in
acute kidney injury-what can we anticipate? Nature Clinical Practice Nephrology, 4:154-165.
15
Del Barrio, J. (2008). Investigación traslacional y Medicina Genómica. I+D en la Industria
Farmacéutica. Foro Integra – Instituto Roche. Publicado on-line http://www.institutoroche.es/
actividades2.php?ap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones
16
Márquez Calderón, S. y Briones Pérez de la Blanca, E. Marco para la evaluación de las pruebas
genéticas en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitaria, 2005. Informe 2/2005.
21
22
Genoma España
3.2. Técnicas implicadas en el proceso de identificación
y validación de nuevos biomarcadores
Existe un elevado número de tecnologías que participan en el proceso de descubrimiento de biomarcadores. Desde los métodos tradicionales de análisis de genes,
proteínas y metabolitos hasta las tecnologías de alto rendimiento actuales entre las
que se incluyen las tecnologías surgidas en el seno de la genómica, la proteómica,
la metabolómica, la biología de sistemas o las técnicas de imagen molecular.
A continuación, se presentan las principales tecnologías surgidas en la Era del Genoma Humano que permiten la identificación y validación de biomarcadores.
3.2.1. Genómica
La genómica se define como la disciplina científica que se encarga del estudio del
conjunto total de genes o genoma de los seres vivos.
A principios del año 2001 se publicó el primer borrador del genoma humano y dos años
después se presentó la versión completa del mismo. A raíz del Proyecto Genoma Humano han surgido una serie de proyectos internacionales, cuyo objetivo es transformar la
gran cantidad de información genómica obtenida mediante la secuenciación completa
del genoma en conocimiento de utilidad para su aplicación en la práctica clínica.
La búsqueda de biomarcadores de tipo génico se basa en el análisis de alteraciones
en la expresión o en la secuencia de genes junto con el estudio de las modificaciones epigenéticas, de las que se habla en el apartado 2 del presente Informe, para
encontrar aquellas diferencias entre individuos sanos o controles e individuos afectados por la patología.
El presente apartado trata de diferentes variantes de la tecnología de microarrays,
así como del genotipado en relación al descubrimiento de biomarcadores de tipo
génico.
Microarrays
Los microarrays consisten en una colección de moléculas inmovilizadas sobre un soporte en localizaciones conocidas. Estas moléculas inmovilizadas pueden ser fragmentos de ADN (microarrays de ADN), proteínas (microarrays de proteínas), carbohidratos o azúcares complejos (microarrays de carbohidratos), células (microarrays
de células) y muestras de tejidos (microarrays de tejidos)17. En el caso de los arrays
de expresión, las sondas utilizadas pueden ser moléculas de oligonucleótidos18 o de
ADN complementario19 (ADNc).
17
López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los microarrays y biochips en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM .
18
Oligonucleótido: secuencia corta de nucleótidos de una sola hebra, con entre 11 y 50 nucleótidos.
19
ADN complementario: fragmento de ADN que se sintetiza a partir de un ARN mensajero.
Biomarcadores para Uso Clínico
La utilidad de esta tecnología en la búsqueda de nuevos biomarcadores radica en su
capacidad para medir alteraciones en los niveles de expresión génica. La correlación
entre estas alteraciones y las distintas patologías, permite identificar aquellos genes
candidatos a convertirse en nuevos biomarcadores.
Esta metododología consiste en extraer el ARN mensajero (ARNm) de una muestra
problema (por ejemplo, de tejido enfermo) y de una muestra control de un individuo
sano. El ARNm se copia a ADNc mediante un proceso de transcripción inversa que
aporta mayor estabilidad a la molécula y que permite añadir marcadores para su detección. Este ADNc marcado será entonces incubado en el microarray, que dispondrá
de sondas específicas para genes concretos. La señal que emite el ADNc es cuantificada mediante un software, lo que permite determinar si el gen se expresa más o
menos en la muestra problema, convirtiéndose así en un candidato a biomarcador.
Dichos genes han de ser posteriormente validados en un conjunto mayor de muestras
empleando tecnologías diferentes a los microarrays, tales como la PCR cuantitativa a
tiempo real, que permite analizar un número menor de genes en un gran volumen de
muestras de manera simultánea20, o mediante el empleo de arrays de tejidos (este
punto es tratado en profundidad en el presente apartado).
Tejido sano
Muestra A
Tejido sano
Muestra B
Interpretación
A>B
B>A
A=B
Extracción
ARNm
A
B
Combinación de ambas
señales fluorescentes
ADNc marcado
con sondas
fluorescentes
Emisión
de fluorescencia
Hibridación con ADN
inmovilizado
Incidencia luz
fluorescente
Figura 6. Análisis de la expresión génica mediante microarrays de ADN.
Fuente: López. M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los Biochips y Microarrays en
salud humana. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.
20
Perkel, J. M. (2008). Genomic biomarker discovery: bringing the genome to life. Science. Life
Science Technologies, 28 de marzo de 2008: 1853-1855.
23
24
Genoma España
La literatura científica recoge un elevado número de estudios que emplean
arrays de expresión con el objetivo de identificar biomarcadores. Se trata de
un campo de investigación muy activo y cuyos resultados empiezan a trasladarse a la práctica clínica. Prueba de ello es que hasta la fecha el primer test
pronóstico aprobado por la FDA, se basa en esta tecnología. El test denominado Mammaprint®, analiza la expresión de 70 genes con el objetivo de establecer un pronóstico de pacientes con cáncer de mama (este punto es revisado en profundidad en el apartado 4.2 del presente Informe).
Resumen del papel de los microarrays de expresión
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✕
Principales
Ventajas
• Posibilidad de realizar un análisis de la expresión
de un elevado número de genes en un solo experimento
permitiendo de esta forma obtener “firmas moleculares”
asociadas a un estado patológico.
• Rapidez del análisis.
• Tecnología asentada.
Principales
Inconvenientes
• Problemas relacionados con la reproducibilidad de los
experimentos (inestabilidad de las muestras biológicas,
problemas relacionados con el marcaje de las muestras
y en la detección, problemas de estandarización de los
experimentos, variabilidad en la calibración de los
distintos instrumentos utilizados en los experimentos).
• Necesidad de validar los resultados obtenidos con otras
técnicas (PCR cuantitativa, arrays de tejidos).
• Complejidad del análisis de los datos de expresión
obtenidos.
• Los cambios en los perfiles de expresión de genes no
siempre reflejan los cambios que se producen en la
función de las proteínas expresadas por dichos genes.
• No permiten detectar polimorfismos germinales.
• Los resultados obtenidos en los experimentos son
altamente dependientes de la selección de las muestras.
Tabla 1. Ficha resumen del papel de los microarrays de expresión en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
Arrays de Hibridación Genómica comparada
Los CGH arrays o arrays de hibridación genómica comparada detectan ganancias y pérdidas de regiones del genoma. Estos arrays permiten realizar la búsqueda de anomalías en la secuencia de ADN sobre todo el genoma del individuo, sin
disponer de información previa de la anomalía en cuestión21.
21
Galán, E. (2002). Aplicaciones del laboratorio de citogenética a la clínica. Pediatr. Integral,
6(9):820-830.
Biomarcadores para Uso Clínico
Una de las posibles anomalías que puede presentar la secuencia de ADN son las
mutaciones que afectan a fragmentos cromosómicos. Pertenecen a este tipo de mutaciones anomalías como deleciones (pérdidas de fragmentos), inserciones, duplicaciones de fragmentos cromosómicos o traslocaciones, que en conjunto se conocen
con el nombre de variaciones en el número de copias22. Este tipo de alteraciones
sobre la secuencia del ADN está directamente relacionado con el desarrollo de diferentes patologías, como el Síndrome de Williams en el que los afectados sufren problemas de desarrollo23, por citar un ejemplo.
La metodología básica de la técnica consiste en llevar a cabo un proceso de hibridación competitiva entre las muestras de ADN. Por una parte se tiene el ADN-problema marcado con un flurocromo concreto y el ADN-control marcado con otro flurocromo distinto. Ambos ADN se hibridan sobre sondas de fragmentos genómicos
depositadas en el array. Mediante un programa informático se cuantifica la cantidad
de un fluorocromo y otro, estableciéndose ganancias o pérdidas del material genético en función de la proporción de cada color.
Ejemplo de búsqueda de posibles biomarcadores mediante el empleo
de CGH arrays
• La empresa qGenomics, constituida por investigadores del Centro de Regulación Genómica, ha desarrollado una cartera de servicios de diagnóstico basados en la tecnología CGH array. Cuentan entre otros con kits de diagnóstico
preimplantatorio y postnatal para numerosos trastornos genéticos recurrentes asociados con anomalías de ganancias o pérdidas cromosómicas. Algunos
ejemplos son los síndromes de Williams, Angelman y Prader-Willi, entre
otros.
• Por otra parte, también es importante señalar que una de las áreas de estudio
con mayor actividad investigadora con esta tecnología es la oncología. La amplificación y deleción de oncogenes y genes supresores de tumores son eventos comunes en la progresión del cáncer. Conseguir identificar las alteraciones
de dichos segmentos genómicos proporcionará nuevas herramientas para el
correcto diagnóstico del cáncer24.
22
El estudio de este tipo de mutaciones se lleva a cabo mediante el análisis del cariotipo por el
que se observan los cambios estructurales o en el número de cromosomas de un individuo. El
método tradicional de análisis del cariotipo es la observación del número de cromosomas mediante microscopía óptica. Una de la principales limitaciones que presenta esta técnica es su
escasa resolución, no siendo posible la detección de micro-alteraciones, es decir, de pérdida o
ganancia de pequeños fragmentos de ADN. La tecnología denominada Hibridación in situ con
fluorescencia —FISH en sus siglas en inglés—, permite el estudio de pequeñas anomalías en la
secuencia de ADN tales como deleciones, inserciones o traslocaciones. Para ello se emplean
sondas de ADN marcadas con fluoróforos en los puntos donde presuntamente podría localizarse
la anomalía, que se unen por complementariedad de bases con la muestra de ADN problema.
23
MedlinePlus, Enciclopedia médica de salud http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/
article/001116.htm
Davies, J. et al. (2005). Array CGH technology and their applications to cancer genomes.
Chromosome research, 13:237-248.
24
25
26
Genoma España
Resumen del papel de los CGH arrays
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✕
Principales
Ventajas
• Permiten detectar ganancias y pérdidas de regiones del
genoma.
• Capacidad de detectar polimorfismos géneticos en líneas
germinales.
• Permiten realizar búsquedas de anomalías en la
secuencia de ADN sin disponer de información previa de
la anomalía en cuestión.
Principales
Inconvenientes
• No permiten detectar inversiones o traslocaciones del
material genético.
• Las ganancias o pérdidas de regiones del genoma no
implican siempre la aparición de una patología.
• No permiten detectar modificaciones post-traduccionales
de las proteínas.
Tabla 2. Ficha resumen del papel de los CGH arrays en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
Genotipado de SNP
Las técnicas de genotipado consisten en el estudio de la diversidad genética mediante el análisis de las variaciones existentes en el genoma entre individuos y poblaciones25. Una de las variaciones más comunes que pueden aparecer en el genoma son los denominados SNP (del inglés Single Nucleotide Polymorphism) o
polimorfismos de una sola base que consisten en substituciones de una base
por otra de la secuencia de ADN. Este tipo de mutaciones es muy frecuente en la
población. Los SNP pueden aparecer en cualquier parte del genoma tanto en regiones codificantes26, como en regiones no codificantes27 o en regiones intergénicas en
las que aparentemente no deberían tener consecuencias sobre el fenotipo.
25
López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.
26
Las mutaciones en regiones del ADN que se traducen a proteínas pueden repercutir sobre la
estructura o función de la proteína que se sintetiza a partir de ese gen.
27
Regiones no codificantes: zonas dentro de un gen que no se traducen en proteínas, tales
como intrones, promotores, zonas de splicing, etc. Las mutaciones que aparecen en estas zonas pueden tener consecuencias sobre el nivel de expresión de la proteína que codifica el gen.
Biomarcadores para Uso Clínico
Gen
Cromosoma
G
•
C
G
•
C
A
•
T
G
•
C
T
•
A
T
•
A
C
•
G
C
•
G
SNP
Figura 7. SNP como marcadores de enfermedad.
Fuente: https://www.celera.com/celera/cdx_discover
De forma práctica el objetivo de un experimento de genotipado de SNP radica en
la detección de polimorfismos de la cadena de ADN mediante distintas metodologías
y procesos con distinto grado de idoneidad en función del número de SNP y el número de muestras que se quieran analizar. Generalmente, son necesarias grandes plataformas robotizadas con un adecuado control de calidad y en la mayoría de países
avanzados se han generalizado los centros nacionales de genotipado. En la Tabla 3
se presenta una clasificación de las distintas técnicas de genotipado en función de
las tecnologías que permiten la amplificación, identificación y detección de los SNP.
TÉCNICAS IMPLICADAS EN EL GENOTIPADO DE SNP
Amplificación
de la muestra
• PCR
• Amplificación
de ADN por
círculo rodante
• Método
Invader®
Discriminación
alélica
• Hibridación
• Extensión de
cebadores
• Ligamiento
• Rotura
Mecanismos
de detección
Formatos
de reacción
• Luminiscencia
• Fluorescencia
• Fluorescencia
time-resolved
• Transferencia de
energía entre
fluorocromos
• Fluorescencia
por polarización
• Electricidad
• Espectrometría
de masas
• Electroforesis
capilar
• Reacciones
homogéneas
• Reacciones en
un soporte
sólido
(microarrays de
ADN)
Tabla 3. Técnicas implicadas en el genotipado de SNP de alto rendimiento clasificadas en función
de las tecnologías que permiten la amplificación, identificación y detección de los SNP.
Fuente: López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.
La mayor parte de los SNP que se encuentran distribuidos por el genoma son mutaciones silenciosas que no tienen consecuencias sobre el fenotipo de los individuos,
pero alrededor del 20% de los polimorfismos detectados hasta la fecha se encuen-
27
28
Genoma España
tran en regiones génicas que pueden tener información esencial para el funcionamiento de proteínas transportadoras, de receptores celulares o de enzimas que participen en el metabolismo de fármacos. Es decir, el desarrollo de diversas patologías
puede estar directamente relacionado con la presencia de SNP en zonas del genoma que afecten a elementos funcionales del mismo.
En los últimos años, la asociación de SNP con determinadas patologías ha aumentado notablemente gracias al empleo de técnicas de genotipado masivo y a la información procedente de grandes proyectos internacionales de genotipado como el
Proyecto HapMap28, el proyecto Human Variome29 o los grandes estudios de Asociación utilizando genomas completos (GWAs)30.
Gracias al proyecto HapMap se ha podido establecer la estructura del genoma humano en términos de bloques de desequilibrio de ligamiento31 y se han podido
identificar los “SNP ideales” para poder estudiar todo el genoma, así como que existen áreas del genoma con alta y baja tasa de recombinación32. Estos hechos han
permitido identificar, para patologías concretas, SNP que pueden ser utilizados para
predecir con elevada probabilidad de éxito la utilidad de otros SNP como marcadores de la misma patología33. Es decir, utilizando un número reducido de SNP es posible identificar otros SNP que se encuentran relacionados con la enfermedad34.
Para relacionar SNP con una determinada patología se realizan estudios de asociación, habitualmente con un elevado número de casos y controles, aunque si la característica fenotípica está muy bien definida, como ocurre en los estudios de farmacogenética, el número de casos y controles puede ser inferior.
28
Proyecto HapMap http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ HapMap es un catálogo de variantes genéticas comunes que aparecen en el ADN de los seres humanos. Se describen cuáles son estas variantes, dónde se encuentran en el ADN y cómo están distribuidas entre grupos de personas pertenecientes a una población y entre distintas poblaciones alrededor del mundo.
29
El proyecto Human Variome http://www.humanvariomeproject.org/ es una iniciativa internacional cuyo objetivo radica en recopilar información sobre variación genética y cómo dichas
variaciones están relacionadas con la salud humana.
30
GWAs: estudios en los que se analizan de forma simultánea miles de polimorfismos distribuidos por todo el genoma, sin realizar una selección previa de genes candidatos, por lo que permiten identificar variantes genéticas relacionadas con la enfermedad por vías y mecanismos
no conocidos de antemano. Fuente: Prieto-Montana, J. R. y Riancho, J. A. (2009). La artrosis
como enfermedad genética. Rev esp cir ortop traumatol. doi:10.1016/j.recot.2009.01.007
31
Desequilibrio de ligamiento: se dice que existe desequilibrio de ligamiento en una región genómica cuando se observan grupos de marcadores genéticos o haplotipos que tienden a
transmitirse en conjunto a la siguiente generación.
32
Recombinación: proceso de intercambio de material genético entre secuencias homólogas de
ADN de dos orígenes distintos.
33
Beckmann, J.; Estivil, E. & Antonarakis, E. (2007). Copy number variants and genetic traits: closer to the resolution of phenotypic to genotypic variability. Nature Rev. Genetics, 8:6398-646.
34
Cuando se encuentra una asociación de una enfermedad o una característica como la respuesta a un fármaco para un SNP no significa que el SNP en cuestión sea el causal de la enfermedad (algo que ocurrirá en contadas ocasiones) sino que esa región del genoma se encuentra asociada con la enfermedad.
Biomarcadores para Uso Clínico
Por otra parte, gracias a los estudios de Asociación GWAs, se han encontrado genes
implicados en la mayoría de las patologías comunes conocidas, que, aunque todavía
no explican gran parte de la varianza genética, están permitiendo abrir nuevas vías
de estudio de las bases moleculares de dichas patologías. Un catálogo actualizado de
los estudios de asociación GWAs se encuentra disponible en la dirección web
http://www.genome.gov/26525384
Ejemplos de patologías para las que se han realizado recientemente estudios de asociación de SNP:
En la literatura científica existe un elevado número de publicaciones referentes
a estudios de asociación de SNP a diferentes patologías (degeneración macular
asociada a la edad35, obesidad36, enfermedad cardiovascular37, cáncer de próstata38, cáncer de mama39, etc.). A modo de ejemplo, en el año 2007 un equipo
internacional de investigadores publicó los resultados de una investigación en la
que identificaron una serie de SNP que conferían un riesgo de desarrollar diabetes tipo 240. Para ello, analizaron un total de 392.935 SNP, identificando cuatro
regiones cromosómicas (loci) concretas que contenían una serie de variaciones
con una posible relación con el riesgo de sufrir diabetes tipo 2 (las variaciones
consistían en un polimorfismo en el gen SLC30A8, gen que se expresa exclusivamente en las células β-productoras de insulina y en dos bloques de desequilibrio de ligamiento que contienen genes con una posible relación en el desarrollo
y/o función de las células β).
35
Hageman, G. S. (2005). A common haplotype in the complement regulatory gene factor H
(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. PNAS, 102 (20):
7227-7232.
36
Frayling, T. M. et al. (2007). A Common Variant in the FTO Gene Is Associated with Body
Mass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity. Science, 316 (5826):889-894.
37
Helgadottir, A. et al. (2007). A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the Risk of
Myocardial Infarction. Science, 316 (5830):1491-1493.
38
Gudmundsson, J. et al. (2007). Genome-wide association study identifies a second prostate
cancer susceptibility variant at 8q24. Nature Genetics, 39:631-637.
39
Easton, D. F. (2007). Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature, 447:1087-1093.
40
Sladek, R. et al. (2007). A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2
diabetes. Nature, 445:881-885.
29
30
Genoma España
Resumen del papel del genotipado de SNP
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✕
Principales
Ventajas
• Realiza un análisis global del genoma generando paneles
de biomarcadores.
• Permite conocer simultáneamente la secuencia de un
número muy elevado de variantes génicas.
• Los SNP se encuentran presentes en el genoma con alta
frecuencia: 1 SNP cada 300 pares de bases
(aproximadamente 10 millones distribuidos por todo el
genoma).
• Menos susceptibles de presentar mutaciones en la línea
germinal, lo que significa que su herencia es más
estable.
• Los SNP están presentes dentro de zonas de regulación
de los genes, por lo que podrían ser los responsables
directos de las características de interés.
• La sustitución de una base por otra generalmente solo
permite que existan dos posibles combinaciones
(A-T,C-G), lo que facilita la estimación estadística
de su incidencia en la población.
• Análisis independiente de las condiciones del material
biológico.
• Tecnología asentada.
Principales
Inconvenientes
• Los experimentos de genotipado generan una gran
cantidad de información por lo que es necesario el
empleo de software específico para la interpretación de
los resultados obtenidos.
• Muchos polimorfismos por sí mismos no aportan
información suficiente para el diagnóstico, siendo
necesarias combinaciones con otros biomarcadores.
Tabla 4. Ficha resumen del papel del genotipado de SNP en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
Arrays de tejidos
Los microarrays de tejidos, también conocidos como TMA de sus siglas en inglés
Tissue MicroArrays, consisten en colecciones miniaturizadas de muestras de tejidos
inmovilizadas sobre un soporte, que permiten el screening de ADN, ARN y proteínas, mediante el empleo de un amplio rango de técnicas de detección (tinción histoquímica e inmunológica, hibridación in situ)41. Esta tecnología permite el análisis
in situ a gran escala de muestras de tejidos.
41
López. M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los Biochips y Microarrays en salud humana. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.
Biomarcadores para Uso Clínico
Los TMA arrays no pueden considerarse como una tecnología “ómica” pero se incluyen en el presente apartado por la importancia que pueden presentar en el proceso
de descubrimiento de nuevos biomarcadores, fundamentalmente en las etapas de
validación. Se trata de una novedosa herramienta para la validación de los candidatos a biomarcador identificados mediante otras técnicas. Mientras que con los
arrays de expresión se analiza la expresión de miles de genes procedentes de una
sola muestra de tejido, los TMA analizan la expresión de un solo gen en muchas
muestras de tejido.
Basándose en la combinación con microarrays de ADNc para la identificación
de biomarcadores, y los TMA para su validación, un grupo de investigadores
de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale validaron un set de tres
biomarcadores con posible valor pronóstico en cáncer de mama (GATA3,
NAT1 y el receptor de estrógenos)42.
Resumen del papel de los arrays de tejidos
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✕
✓
Principales
Ventajas
• Permite la validación de los resultados obtenidos en los
experimentos de análisis de expresión génica.
• Permite la estandarización de los ensayos clínicos y
moleculares en tejidos.
• Amplio rango de técnicas de detección (hibridación
in situ, tinción histoquímica e inmunológica).
• Reducción en tiempos y costes de los experimentos
debido a la capacidad de integrar un elevado número de
muestras en un único ensayo.
Principales
Inconvenientes
• La cantidad de tejido empleada puede no ser
representativa del tejido del que deriva.
• Requiere material de partida fijado en formol e incluido
en parafina.
• Problemas debidos a la falta de estandarización
de metodologías entre distintos laboratorios.
Tabla 5. Ficha resumen del papel de los arrays de tejidos en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
42
Dolled-Filhart, M. et al. (2006). Classification of Breast Cancer Using Genetic Algorithms and
Tissue Microarrays. Clinical Cancer Research, 12(21):6459-6468.
31
32
Genoma España
3.2.2. Proteómica
La proteómica tiene por objeto el estudio del conjunto de proteínas que se expresan en un momento determinado y bajo unas condiciones concretas en células, tejidos u órganos. En todas las células que constituyen un organismo completo no se
expresan los mismos genes continuamente, sino que estos lo hacen de manera diferencial, dando lugar a los distintos tipos de proteínas que forman los diferentes
tejidos y órganos, y a las distintas funciones que llevan a cabo las proteínas en
cada momento de la vida de un organismo. A este conjunto de proteínas que se expresan en la célula en unas condiciones dadas es a lo que se denomina proteoma.
El proteoma es dinámico existiendo un enorme número de proteomas y subproteomas que coexisten en un mismo individuo, fruto de los cambios que se producen
en el entorno del genoma. El estudio del proteoma se presenta como un reto con
una mayor complejidad que el estudio del genoma. Las principales causas que contribuyen a la complejidad son:
a) A partir de un solo gen pueden sintetizarse entre 4 y 6 proteínas43, por este motivo el número de proteínas es mucho más elevado que el de genes.
b) Las proteínas muestran un rango de concentraciones en sangre y tejidos muy
dispar. Es decir, algunas proteínas aparecen en concentraciones muy elevadas
mientras que otras lo hacen en concentraciones muy pequeñas, siendo precisamente estas proteínas menos abundantes las que suelen tener mayor utilidad
como biomarcadores. Algunas proteínas como la albúmina y las inmunoglobulinas suponen por sí solas el 99% del contenido total de proteínas en sangre44.
Por otra parte, las proteínas, a diferencia de los genes, no se pueden amplificar, lo que reduce aún más el tamaño de las muestras.
RANGO DE PROTEÍNAS EN SANGRE
50 mg/ml
1 mg/ml
1
μg/ml
1 mg/ml
1 pg/ml
Albúmina
Haptoglobulina
Concentración de Metabolitos
minoritarios
en sangre = μg/ml
Ig E
CEA (10 ng/ml)
CK-MB (3 ng/ml)
PSA (1 ng/ml)
Rango de sensibilidad
deseado = ng/ml
Troponina T (10 pg/ml)
FT3
TSH
NT-pro-BNP
Figura 8. Rango de concentraciones de algunas de las proteínas presentes en sangre.
Fuente: Werner, J. & Langen, H. (2004). How Industry Is Approaching the Search for New Diagnostic Markers and Biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.
43
Kolch, W. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clinical Science, 108:369–383.
44
Simpson, R. J. et al. (2008). Proteomics-driven cancer biomarker discovery: looking to the
future. Current Opinion in Chemical Biology, 12:72-77.
Biomarcadores para Uso Clínico
c) Las proteínas presentan una gran heterogeneidad estructural. Existen proteínas
compuestas por unos pocos aminoácidos y otras, como la proteína nesprina 1, que
pueden contener en torno a 10.000 aminoácidos45. Por otra parte, tras ser sintetizadas, las proteínas sufren muchas modificaciones post-traduccionales46 fundamentales para que la proteína realice correctamente su función biológica pero
que suponen una diversidad estructural que complica técnicamente su estudio.
Estudio de las modificaciones post-traduccionales mediante tecnologías proteómicas.
Las modificaciones post-traduccionales de las proteínas pueden suponer una
fuente de biomarcadores para diferentes patologías. El patrón específico de
glicosilación (adición de azúcares a las proteínas) ha sido señalado como biomarcador de utilidad diagnóstica en cáncer de próstata47.
d) En la naturaleza, las proteínas no suelen aparecer de forma aislada sino formando complejos proteicos. Estas interacciones entre proteínas pueden producir modificaciones estructurales, por lo que nuevamente se ve aumentada la diversidad
estructural de las proteínas en su contexto biológico48.
Para hacer frente a las limitaciones anteriormente mencionadas, se pueden emplear
diferentes estrategias49: (i) eliminación de las proteínas más abundantes tales
como albúmina o inmunoglobulinas que interfieren en la detección de proteínas menos abundantes, (ii) fraccionamiento de las muestras, mediante técnicas de separación tales como cromatografía u otras, para de esta forma reducir la complejidad de
la mezcla de proteínas y (iii) aislamiento de grupos concretos de proteínas o péptidos de interés.
Para conseguir identificar nuevos biomarcadores, la proteómica sigue tres estrategias principales: (i) análisis comparativo de la expresión de proteínas en tejidos normales y tejidos enfermos con el objetivo de identificar aquellas proteínas
aberrantes que puedan constituir nuevos marcadores de enfermedad, (ii) análisis
de proteínas secretadas por líneas celulares y cultivos primarios de tejidos enfermos y (iii) determinación del perfil proteico en suero sanguíneo50.
45
Vivanco, F. (2008). Proteómica y Medicina. Curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana. CIEMAT -Amgen.
46
Modificaciones post-traduccionales: Conjunto de procesos que modifican las proteínas una vez
ha terminado su síntesis, con el objetivo de contribuir a su correcto plegamiento, a su activación
o a la regulación de su actividad o situación en el interior de la célula. Ejemplos de estas modificaciones post traduccionales son la adición de grupos químicos, la eliminación de aminoácidos
(procesamiento), etc. Biología Celular Universidad de Barcelona. http://www.ub.es/biocel/wbc/
47
Hanash, S.; Pitteri, S. J. & Faca, V. M. (2008). Mining the plasma proteome for cancer biomarkers. Nature, 452(3):571-579.
48
Boeckmann, B. et al. (2005). Protein variety and functional diversity: Swiss-Prot annotation
in its biological context. Comptes Rendus Biologies, 328:882-899.
49
Faca, V.; Krasnoselsky, A. & Hanash, S. (2007). Innovative proteomic approaches for cancer
biomarker discovery. BioTechniques, 43(3)279-283.
50
Hanash, S. (2003). Disease proteomics. Nature, 422(13):226-232.
33
34
Genoma España
APLICACIONES DE LAS PROTEÍNAS EN DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Comparación de ambos perfiles
Individuo sano
Individuo enfermo
Figura 9. Aplicaciones de las proteínas en el diagnóstico molecular de las enfermedades.
Fuente: elaboración propia.
Principales técnicas empleadas en la separación, fraccionamiento o
marcaje de proteínas51:
• Electroforesis 2D. Permite la separación (en un gel de poliacrilamida) de
proteínas en diferentes fracciones en función de dos parámetros, su carga y
su masa molecular.
• Cromatografía líquida multidimensional. Permite la separación de proteínas de muestras complejas en diferentes fracciones mediante el acoplamiento de varias columnas cromatográficas.
• Técnicas de marcaje isotópico. Esta tecnología se basa en la comparación directa de diferentes muestras usando isótopos estables con distintas
masas (un isótopo con masa ligera y otro con masa pesada). Una de las variantes más utilizadas de la técnica es la conocida como SILAC (Stable isotope labeling with aminoacids), en la que las células son cultivadas en diferentes condiciones en presencia de aminoácidos marcados con 13C, los
cuales serán incorporados a funciones celulares tales como síntesis de proteínas o crecimiento celular.
Una vez separadas las distintas proteínas presentes en la muestra, estas son analizadas mediante espectrometría de masas que permite obtener información de la
masa molecular del compuesto analizado así como obtener información estructural del mismo. De esta tecnología se habla a continuación.
51
Espejel, F. & Roa, J. C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI): tecnología proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7.
Biomarcadores para Uso Clínico
Etapas de un proceso de proteómica diferencial
• Muestras humanas
• Modelos experimentales
de la enfermedad
Obtención de las
muestras biológicas
Extracción de las proteínas
• Prefraccionamiento
• Electroforesis
• Cromatografía
• Arrays de proteínas
• Espectroscopía
• Detección de proteínas
diferenciales
• Digestión proteolítica
• Diagnósticos precisos
• Métodos de extracción
y almacenaje normalizados
Separación de las
especies proteicas
Análisis comparativos
• Solubilización de las proteínas
• Métodos compatibles con los
procedimientos de separación
Identificación de las
proteínas diferenciales
• Motores de búsqueda
en bases de datos
• Interpretación biológica
Validación de los
biomarcadores
• Análisis sistemáticos de las
proteínas diferenciales
en series de pacientes
• Eficacia como biomarcadores
• Especificidad
Aplicación clínica
• Desarrollo de dispositivos
de detección de los
biomarcadores de fácil
aplicación en la práctica clínica
• Espectroscopía
Figura 10. Esquema con las diferentes etapas de un proceso de proteómica diferencial.
Fuente: Corrales, F. J. et al. (2006). Proteómica y aplicaciones en biomedicina. Haematológica
(edición española) 91:42-47.
35
36
Genoma España
Espectrometría de masas
Mediante el análisis por espectrometría de masas es posible obtener información de la masa molecular del compuesto analizado, así como obtener información estructural del mismo. Por este motivo, la espectrometría de masas es una de
las técnicas mas utilizadas en la identificación de proteínas tanto para análisis
cuantitativos como para análisis cualitativos52.
El espectrómetro de masas está compuesto por: (i) una fuente de iones que fragmenta la muestra en iones generalmente
positivos; (ii) un analizador de masas que
dispersa los iones en función de su relación
carga/masa y (iii) un detector que convierte el haz de iones en una señal eléctrica
que puede entonces ser procesada, almacenada en la memoria de un ordenador y
mostrada o registrada de varias maneras.
Los iones generados en la fuente de iones
son acelerados hasta el analizador y separados en función de su relación masa/carga
(m/z) mediante la aplicación de campos
eléctricos o magnéticos para finalmente llegar al detector, donde se determina la masa
del ion. El espectómetro elabora gráficos en
los que se representan las concentraciones
de los diferentes componentes de la muestra generando una especie de código de barras donde cada línea representa la abundancia de un ion respecto a su relación m/z.
Figura 11: Esquema de un espectrofotómetro de masas.
Fuente: Last, R. L. et al. (2007). Towards the plant metabolome and beyond. Nature Reviews
Molecular Cell Biology, 8:167-174.
Existen dos estrategias fundamentales en la identificación de biomarcadores proteicos mediante el empleo de espectrometría de masas: (i) identificación de proteínas
mediante mapeo peptídico o “huella de masas peptídica” en la que una proteína
aislada es convertida en péptidos de tamaño medio por la acción de enzimas específicas. El conjunto de péptidos derivados de la proteína es una característica propia
de dicha proteína y puede utilizarse para su identificación por medio de comparaciones con las masas teóricas almacenadas en una base de datos y sugerir aquellas
que se ajustan más a los datos experimentales53 y (ii) secuenciación directa de
los aminoácidos que constituyen la proteínas.
52
Caballero, J. et al. (2006). Aplicaciones clínicas de las técnicas proteómicas. Agencia de Evaluación de las Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Ministerio de Sanidad y Consumo.
53
Abián, J.; Carrascal, M. & Gay, M. (2008). Introducción a la Espectrometría de Masas para la
caracterización de péptidos y proteínas en Proteómica. Proteómica. Revista de la Sociedad Española de Proteómica, 2:16-35.
Biomarcadores para Uso Clínico
Figura 12.
Fuente: Espejel, F. & Roa, J. C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI):
tecnología proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7
Ejemplo de la aplicación de la espectrometría de masas en la identificación de biomarcadores en cáncer de mama:
Se analizaron muestras procedentes de individuos con cáncer de mama y de
individuos sanos, dichas muestras se sometieron a separación, fraccionamiento y marcaje, posteriormente se compararon los perfiles proteicos generados en uno y otro caso por el espectrofotómetro. Cuando se obtuvo el espectro de masas de la muestra se generó la gráfica de masa/carga de la
Figura 12. Las proteínas diferenciales se determinaron por la comparación de
las intensidades de los picos entre dos o más grupos. En la gráfica B se
muestran los picos diferenciales seleccionados para comparar pacientes con
cáncer de mama (4, 5 y 6) y pacientes sanos (1, 2 y 3)54. Como resultado se
obtuvieron perfiles proteicos compuestos por proteínas candidatas a ser biomarcadores que posteriormente deberán ser validados.
Una de las variantes de la espectrometría de masas más utilizadas es la identificación de biomarcadores es la denominada SELDI-TOF-MS (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization Time Of Flight Mass Spectrometry) o Espectrometría de Masas en “Tiempo de Vuelo” mediante Desorción-Ionización por
Láser de Superficie. La metodología básica de la técnica consiste en que en primer lugar, la muestra a analizar es depositada sobre un chip. Las proteínas se unirán al chip o bien gracias a la activación química de la propia superficie (hidrofobicidad, carga positiva o negativa) o bien mediante el empleo de moléculas tales como
anticuerpos, proteínas o ADN, que se unen de manera específica a las proteínas de
interés de la muestra. Posteriormente, el chip se somete a un lavado mediante el
que se eliminarán las proteínas que no se hayan unido de forma específica. A conti-
54
Espejel, F. & Roa, J.C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI): tecnología proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7.
37
38
Genoma España
nuación, se introduce el chip en el espectrofotómetro, los péptidos y las proteínas
de pequeño tamaño son ionizados y viajan hacia el detector recorriendo una distancia en un “tiempo de vuelo” inversamente proporcional a sus masas. La técnica de
SELDI-TOF-MS presenta ciertas ventajas frente a otras metodologías, ya que realiza
dos pasos, fraccionamiento y detección de proteínas en el mismo chip, reduciendo
el tiempo de análisis y las pérdidas de muestra.
Resumen del papel de la espectroscopía
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✓
Principales
Ventajas
• Permite la búsqueda de patrones de biomarcadores en
muestras complejas.
• Rapidez del análisis.
• Necesita cantidades pequeñas de muestra para realizar
los experimentos.
• Permite analizar modificaciones post-traduccionales.
• Proceso automatizado.
Principales
Inconvenientes
• Amplio rango dinámico de concentración
de las diferentes proteinas.
• Elevada heterogeneidad estructural de las proteínas.
• Problemas relacionados con la sensibilidad para
proteínas con pesos moleculares superiores a 70 Kda.
• Problemas de reproducibilidad debidos a las condiciones
experimentales (falta de procedimientos estándar
relacionados con la recogida de muestras o en el
almacenamiento de las mismas, empleo de diferentes
metodologías, diferencias debidas a condiciones
biológicas tales como, edad, sexo, estado fisiológico de
los pacientes, presencia de patologías crónicas, etc.).
• Necesidad de acoplar el análisis a una fase previa de
separación, fraccionamiento o marcaje.
• Falta de estandarización de las estrategias estadísticas
para el análisis de datos procedentes de los
experimentos.
Tabla 6. Ficha resumen del papel de la espectrometría de masas en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
Microarrays de proteínas
Un microarray de proteínas consiste en un conjunto de proteínas inmovilizadas en
puntos concretos de un soporte sólido, de forma análoga a las sondas en los microarrays de ADN55.
55
López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2006). Aplicaciones de los microarrays y biochips en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.
Biomarcadores para Uso Clínico
Estos arrays o biochips de proteínas permiten la detección, caracterización y cuantificación proteica, así como el estudio de las cualidades funcionales de las proteínas
y sus interacciones, tanto entre ellas como con moléculas de ADN o lípidos56.
Figura 13.
Fuente: adaptado de Phizicky, E. et al. (2003). Protein analysis on a proteomic scale. Nature,
422:208-215.
Los microarrays de detección de proteínas permiten la identificación y cuantificación de proteínas, por este motivo suponen una herramienta de gran utilidad en
el diagnóstico de enfermedades. La metodología básica de la técnica consiste en la
presencia de una serie de moléculas ancladas en puntos conocidos de un soporte
que serán capaces de capturar y determinar las proteínas de la muestra-problema.
Los principales agentes de captura o sondas que se emplean en este tipo de microarrays son anticuerpos57, aptámeros58 y affibodies59, moléculas que poseen la capacidad de reconocer con bastante especificidad proteínas y unirse a ellas.
Para identificar biomarcadores mediante esta tecnología se incuba la muestra con la
mezcla de proteínas que se unirán de manera específica a las sondas de array. Para
detectar las proteínas que se han unido a las sondas se pueden emplear diferentes
56
Caballero, J. et al. (2006). Aplicaciones clínicas de las técnicas proteómicas. Agencia de Evaluación de las Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Ministerio de Sanidad y Consumo.
57
Anticuerpos: proteínas producidas por el sistema inmune capaces de reconocer de manera
específica sustancias ajenas al organismo como, por ejemplo, agentes infecciosos.
58
Aptámeros: moléculas de ARN o ADN capaces de reconocer y unirse de forma específica a
moléculas como proteínas u otros ligandos.
59
Affibodies: pequeñas proteínas de fusión que pueden producirse a gran escala mediante sistemas de producción de bajo coste con especificidad y afinidad para que se dirijan a una diana específica.
39
40
Genoma España
estrategias. O bien se marcan previamente las proteínas con agentes químicos o
fluorescentes, o bien son detectadas por medio de un segundo anticuerpo marcado.
Se repite el experimento con muestras procedentes de individuos sanos y se comparan los resultados. Los candidatos a biomarcador identificados tendrán que ser
validados posteriormente con un número elevado de muestras para su posible aplicación en la práctica clínica.
Autoanticuerpos
Una aproximación prometedora en la identificación de biomarcadores en patologías como el cáncer mediante el empleo de técnicas proteómicas es el
análisis de autoanticuerpos en sangre generados contra proteínas propias del
tumor. La utilidad de esta aproximación radica en el hecho de que los individuos afectados por estas patologías producen anticuerpos en respuesta a
proteínas del tumor, tales como receptores de superficie o proteínas intracelulares de las células tumorales, como se ha podido demostrar en varios estudios60. El principal interés que presenta esta aproximación es la utilidad de
los autoanticuerpos como biomarcadores diagnósticos de las fases más tempranas del desarrollo del tumor. Un ejemplo del empleo de esta estrategia
para el descubrimiento de biomarcadores ha sido llevado a cabo por investigadores de varios centros de investigación estadounidenses. Mediante la
combinación de la tecnología de Phage Display y microarrays de proteínas,
consiguieron identificar una serie de 22 autoanticuerpos generados contra
proteínas propias de tejido de cáncer de próstata61.
Otro tipo de arrays de proteínas utilizado en la identificación de biomarcadores son
los arrays denominados de screening inverso. En este tipo de microarrays lo que
se inmoviliza sobre el soporte son lisados de células, tejidos y/o fluidos que contienen todas las proteínas que se están expresando en un momento concreto en la célula. La detección se realiza mediante el empleo de anticuerpos específicos o bien
por espectrometría de masas. Este tipo de arrays permiten el screening de múltiples muestras utilizando un solo anticuerpo de detección. Esta tecnología presenta
otras ventajas como son el hecho de que las proteínas de la muestra no tienen que
ser marcadas y mantienen su estructura tridimensional. Presentan su configuración
nativa incluyendo modificaciones post-traduccionales como el estado de fosforilación de la proteína, algo que es de gran importancia para estudiar el estado de activación de la proteína.
60
Kulasingam, V. & Diamandis, E. P. (2008). Strategies for Discovering Novel Cancer Biomarkers
Through Utilization of Emerging Technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 5(10):588-899.
61
Wang, X. et al. (2005). Autoantibody Signatures in Prostate Cancer. N Engl J Med., 353:
1224-1235.
Biomarcadores para Uso Clínico
Ejemplos del uso de Microarrays de screening inverso en la búsqueda
de biomarcadores:
• Microarrays de lisados tisulares/celulares. Esta tecnología se ha empleado para estudiar el perfil de expresión de 52 proteínas en 60 líneas celulares tumorales humanas62. En el estudio se correlacionaron estos perfiles
con los de expresión génica, lo que permitió identificar biomarcadores y
dianas farmacológicas en adenocarcinomas de colon y ovario.
• Microarrays de lisados de suero y fluidos biológicos. Un trabajo pionero en el que se empleó esta tecnología para buscar biomarcadores fue
llevado a cabo por investigadores del Instituto Karolinska con el objetivo de
comparar los niveles de Inmunoglobulina A en más de 2.000 muestras de
pacientes con diversas inmunodeficiencias63. Los resultados mostraron el
potencial clínico de esta tecnología en comparación a las actuales técnicas
de rutina hospitalaria.
Resumen del papel de los arrays de proteínas
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✓
Principales
Ventajas
• Aplicables a un gran número de muestras (tejidos,
fluidos...).
• Capacidad de analizar en un solo experimento
un número elevado de proteínas
• Posibilidad de realizar los experimentos con cantidades
pequeñas de muestra
• Permiten el estudio de modificaciones post-traduccionales
tales como estado de fosforilación de la proteína,
interacciones proteína-proteína o proteína-ligando.
Principales
Inconvenientes
• Amplio rango dinámico de concentración de las
diferentes proteínas
• Elevada heterogeneidad estructural de las proteínas
• Necesidad de desarrollar anticuerpos de alta afinidad
específicos para los antígenos que se quieren cuantificar
• Falta de estandarización de las estrategias estadísticas
para el análisis de datos procedentes
de los experimentos.
Tabla 7. Ficha resumen del papel de los arrays de proteínas en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
62
Nishizuka, S. et al. (2003). Proteomic profiling of the NCI-60 cancer cell lines using new
high-density reverse-phase lysate microarrays. PNAS, 100(24):14229-14234.
63
Janzi, M. et al. (2005). Serum Microarrays for Large Scale Screening of Protein Levels. Molecular & Cellular Proteomics, 4:1942-1947.
41
42
Genoma España
3.2.3. Metabolómica
La Metabolómica estudia los metabolitos o lo que es lo mismo, los productos y
subproductos de las reacciones bioquímicas que continuamente se desarrollan en
cada célula del cuerpo humano64, entre los que podemos citar a modo de ejemplo
pequeños componentes endógenos como azúcares, aminoácidos o ácidos orgánicos.
Así como el genoma representa la colección total de genes de un individuo, y el
proteoma el conjunto de proteínas que expresa una célula bajo unas condiciones
concretas, el metaboloma representa una fotografía del conjunto de metabolitos
presentes en la célula bajo unas condiciones determinadas, aportando una visión
más amplia del estatus de salud del organismo porque incorpora el efecto ambiental, de la dieta o del estilo de vida del paciente objeto de estudio.
La metabolómica investiga los niveles de estos metabolitos en células, tejidos o fluidos biológicos como sangre y orina, comparando muestras control con muestras de
pacientes con una patología, buscando diferencias significativas en los perfiles de
metabolitos que puedan suponer la identificación de nuevos biomarcadores. Frente a
los 30.000 genes o al millón de proteínas objeto de estudio de la genómica y proteómica respectivamente, se estima que existen en torno a 2.400 metabolitos endógenos lo que supone una ventaja de partida frente al resto de tecnologías “ómicas”.
Genoma
ADN
N 2x104
˜
Transcriptoma
ARN
Proteínas
N 106
˜
Proteoma
Proteínas
con
modificaciones
N 107
Metaboloma
Enzymas
Metabolitos
N 3x103
˜
˜
Medio Ambiente
Fenotipo
Figura 14. Integración de la metabolómica con otras aproximaciones “ómicas” y su relación con
el fenotipo.
Fuente: Lewis, G.; Asnani, A. & Gerszten, R. (2008). Application of metabolomics to cardiovascular biomarker and pathway discovery. Journal of the American College of Cardiology,
52(2):117-123.
64
Metabolomics: The global study of all the small molecules produced in the human body. Página web de Wellcome Trust UK: http://genome.wellcome.ac.uk/doc_WTD020768.html
Biomarcadores para Uso Clínico
El objetivo primario de un experimento de metabolómica en el que se buscan posibles biomarcadores asociados a patologías concretas es comparar los metabolitos
característicos de los estados fisiológicos normales y patológicos. Para ello se identifican los posibles candidatos a biomarcador que posteriormente han de ser validados con un elevado número de muestras de pacientes antes de su incorporación
en la práctica clínica.
Un ejemplo de la búsqueda de biomarcadores desde el prisma de la metabolómica ha sido llevado a cabo recientemente para definir perfiles metabólicos
de biomarcadores asociados a la progresión del cáncer de próstata65. En este
estudio se caracterizó el metaboloma asociado a la progresión del cáncer de
próstata realizando un seguimiento de 1.126 metabolitos de 262 muestras de
tejido, sangre y orina de pacientes con cáncer de próstata. Del conjunto total
de metabolitos estudiados, se identificaron 87 que permitían diferenciar las
muestras de pacientes con cáncer de próstata de muestras de tejido no canceroso, uno de ellos en concreto denominado sarcosina (derivado del aminoácido glicina), fue identificado como un posible biomarcador asociado al proceso de invasión tumoral, con un papel crítico en la agresividad del tumor.
Debido a la gran diversidad que presenta el conjunto de metabolitos de un ser vivo,
normalmente es necesario recurrir a diferentes tecnologías para realizar un experimento de metabolómica. De todas las técnicas que se utilizan, en los últimos años
dos tecnologías de alto rendimiento han destacado por encima del resto de aproximaciones, concretamente, la combinación de cromatografía y espectroscopía de
masas, de las que se habla en el apartado 3.2.2 del presente Informe y la Espectroscopía de Resonancia Magnética nuclear o RMN.
65
Sreekumar, A. et al. (2009). Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in
prostate cancer progression. Nature, 457:910-915.
43
44
Genoma España
La RMN es una técnica no invasiva, que proporciona información estructural detallada tanto de compuestos puros como de mezclas heterogéneas66. Permite la identificación de los componentes de una muestra por medio
del estudio del efecto de un campo magnético sobre los
núcleos de los átomos que la componen67. Combinando
diferentes parámetros68 se produce un espectro, imagen
compuesta por diferentes picos específicos de cada componente presente en la muestra. En la figura del margen
izquierdo se muestra un esquema de un experimento típico de metabolómica mediante RMN69. En una primera
etapa del experimento se realiza el espectro del fluido
biológico en el que aparecen las señales correspondientes a todos los metabolitos presentes en la muestra (a),
a continuación se identifican los espectros correspondientes a cada metabolito de forma individual (b), posteriormente se determina la estructura de los metabolitos de interés (c), mediante técnicas de reconocimiento
de patrones se comparan los espectros de individuos sanos y de individuos enfermos. Aquellos metabolitos o
conjuntos de metabolitos que aparezcan de forma diferencial en las muestras de individuos sanos y enfermos
serán los candidatos a biomarcador.
66
Lindon, J.; Holmes, E. & Nicholson, J. (2006). Metabonomics techniques and applications to
pharmaceutical research & development. Pharmaceutical Research, 23(6):1075-1088.
67
Dunn, W.; Bailey, J. & Johnson, E. (2005). Measuring the metabolome: current analytical
technologies. Analyst, 130:606-625.
68
Los principales parámetros que proporcionan información tanto estructural como cuantitativa
son el intercambio iónico (término que proporciona información al entorno químico en el que
se encuentra un núcleo concreto), el acoplamiento entre spines (indica el número y la naturaleza de los núcleos próximos) y el coeficiente de difusión o relajación (proporciona información sobre el tamaño de la molécula y también sobre el entorno en el que se encuentra la
molécula objeto de estudio).
69
Nicholson, J. & Lindon, J. (2008). Systems biology: metabonomics. Nature, 455: 1054-1056.
Biomarcadores para Uso Clínico
Principales estrategias metabolómicas en la identificación de biomarcadores metabólicos70.
• Huella metabólica (fingerprint). Con esta aproximación lo que se intenta
conseguir es una especie de fotografía general en la que aparezcan todos los
metabolitos que están presentes en la muestra bajo unas condiciones concretas. Para ello se comparan los espectros de las distintas muestras (generados
por RMN y/o espectrometría de masas) con espectros presentes en bases de
datos por medio de métodos de reconocimiento de patrones. En base a la
comparación se pueden definir grupos de individuos sanos, enfermos, etc.
• Perfil metabólico (profiling). Mediante esta estrategia se analizan exclusivamente una serie de metabolitos para los que se conoce a priori su posible relación con el fenómeno que se quiere estudiar. Es decir, se estudia un
conjunto de metabolitos elegidos antes de realizar el experimento (por su
posible relación con una patología concreta) y se observan las diferencias
en la concentración de dichos metabolitos en las muestras.
Resumen del papel de la metabolómica en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso de
descubrimiento de
biomarcadores
Principales
Ventajas
Identificación de biomarcadores
Validación de biomarcadores
✓
✕
• Técnica aplicable a muestras de diversa naturaleza (amplio número de tejidos
y fluidos).
• Los cambios que se observan en el metaboloma se ven amplificados en
relación a los cambios que se producen en el trascriptoma y el proteoma.
• Los perfiles metabólicos integran información tanto de origen genético como
ambiental.
• Método robusto (RMN).
• Elevada sensibilidad (espectrometría).
• Rapidez de los análisis.
• Coste asequible de los experimentos.
•
•
•
•
Principales Inconvenientes
Caracterización del metaboloma humano incompleta.
Amplio rango de concentraciones de los metabolitos en el organismo.
Elevada heterogeneidad de los metabolitos.
Falta de reproducibilidad debida a variables experimentales (extracción de
muestras, almacenamiento de las muestras, estado fisiológico de los
integrantes del estudio, etc.).
• Necesidad de establecer una serie de procedimientos robustos en relación a la
extracción de metabolitos de las muestras biológicas.
• Requerimientos de software específico para el análisis de datos de los
experimentos de metabolómica.
• Necesidad de desarrollar bases de datos de espectros (RMN y espectrometría
de masas) de todos los metabolitos.
Tabla 8. Ficha resumen del papel de la metabolómica en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
70
Plataforma Metabolómica, Universidad de Rovira i Virgili, CIBER de Diabetes y Enfermedades
Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili.
http://www.metabolomicsplatform.com
45
46
Genoma España
3.2.4. Biología de Sistemas
La Biología de Sistemas es una nueva disciplina centrada en el análisis de sistemas biológicos completos71. En lugar de analizar componentes aislados de una
célula, la biología de sistemas se ocupa del conjunto de componentes y de redes de
interacción entre genes, proteínas, reacciones bioquímicas y procesos fisiológicos.
Esta disciplina permite integrar toda esta información de forma que se consiga un
mayor entendimiento de las interacciones entre los componentes de los sistemas vivos y, por consiguiente, de sus procesos biológicos. Este enfoque integrador puede
proporcionar un conocimiento más completo de los mecanismos de iniciación y progresión de las enfermedades y facilita el descubrimiento de nuevos biomarcadores.
Patologías como el cáncer, el Alzheimer o la diabetes son enfermedades complejas
que no pueden explicarse por una alteración en un solo gen, en una proteína o en un
solo metabolito. Por esta razón es necesario un estudio de las patologías desde un
punto de vista más holístico, desde la perspectiva del sistema biológico completo,
para conseguir enlazar genotipo y fenotipo en el comienzo y durante la progresión
de la patología, así como en la respuesta frente a un posible tratamiento.
Como muestra del papel clave que va a jugar la biología de sistemas en la identificación de biomarcadores, la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores
-IMI- de la que se habla con más detalle en el apartado 5.5 del presente Informe72, ha incluido esta disciplina dentro de sus líneas de actuación.
La metodología básica de la técnica consiste en el empleo de datos procedentes de
diferentes plataformas tecnológicas (genómica, proteómica y metabolómica), que
son integrados en un único paquete de datos maestro. Este paquete de datos maestro es analizado con diferentes estrategias estadísticas (realización de modelos, simulaciones, análisis de correlaciones, análisis de clusters o conjuntos...) logrando finalmente transformar toda la información de partida en un conocimiento global del
sistema biológico73, más amplio que la suma de las partes que lo constituyen. Por
otra parte, los modelos desarrollados integrando esta cantidad de información biológica permiten desarrollar hipótesis y predicciones de cómo responderá el sistema
bajo unas condiciones concretas como, por ejemplo, en un proceso patológico74.
71
López, M.; Ruiz, G. y Vega, M. (2007). Biología de Sistemas. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.
72
Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores página web: http://www.imi-europe.org/
73
van der Greef, J. et al. (2007). The art and practice of systems biology in medicine: Mapping
patterns of relationships. Journal of Proteome Research, 6:1540-1559.
74
Watson, A. (2006). Thematic review series: Systems biology approaches to metabolic and
cardiovascular disorders. Lipidomics: a global approach to lipid analysis in biological systems.
Journal of Lipid Research, 47:2101-2111.
Fluidos corporales o muestras
de tejidos de diferentes estados
Biomarcadores para Uso Clínico
Análisis de
metabolitos
Análisis de
proteínas
Procesamiento,
normalización
e integración
del conjunto
de datos
Conjunto de
datos maestro
Análisis de
tráncritos
Datos adicionales
del fenotipo
Fuentes de datos
bioinformáticas
Análisis
de clústers
Agrupamiento
bioquímico
de moléculas
Modelos
estadísticos
Biomarcadores
de estado
de sistema
Análisis de
correlaciones
Asociaciones
entre
moléculas
Minería
de datos
Conocimiento global del sistema biológico
Figura 15. Flujo de trabajo de un experimento de Biología de Sistemas.
Fuente: van der Greef, J. et al. (2007). The art and practice of systems biology in medicine:
Mapping patterns of relationships. Journal of Proteome Research, 6:1540-1559
Ejemplo de la aplicación de la Biología de Sistemas en la búsqueda de
nuevos biomarcadores.
Un ejemplo de la búsqueda de candidatos a biomarcadores desde la perspectiva de la biología de sistemas ha sido llevado a cabo recientemente en un
proyecto en el que se investigó la relación entre desórdenes metabólicos y
patología cardiovascular en enfermos crónicos de riñón75. En esta investigación se trabajó con datos de expresión génica, datos de anotación funcional
de genes, interacciones entre proteínas y elementos reguladores de genes
para identificar 46 biomarcadores potenciales relativos a desórdenes del metabolismo óseo y 31 a patologías cardiovasculares.
75
Perco, P. et al. (2008). Biomarker candidates for cardiovascular disease and bone metabolism
disorders in chronic kidney disease: a systems biology perspective. J. Cell. Mol. Med., 12:
1177-1187.
47
48
Genoma España
Resumen del papel de la Biología de Sistemas
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Principales
Ventajas
Identificación
de biomarcadores
Validación
de biomarcadores
✓
✓
• Supone un enfoque integrador de la información de
datos genómicos, proteómicos y metabolómicos.
• Proporciona un conocimiento global de los sistemas
biológicos.
• Modelización de rutas metabólicas.
• Propone modelos matemáticos que pueden explicar
algunos de los fenómenos biológicos estudiados.
• Proporciona soluciones matemáticas que permiten
obtener predicciones para los procesos biológicos.
• Disciplina poco asentada.
Principales
Inconvenientes
• Necesidad de formular modelos matemáticos más
robustos.
• Falta de estandarización de procedimientos y
metodologías.
• Necesidad de desarrollar herramientas de software y
hardware más potentes.
Tabla 9. Ficha resumen del papel de la Biología de Sistemas en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
3.2.5. Nanotecnología
La nanotecnología es una disciplina que se basa en la miniaturización de diversos dispositivos a escala nanométrica76. Se trata de un conjunto de técnicas que se
utilizan para el estudio, diseño, creación, síntesis, manipulación y aplicación de materiales, aparatos y sistemas funcionales a través del control y de la explotación de
fenómenos y propiedades de la materia a nano-escala77.
76
Nanométrica: longitud que equivale a la milmillonésima parte de un metro.
77
Biotic. Área de Bioinformática y salud pública. Instituto de salud Carlos III,
website: http://biotic.isciii.es/Biotic/index.html
Nanotubos
10nm
100nm
Resolución
Litográfica
Células
1nm
Virus
ADN
1A
Proteínas
Átomo
Biomarcadores para Uso Clínico
1μm
Transistor
(2003)
NANO
10μm
Transistor
(1970)
MICRO
Figura 16. Escala de dimensiones en nanotecnología.
Fuente: Proyecto OCNOSIS http://www.oncnosis.com/proyecto/tecnologias/index.php
Los dispositivos nanotecnológicos suponen una nueva herramienta de gran utilidad
tanto en la búsqueda de nuevos biomarcadores como en el desarrollo de test que
sean capaces de medir la presencia o ausencia de dichos marcadores. De estos
puntos se habla a continuación.
Identificación y validación de nuevos biomarcadores
La nanotecnología aporta algunas ventajas frente a otras tecnologías, principalmente en términos de sensibilidad y de rangos de detección.
Como se comentó en apartados anteriores, una de las principales limitaciones a las
que se enfrenta la identificación y posterior validación de nuevos marcadores es la
disparidad de concentraciones en que aparecen dichos biomarcadores en el organismo. Para superar esta barrera, la nanotecnología ofrece estrategias novedosas,
como el uso de Superficies nanoestructuradas para facilitar el análisis de mezclas complejas por espectrometría de masas. Mediante el uso de una matriz con
una superficie con nanoporos es posible separar de la mezcla los componentes en
función de su tamaño, y evitar de esta forma el solapamiento de picos en el espectro de la muestra78. Variando el tamaño de los poros se pueden separar de forma
secuencial los distintos componentes que forman parte de muestras complejas
como los fluidos biológicos79.
78
Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,
8(4):715-730.
79
Geho, D. et al. (2006). Fractionation of serum components using nanoporous substrates.
Bioconjug. Chem. 17:654-651.
49
50
Genoma España
Existen diferentes estrategias basadas en nanotecnología que podrían suponer una importante mejora en la detección de biomarcadores en diferentes
fluidos biológicos como orina o plasma sanguíneo que emplean nanopartículas capaces de unirse de forma selectiva a los posibles biomarcadores. Algunos ejemplos80 de estas estrategias se encuentran en el empleo de nanopartículas de oro y plata para la detección de ácidos nucleicos y/o proteínas en
sangre, nanopartículas magnéticas recubiertas de anticuerpos para la detección específica de proteínas o los denominados “ensayos de códigos de barras
biológicos” 81 (Biobarcode) para la detección de proteínas y ácidos nucleicos.
Biosensores
Una de las aplicaciones más interesantes que ofrece la nanotecnología en el área de
biomarcadores de uso clínico está relacionada con la posibilidad que brinda esta
disciplina de mejorar los test de diagnóstico in vitro. En este sentido, existen
distintos tipos de nanodispositivos empleados como biosensores.
Un biosensor es un dispositivo analítico compuesto por un elemento biológico capaz
de detectar la presencia, concentración o actividad de un analito en solución, y un
transductor físico-químico que interpreta la reacción de detección y la traduce en
una señal cuantificable.
Figura 17. Composición básica de un biosensor.
Fuente: “Nanosistemes per diagnòstic, una porta cap al futur” aplicacions en la detecció de
marcadors moleculars. Jornada sobre aplicaciones industriales de la nanotecnología Nodus Barberà, Barcelona, 27 de noviembre de 2007.
80
Johnson, C.J. et al. (2008). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics, 8:715-730.
81
BioBarcode: ensayo compuesto por una partícula magnética cubierta de elementos de reconocimiento tales como anticuerpos y una segunda nanopartícula con un segundo agente de
reconocimiento. Al detectar el posible biomarcador forman una estructura de sandwich alrededor del posible biomarcador y posteriormente este conjunto es detectado por medio del
empleo de campos magnéticos.
Biomarcadores para Uso Clínico
Principales aplicaciones de los biosensores en diagnóstico82:
• Medida de compuestos de interés clínico en sangre y orina (glucosa, urea, colesterol, insulina, ácido úrico, cetonas, aminoácidos, hormonas, lípidos, etc.).
• Detección de enfermedades infecciosas (SIDA, hepatitis, etc.).
• Detección de tumores en fases temprana y metástasis.
• Análisis de ADN.
• Diagnóstico de cuidados intensivos.
• Detección de niveles hormonales para control de sistema endocrino.
• Interacciones de proteínas con biomateriales.
• Auto-análisis por los pacientes y medida en los ambulatorios.
• Detección de agentes patógenos en alimentos (Salmonella, E. coli, etc.).
En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de este tipo de biosensores miniaturizados.
Algunos tipos de nanobiosensores
Nanocantilevers
Nanopalancas
Los nanocantilevers son un tipo de dispositivo
nanoelectromecánico. Su estructura básica consiste en una
especie de viga flexible que puede ser recubierta con
moléculas capaces de unirse de manera específica a
diferentes biomarcadores. Cuando el analito se une al
cantilever se produce una desviación en la viga que puede
ser medida por un láser.
Nanowire
Nanohilos
Estos dispositivos están constituidos por una serie de hilos o
alambres de materiales como silicio con un diámetro de
nanómetros, que se pueden recubrir con moléculas de
detección como anticuerpos. Dichos anticuerpos podrán unirse
de forma específica a los biomarcadores de interés. El
funcionamiento básico de estos dispositivos se basa en que la
unión del analito (proteínas, hebras de ADN, etc.) al
nanoalambre produce un cambio en el campo eléctrico que se
traduce en un cambio en la conductancia o corriente que pasa
por el alambre, que puede ser transmitido a un electrodo y
finalmente procesarse la señal eléctrica en un ordenador.
Lab-on-a-chip
Esta tecnología utiliza la red de canales y huecos que están
grabados en chips de vidrio o polímero que configuran un
minilaboratorio. La presión o fuerzas electrocinéticas mueven
volúmenes de pico litros que controlan finalmente el paso a
través de los canales. Permite el manejo, mezclado, dilución,
electroforesis y separación cromatográfica de la muestra, la
tinción y detección en un solo sistema integrado.
Tabla 10. Ejemplos de Nanobiosensores.
Fuente: Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,
8(4):715-730, Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers. Nature Biotechnology, 19:856 – 860, Ferrari, M. (2005). Cancer nanotechnology: opportunities and challenges. Nature Reviews Cancer, 5:161-171.
82
Biotecnología en la Medicina del Futuro. (2006). Fundación COTEC.
51
52
Genoma España
Ejemplos del empleo de nanosensores como posibles dispositivos de
diagnóstico:
• Nanocantilevers/Nanopalancas. Este tipo de nanodispositivos han sido utilizados recientemente en la detección de biomarcadores cardíacos o de proteínas de
la cubierta del virus de inmunodeficiencia humana – HIV, por citar algún ejemplo83. En un experimento cuyo objetivo era medir la concentración del antígeno
PSA en sangre, este nanosistema mostró una sensibilidad y un rango de detección
mayores que la que muestran las técnicas bioquímicas convencionales84.
• Nanowire/Nanohilos. Un ejemplo del empleo de esta tecnología fue llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Harvard, en cuya investigación describieron la detección simultánea en muestras de sangre, de antígeno PSA, antígeno carcioembrionario y la proteína mucina 1 de forma
altamente selectiva y con una elevada sensibilidad (detectando hasta 0,9 picogramos de las proteínas por mililitro de muestra de sangre)85.
• Lab-on-a-chip. Esta tecnología ha sido empleada para medir los niveles de
una serie de proteínas (IL-1B, CRP y MMP-8) en muestras de saliva, el dispositivo mostró una elevada sensibilidad para la detección de dichas proteínas,
siendo útil para el diagnóstico de diversas patologías periodontales86.
Resumen del papel de la Nanotecnología
en la búsqueda de biomarcadores
Papel en el proceso
de descubrimiento
de biomarcadores
Identificación de
biomarcadores
Validación
de biomarcadores
Desarrollo de test
de diagnóstico
✓
✕
✓
Principales
Ventajas
• Proporciona nuevas herramientas para la separación y
fraccionamiento de componentes de las muestras.
• Posibilita el desarrollo de nuevos test de diagnóstico.
• Elevada sensibilidad.
• Capacidad de integrar diferentes análisis en un único
experimento.
• Posibilidad de introducirse en el propio paciente.
• “Label Free”. No necesita marcar las muestras.
• Amplio rango de detección.
Principales
Inconvenientes
• Tecnología muy novedosa, poco asentada.
• Coste elevado de la tecnología.
Tabla 11. Ficha resumen del papel de la Nanotecnología en la búsqueda de biomarcadores.
Fuente: elaboración propia.
83
Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,
8(4):715-730.
84
Wu, G. et al. (2001). Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers. Nature Biotechnology, 19:856-860.
85
Zheng, G. et al. (2005). Multiplexed electrical detection of cancer markers with nanowire
sensor arrays. Nature Biotechnology, 23:1294 - 1301
86
Christodoulides, N. et al. (2007). Lab-on-a-Chip Methods for Point-of-Care Measurements of Salivary Biomarkers of Periodontitis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1098:411-428.
Biomarcadores para Uso Clínico
Como último punto del presente apartado, es importante mencionar un área emergente de la investigación con biomarcadores como son las Técnicas de Diagnóstico por Imagen.
Como se ha comentado en anteriores puntos del Informe, los biomarcadores son indicadores de procesos biológicos que permiten definir estados patológicos. Los nuevos métodos de imagen pueden mostrar la actividad de los biomarcadores in vivo,
de forma no invasiva, mostrando por ejemplo, como su localización, o su concentración cambia en el tiempo.
Las técnicas de imagen se pueden clasificar a partir de la fuente de energía utilizada (rayos X, rayos gamma, positrones, fotones, ultrasonidos), la resolución espacial
de la técnica (macroscópica, mesoscópica o microscópica) o por el tipo de información obtenida (anatómica, fisiológica, celular o molecular).
La imagen molecular posee como característica propia que la diferencia de los métodos tradicionales de diagnóstico por imagen, el empleo de sondas capaces de emitir
una señal que puede ser detectada, visualizada y cuantificada. El empleo de estas
sondas permite la visualización de procesos biológicos a nivel molecular, lo que ha
abierto un amplio abanico de nuevas posibilidades, sobre todo en el campo del diagnóstico precoz de las enfermedades (antes de que ocurran los cambios estructurales macroscópicos), la predicción de la respuesta a los tratamientos, así como
en el desarrollo farmacéutico de nuevas moléculas terapéuticas87.
Una de las tecnologías de imagen molecular que presenta un gran potencial
en la búsqueda de biomarcadores es la MALDI-MSI (Análisis de imagen mediante espectrometría de masas asistida por matriz). La metodología básica
de la técnica consiste en la combinación de imágenes de tejidos obtenidas por
microscopía óptica, con imágenes de la distribución espacial del espectro de
masas obtenidos por MALDI de la misma muestra de tejido. Esta técnica permite analizar in situ tejido sano y tejido enfermo, permite, por ejemplo, realizar un análisis de secciones de tejido de pacientes con cáncer de mama y visualizar las proteínas que aparecen en mayor abundancia en cada estadio de
la enfermedad88.
87
CIMES : Centro de Investigaciones Médico Sanitarias, http://www.fgum.es/cimes/uim.html
88
Erin H. Seeley, E. H. & Caprioli, R. M. (2008). Molecular imaging of proteins in tissues by
mass spectrometry. PNAS, 105(47):18126-18131.
53
54
Genoma España
Práctica clínica
PET
RMN
Ultrasonidos
Rayos
1900 1920 1940 1960 1970 1980 1985 1990 1995 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Investigación
Reflectancia
Tomografía
Microscopia
Figura 18. Tecnologías de la imagen utilizadas en oncología.
Fuente: Weissleder, R. & Pittet, M. J. (2008) Imaging in the era of molecular oncology. Nature,
452:580-589.
Biomarcadores para Uso Clínico
4. Aplicaciones de los biomarcadores
en la práctica clínica
En el año 2001, un grupo de expertos del Instituto Nacional de Salud – NIH89 de Estados
Unidos sentó las bases de las definiciones y conceptos básicos relacionados con los biomarcadores90. Entre estos conceptos se encuentran recogidas las principales aplicaciones de los biomarcadores para la práctica clínica, las cuales se detallan a continuación:
• diagnóstico de pacientes con una patología concreta o una condición de salud anormal. Dentro de este punto se pueden incluir los biomarcadores que permiten realizar un diagnóstico más “fino” de la patología mediante la estratificación de pacientes o clasificación de la magnitud de la enfermedad.
• predicción del riesgo de sufrir una determinada patología en el futuro.
• pronóstico de la enfermedad o predicción del curso que puede llevar la patología.
• predicción y monitorización de la respuesta clínica del paciente a una intervención o a un tratamiento farmacológico.
Paciente
Susceptibildad
Diagnóstico
Tratamiento
Genómica
Proteómica
Metabolómica
Predisposición
•••
•
•
Factores
ambientales
•
•••
•••
Riesgo
••
••
••
Prevención
•
••
••
Diagnóstico
precoz
•
•••
•••
Estratificación
••
•••
•••
Elección
•
•••
•••
Respuesta
•
•••
•••
Alternativas
terapéuticas
•
••
••
Toxicidad
•
••
••
Monitorización
•
•••
•••
Prevención
•
••
••
Tabla 12. Posibles beneficios de la Genómica, la Proteómica y la Metabolómica en la atención clínica.
Fuente: Kolch, W. et al. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clinical Science, 108:369-383
89
Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos http://www.nih.gov/
90
Bethesda, Md. Biomarkers Definitions Working Group. (2001) Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 69(3):89-95.
55
56
Genoma España
Las características fundamentales que debe presentar un test de diagnóstico basado
en el uso de biomarcadores para poder ser considerado válido son; validez analítica,
validez clínica, utilidad clínica y seguridad. Otras características importantes que
añadirán valor al test serían que la prueba sea sencilla de realizar e interpretar por el
facultativo, que se puedan obtener los resultados de forma rápida, que sea lo menos
invasiva posible y que la relación coste-beneficio sea lo más ajustada posible.
Características de un test de diagnóstico ideal:
• Validez analítica —robusteza, exactitud, precisión, fiabilidad—.
• Seguridad.
• Rapidez del ensayo.
• Sencillez de la prueba.
• No invasiva.
• Bajo coste.
Validez analítica del test
Son muchas las propiedades analíticas que definen que un test sea válido desde un
punto de vista analítico. Entre ellas podemos destacar la exactitud, la precisión, y la
robusteza.
Se dice que un método es exacto cuando existe concordancia entre el resultado del
mismo, o la media de resultados, y el verdadero valor en la muestra en cuestión.
La precisión es el grado de correlación entre un grupo de resultados obtenidos al
aplicar repetitiva e independientemente el mismo método analítico a una misma
muestra. Es decir, la precisión tiene en cuenta la dispersión de los resultados entre
sí respecto a su media. Además, podemos distinguir la dispersión debida a la realización del método analítico en distintos laboratorios, a este parámetro se le denomina reproducibilidad.
La robusteza es la propiedad del método que se caracteriza por obtener el mismo
resultado con independencia de las condiciones experimentales.
Con todas estas propiedades se persigue finalmente que el test sea fiable, es decir,
que tenga capacidad para mantener su exactitud y precisión a lo largo del tiempo.
Validez clínica del Test
Consideramos validez clínica a la capacidad del test para clasificar correctamente
a individuos sanos y enfermos en relación a la presencia de un biomarcador. La validez clínica viene determinada por parámetros tales como la sensibilidad, especificidad y el valor predictivo.
La sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prue-
Biomarcadores para Uso Clínico
ba un resultado positivo. Por el contrario, la especificidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para un
sujeto sano se obtenga un resultado negativo91.
Los conceptos de sensibilidad y especificidad permiten, por lo tanto, valorar la validez de una prueba diagnóstica, sin embargo, carecen de utilidad en la práctica clínica. Estos conceptos no aportan información a priori acerca del verdadero valor
diagnóstico, ya que al médico le interesa saber, ante un resultado positivo en la
prueba, cuál es la probabilidad de que el paciente esté realmente enfermo.
En este sentido, el valor predictivo positivo considera la probabilidad de padecer
la enfermedad si se obtiene un resultado positivo en el test. El valor predictivo positivo puede estimarse, por tanto, a partir de la proporción de pacientes con un resultado positivo en la prueba, que finalmente resultaron padecer la enfermedad.
Por el contrario, el valor predictivo negativo, es la probabilidad de que un sujeto con
un resultado negativo en la prueba esté realmente sano.
Figura 19. Representación gráfica de la sensibilidad y especificidad de un biomarcador como
prueba de diagnóstico.
Fuente: adaptado de Instituto Nacional del Cáncer – Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos website: http://proteomics.cancer.gov/library/primer.asp
91
Pita Fernández, S. y Pértegas Díaz, S. Pruebas diagnósticas: Sensibilidad y especificidad. Cad
Aten Primaria 2003; 10:120-124.
57
Genoma España
Utilidad clínica del Test
La utilidad clínica determina si el test desarrollado tiene una aplicación real en la
práctica clínica, es decir, si el biomarcador aporta nueva información útil para el
médico, bien sea para el diagnóstico, pronóstico o tratamiento del paciente, o si su
uso introduce alguna mejora respecto a otros métodos tradicionales. Esta mejora se
puede entender en términos económicos tanto directos como indirectos.
Por último, es importante señalar que una vez que se ha pasado por todo el proceso de descubrimiento de un nuevo biomarcador descrito en el apartado 3.1 del presente Informe, para introducir en la práctica clínica un nuevo test de diagnóstico,
como ya se ha comentado, es imprescindible realizar una serie de valoraciones sobre la eficacia, efectividad y eficiencia del test respecto a otros métodos en uso.
También debe valorarse el impacto económico, el impacto sobre la organización de los servicios sanitarios y los aspectos éticos y sociales que pueden
acompañar a la introducción de la prueba dentro de los servicios sanitarios92.
Los biomarcadores son indicadores de procesos biológicos y por ello permiten el
diagnóstico de enfermedades. El área terapéutica en el que existe una mayor actividad investigadora y en la que ha sido aprobado por una autoridad reguladora (FDA)
el primer test genético de medida simultánea de los niveles de expresión de múltiples genes es la oncología93. En el presente apartado se realizará una revisión de
las principales aplicaciones de los biomarcadores en la práctica clínica.
16
14
Número de test
58
12
1
13
6
10
8
3
6
5
4
5
4
2
3
1
2
1
2
5
6
7
1
0
1
2
3
4
Figura 20. Distribución de test comerciales basados en farmacogenómica por enfermedades
(1 Metabolismo de fármacos/toxicidad, 2 Estratificación en cáncer, 3 Resistencia de virus frente
a fármacos, 4 Patologías cardiovasculares, 5 Patologías sistema nervioso, 6 Enfermedades respiratorias, 7 Otras patologías; en amarillo test en desarrollo en verde test en uso).
Fuente: Zika E. Gurwitz D. y Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and pharmacogenomics:
state-of-the-art and potential socio-economic impact in the EU, Institute for Prospective Technological Studies and European Commission Joint Research Council.
92
Márquez Calderón, S. y Briones Pérez de la Blanca E. Marco para la evaluación de las pruebas genéticas en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Sevilla: Agencia de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias, 2005. Informe 2/2005.
93
El test Mammaprint® es el primer test pronóstico para pacientes con cáncer de mama que
aprueba la FDA basado en la tecnología de microarrays, del que se habla en el apartado 4.2
del Informe.
Biomarcadores para Uso Clínico
4.1. Farmacogenómica
Una de las aplicaciones de la investigación en biomarcadores que más resultados ha
tenido en la práctica clínica se encuentra en la Farmacogenética y Farmacogenómica.
Tras varios años sin consenso, a finales del año 2007, la Agencia Europea del medicamento EMEA94 y sus homólogas la americana FDA95 y japonesa MHLW96, adoptaron unas definiciones de consenso de los términos farmacogenómica y farmacogenética a propuesta de la Conferencia internacional en harmonización de requerimientos
técnicos para el registro de fármacos de uso humano – ICH97. La diferencia fundamental entre ambas disciplinas es que la farmacogenética se encarga del estudio de
la influencia que ejercen las variaciones en la secuencia de ADN en relación a la repuesta a un fármaco, mientras que la farmacogenómica, por su parte, estudia tanto
las variaciones en el ADN como en el ARN, es decir, estudia tanto la influencia de los
cambios en el ADN como de los cambios en la expresión génica en la respuesta a un
tratamiento farmacológico. En el presente Informe se utilizará el término Farmacogenómica para referirnos a la disciplina que estudia cómo afectan a la respuesta
frente a un determinado tratamiento o al metabolismo del mismo, los cambios en la
secuencia de ADN, en la expresión génica o en el número de copias de un determinado gen.
Definiciones de consenso de Farmacogenética y Farmacogenómica
adoptadas por la EMEA, la FDA y la MHLW98:
• Farmacogenética: Disciplina encargada del estudio de la relación que
existe entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta frente a
un determinado fármaco.
• Farmacogenómica: Disciplina encargada del estudio de la relación que
existe entre las variaciones tanto a nivel del ADN como del ARN y la respuesta a un determinado fármaco.
94
Agencia Europea del Medicamento - EMEA, página web: http://www.emea.europa.eu/
95
U.S Food and Drug Administration - FDA, página web: http://www.fda.gov/
96
Ministerio Japonés de Salud, Trabajo y Bienestar, página web:
http://www.mhlw.go.jp/english/index.html
97
Conferencia Internacional en Harmonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Fármacos de Uso Humano – ICH, página web: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html
98
E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic
Data and Sample Coding Categories. Noviembre de 2007.
http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html#E15.
59
60
Genoma España
El principal objetivo científico de la Farmacogenómica es conseguir establecer asociaciones entre variaciones que puedan aparecer sobre el ADN y variaciones en el
fenotipo de respuesta a un fármaco para, de esta forma, llegar a administrar el medicamento adecuado a cada paciente, en la dosis y momento correctos. Es importante señalar que las diferencias individuales en la respuesta a un fármaco vienen
determinadas no solo por factores genéticos, sino que influyen un buen número de
factores tales como factores ambientales como la dieta, el hábito de fumar, etc.,
factores fisiológicos como la edad, el estado de salud del enfermo, o la acción conjunta con otros fármacos.
Factores
ambientales
tabaco, alcohol,
dieta, etc.
Factores
endógenos
Factores
fisiológicos
edad, altura,
peso, etc.
Variaciones en la respuesta a fármacos
Factores
genéticos
Xenobióticos
interacciones
con otros fármacos
Factores
patológicos
enfermedades,
estatus hepático,
renal, cardiovascular
Figura 21. Ejemplos de factores que influyen en la respuesta individual al tratamiento farmacológico.
Fuente: elaboración propia.
Cuando un individuo toma un fármaco, este debe ser absorbido, debe llegar a su sitio
de acción, debe ser capaz de interactuar con su diana, ser metabolizado y finalmente
excretado99. La farmacodinámica se encarga del estudio de respuesta de la diana
farmacológica al fármaco y la farmacocinética se encarga de estudiar factores relativos a la absorción, distribución, metabolismo100 y excreción del fármaco. Las diferencias individuales de cada paciente juegan un papel fundamental en el desarrollo de
estos procesos, motivo por el cual son objeto de estudio de la farmacogenómica.
99
Realizing the Potential of Pharmacogenomics: Opportunities and Challenges. (2008). Report
of the Secretary’s Advisory Committe on Genetics, Health and Society. Department of Health & Human Servicies – USA.
100
Metabolismo de un fármaco: conjunto de reacciones químicas (oxidación, reducción, hidrólisis, reacciones de conjugación...) que convierten los medicamentos en compuestos más solubles en agua haciendo que sean excretados más fácilmente y que en algunos casos es necesario incluso para que los fármacos sean terapéuticamente activos.
Biomarcadores para Uso Clínico
Muchas de las dianas sobre las que actúan los fármacos son proteínas como enzimas o receptores de membrana. Como se comentó anteriormente, la farmacogenómica se encarga del estudio de las variaciones que hacen que unos pacientes respondan frente a un tratamiento y que otros no. En los últimos años, han aparecido
un elevado número de estudios que demuestran que muchas de estas variaciones
son polimorfismos de una sola base que influyen en la respuesta al fármaco, es decir, en la efectividad del mismo. Algunas de estas variaciones han llegado a ser
consideradas como biomarcadores válidos para las principales agencias reguladoras
como se puede observar en la Tabla 13 del presente Informe.
BIOMARCADORES FARMACOGENÓMICOS APROBADOS
POR LA FDA Y LA EMEA
Biomarcador
Medicamento asociado
Utilidad clínica
TPMT
Azatioprina
Seguridad del tratamiento
UGT1A1
Irinotecan
Seguridad del tratamiento
CYP2D9 / VKORC1
Warfarina
Seguridad del tratamiento
CYP2D6
Estratera
Seguridad del tratamiento
HLAB*5701
Abacavir
Seguridad del tratamiento
EGFR
Erbitux, Tarceva
Eficacia del tratamiento
Her2/neu
Herceptin
Eficacia del tratamiento
Cromosoma
de Filadelfia
Gleevec
Eficacia del tratamiento
C-Kit
Gleevec
Eficacia del tratamiento
K-ras
Cetuximab
Eficacia del tratamiento
Tabla 13. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA.
Fuente: Carracedo, A. (2008). Técnicas genómicas y biomarcadores: firmas genéticas y estudios de asociación. Ponencia del curso “Biomarcadores y Medicina Traslacional” UIMP/ Instituto
Roche, www.institutoroche.org
En cuanto al metabolismo del fármaco, en este proceso también participan proteínas tales como proteínas transportadoras o las denominadas enzimas metabolizadoras de fármacos, cuya secuencia génica puede presentar variaciones como polimorfismos que afectan directamente a la capacidad de metabolizar el fármaco en el
organismo, estando este punto estrechamente relacionado con la posible aparición
de efectos secundarios en el paciente.
61
62
Genoma España
Variabilidad genética de enzimas metabolizadoras
de fármacos o de proteínas transportadoras
(C)
(C)
t
(C)
t
Variabilidad genética
de dianas farmacológicas o rutas
Respondedores
No respondedores
t
Exposición
excesiva
Exposición
apropiada
Exposición
insuficiente
Eficacia
del tratamiento y
efectos secundarios
de toxicidad
Eficacia
del tratamiento
y sin efectos
secundarios
Tratamiento sin
eficacia terapéutica
y sin efectos
secundarios
Con respuesta
y
sin efectos
adversos
Con respuesta
y
con efectos
adversos
Sin respuesta
y
sin efectos
adversos
Sin respuesta
y
con efectos
adversos
Figura 22. Esquema de la influencia de la variabilidad genética en la respuesta y la disposición
de fármacos.
Fuente: Bhathena, A. & Spear, B. (2008). Pharmacogenetics: improving drug and dose selection. Current Opinion in Pharmacology, 8:639-646.
Anteriormente se mencionaron las dos principales aplicaciones de la farmacogenómica en la práctica clínica: conseguir mejorar la efectividad o eficacia del tratamiento farmacológico y disminuir la toxicidad del mismo, de estas aplicaciones
se hablara en profundidad a continuación.
Biomarcadores para Uso Clínico
Mejora de la Efectividad del tratamiento farmacológico
Antes de ser comercializado, un fármaco debe demostrar que es eficaz. Estas pruebas de eficacia se realizan en los ensayos clínicos a los que se somete el fármaco
como paso previo a su aprobación y comercialización. El problema de la eficacia se
pone de manifiesto al ser utilizado el fármaco en la práctica clínica, por el público
general y por un número de pacientes mucho mayor que los que formaron parte de
los diversos ensayos clínicos. En la Tabla 14 se pueden observar los porcentajes de
eficacia de diferentes medicamentos. Como se puede ver en dicha tabla, un porcentaje elevado de pacientes no se benefician del tratamiento farmacológico.
EJEMPLOS DE TASAS DE EFICACIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
EN DIVERSAS PATOLOGÍAS
Patología
Tasa de eficacia (%)
Alzheimer
30
Analgésicos (COX-2)
80
Asma
60
Antiarrítmicos
60
ISRS- Inhibidores de la Recaptación de Serotonina
(Depresión)
62
Antidiabéticos
57
Hepatitis C
47
Incontinencia
40
Migraña
52
Oncología
25
Osteoporosis
48
Artritis Reumatoide
50
Esquizofrenia
60
Tabla 14. Ejemplos de tasas de Eficacia del tratamiento farmacológico en diversas patologías.
Fuente: Abad, F. & Novalbos, J. (2008). Impacto estratégico de la medicina individualizada. Implicaciones en la clínica de la farmacogenética. Rev Adm Sanit, 6:601-612.
Como se comentó anteriormente, una de las fuentes de variabilidad en la respuesta
a un tratamiento farmacológico es la presencia de alteraciones en la secuencia de
ADN codificadora de proteínas como enzimas transportadoras, enzimas metabolizadoras de fármacos y receptores.
63
64
Genoma España
Las enzimas transportadoras juegan un papel fundamental en aspectos relacionados con la absorción, distribución y excreción de fármacos. A este tipo de proteínas pertenecen familias de enzimas como las ATP-asas del tipo ABC (ATP Binding
Cassette), para las que se han estudiado las consecuencias funcionales de polimorfismos en los genes que las codifican. La presencia de ciertos SNP en estos genes
se ha relacionado con alteraciones en la disposición del fármaco101.
Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA
que proporcionan información sobre Eficacia Terapéutica.
• EGFR: el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico es una proteína de
membrana codificada por el gen Erb-1. El receptor normal es una proteína
que se activa al unirse a su ligando, el Factor de Crecimiento Epidérmico. Al
activarse el receptor se ponen en marcha una serie de reacciones que inducen la división celular y por tanto la progresión del tumor102. Cuando el gen
que codifica el EGFR se encuentra mutado se produce una proteína no funcional que permanece activa sin necesidad de que se una su ligando y frente a la que no es efectivo el tratamiento con Erbitux® (Cetuximab103) y Erlotinib104.
• HER2/neu: proteína codificada por el gen Erb-2, que actúa como Receptor
del factor de crecimiento epidérmico 2. La presencia de más de dos copias
del gen se traduce en la sobreexpresión del receptor y como resultado se
observa un incremento en los niveles de proliferación celular y angiogénesis
e inhibición de la apoptosis105. Las pacientes con HER2/neu sobreexpresado
responden al tratamiento con Herceptin® (trastuzumab106).
• Cromosoma de Filadelfia: cromosoma que se produce fruto de la traslocación entre los cromosomas 9 y 22 t (9;22) (q34;q11). El 25% de los
adultos que padecen leucemia linfoblástica aguda presenta cromosoma Filadelfia positivo. Como consecuencia de esta traslocación tiene lugar la fusión de dos genes (BCR-ABL) que implica la síntesis de una proteína tirosín
quinasa107 anómala. Esta proteína mutada es la diana del fármaco Gleevec®
(Imatinib)108, por lo que la presencia de esta mutación génica convierte al
paciente en candidato a la terapia con Gleevec®.
101
Evans, W. et al. (2003). Pharmacogenomics – Drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med., 348(6):538549.
102
Lara, C.; Navarro, D. & Sáez, M. (2004). Genética del Cáncer. Biocáncer, 1:1-12.
103
Cetuximab: Anticuerpo monoclonal terapéutico cuya diana es EGFR.
104
Erlotinib: fármaco antineoplásico que se une a EGFR inhibiendo su actividad.
105
Oldenhuis, C. et al. (2008). Prognostic versus predictive value of biomarkers in oncology.
European Journal of Cancer, 44(7):946-953.
106
Trastuzumab: anticuerpo monoclonal terapéutico cuya diana es la proteína HER 2 sobreexpresada en células tumorales de mama.
107
Tirosín quinasa: enzima que puede transferir grupos fosfato a residuos de tirosina de algunas proteínas y forma parte de una cascada de reacciones de señalización que permiten
transmitir información desde el exterior celular hasta el ADN.
108
Imatinib: fármaco con actividad inhibidora de la enzima tirosín quinasa anormal. Se utiliza
para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se incluye la leucemia mielocítica crónica, la leucemia linfoblástica aguda, los tumores del estroma gastrointestinal, la leucemia eosinófila crónica y las enfermedades mielodisplásicas o mieloproliferativas.
Biomarcadores para Uso Clínico
• C-kit: el gen C-kit codifica una proteína transmembrana que actúa como
receptor y tiene actividad tirosín quinasa. Cuando se le une su ligando, la
enzima sufre un cambio estructural y se activa poniendo en marcha una serie de reacciones de fosforilación que tiene como resultado final el desencadenamiento de una serie de señales que actúan sobre procesos cruciales en
la tumorgénesis como proliferación celular, adhesión, apoptosis y diferenciación109.
• K-ras: proto-oncogen de la familia ras que codifica la proteína K-ras. K-ras
es una de las proteínas que forman parte de la cascada de señalización del
factor de crecimiento epidérmico EGFR. Cuando el gen K-ras aparece mutado la proteína KRAS se encuentra permanentemente activada e independientemente del estado de EGFR, los pacientes no se benefician del tratamiento dirigido contra el EGFR con el anticuerpo Cetuximab ya que la vía de
señalización se encuentra activada de forma constante promoviendo la división celular y el progreso del tumor. El estado de K-ras permite por tanto
decidir de antemano cuál es la opción terapéutica más conveniente para
cada paciente y predecir su respuesta ante el tratamiento110.
Cuadro 1. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionan
información sobre Eficacia Terapéutica.
Fuente: elaboración propia.
Las enzimas metabolizadoras de fármacos también juegan un papel fundamental en la eficacia del medicamento, las mutaciones que aparecen en los genes que
codifican dichas enzimas pueden suponer un aumento o una disminución de la actividad de las enzimas que se traduce en variaciones en la respuesta al fármaco. Los
polimorfismos en los genes que codifican este tipo de enzimas dan lugar a tres grupos diferentes de pacientes definidos en función de su capacidad para metabolizar
los fármacos: metabolizadores lentos (poseen deficiencias en la capacidad para metabolizar el fármaco generalmente provocadas por la pérdida o la presencia de alguna mutación de uno o de los dos alelos de un gen, para estos individuos la dosis estándar de un determinado fármaco puede producir reacciones adversas, toxicidad y
pérdida de eficacia), metabolizadores extensivos (capaces de metabolizar el fármaco de manera eficiente) y metabolizadores ultrarápidos (presentan sobreexpresión
del gen como consecuencia de una amplificación en el mismo, en estos individuos la
dosis estándar de un fármaco puede producir una sobredosis).
En cuanto a los receptores farmacológicos, una prueba de la importancia de este
tipo de proteínas en la efectividad del tratamiento farmacológico es el hecho de que
de los cinco biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA, que
proporcionan información sobre eficacia, tres son receptores celulares. Muchos de estos receptores son proteínas con actividad quinasa en los que se producen cambios
estructurales cuando se unen a sus ligandos correspondientes, que se traducen en la
109
Fresno, M. (2004). Determinación inmunohistoquímica de CD117/c-kit en el GIST (tumor
estromal gastrointestinal). Oncología (Barc.), 27(4):114-117. Disponible on-line:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000400023&script=sci_arttext
110
Román, E. (2008). Oncogén KRAS: 35 años acorralando al cáncer. Diario médico,
http://www.diariomedico.com/edicion/diario_medico/mi_dm/oncologia/diagnostico/es/
desarrollo/1136963_05.html
65
66
Genoma España
puesta en marcha de una serie de reacciones en cadena que conllevan el desarrollo
de reacciones que pueden estar relacionadas con la progresión de una patología. Estos receptores son la diana de algunos fármacos por lo que una variación en su estructura o en el número de copias del receptor puede implicar la no respuesta frente
al fármaco si por ejemplo es específico para la proteína nativa111.
Disminución de los posibles efectos secundarios
del tratamiento farmacológico
Una segunda aplicación de gran importancia de la farmacogenómica en la práctica
clínica es la posibilidad que plantea en cuanto a la prevención y/o disminución de
los efectos secundarios que se pueden producir en respuesta a un tratamiento farmacológico. En España las reacciones de toxicidad producidas por fármacos suponen alrededor del 4% de los ingresos hospitalarios. En Estados Unidos, se producen
en torno a 106.000 muertes al año y 2,2 millones de lesiones de algún tipo como
consecuencia de reacciones de toxicidad a fármacos112. Estas cifras nos dan una
idea de la importancia tanto a nivel sanitario como a nivel económico de los problemas de toxicidad asociados a fármacos.
Las principales enzimas implicadas en las reacciones de toxicidad son las enzimas
metabolizadoras de fármacos. Como se comentó anteriormente, existen tres subtipos de individuos metabolizadores de fármacos establecidos en base a los polimorfismos que aparecen en los genes que codifican estas enzimas. Los problemas de
toxicidad aparecen más marcados en los denominados metabolizadores lentos. Para
estos individuos la existencia de polimorfismos en los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos se puede traducir en la ausencia de la enzima o
en el mal funcionamiento de la misma. Como consecuencia, se puede producir un
aumento de la concentración plasmática del fármaco y por tanto de sus posibles
efectos tóxicos. Para estos individuos, un medicamento administrado en su dosis
estándar se puede acumular debido a la disminución en la capacidad para metabolizar el fármaco, pudiendo alcanzar niveles potencialmente tóxicos y producir reacciones adversas. Estos pacientes requerirán en este caso dosis menores del fármaco que el conjunto de la población.
En el Cuadro 2 del presente Informe se pueden consultar los biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionan información sobre
toxicidad de fármacos. Esta información farmacogenómica aparece ya en las fichas
técnicas de los medicamentos cuyo metabolismo puede verse alterado por la presencia de determinados polimorfismos en el paciente. El problema es que, en la
mayoría de los casos, solo se avisa de que en pacientes con determinados polimorfismos la dosis del medicamento debe reducirse pero no se especifica de forma clara la cantidad apropiada de fármaco que deben recibir dichos pacientes.
111
112
López, M.; Mallorquín, P. & Vega, M. (2005). Genotipado en la Salud Humana. Informe de
Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.
Abad, F. & Novalbos, J. (2008). Impacto estratégico de la Medicina individualizada. Implicaciones en la clínica de la farmacogenética. Rev Adm Sanit, 6:601-612.
Biomarcadores para Uso Clínico
En cuanto a los test farmacogenómicos que se han desarrollado y puesto en el mercado en los últimos años, la mayoría de ellos están relacionados con el análisis de
enzimas metabolizadoras de fármacos (principalmente con el Citocromo P450). Estos test se han introducido en el mercado por dos vías: para estudios del metabolismo de fármacos en las fases tanto pre-clínicas como clínicas del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos, y de forma directa al paciente como paso previo a la
prescripción de un fármaco concreto (Ampli-Chip de Roche)113. En el Anexo II del
presente Informe se pueden consultar los principales test farmacogenómicos en
desarrollo y disponibles comercialmente.
Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA
que proporcionan información sobre toxicidad de fármacos.
• TPMT: Gen que codifica la enzima tiopurina S metiltransferasa. Las tiopurinas son un grupo de medicamentos a los que pertenecen fármacos como la
mercaptopurina114, la azatioprina115 o la tioguanina116. Este tipo de fármacos son metabolizados por la enzima Tiopurina S metiltransferasa. Polimorfismos en el gen que codifica dicha enzima afectan a la actividad metabolizadora de la enzima. Aproximadamente el 10% de la población posee un
alelo no funcional del gen, lo que se traduce en una disminución de la actividad de la TPMT y en torno al 0,3% tiene dos alelos no funcionales y en
consecuencia inactividad total de la enzima TPMT117.
• UGT1A1: Gen que codifica la enzima Uridina glucoronosiltrasferasa. En torno
al 10% de la población norteamericana posee los dos alelos del gen UGT1A1
no funcionales lo que se traduce en una reducción de la actividad enzimática.
La pérdida de función de la enzima Uridina glucoronosiltrasferasa implica un
aumento de la concentración del metabolito SN-38 que se produce en el proceso de metabolismo del fármaco Camptosar® (irinotecan118).
• CYP2C9/VKORC1: El gen CYP2C9 codifica una proteína miembro de la familia de enzimas del Citocromo P450, que son un tipo de monooxigenasas que
catalizan muchas reacciones relacionadas con el metabolismo de fármacos, la
síntesis de colesterol, de esteroides y otros lípidos. Uno de los fármacos metabolizados por la CYP2C9 es el Coumadin® (Warfarina119). La diana de este
fármaco es la enzima Vitamina K epóxido reductasa que es codificada por el
gen VKORC1. Los polimorfismos tanto en el gen CYP2C9 como en el VKORC1
están asociados con la pérdida o disminución de la actividad de las enzimas y
por tanto con un requerimiento menor del fármaco.
Cuadro 2 (continúa en pág. siguiente)
113
Zika, E.; Gurwitz, D. & Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and potential socio-economic impacts in the EU. IPTS- Report.
114
Mercaptopurina: medicamento indicado para el tratamiento de leucemia y diversas patologías relacionadas con el sistema inmune tales como lupus eritematoso sistémico o artritis
reumatoide, por citar algún ejemplo.
115
Azatioprina: utilizada como inmunosupresor en pacientes transplantados, también es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide severa, psoriasis artrítica y lupus nefrítico.
116
Tioguanina: medicamento indicado para el tratamiento de la leucemia.
117
Bhathena, A. & Spear, B. (2008). Pharmacogenetics: improving drug and dose selection.
Current Opinion in Pharmacolgy, 8:639-646.
118
Irinotecan: fármaco antineoplásico usado para el tratamiento de cáncer de colon, de pulmón, de estómago, de páncreas, de ovario y gliomas principalmente.
119
Warfarina: fármaco anticoagulante prescrito para prevención y tratamiento del infarto de
miocardio, tromboembolismo y accidentes cerebrovasculares.
67
68
Genoma España
(viene de pág. anterior)
• CYP2D6: Este gen codifica una proteína miembro de la familia de las enzimas del Citocromo P450. Su actividad enzimática se encuentra relacionada
con el metabolismo de fármacos como Strattera® (Atomoxetina)120 y otros
antidepresivos y antipsicóticos. Entre el 5 y el 10% de la población caucásica presenta polimorfismos en el gen CYP2D6 que pueden afectar a una o a
las dos copias del gen, lo que se traduce en una reducción o incluso en la
desaparición total de la actividad de la enzima121.
• HLAB*5701: el gen HLAB forma parte del complejo mayor de histocompatibilidad y codifica una proteína denominada antígeno leucocitario humano.
Una variante de este gen es el HLAB*5701. Los individuos infectados por HIV
portadores de esta variante del gen presentan un alto riesgo de desarrollar
reacciones de hipersensibilidad122 frente al fármaco Abacavir123.
Cuadro 2. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionan
información sobre toxicidad de fármacos.
Fuente: elaboración propia.
Otras
15%
Autoinmunes
10%
Neurología
20%
Oncología
30%
Enfermedades
cardiovasculares
25%
Figura 23. Aplicaciones clínicas de la Investigación en biomarcadores.
Fuente: Frost & Sullivan (2005).
120
Atomoxetina: fármaco indicado para el tratamiento del transtorno por déficit de atención e
hiperactividad en niños a partir de 6 años y adolescentes.
121
De León, J. et al. (2006). Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic
testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics, 47(1):75-85.
122
Mallal, S. et al. (2008). HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir. N. Engl. J.
Med., 358(6): 568-579.
123
Abacavir: fármaco inhibidor de la enzima trascriptasa inversa indicado para el tratamiento
(junto a otros fármacos) de la infección por VIH.
Biomarcadores para Uso Clínico
4.2. Cáncer
Bajo el término cáncer se agrupa a un conjunto de enfermedades bastante heterogéneas. Una característica común a todos los tipos de cáncer es que las células de
un tejido comienzan a dividirse sin control, proliferando de manera anormal y adquiriendo la capacidad de invadir otros tejidos.
A pesar de los grandes avances que se han producido en el tratamiento de esta enfermedad en los últimos años, las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer continúan siendo muy elevadas. En España, el cáncer es la primera causa de mortalidad
entre los hombres y la segunda entre las mujeres por detrás de patologías cardiovasculares. Concretamente en el año 2005 en España en torno al 30% de las muertes en hombres y al 19% en mujeres fueron debidas al cáncer124. Estos datos nos
dan una idea de la elevada prevalencia de la enfermedad en la sociedad y de la importancia de desarrollar nuevas estrategias para el tratamiento y diagnóstico temprano de la enfermedad.
El diagnóstico tradicional del cáncer basado en la realización de análisis morfológicos de biopsias del tumor, presenta importantes limitaciones en cuanto a la predicción de la posible progresión del tumor o frente a la respuesta al tratamiento. Frente a esta aproximación empírica al diagnóstico del tumor, los biomarcadores se
presentan como una alternativa prometedora para el diagnóstico, pronóstico,
predicción de respuesta al tratamiento o identificación de potenciales dianas de nuevas terapias.
Un biomarcador en cáncer se define como “una alteración molecular, celular, de un
tejido o de un proceso biológico que proporciona información acerca del comportamiento presente o futuro del proceso canceroso” 125.
124
Cifras de incidencia y mortalidad de cáncer en España. Fuente: Asociación española contra
el cáncer website: http://www.todocáncer.com/ESP/Informacion+cáncer/Estadistica/
125
Hayes, D. F. et al. (1996). Tumor marker utility grading system: A framework to evaluate clinical utility of tumor markers. Journal of the National cáncer Institute, 88(20):1456-1466.
69
70
Genoma España
POSIBLES USOS CLÍNICOS DE LOS BIOMARCADORES
EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
Uso clínico
Objetivo
Estratificación del riesgo
Evaluación de la probabilidad de desarrollo de
cáncer en pacientes asintomáticos.
Quimioprotección
Identificación de los mecanismos moleculares de
carcinogénesis en tejidos precancerosos.
Seguimiento
Detección y tratamiento de cánceres en estadios
tempranos en población asintomática.
Diagnóstico
Establecer con certeza la presencia de cáncer.
Clasificación
Clasificación de pacientes en subgrupos específicos.
Pronóstico
Predicción del desarrollo de la enfermedad.
Predictivo
Predicción de la posible respuesta frente a terapias
concretas y ayuda en la elección del medicamento
más adecuado para cada paciente.
Gestión del riesgo
Identificación de pacientes con una probabilidad
elevada de desarrollar efectos adversos frente
al tratamiento.
Monitorización
de la terapia
Determinación de si una terapia está teniendo
los resultados esperados o si aparecerán efectos
adversos.
Supervivencia tras
el tratamiento
Detección temprana y tratamiento
de la enfermedad recurrente.
Tabla 15. Posibles usos clínicos de los biomarcadores en la atención médica a enfermos de cáncer.
Fuente: Cancer Biomarkers: The Promises and Challenges of Improving Detection and Treatment. (2007). Committee on Developing Biomarker-Based Tools for cancer Screening, Diagnosis, and Treatment, Sharyl J. Nass and Harold L. Moses, Editors. National Academy of Sciences.
Como se comentaba anteriormente, bajo el nombre genérico de cáncer se agrupan
un buen número de patologías similares, existiendo más de doscientos tipos de
cáncer distintos, por lo que un correcto diagnóstico de la enfermedad es muy importante de cara a la respuesta del paciente frente al tratamiento.
Los biomarcadores tienen la capacidad de poder realizar un diagnóstico más “fino”
del cáncer y han revolucionado la taxonomía de los cánceres ofreciendo clasificaciones moleculares mucho más precisas. En la práctica clínica se realizan análisis rutinarios de distintos biomarcadores, algunos de estos biomarcadores más implantados en la práctica clínica pueden consultarse en la Tabla 16 del presente Informe.
Biomarcadores para Uso Clínico
EJEMPLOS DE MARCADORES TUMORALES UTILIZADOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ACTUALMENTE
Biomarcador
Tipo de tumor
Año de
descubrimiento
Aplicación clínica
Alfa-fetoproteína
Hepatoma de células
germinales
1963
Diagnóstico.
Estratificación.
Detección de recurrencia.
Monitorización de la terapia.
Calcitonina
Carcinoma medular
de tiroides
1970
Diagnóstico.
Monitorización de la terapia.
CA125
Ovario
1981
Pronóstico.
Detección de recurrencia.
Monitorización de la terapia.
CA15-3
Mama
1984
Monitorización de la terapia.
CA19-9
Páncreas
1979
Monitorización de la terapia.
Antígeno
Carcinoembrionario
Colon
1965
Monitorización de la terapia.
Pronóstico.
Detección de recurrencia.
Screening de metástasis hepática.
ER y PgR
Mama
1970
Selección de pacientes para terapia
endocrina.
HER2
Mama
1985
Selección de pacientes para terapia
con trastuzumab.
1938
Diagnóstico.
Estratificación.
Detección de recurrencia.
Monitorización de la terapia.
1954
Diagnóstico.
Pronóstico.
Detección de recurrencia.
Monitorización de la terapia.
1979
Diagnóstico (acompañado de examen
dígito-rectal).
Screening (acompañado de examen
dígito-rectal).
Gonadotropina-β
coriónica humana
Lactato
deshidrogenasa
Testículo
Células germinales
Antígeno específico
de Próstata
Próstata
Tiroglobulina
Tiroides
1956
Monitorización de la enfermedad.
Tabla 16. Ejemplos de marcadores tumorales utilizados en la actualidad en la práctica clínica.
Fuente: Kulasingam, V & Diamandis, E. (2008). Strategies for discovering novel cancer biomarkers
through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 5 (10):588-599.
Por otra parte, el diagnóstico de varios tipos de cáncer hematológicos, como la leucemia
o el linfoma, ha mejorado notablemente en los últimos años gracias al uso de marcadores que han permitido realizar una clasificación molecular de los mismos. Hace 50 años
solo estaban identificados tres tipos de leucemia y dos de linfoma, mientras que en la
actualidad están tipificados alrededor de 38 tipos de leucemia y 51 de linfoma.
71
72
Genoma España
MEJORA EN EL DIAGNÓSTICO Y EN LA CLASIFICACIÓN DE TIPOS DE LEUCEMIA Y LINFOMA
Hace 100 años
0%
Enfermedades de la sangre
Hace 80 años
Leucemia o linfoma
Hace 60 años
Leucemia crónica
Leucemia Aguda
Preleucemia
Linfoma lento
Linfoma agresivo
38 tipos de Leucemia identificados:
Leucemia mieloide aguda (12)
Leucemia linfoblástica aguda (2)
Leucemia promielocítica aguda (2)
Leucemia monocítica aguda (2)
Leucemia eritroide aguda (2)
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia mielomonocítica aguda (2)
Leucemia mieloide crónica
Desórdenes mieloproliferativos
Crónicos (5)
Síndromes mielodisplásicos (6)
Síndromes mielodisplásicos/
mieloproliferativos (3)
51 tipos de linfoma identificados:
Linfomas de células B maduras (14)
Linfomas de células T maduras (15)
Neoplasia de células plasmáticas (3)
Linfoma inmaduro (2)
Linfoma de Hodgkin (5)
Linfoma asociado a
Inmunodeficiencia (5)
Otros tipos de neoplasias (7)
Actualidad
70%
Figura 24. Mejora del diagnóstico y de la clasificación de la enfermedad en leucemia y linfoma.
Fuente: Allison, M. (2008). Is personalized medicine finally arriving?. Nature Biotechnolgy, 26
(5):509-517.
El desciframiento del genoma humano y el avance de las tecnologías “ómicas” han
supuesto en los últimos años la aparición de un gran número de biomarcadores de
potencial utilidad en cáncer. De estos posibles biomarcadores, solo unos pocos se
van introduciendo lentamente en la práctica clínica, tratándose fundamentalmente
de biomarcadores que proporcionan información sobre toxicidad de medicamentos o sobre la posible respuesta del paciente frente al tratamiento.
En la Tabla 17 se pueden consultar los biomarcadores considerados hasta la fecha
como válidos por la FDA en oncología. Todos proporcionan información farmacogenómica.
Esta información farmacogenómica aparece en la ficha técnica del medicamento
junto con el criterio sobre el uso del test asociado a cada biomarcador (informativo,
recomendado u obligatorio).
Biomarcadores para Uso Clínico
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ONCOLOGÍA
QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA
Biomarcador
C-KIT
Medicamento
Mesilato de Imatinib
(Glivec)
Tipo de test
Indicación
Utilidad clínica del test
Informativo
• Sarcoma del estroma gastrointestinal.
• Medida de la respuesta frente a tratamiento
con glivec.
Deleción del
cromosoma 5q
Lenalidomida
Informativo
• Anemia producida por síndromes
mielodisplásicos, mieloma múltiple.
• La deleción del cromosa 5q se encuentra
presente en un 20-30% de pacientes126.
Deficiencia
del gen DPD
Capecitabina
Informativo
• Tratamiento de cáncer de mama y cáncer
colorrectal.
• Predice la toxicidad del fármaco Capecitabina.
Informativo
• Tratamiento de cáncer de pulmón.
• Predice la posible respuesta frente a tratamiento
con erlotinib (probable mejor respuesta en
pacientes con tumores EGFR positivo).
Informativo
• Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello de
células escamosas.
• Predice la posible respuesta frente a
tratamiento (probable mejor respuesta en
pacientes con tumores EGFR positivo).
Obligatorio
• Tratamiento de cáncer colorrectal.
• Predice la posible respuesta frente a
tratamiento (mejor respuesta en pacientes
con tumores EGFR positivo).
Recomendado
• Agente desintoxicante para el tratamiento
antineoplásico.
• Predice la toxicidad por Rasburicasa
(pacientes con deficiencia en la enzima G6PD
pueden presentar reacciones de toxicidad
frente al fármaco).
Obligatorio
• Tratamiento de cáncer de mama.
• Predice la posible respuesta frente al
tratamiento (mejor respuesta en pacientes
que sobreexpresan el gen Her2/neu).
Informativo
• Fármaco anticancerígeno.
• Predice la posible respuesta a terapia con
Busulfan (disminución de la eficacia del
tratamiento en pacientes sin traslocación
entre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma
de filadelfia).
Expresión de EGFR
Expresión de EGFR
Expresión de EGFR
Deficiencia
de G6PD
Sobreexpresión
de Her2/neu
Cromosoma
de Filadelfia
Erlotinib
Cetuximab
Cetuximab
Rasburicasa
Trastuzumab
Busulfan
(continúa en pág. siguiente)
126
La FDA garantiza la aprobación de la solicitud de fármaco nuevo adicional (sNDA) de REVLIMID(R) en combinación con dexametasona para el tratamiento de mieloma múltiple
http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489
73
74
Genoma España
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ONCOLOGÍA
QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA (cont.)
Biomarcador
Cromosoma
de Filadelfia
Expresión del gen
alfa PML/RAR
Medicamento
Dasatinib
Tretinoína
Tipo de test
Indicación
Utilidad clínica del test
Obligatorio
• Tratamiento de leucemia limfoblástica.
• Predicción de respuesta (tratamiento efectivo
en pacientes con presencia de traslocación
entre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma de
filadelfia).
Informativo
• Tratamiento de la leucemia promielocítica
aguda.
• Predicción de respuesta (tratamiento no eficaz
en pacientes que no presenten el marcador
PML/RAR).
Variantes
de UGT1A1
Irinotecan
Recomendado
• Fármaco antineoplásico.
• Predicción de toxicidad (pacientes con
mutaciones en UGT1A1 pueden desarrollar
reacciones de toxicidad como neutropenia con
el tratamiento).
Variantes de
UGT1A1
Nilotinib
Informativo
• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
• Predicción de seguridad (pacientes con
polimorfismos en el gen UGT1A1 pueden
desarrollar hiperbilirrubinemia).
Tabla 17. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados en el área de oncología.
Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
Frente al listado de biomarcadores considerados como válidos por la FDA existen un
gran número de biomarcadores “posibles” en la literatura científica cuyo objetivo es
predecir la posible respuesta a un tratamiento en cáncer o los posibles efectos adversos del mismo.
Pertenecen a este tipo de biomarcadores los que se integran en el test Oncotype.
Este test pretende analizar el nivel de expresión de 21 genes y su relación con la
posible respuesta del paciente frente al tratamiento antineoplásico en cáncer de
mama. El test está siendo sometido en la actualidad a un ensayo clínico denominado TailorX en el que se pretende obtener información sobre alrededor de 10.000
pacientes hasta el año 2016127.
Otro tipo de biomarcadores que pueden jugar un papel clave en el manejo del cáncer en los próximos años son los biomarcadores que puedan predecir el riesgo
de desarrollar cáncer, incluso en pacientes asintomáticos.
127
Información sobre el ensayo clínico TAILORx Clinical Trials
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00310180?term=tailorX&rank=1
Biomarcadores para Uso Clínico
Dentro de este tipo de biomarcadores se encuentran los biomarcadores que constituyen el test Mammaprint, primer test pronóstico para pacientes con cáncer de
mama que aprueba la FDA basado en la tecnología de microarrays128.
Mammaprint integra la información sobre los niveles de expresión de 70 genes que
están relacionados con el curso de la patología. Su posible utilidad radica en que en
pacientes con cáncer de mama localizado, la cirugía puede ser el tratamiento más
adecuado sin necesidad de someterles a un tratamiento adicional de quimioterapia
para prevenir la recurrencia del cáncer.
Mammaprint puede ayudar a discernir entre las pacientes con probabilidad elevada
de desarrollar recidiva pudiendo de esta forma administrarles el tratamiento quimioterápico únicamente a estas pacientes y no a las que puedan tratar la enfermedad con cirugía únicamente129 (sin riesgo de recaída).
El test fue aprobado por la FDA en base a los datos obtenidos de un ensayo clínico
retrospectivo sobre muestras de pacientes con cáncer de mama localizado. En la
actualidad el test está siendo evaluado mediante un ensayo clínico prospectivo denominado MINDACT130. Este ensayo se puso en marcha en el año 2006 y su duración se prevé hasta el año 2019, tiempo en el que se analizarán muestras procedentes de unas 6.000 pacientes con cáncer de mama de nodo linfático negativo.
A pesar de que el único test que ha obtenido hasta la fecha aprobación por la FDA
es el anteriormente mencionado Mammaprint, existen un buen número de test disponibles comercialmente (Anexo II). Estos test se introducen en el mercado siguiendo caminos reguladores distintos al caso de Mammaprint. En el apartado 5.3
del presente Informe se analizan estas vías que puede utilizar la Industria para introducir un nuevo test en el mercado.
Un tipo distinto de biomarcadores de utilidad en cáncer de los que se ha hablado
anteriormente en el presente apartado son los biomarcadores basados en cambios epigenéticos.
Como se comentó en el apartado 2 del presente Informe, los cambios epigenéticos
son una serie de modificaciones químicas que se producen sobre el ADN. Estas modificaciones pueden ser útiles para identificar estados patológicos, ya que para algunas patologías como el cáncer se ha demostrado la existencia de cambios en los
patrones de metilación del ADN.
128
FDA Clears Breast Cancer Specific Molecular Prognostic Test Noticias FDA 6 de febrero de
2007 http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01555.html
129
Del Barrio, J. (2008). Investigación traslacional y Medicina Genómica. I+D en la Industria
Farmacéutica. Foro Integra – Instituto Roche. Publicado on-line
http://www.institutoroche.es/actividades2.php?ap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones
130
Información sobre el ensayo clínico MINDACT Clinical Trials
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433589?term=mindact&rank=1b
75
76
Genoma España
Tumor
Diagnóstico
de la enfermedad:
Detección de la
hipermetilación de las
islas Cpg en fluidos
biológicos y sangre
Pronóstico:
Hipermetilación de genes concretos.
Perfil completo de la
metilación del ADN.
Mapas de modificaciones de histonas.
Seguimiento
de la enfermedad:
Detección de la
hipermetilación de las
islas CpG en fluídos
biológicos y sangre
Predicción:
Hipermetilación de la islas CpG
como marcador de respuesta a
quimioterapia, terapia hormonal
y terapia dirigida
Figura 25. Utilidad de la epigenética en la detección del cáncer.
Fuente: Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 358(11):1148-59.
Las posibles aplicaciones de la epigenética en cáncer (al margen de posibles terapias) son el uso de los cambios de metilación del ADN como marcadores de diagnóstico temprano y pronóstico de la enfermedad, de predicción de respuesta frente
a tratamiento y de seguimiento de la enfermedad.
Uno de los principales cambios epigenéticos que se presenta como posible biomarcador de utilidad clínica en el diagnóstico del cáncer es la hipermetilación de las islas
CpG que presentan algunas células en procesos tumorales. Los cambios en los patrones de metilación del ADN parecen ocurrir desde los primeros estadios de desarrollo
de la enfermedad131. Este hecho es de gran importancia en una patología como el
cáncer en la que el diagnóstico temprano de la enfermedad juega un papel clave en el
trascurso de la misma. En la siguiente tabla se enumeran los principales biomarcadores epigenéticos con posible utilidad clínica.
131
Laird, P. W. (2003). Early detection: The power and the promise of DNA methylation markers. Nat. Rev. Cancer, 3:253-266.
Biomarcadores para Uso Clínico
BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS CON POSIBLE UTILIDAD CLÍNICA
Gen Hipermetilado
Posible uso clínico
p16INK4a
Cálculo del riesgo de cáncer de colon y cáncer de
endometrio.
Detección de células neoplásicas en hígado y pulmón.
Progresión del carcinoma oral de célula escamosa.
p14ARF
Detección de células cancerosas en cerebro.
Progresión del carcinoma oral de célula escamosa.
MGMT
Cálculo del riesgo de cáncer de colon.
Detección de células neoplásicas pulmón.
Respuesta al tratamiento en gliomas.
APC
Cálculo del riesgo de cáncer de colon y cáncer de
mama.
BRCA1
Respuesta al tratamiento en cáncer de mama y de
ovario.
hMLH1
Cálculo del riesgo de cáncer de colon,
cáncer de endometrio y gástrico.
Respuesta al tratamiento.
SFRP1
Pronóstico desfavorable en cáncer de mama.
DAPK
Recurrencia de cáncer de vejiga.
CDH1
Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.
CDH13
Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.
THBS-1
Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.
FAT
Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.
GSTP1
Detección de células cancerosas en cáncer de próstata.
Respuesta al tratamiento.
ER
Respuesta al tratamiento.
AR
Respuesta al tratamiento.
PR
Respuesta al tratamiento.
Tabla 18. Biomarcadores epigenéticos con posible utilidad clínica.
Fuente: Mulero–Navarro, S. & Esteller, M. (2008). Epigenetic biomarkers for human cancer. Critical
reviews in Oncology/Hematology, 68:1-11.
77
78
Genoma España
En la actualidad, no existe ningún test de diagnóstico basado en patrones de metilación del ADN aprobado por la FDA132. No obstante, el trabajo en este campo de
conocimiento es muy activo tanto en el mundo académico como en el mundo empresarial. Por ese motivo, es probable que en los próximos años aparezcan los primeros test basados en modificaciones epigenéticas.
4.3. Enfermedades infecciosas
Una infección es una enfermedad causada por la invasión y multiplicación de gérmenes (bacterias, virus, hongos o parásitos) dentro del organismo y que se han introducido en él bien directamente desde un individuo infectado a través de piel o
mucosas o indirectamente por el aire o alimentos contaminados. La infección puede
permanecer localizada o por el contrario distribuirse por todo el organismo por vía
sanguínea o linfática produciendo una infección sistémica. Pertenecen a este tipo de
enfermedades el SIDA, la tuberculosis, la malaria, el tétanos, la meningitis, etc.
En la actualidad, las enfermedades infecciosas constituyen una de las principales
causas de mortalidad y morbilidad en el mundo. Ocasionan 17 millones de
muertos al año, un tercio de la mortalidad total133. La continua aparición de nuevas
enfermedades infecciosas y la reaparición de antiguos patógenos van a causar un
impacto global a lo largo del siglo XXI.
El diagnóstico tradicional de este tipo de enfermedades se realiza, en primer lugar,
mediante el historial clínico del paciente, prestando especial atención a los viajes
realizados a zonas endémicas, hábitos alimentarios, contacto con animales o picaduras de insectos. A continuación, se efectúa una exploración física completa y, por
último, se lleva a cabo un diagnóstico microbiológico (tinciones, examen microscópico de especímenes, crecimiento de cultivos, detección de antígenos).
Algunos de estos ensayos requieren un periodo de tiempo largo antes de obtenerse
resultados definitivos y, aunque en un primer momento las técnicas de inmunoanálisis habían solucionado en parte este problema, la efectividad de esta técnica se ha
visto afectada por la capacidad de los microorganismos de alterar su antigenicidad,
es decir, de su manera de comportarse134. Por otra parte, estas técnicas presentan
limitaciones en la detección de la enfermedad en los primeros estadios. Esto supone
un problema importante en aquellos pacientes cuyo diagnóstico no está clínicamente claro y donde un tratamiento rápido, adecuado y exacto es fundamental para
evitar una infección sistémica135. Además, un diagnóstico temprano evita pérdidas
económicas de tipo sanitario.
132
Mulero–Navarro, S. & Esteller, M. (2008). Epigenetic biomarkers for human cancer. Critical
reviews in Oncology/Hematology, 68:1-11.
133
Organización Mundial de la Salud (OMS). Web http://www.who.int/es/
134
Doménech-Sánchez A, et al. (2004). Fundamento, tipos y aplicaciones de los arrays de ADN
en la microbiología médica. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 22(1): 46-54.
135
Kofoed. K, et al. (2007). Use of plasma c-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory fastor, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells1 in combination to diagnose infections:a prospective study. Critical Care, 11:R38.
Biomarcadores para Uso Clínico
Los biomarcadores se presentan ante nosotros como herramientas que permiten
realizar un diagnóstico precoz de las patologías infecciosas, diferenciando las
causas de la infección sistémica de origen bacteriano de las de otro origen, e informando del pronóstico de la enfermedad así como de su curso clínico. Además, posibilitan la detección del mecanismo de patogenicidad del microorganismo así como
su acción en el organismo hospedador. La detección temprana de las patologías infecciosas permite reducir el uso excesivo e innecesario de antibióticos que dan lugar
a un aumento de las resistencias136.
Principales aplicaciones de los biomarcadores en las Enfermedades
Infecciosas:
• Estudios de patogénesis: identificación de los factores de virulencia del patógeno, estudio de los mecanismos de evasión del sistema inmune.
• Estudios de susceptibilidad: susceptibilidad del hospedador a la infección.
• Respuesta a fármacos: respuesta del paciente a un tratamiento farmacológico, respuesta del patógeno al tratamiento.
• Desarrollo de vacunas: descubrimiento de antígenos.
• Identificación de patógenos: diagnóstico de patologías.
El futuro en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas pasa por la combinación
de técnicas como la PCR con tecnologías emergentes (genómica, proteómica). De
las tecnologías “ómicas” se espera que puedan superar algunas limitaciones de las
técnicas tradicionales tales como, por ejemplo, el número limitado de genes que
permite analizar la PCR. Estas nuevas técnicas mejorarán la comprensión de las
interacciones que se producen entre el agente patógeno y el hospedador durante la
infección. Además, se ha conseguido secuenciar completamente el genoma de diversos patógenos causantes de estas enfermedades (Escherichia Coli, Helicobacter
pylori, etc.) aportando importante información sobre la evolución del proceso infeccioso ya que durante el mismo se producen mutaciones, delecciones y adquisición
de genes. Por otra parte, cada agente patógeno posee una secuencia específica que
le distingue del resto, lo que permite efectuar un diagnóstico diferencial de la patología en base a la información molecular.
En el campo de la genómica tienen un papel destacado los Microarrays de ADN
que están siendo de gran utilidad en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Como ha sido mencionado en apartados anteriores del presente Informe, un
microarray es un conjunto de sondas moleculares fijadas de manera ordenada sobre un soporte sólido.
136
Prat, C. Tesis (2006). Importància diagnòstica i pronòstica dels marcadors d’inflamació en
patologia infecciosa. Noves molècules antiinflamatòries bacterianes. Universitat Autònoma
de Barcelona. Descargada de la web http://www.tesisenxarxa.net
79
80
Genoma España
APLICACIONES DE LOS MICROARRAYS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Patogénesis
Susceptibilidad
del huésped
Respuesta
a fármacos
Desarrollo
de vacunas
Identificación
de patógenos
Figura 26. Aplicaciones de los microarrays en Enfermedades Infecciosas.
Fuente: adaptado de Microarray Applications in Infectious Diseases. Applications notes, Affymetrix Inc. www.affymetrix.com
Las principales ventajas del uso de los microarrays de ADN en el diagnóstico y estudio de las enfermedades infecciosas son, fundamentalmente, la rapidez del análisis
y la posibilidad que ofrecen de detectar de forma simultánea un amplio número de
microorganismos. Frente a estas ventajas, uno de los principales inconvenientes es
su baja sensibilidad de detección, siendo necesaria la realización de un paso previo
de amplificación génica mediante PCR.
Existe un gran número de microarrays disponibles en el mercado. De todos ellos solo
unos pocos son apropiados para la práctica clínica. El GeneChip® de Affymetrix es
una de las plataformas comerciales que ha mostrado un mayor grado de idoneidad
para la práctica clínica. Entre sus aplicaciones se encuentran la identificación y el genotipado de patógenos como Streptococcus pyogenes, Staphylococcus, o de mecanismos de resistencia de diferentes patógenos como de M. tuberculosis al antibiótico
rifampicina, por citar algunos ejemplos. Se trata de chips con alta densidad de puntos que permiten obtener una enorme cantidad de información pero que presentan
una complejidad y un precio elevados, lo que limita su uso a grandes laboratorios.
De los diferentes tipos de arrays que existen en la actualidad la plataforma que más
se ha implantado en los laboratorios de diagnóstico clínico son los denominados
arrays de baja densidad, principalmente porque tienen un coste más ajustado que
otras plataformas comerciales y porque requieren equipamientos más sencillos para
la impresión, hibridación y posterior escaneado del chip137.
137
Mikhailovich, V. et al. (2008). DNA microarrays in the clinic: infectious diseases. BioEssays,
30:673-682.
Biomarcadores para Uso Clínico
Por otra parte, como se ha comentado en el apartado 3.2.2 del presente Informe, la
proteómica es una técnica que tiene por objeto el estudio del conjunto de proteínas que se expresan en un momento determinado y bajo unas condiciones concretas en células, tejidos u órganos.
Durante el proceso infectivo se producen numerosos cambios de expresión en las
proteínas, por este motivo la proteómica puede tener una aplicación muy importante en el diagnóstico de patologías infecciosas. Puede utilizarse como un enfoque
complementario a la genética138, ya que puede proporcionar información sobre los
cambios de patrones de expresión de las proteínas de acuerdo a diferentes condiciones de crecimiento bacteriano.
Existen algunas enfermedades infecciosas que a día de hoy presentan dificultades
para su diagnóstico en fases tempranas de la infección, cuando el tratamiento es más
efectivo. Este es el caso, por ejemplo, de la tripanosomiasis africana también conocida como la enfermedad del sueño. Esta patología está causada por la picadura de la
mosca Tsé-Tsé que es la portadora del parásito causante de la enfermedad. La mayor
parte de las personas afectadas por la patología son diagnosticadas cuando la enfermedad está muy avanzada, cuando los síntomas son más evidentes. El problema es
que en este punto de desarrollo de la enfermedad, los tratamientos son menos efectivos. Mediante técnicas proteómicas se ha conseguido elaborar una “firma” de proteínas que permite diferenciar entre individuos afectados por la patología e individuos
sanos. Esta nueva aproximación al diagnóstico de la enfermedad del sueño permitiría
el diagnóstico de la enfermedad en estadios más tempranos de la misma139. En la literatura científica existen muchos estudios sobre el uso de la proteómica como herramienta de diagnóstico de diferentes patologías infecciosas. Pero para su introducción
en la práctica clínica es necesario realizar ensayos prospectivos que permitan la validación de estos biomarcadores proteicos como elementos de diagnóstico y el posterior desarrollo de test basados en el uso de dichos biomarcadores.
Otra de las posibles aplicaciones de la proteómica en el estudio de las enfermedades infecciosas se encuentra en el estudio de las interacciones que se producen
entre el agente patógeno y el individuo afectado por la patología, o el estudio de los
mecanismos de resistencia de los microorganismos frente a antibióticos, por
ejemplo, la eritromicina posibilitando el estudio de la expresión de la proteína en
cepas sensibles y resistentes a este antibiótico140.
138
Huang, S.-H. et al. (2002). Infectomics:genomics and proteomics of microbial infections.
Functional & Integrative Genomics, 1:331-344
139
Papadopoulos, M. C. et al. (2004). A novel and accurate diagnostic test for human African
trypanosomiasis. The Lancet, 363(9418):1358-1363.
140
Chambers et al. (2000). Proteomics: a new approach to the study of disease. Journal of Pathology, 192:280-288.
81
82
Genoma España
4.4. Enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares o ECV son aquellas que afectan al corazón
y a los vasos sanguíneos (arterias, capilares, venas). Pertenecen a este tipo de
enfermedades la isquemia cardíaca, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia
cardíaca o la embolia, por citar algunos ejemplos. Las ECV son la principal causa
de muerte en todo el mundo. Se calcula que en 2015 morirán por estas enfermedades cerca de 20 millones de personas141.
El diagnóstico tradicional de estas enfermedades se realiza en primer lugar mediante el análisis del historial clínico del paciente con especial atención a los antecedentes familiares y posteriormente se lleva a cabo una exploración física completa. Por
otra parte se efectúan pruebas para hacer más preciso el diagnóstico tales como el
electrocardiograma, prueba de esfuerzo, resonancia magnética, cateterismo, angiografía coronaria, etc. El diagnóstico precoz tiene un papel central en la prevención
de este tipo de patologías.
Estas enfermedades son en su mayoría patologías complejas en las que el genotipo
confiere una susceptibilidad a sufrir la patología, pero para las que el desarrollo
de la enfermedad viene determinado por la interacción de los genes de susceptibilidad con las condiciones ambientales y con otros genes.
Muchas personas con cardiopatías coronarias tienen solo uno, o ninguno, de los clásicos factores de riesgo (vida sedentaria, colesterol aumentado en sangre, hipertensión, tabaquismo, diabetes, estrés, etc.). Por lo tanto, los nuevos biomarcadores
son necesarios para aumentar la información obtenida de los indicadores
tradicionales y para aportar más conocimiento sobre los mecanismos de la
enfermedad.
Hasta la fecha, los principales biomarcadores que han mostrado una mayor utilidad
en el diagnóstico de patologías cardiovasculares son biomarcadores protéicos como
las Troponinas I y T para el infarto de miocardio y el Péptido Natriurético Cerebral
en la insuficiencia cardíaca. Estos biomarcadores también parecen mostrar un valor
pronóstico para las personas que han sufrido infarto o insuficiencia aguda, pero
este punto no está tan claro como su valor diagnóstico. Otros posibles biomarcadores de utilidad en la predicción de eventos cardiovasculares son biomarcadores asociados a procesos inflamatorios como la proteína C reactiva, la interleuquina 6 y la
fosfolipasa asociada a lipoproteína A2 o el fibrinógeno en trombosis142.
El empleo de las nuevas tecnologías “ómicas” en la búsqueda de biomarcadores de
utilidad para las patologías cardiovasculares se encuentra aún en sus primeros estadios de desarrollo. La genómica persigue dos objetivos fundamentales: conseguir
identificar nuevos biomarcadores que permitan diagnosticar a aquellos pacientes que
tienen la patología pero que no muestran síntomas, es decir poder diagnosticar a los
141
Organización Mundial de la Salud (OMS). Descargado de la web http://www.who.int/es/
142
Gerszten, R. & Wang, 8). The search for new cardiovascular biomarkers. Nature, 451(21):949952.
Biomarcadores para Uso Clínico
Placa
-
LDL
ox LDL
CRP
IL-6
Il-10
IL-18
Fbg
TNF-
Placa
inestable
-
MMp-9
MPO
ICAM
VCAM
Ruptura
de la placa
-
sCD40L
PIGF
PAPP-A
VCAM
Trombosis
-
sPAI-1
SCD40L
VwF
Dímero D
Isquemia
-
IMA
FFA
Colina
BNP
IL-6TF
Isquemia
-
CTNT
CTNI
CK-MB
Myg
Remodelado
- BNP
- NT-ProBNP
Figura 27. Biomarcadores que pueden estar elevados en cada una de las fases de una ECV. Las
flechas indican la secuencia de los acontecimientos durante el síndrome coronario agudo.
Fuente: Ramachandran, S. (2006). Biomarkers of cardiovascular disease: molecular Basis and Paractical Considerations. Circulation, Journal of the American Heart Association, 113:2335-2362.
pacientes asintomáticos y biomarcadores de riesgo que permitan predecir la posible
aparición de la patología incluso antes de que esta comience a desarrollarse. En las
ECV estos puntos son críticos ya que en este tipo de patologías muchas veces la primera manifestación de la enfermedad es la propia muerte del paciente, sobre todo
en episodios agudos tales como infartos de miocardio.
Dentro de las ECV se incluyen enfermedades como las canalopatías y las miocardiopatías que tienen una base genética confirmada. Se trata de patologías monogenéticas para las que se han identificado, y se continúan identificando, las mutaciones
que conllevan al desarrollo de las patologías. Pero la mayoría de las ECV son patologías muy complejas, como se indicó anteriormente, en las que no es posible asignar
a un único gen un valor predictivo elevado.
Una de las aplicaciones de las tecnologías “ómicas” en la búsqueda de biomarcadores de las ECV, es la realización de estudios de asociación de SNP. La actividad investigadora en este área es muy intensa existiendo un elevado número de estudios
que pretenden encontrar asociaciones entre SNP en genes candidatos y patologías coronarias. En estos estudios, lo que se hace es buscar SNP en las regiones del genoma que contienen estos genes candidatos, dejando fuera del estudio
los SNP que no se encuentran en dichas regiones, limitando así el alcance del estudio. Por otra parte, un problema muy importante de estos estudios es la falta de reproducibilidad entre laboratorios143.
143
López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud humana.
Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM .
83
84
Genoma España
Otra aproximación a la búsqueda de biomarcadores de ECV bajo el paraguas de las
tecnologías “ómicas” es la realización de estudios masivos de asociación genómica. Aplicando esta estrategia, recientemente, varios grupos de investigación han
identificado un locus del cromosoma 9 que podría estar relacionado con la aparición
prematura de infarto de miocardio144.
A pesar del estadio inicial en el que se encuentran todas estas investigaciones, en
varios países ya se han empezado a comercializar test, normalmente de venta directa al consumidor, que pretenden predecir el riesgo de desarrollar una ECV en
función de diferentes paneles de SNP145.
La proteómica proporciona un enfoque complementario a la búsqueda de biomarcadores cardiovasculares. Como se comentó anteriormente, la mayoría de biomarcadores de ECV con un mayor grado de implantación en la práctica clínica son de
naturaleza proteica. El problema es que al tratarse de marcadores individuales porporcionan información con especificidad y sensibilidad limitadas. Las tecnologías
proteómicas permiten el análisis de paneles de proteínas, la elaboración de perfiles
proteicos en estados patológicos y en condiciones normales.
Mediante el estudio de los cambios que se producen en el proteoma de las células
cardíacas sería posible identificar las alteraciones que se producen en las fases tempranas de la enfermedad, incluso antes de que se manifiesten los primeros síntomas, o estudiar las anomalías funcionales que se van produciendo durante la progresión de la patología146. Pero la aplicación de la proteómica en el estudio de las
ECV se encuentra aún en una etapa muy temprana de desarrollo y a día de hoy el
proteoma de estas células no ha sido debidamente caracterizado.
Al igual que ocurre con otras patologías, es en el campo de los biomarcadores que
proporcionan información farmacogenómica donde se han conseguido trasladar
a la práctica clínica más resultados. En la Tabla 19 se muestran los biomarcadores
considerados como válidos por parte de la FDA en este área.
144
Gerszten, R. & Wang, T. (2008). The search for new cardiovascular biomarkers. Nature,
451(21):949-952.
145
Melzer, E. et al. (2008). Genetic tests for common diseases: new insights, old concerns. British Medical Journal, 336:590-593.
146
Arab, S. et al. (2006). Cardiovascular proteomics: Tools to develop novel biomarkers and
potential applications. J. Am. Coll. Cardiol., 48:1733-1741.
Biomarcadores para Uso Clínico
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ECV
QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA
Biomarcador
CYP2C9
Número de copias
del gen
del receptor
LDL en
Hipercolesterolemia
Familiar
Deficiencias
en proteína C
Variantes
del gen de la
enzima Vitamina K
reductasa
Medicamento
Warfarina
Atorvastatina
Warfarina
Warfarina
Tipo de test
Indicación
Utilidad clínica del test
Recomendado
• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa
y embolia pulmonar.
• Predicción de la capacidad de metabolización
del fármaco.
Recomendado
• Este medicamento está indicado para
disminuir los niveles de colesterol y
triglicéridos en la sangre.
• La dosis del medicamento se puede ajustar en
base al número de copias del gen del receptor
LDL, siendo menor para los heterozigotos que
para los homozigotos.
Recomendado
• Proflilaxis y/o tratamiento de trombosis
venosa y embolia pulmonar.
• Predicción de toxicidad (pacientes con
deficiencias hereditarias o adquiridas de la
proteína C o su cofactor, la proteína S tienen
riesgo mayor de desarrollar necrosis de tejidos).
Recomendado
• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa
y embolia pulmonar.
• Predicción de respuesta / toxicidad (pacientes
con polimorfismos en el gen VKORC1 parecen
requerir dosis menores del medicamento).
Tabla 19. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados en el área de Enfermedades Cardiovasculares.
Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
4.5. Enfermedades relacionadas con el sistema nervioso
El Sistema Nervioso (SN) está dividido en dos partes: el Sistema Nervioso Central
(SNC) formado por el cerebro y la médula espinal y el Sistema Nervioso Periférico (SNP)
que es una red nerviosa que sirve de enlace entre el SNC y el resto del organismo. El
SN realiza múltiples funciones: sensitiva, motora (contracción de los músculos del cuerpo y de la pared interna de los órganos), secreción de las glándulas exocrinas y endocrinas, función integradora (procesamiento de la información para elaborar respuestas
mentales y motoras adecuadas) y almacenamiento de información (memoria)147.
En el presente apartado se revisarán las principales aplicaciones de los biomarcadores en dos grupos de patologías que pueden afectar al SN, las enfermedades neurodegenerativas y los trastornos psiquiátricos.
147
Guyton.A, Hall. J. (2006). Tratado de Fisiología Médica. Editorial Elsevier. Págs. 621-622.
85
86
Genoma España
Enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas engloban diversos trastornos del sistema nervioso central caracterizados por la pérdida progresiva de los tejidos neuronales148. A
pesar de los avances científicos que se han producido en áreas como la Terapia Celular y
la Medicina Regenerativa que han comenzado a plantear posibles tratamientos futuros
para este tipo de patologías, en la actualidad estos trastornos no poseen tratamientos
efectivos que sean capaces de revertir las patologías debido a la casi inexistente tasa de
regeneración de las neuronas del sistema nervioso central y al complicado entramado
de conexiones que aparecen entre los diferentes componentes del SN.
Pertenecen a este tipo de enfermedades patologías como la enfermedad de Huntington, Alzheimer, Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple, etc.
Según la Organización Mundial de la Salud, el número mundial de enfermos de Alzheimer se encuentra en torno a 18 millones de afectados, este número puede multiplicarse por dos para el año 2025149. Otras patologías como el Parkinson o la epilepsia cuentan con alrededor de 6150 y 50 millones de afectados151 respectivamente.
El diagnóstico de este tipo de enfermedades resulta complejo dado que las manifestaciones clínicas en los primeros estadios de la enfermedad son numerosas, sutiles,
difíciles de identificar y además presentan la dificultad añadida de la similitud de los
síntomas entre las diferentes enfermedades. En la actualidad, la historia clínica suele ser la parte que más información aporta en un diagnóstico con especial atención
en los antecedentes familiares. Después se realiza un examen físico completo y un
examen neurológico y por último se realizan pruebas diagnósticas tales como la
punción lumbar, tomografía axial computerizada (TAC), resonancia magnética o angiografía cerebral152.
Conseguir diagnosticar este tipo de patologías en los primeros estadios de la enfermedad podría permitir la puesta en marcha de un tratamiento temprano con más
posibilidades de contener la progresión de la enfermedad.
Los biomarcadores pueden suponer una herramienta novedosa que facilite el diagnóstico temprano de las patologías neurodegerativas. No obstante, la investigación
en biomarcadores de utilidad en el tratamiento de patologías relacionadas con el SN
es una tarea especialmente complicada, ya que a los problemas propios de la investigación en biomarcadores (problemas que se han mencionado en diversos puntos
del informe tales como validación de los candidatos a biomarcador...), se le unen dificultades debidas a la enorme complejidad del sistema nervioso, así como las dificultades de acceso a las muestras.
148
Neurona: célula del sistema nervioso especializada en la recepción y transmisión de impulsos nerviosos.
149
Organización Mundial de la Salud, Alzheimer Disease: The Brain Killer
http://www.searo.who.int/en/Section1174/Section1199/Section1567/Section1823_8066.htm
150
Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinson
http://www.epda.eu.com/worldPDDay/worldwideSymbol.asp
151
Organización Mundial de la Salud, Epilepsia
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html
152
Merck & Co. (2007). Manual Merck de Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Elsevier. Capítulo 165.
Biomarcadores para Uso Clínico
En los últimos años, se han identificado una serie de genes y proteínas que parecen
estar estrechamente relacionados con el desarrollo de algunas enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, para el Alzheimer se han propuesto alrededor de 200
genes con distinto grado de importancia en el curso de la patología153. En la Tabla
20 se pueden consultar algunos de dichos biomarcadores.
POSIBLES BIOMARCADORES DE UTILIDAD EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Patología
Biomarcadores
Alzheimer
Mutaciones en el gen de la presenilina 1 y 2.
Mutaciones en el gen de la proteína precursora
del Amiloide (APP).
Apolipoproteína E (ApoE).
Proteína Tau fosforilada.
Péptido β-amiloide.
Parkinson
Mutaciones del gen de la proteína α-sinucleína.
Mutaciones en el gen de la proteína parkina.
Disminución del número de Transportadores
de Dopamina (DAT).
Tabla 20. Ejemplo de posibles biomarcadores de utilidad en Enfermedades Neurodegenerativas.
Fuente: Rachakonda, V. et al. (2004). Biomarkers of neurodegenerative disorders: how good are
they?. Cell Research, 14(5):349360.
Al tratarse de enfermedades tan complejas como las que afectan al Sistema Nervioso,
parece más factible la posibilidad de emplear grupos de biomarcadores que biomarcadores individuales. En la literatura científica existen muchos estudios en los que se
proponen paneles de biomarcadores con una posible utilidad en el diagnóstico precoz
de patologías como el Alzheimer. Pero lo cierto es que a día de hoy no se ha conseguido llevar a la clínica ninguno de estos paneles de biomarcadores ya que, en algunos
casos, los biomarcadores propuestos no cuentan con una evidencia científica lo suficientemente importante y, en otros, es necesario realizar ensayos con muestras procedentes de un número mayor de pacientes que permitan validar dichos paneles.
También existen diversos estudios que intentan correlacionar SNP con estas enfermedades. Para ello se emplean Microarrays comerciales como los desarrollados por Agilent Technologies154 (Human Genome CGH Microarray Kit) o Affimetrix155 (GenomeWide Human SNP Array 6.0). Por ejemplo, Gene Logic ya ha identificado patrones de
expresión génica de la Esclerosis Múltiple156. Aunque existe una importante y activa investigación en este campo, todavía se encuentra en un estadío bastante temprano.
153
Cacabelos, R. (2008). Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci, 258(1):28–47.
154
Agilent Technologies, http://www.chem.agilent.com
155
Affimetrix, http://www.affymetrix.com
156
Gene Logic Identifies Gene Expression Patterns Associated with Multiple Slerosis in Blood
Cells. Publicado por Gen News Highligths. Publicado on-line
http://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=25279138
87
88
Genoma España
Otra de las posibles aplicaciones de los biomarcadores en las enfermedades neurodegenerativas se encuentra en la capacidad de predicción de la posible respuesta
frente a un tratamiento farmacológico o la predicción de reacciones de toxicidad de
fármacos.
Pero en este punto nuevamente la investigación se enfrenta a la elevada complejidad del Sistema Nervioso y de las patologías relacionadas con él. A modo de ejemplo, el tratamiento del Alzheimer incluye la administración al paciente de un mínimo
de 6 a 10 fármacos incluyendo fármacos anti-demencia (tacrina, donepezil, etc.),
fármacos psicotrópicos (antidepresivos, ansiolíticos, etc.), fármacos anticonvulsivos
o antiparkinsonianos157.
Muchos de estos fármacos son metabolizados por enzimas polimórficas entre las
que se encuentran la familia de enzimas del Citocromo P-450, por lo que la presencia de diferentes polimorfismos en los pacientes con este tipo de patologías podría
estar relacionada con las variaciones en la respuesta al tratamiento o con la toxicidad asociada al mismo. En cualquier caso, a día de hoy no aparece en la ficha técnica de ninguno de los tratamientos para enfermedades neurodegenerativas, por lo
que serán necesarios más estudios que permitan establecer asociaciones más certeras entre polimorfismos en esta familia de enzimas y sus implicaciones en el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos.
A modo de ejemplo, un gen polimórfico cuyas variantes pueden ser importantes en
la respuesta a un tratamiento o en el desarrollo de reacciones de toxicidad en enfermedades neurodegenerativas, en concreto en el tratamiento del Alzheimer, es el
gen de la Apolipoproteína E (APOE). Pero existen datos contradictorios respecto
a la influencia de los distintos polimorfismos que pueden aparecer en el gen APOE y
la respuesta al tratamiento, por lo que son necesarios más estudios para que finalmente todas estas hipótesis puedan ser llevadas a la práctica clínica.
Trastornos psiquiátricos
Las enfermedades psiquiátricas engloban patologías como la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, etc. Algunas de estas patologías afectan a un elevado
número de personas a nivel mundial, por ejemplo, según datos de la Organización
Mundial de la Salud, la depresión es un trastorno común que afecta a alrededor de
121 millones de personas en todo el mundo158. Según la misma fuente, otras patologías, como la esquizofrenia, cuentan con 24 millones de afectados159.
El diagnóstico de estas patologías es un proceso complejo. En la actualidad, el diagnóstico de las enfermedades mentales se basa en la historia clínica y en la observación y valoración por parte del facultativo.
157
Cacabelos, R. (2008). Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci, 258(1):28–47.
158
Organización Mundial de la Salud, datos sobre depresión
http://www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en/
159
Organización Mundial de la Salud, datos sobre esquizofrenia
www.who.int/topics/schizophrenia/es/
Biomarcadores para Uso Clínico
El diagnóstico predictivo de este tipo de patologías mediante el uso de biomarcadores se encuentra lejos aún de poder ser implantado en la práctica clínica. Como se
comentó anteriormente, se trata de patologías muy complejas en las que están implicados un elevado número de genes y sobre las que influyen un buen número de
factores ambientales. Pero el rápido avance de las tecnologías “ómicas” está permitiendo que se conozcan cada día más detalles de los procesos moleculares que subyacen al desarrollo de estas patologías.
Los biomarcadores de respuesta a fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas se encuentran en un punto más avanzado de implantación en la práctica
clínica. Un importante grupo de enzimas que participan en el metabolismo de muchos
psicofármacos son las enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P450. Como
se comentó en apartados anteriores, estas enzimas son muy polimórficas y las variantes se traducen en distintos fenotipos de respuesta al tratamiento farmacológico
incluyendo numerosos ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos o antipsicóticos160.
Algunos de los biomarcadores genómicos considerados como válidos por parte de la
FDA, proporcionan información farmacogenómica respecto a fármacos en el tratamiento
de enfermedades psiquiátricas. Para todos estos tratamientos, la FDA recomienda la realización del test farmacogenómico asociado o simplemente le asigna un carácter informativo, pero en ningún caso la realización del test es un requerimiento obligatorio como
paso previo a la puesta en marcha del tratamiento. En la Tabla 21 se pueden consultar
dichos biomarcadores y los fármacos sobre los que proporcionan información.
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ENFERMEDADES MENTALES
QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA
Biomarcador
CYP2D6
CYP2D6
Medicamento
Atomoxetina
Fluoxetina
Tipo de test
Indicación
Utilidad clínica del test
Informativo
• Predicción de posibles efectos adversos del
fármaco en individuos con fenotipo de
metabolizador lento.
• El fármaco está indicado en el tratamiento del
trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH) en niños a partir de los 6 años y
adolescentes.
Informativo
• Predicción de posibles efectos adversos del
fármaco en individuos con fenotipo de
metabolizador lento.
• El fármaco se utiliza en el tratamiento de
patologías como la depresión, el trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de la
alimentación y ataques de pánico.
(continúa en pág. siguiente)
160
Gervasini, G.; Carrillo, J. A. y Benitez, J. (2004). Potential role of cerebral cytochrome P450 in
clinical pharmacokinetics: modulation by endogenous compounds. Clin Pharmacokinet., 43(11):
693-706.
89
90
Genoma España
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ENFERMEDADES MENTALES
QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA (continuación)
Biomarcador
Medicamento
Tipo de test
Indicación
Utilidad clínica del test
Presencia del alelo
HLA-B*1502
Cabamazepina
Recomendado
• Predicción de la aparición de reacciones de
toxicidad frente al fármaco en pacientes que
presentan el alelo HLA-B*1502. Este fármaco es
utilizado en el tratamiento de la epilepsia.
Deficiencias
en el ciclo de la urea
Ácido valproico
Recomendado
• Tratamiento de la epilepsia.
Tabla 21. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados en el área de enfermedades mentales.
Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
Como se comentó anteriormente, las patologías psiquiátricas son enfermedades
multifactoriales que resultan de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Por este motivo, la aproximación a su estudio desde el prisma de la proteómica o la metabolómica puede proporcionar en un futuro nuevos biomarcadores que
puedan reflejar de forma más inmediata la influencia del medio ambiente, de la dieta, de la edad, etc., en el curso de la patología. Existen muchos estudios que proponen tanto biomarcadores proteicos o metabólicos, como paneles de los mismos,
pero lo cierto es que, a día de hoy, ninguno de estos biomarcadores ha sido validado y trasladado su uso a la práctica clínica habitual, tanto en enfermedades psiquiátricas como en neurodegenerativas.
Un problema específico de la búsqueda de biomarcadores en enfermedades relacionadas con el sistema nervioso se encuentra en el acceso a las muestras. Por razones obvias, el tejido cerebral humano es difícilmente accesible, por lo que se buscan otras fuentes de tejido para llevar a cabo la búsqueda de biomarcadores. Se
han realizado estudios tomando como muestras fluidos biológicos como sangre,
plasma, saliva o líquido cefalorraquídeo. De todos ellos, el líquido cefalorraquídeo es
de particular interés en la búsqueda de biomarcadores en enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, ya que refleja directamente las alteraciones patológicas que se producen en el mismo. Por el contrario, como principal inconveniente se
encuentra su baja concentración de proteínas, siendo dos o tres órdenes de magnitud menor que en el suero sanguíneo161.
161
Schwarz E. & Bahn S. (2008). Biomarker discovery in psychiatric disorders. Electrophoresis,
29(13):2884-90.
Biomarcadores para Uso Clínico
5. Situación actual
El objeto del presente Informe es mostrar una visión global de las técnicas más destacadas que participan en el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores, así
como de sus principales aplicaciones en la práctica clínica, intentando de esta forma
reflejar la creciente importancia que ha ido adquiriendo en los últimos años este campo de conocimiento. En el presente apartado se realizará un análisis de la situación de
la investigación en biomarcadores, tanto a nivel académico como industrial. Se revisarán también los principales aspectos reguladores relacionados con biomarcadores.
Finalmente, se expondrán los principales retos a los que se enfrenta la investigación y
las oportunidades que brinda esta área de investigación emergente.
5.1. Papel de la industria farmacéutica y biotecnológica
en la investigación en biomarcadores
La industria se ha aproximado al proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores desde una perspectiva distinta a la que se plantea el mundo académico. Los principales objetivos a alcanzar son la puesta en el mercado de un producto que funcione
como elemento de diagnóstico, pronóstico, estratificación de pacientes, etc., o bien
introducir en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos los biomarcadores
como indicadores tempranos de eficacia y seguridad del fármaco en desarrollo. Es decir, los biomarcadores tienen un impacto directo en dos sectores de la industria farmacéutica fundamentalmente, en el sector de diagnóstico y en la I+D+i de fármacos.
Principales cuestiones que se plantea la industria como paso previo a
la investigación en biomarcadores162:
• ¿El nuevo biomarcador satisface una necesidad médica real y su uso podría
cambiar la práctica médica actual?
• ¿Será adoptado por la comunidad médica?
• ¿Qué grado de complejidad puede llevar consigo su puesta en el mercado?
• ¿Se tratará de un “biomarcador autónomo” o formará parte de una línea de
productos que ya existen?
• ¿A qué competencia se enfrenta el biomarcador?, ¿están presentes en el
mercado otros biomarcadores con características similares o proporciona
una solución completamente novedosa?
• ¿Se puede llevar a cabo el programa de investigación con los conocimientos
y las tecnologías de las que se dispone en la actualidad?
• ¿Las tasas de incidencia y prevalencia en la población relacionadas con la
patología para la que es útil el biomarcador justifican una inversión a largo
plazo elevada tanto en lo referente a cuestiones económicas como a inversión en personal?
162
Werner, J. & Langen, H. (2004). How industry is approaching the search for new diagnostic
markers and biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.
91
92
Genoma España
Una vez tomada la decisión de iniciar la búsqueda de nuevos biomarcadores de utilidad para una determinada patología, la industria farmacéutica o biotecnológica utiliza cuatro estrategias principalmente para comenzar la investigación: (i) evaluación
de los marcadores que ya son de dominio público y que son o bien “biomarcadores
autónomos” o biomarcadores que forman parte de un pull de biomarcadores con el
objetivo de aumentar su sensibilidad y/o especificidad; (ii) búsqueda de biomacadores que se encuentren protegidos mediante patente y que puedan ser licenciados por
la empresa o institución propietaria de la patente; (iii) utilizar recursos de I+D propios de la empresa y ponerlos al servicio de la búsqueda de los nuevos biomarcadores y (iv) buscar alianzas con otras empresas para llevar a cabo la investigación.
La industria farmacéutica también puede verse beneficiada del empleo de biomarcadores en el desarrollo de nuevos fármacos en las distintas fases que constituyen
los ensayos clínicos. El uso de biomarcadores permite identificar los grupos de pacientes que no se beneficiarán del tratamiento farmacológico o que pueden experimentar reacciones adversas. Esto supone la realización de ensayos clínicos más
cortos y más dirigidos con la reducción de costes económicos que implica. También
permite rescatar fármacos que no mostraban eficacia para la población general pero
que sí la presentan para grupos de población más reducidos.
Etapas del proceso de desarrollo de fármacos que se pueden beneficiar en mayor medida del empleo de biomarcadores163:
• Desarrollo preclínico. En los estudios toxicológicos preclínicos con animales, el objetivo de utilizar biomarcadores de toxicidad es conseguir facilitar
la selección de moléculas candidatas que tengan más probabilidades de ser
bien toleradas en terapia de humanos, reduciendo de esta forma los costes
y el tiempo requerido para la evaluación de seguridad preclínica.
• Desarrollo clínico. Los biomarcadores pueden ser utilizados en el desarrollo clínico en etapas tempranas para realizar una selección óptima de pacientes. También pueden proporcionar información sobre si la eficacia que
muestra el fármaco en un grupo de pacientes posee una evidencia suficiente como para pasar a las siguientes fases del desarrollo clínico.
• Etapa posterior a la aprobación del fármaco. Es un hecho relativamente frecuente observar únicamente efectos adversos del fármaco tras su
aprobación, cuando el fármaco está a disposición de un número de pacientes mucho más elevado que el que participaba en el ensayo clínico. El uso
de biomarcadores de forma retrospectiva puede permitir distinguir la población de individuos que sufre dichos efectos adversos de la que no los sufre
y por tanto enfocar el tratamiento a una población concreta.
En la Figura 28 del presente Informe se muestran de manera esquemática los puntos
del proceso de desarrollo y puesta en el mercado de nuevos fármacos que se ven afectados por la investigación en biomarcadores. El efecto de la puesta en marcha y el éxito en el desarrollo de nuevos biomarcadores no está limitado únicamente a la industria
163
Amur, S. et al. (2008). Integration and use of biomarkers in drug development, regulation
and clinical practice: a US regulatory perspective. Biomarkers Med., 2(3):305-311.
Biomarcadores para Uso Clínico
farmacéutica. El desarrollo de medicamentos más eficaces y de herramientas de diagnóstico mejores supone una mejor atención sanitaria y un incremento en la rentabilidad para todos los participantes del sistema sanitario164, desde las compañías farmacéuticas o biotecnológicas, pasando por pacientes y compañías aseguradoras.
RESUMEN DE LAS APORTACIONES DEL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS BIOMARCADORES
EN LA CADENA DE VALOR DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS
• Aumento en la seguridad
en las decisiones clínicas
y en la elección de terapia
Reembolso
• Mayor bienestar
de los pacientes
Compañías
aseguradoras
• Mejora de los datos de
pronóstico de enfermedades
• Disminución de la
responsabilidad debido a una
toma de decisiones con más
información
• Reducción de los costes
asociados al tratamiento
del paciente debido a un
mayor grado de efectividad
de las terapias
Administración
PDC
• Reducción en los costes
debidos a reclamaciones
por efectos secundarios
adversos
• Aumento en las opciones
de cobertura
del medicamento
Tratamiento
Diagnóstico
Ventas
Sistema Sanitario/
Profesionales
médicos
Paciente
Marketing
• Incremento
en la seguridad y eficacia
de los productos
farmacológicos
NFG QA/QC
• Venta de test genéticos
Fase pre-clínica,
ensayos clínicos
Desarrollo
de fármacos
• Medicamentos más
efectivos con menos
efectos secundarios
Búsqueda
de dianas
• Mejora de salud
• Reducción del riesgo
de hospitalización
Compañías
farmacéuticas
• Aprobación requerida
por parte de las agencias
reguladoras
• Aumento en la
rentabilidad de las ventas
mediante la mejora
de la relación
con el personal médico
• Mejora del rendimiento
de la I+d y el diagnóstico
Descubrimiento
de fármacos
• Mejora en la selección
de medicamentos
Investigación
básica
Figura 28. Principales mejoras que pueden aportar los biomarcadores en las distintas fases de
desarrollo de fármacos y de su posterior suministro a pacientes.
Fuente: adaptado de Fisler, R. (2005). Biomarkers in clinical development: implications for personalized medicine and streamling R&D. Cambridge Healthtech Advisors. Life Science Reports
164
Fisler, R. (2005). Biomarkers in clinical development: Implications for personalized medicine
and streamling R&D. Cambridge Healthtech Advisors. Life Science Reports.
93
94
Genoma España
Fase I:
Identificación de candidatos
Fase II:
Desarrollo de prototipos
Fase III:
Desarrollo del producto
Recursos de investigación
propios
Recursos de investigación
propios
Recursos de investigación
propios
Adquisición de licencias
Adquisición de licencias
Adquisición de licencias
Marcadores de dominio público
Marcadores de dominio público
Marcadores de dominio público
Colaboración con otras
entidades
Colaboración con otras
entidades
Colaboración con otras
entidades
Biomarcadores
candidatos
Biomarcadores
validados
Producto
comercial
Figura 29. Esquema del proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores desde la perspectiva de la Industria.
Fuente: Werner, J. & Langen, H. (2004). How industry is approaching the search for new diagnostic
markers and biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.
5.2. Mercado de biomarcadores de uso clínico
Como se comentó anteriormente, una de las principales aplicaciones de los biomarcadores es su uso como herramientas de diagnóstico. Una vez que la industria tiene
listo un nuevo biomarcador o conjunto de biomarcadores de utilidad diagnóstica
para llevarlo al mercado, el nuevo producto se enfrenta a un mercado con unas características peculiares y que difiere notablemente del mercado de los medicamentos. Estas particularidades del mercado, plantean retos pero también oportunidades
para este campo emergente de la ciencia. Entre los principales retos a los que se
enfrenta el sector podemos citar los siguientes puntos:
• El mercado del diagnóstico clínico es un mercado con un tamaño reducido que
ha estado dominado tradicionalmente por una decena de empresas, entre las que
se encuentran grandes compañías farmacéuticas tales como Roche, Abbot, Siemens o Johnson & Johnson, que acumulan el 80% del total de ventas del sector165.
Este punto empieza a cambiar en cierta medida en la actualidad.
• En el año 2005, el volumen total de ventas de productos de diagnóstico fue de
29 billones de dólares aproximadamente, frente a los alrededor de 602 billones
de dólares correspondientes a las ventas de productos terapéuticos166. Estas cifras nos dan una idea del reducido tamaño que ocupa el sector del diagnóstico
dentro del mercado global de la industria farmacéutica.
165
Editorial. Not for the chicken-hearted. (2006). Nature Biotechnology, 24 (8): 870.
166
Batchelder, K. & Miller, P. (2006). A change in the market-investing in diagnostics. Nature
Biotechnology, 24 (8):922-926.
Biomarcadores para Uso Clínico
BioMerieux
1%
Becton
6%
Digene
7%
Roche
30%
Bayer
7%
Gen-Probe
12%
Chiron
18%
Otras
14%
Figura 30. Mercado del diagnóstico clínico molecular en Estados Unidos.
Fuente: Lawrence, S. (2006). Diagnostics investors think positive. Nature Biotechnology, 24:884.
• La nueva ciencia del diagnóstico basado en las tecnologías “ómicas” conlleva la
aparición de nuevos participantes en el mercado del diagnóstico. En la mayoría de
los casos se trata de pequeñas empresas biotecnológicas que buscan poder licenciar sus tecnologías o sus kits a las grandes empresas farmacéuticas para que de
esta forma el producto pueda llegar a un mayor número de profesionales médicos.
• El citado aumento en el número de participantes puede suponer un pequeño cuello
de botella para el crecimiento del sector en términos de derechos de propiedad
industrial, ya que son necesarios acuerdos de licencia entre las diferentes partes
que pueden estar implicadas en el proceso de descubrimiento de un nuevo test de
diagnóstico167, más aún cuando en un buen número de ocasiones la información
básica para el desarrollo del test proviene del sector público168.
• Los productos de diagnóstico tienen una tasa de reembolso menor que los
productos terapéuticos169 lo que hace que sea necesario ajustar al máximo los
gastos de desarrollo del producto. Tradicionalmente, en este sector no han existido “test estrella” comparables a los grandes blockbuster de la empresa farmacéutica en terapia.
• Los nuevos test de diagnóstico basados en las tecnologías “ómicas” presentan un
coste elevado en comparación con los test de diagnóstico tradicionales.
167
Batchelder, K. & Miller, P. (2006). A change in the market—investing in diagnostics. Nature
Biotechnology, 24 (8):922-926.
168
Barton, J.H. (2006). Emerging patent issues in genomic diagnostics. Nature Biotechnology,
24: 939-941.
169
Phillips, K.A. et al. (2006). Diagnostics and the biomarker development: priming the pipeline. Nat. Rev. Drug Discov, 5:463-469.
95
96
Genoma España
Evaluación del coste-efectividad de los nuevos test de diagnóstico basados en tecnologías “ómicas”:
• El elevado coste de los nuevos test de diagnóstico basados en el uso de las
tecnologías “ómicas” podría compensarse con las ventajas que conllevaría
un tratamiento más personalizado de cada paciente. Esto se traduce en un
mayor beneficio para el paciente ya que obtendrá una terapia más ajustada
a su patología y evitará el gasto económico que supondría un tratamiento
no efectivo.
• En enfermedades como el cáncer, la mayoría de las terapias disponibles en
la actualidad benefician solo a un pequeño número de pacientes. Una selección apropiada de los pacientes mediante un diagnóstico certero con test
que utilicen biomarcadores que sean capaces de predecir la respuesta frente al tratamiento, podría mejorar notablemente la evolución del paciente y
de esta manera aumentar la relación coste-efectividad del tratamiento.
• Un test que sea capaz de detectar una enfermedad en estadios tempranos
de la misma (en periodos en los que el tratamiento es más sencillo) permitiría una disminución de los costes asociados al tratamiento en estadios
más avanzados cuando la patología está ya más desarrollada.
• Por último, un punto importante a tener en cuenta cuando se analiza el posible impacto económico de un test de diagnóstico sobre el sistema de salud,
sería el hecho de que el test se encuentra en un punto estratégico en el proceso global de atención médica. Así, a pesar de que el diagnóstico supone
solo el 1,6% del gasto médico total, sus resultados pueden repercutir en el
60-70%170 de las decisiones posteriores sobre los tratamientos a adoptar.
• El elevado coste de los nuevos test de diagnóstico basados en el uso de las
tecnologías “ómicas” podría compensarse con las ventajas que supondría
un tratamiento más personalizado de cada paciente. Esto se traduce en un
mayor beneficio para el paciente ya que obtendrá una terapia más ajustada
a su patología y evitará el gasto económico que supondría un tratamiento
no efectivo.
En contraposición a estos inconvenientes, el sector posee también una serie de
ventajas que pueden favorecer su crecimiento en los próximos años:
• El tiempo necesario para que un nuevo producto de diagnóstico entre en el mercado es mucho menor que para un producto terapéutico. Esto se debe en parte al
menor número de requisitos administrativos y regulatorios que rigen este sector.
170
Cáncer Biomarkers: The Promises and Challenges of Improving Detection and Treatment.
(2007). Committee on Developing Biomarker-Based Tools for cáncer Screening, Diagnosis,
and Treatment, Sharyl J. Nass and Harold L. Moses, Editors. National Academy of Sciences.
7
5,9
6
5
4
3,4
3
3
2,6
1,7
2
1,6
1,5
1,1
1
D
ct
on
ux
ie
er
oM
ic
ki
n
hr
Be
Be
ad
e
D
bi
in
so
n
g
r
te
Co
ul
ck
m
an
os
ct
ic
s
Be
D
Ba
ye
r
so
n
Jo
hn
&
n
Jo
hn
so
ia
gn
D
ia
g.
D
Ab
b
ot
D
Ro
ch
e
ia
g.
0
ia
g.
Ingresos (miles de millones de $)
Biomarcadores para Uso Clínico
Figura 31. Ingresos provenientes de productos de diagnóstico de compañías líder en el sector
de diagnóstico en el año 2005.
Fuente: Baker, M. (2006). New-wave diagnostics. Nature Biotechnology, 24 (8): 931-938.
• A diferencia de lo que ocurre con los medicamentos, un test de diagnóstico que no
haya sido completamente validado para uso clínico, puede ser comercializado con
fines de investigación. Es decir, existen diferentes vías de comercialización
para los productos de diagnóstico.
• Los nuevos test desarrollados en el seno de las tecnologías “ómicas”, con biomarcadores que indican la eficacia o seguridad de un determinado fármaco, tienen un valor añadido, ya que permiten predecir mejor la respuesta del paciente al tratamiento y disminuir la posibilidad de desarrollar reacciones adversas frente al fármaco.
Modelo de negocio de empresas del sector171:
Las compañías que forman parte del sector de los test de diagnóstico presentan tres tipos principales de modelo de negocio:
(i) Empresas que desarrollan investigación en busca de marcadores o dianas
implicadas en el desarrollo o curso de las enfermedades, para una posterior licencia de estos.
(ii) Empresas que establecen alianzas con otras para la licencia, desarrollo y
comercialización de productos basados en investigaciones de compañías
ajenas. Generalmente suelen ser grandes compañías farmacéuticas que
establecen acuerdos de colaboración con pequeñas empresas biotecnológicas encargadas de llevar a cabo la investigación básica sobre marcadores y su posterior comercialización.
(iii) Empresas que desarrollan sus propias tecnologías para la identificación y
validación de marcadores, que desarrollan ellas mismas sus propios test y
finalmente los comercializan.
171
Baker, M. (2006). New-wave diagnostics. Nature Biotechnology, 24(8):931-938.
97
Genoma España
Para finalizar este apartado se muestra una figura que resume los resultados de un
estudio de mercado del área de biomarcadores. Según este estudio, el mercado
global de biomarcadores crecerá en los próximos años con una tasa de crecimiento
anual del 18%. El segmento del mercado de biomarcadores que está previsto crezca a una mayor velocidad será la aplicación de biomarcadores en ensayos clínicos
en oncología y enfermedades cardiovasculares principalmente172.
En la gráfica se muestra el mercado dividido en tres subsectores, descubrimiento de
biomarcadores (discovery), diagnóstico molecular (Mol Dx) y ensayos clínicos, con
las tasas de crecimiento previstas para cada subsector (A) y el reembolso correspondiente a cada segmento entre 2007 y 2012 (B).
Descubrimiento
de biomarcadores
Diagnóstico
molecular
Ensayos clínicos
B
25
23,5
20
16,9
15
10
5
0
17,5
Ingresos (miles de millones $)
A
Tasa de crecimiento anual
de compuestos (%)
98
5,8
6
5,1
5
4
3
2,67
2,3
1,76
2
1
0,6
0
2007
2012
Figura 32. Crecimiento del mercado de biomarcadores para los años 2007-2012.
Fuente: Ehlers, M. R. (2008). Pacific Biomarkers, Inc. Biomarkers in Medicine, 2(3): 221-227.
5.3. Aspectos relacionados con la regulación
de biomarcadores de uso clínico
Situación actual
La normativa aplicable en nuestro ordenamiento jurídico a los productos diagnósticos, es la Ley General para la Defensa de Consumidores y el Real Decreto
1662/2000 de 29 de septiembre que traspone la directiva 98/79/CE, sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro173. En concreto, esta última directiva establece una serie de obligaciones en cuanto a seguridad y calidad de producción cuyo
cumplimiento otorga un distintivo ‘CE’ de conformidad, que autoriza a la fabricación, distribución y comercialización de métodos diagnósticos.
Así pues, la legislación vigente regula aspectos relacionados con la calidad de los
dispositivos de diagnóstico in vitro, sin embargo, no existe normativa que ayude a
la hora de validar los marcadores que se utilizan y a su uso en la práctica clínica.
172
Khetan, V. (2007). Biomarkers: the expanding global market. BCC Research.
173
Vega, M. y Ruiz, O. Farmacogenómica y Medicina personalizada en la Sanidad española.
OPTI-Genoma España.2009
Biomarcadores para Uso Clínico
En este sentido, la legislación actual europea es claramente favorecedora a la comercialización de kits de diagnóstico genético, asegurando la viabilidad de un sector mucho menos rentable que el farmacéutico. Por el contrario, la regulación de la FDA en
Estados Unidos es mucho más estricta, y en ella se requiere la realización de ensayos
clínicos con carácter prospectivo para la aprobación de nuevos biomarcadores.
Análisis genéticos
En España, en julio de 2007, fue aprobada la Ley de Investigación Biomédica174.
La ley contempla aspectos relacionados con la realización de análisis genéticos175, el
acceso y uso de sus resultados, así como la obtención y utilización de muestras biológicas de uso humano. En el Cuadro 3 se resumen los principales puntos de la ley que
se encuentran estrechamente relacionados con el tema objeto del presente Informe.
Resumen de los principales puntos relacionados con la realización de
análisis genéticos cubiertos por la Ley 14/07, de 3 de julio de 2007,
de Investigación Biomédica:
• Los análisis genéticos han de realizarse cuando exista una indicación médica
que justifique la realización del análisis, con el objeto de conseguir la identificación del estado de afectado, de no afectado o de portador de una variante genética que pueda predisponer al desarrollo de una enfermedad específica de un
individuo, o condicionar su respuesta a un tratamiento concreto.
• Deberá obtenerse previamente el consentimiento escrito del sujeto fuente o
en su caso de sus representantes legales para el tratamiento de muestras
con fines de investigación o de datos genéticos de carácter personal.
• Todo el proceso de donación, cesión, almacenaje y utilización de muestras
biológicas tanto para los sujetos fuente como para los depositantes, deberá
estar desprovisto de finalidad o ánimo de lucro. Los datos genéticos de carácter personal no podrán ser utilizados con fines comerciales.
• Los cribados genéticos estarán dirigidos a detectar una enfermedad o riesgo grave para la salud en el individuo participante o en su descendencia,
con la finalidad de tratar precozmente la enfermedad u ofrecer el acceso a
medidas preventivas. Las autoridades sanitarias determinarán, basándose
en criterios objetivos, la pertinencia del cribado genético en atención a las
enfermedades a prevenir o tratar. Velarán, asimismo, porque se garantice
el acceso universal y equitativo de la población para la cual está indicado el
cribado, por la organización y planificación del programa, así como por la
calidad de las pruebas de cribado, de las pruebas diagnósticas de segundo
nivel y de las prestaciones preventivas y terapéuticas que se ofrezcan.
Cuadro 3 (continúa en pág. siguiente)
174
Ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica disponible en la dirección web
www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf
175
A efectos de la ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica, se entiende por
análisis genético el procedimiento destinado a detectar la presencia, ausencia o variantes de
uno o varios segmentos de material genético, lo cual incluye las pruebas indirectas para detectar un producto génico o un metabolito específico que sea indicativo ante todo de un cambio genético determinado.
99
100
Genoma España
(viene de pág. anterior)
• Todo el proceso de consejo genético y de práctica de análisis genéticos con
fines sanitarios deberá ser realizado por personal cualificado, y deberá llevarse a cabo en centros acreditados que reúnan los requisitos de calidad
que reglamentariamente se establezcan al efecto.
• La autoridad autonómica o estatal competente acreditará los centros, públicos o privados, que puedan realizar análisis genéticos.
Cuadro 3. Resumen de los principales puntos relacionados con la realización de análisis genéticos cubiertos por la Ley de Investigación Biomédica.
Fuente: Ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica disponible en la dirección
web www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf
Todo ello está encaminado a ofrecer garantías al paciente sobre el correcto uso de
las muestras biológicas y el tratamiento confidencial de la información proveniente
de dichas muestras.
Regulación relacionada con el uso de biomarcadores en la práctica
clínica176:
• Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad, el Convenio de Derechos
Humanos y Biomedicina del Consejo de Europa.
• Real Decreto 411/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan las actividades relativas a la utilización de tejidos humanos.
• Real Decreto 413/1996, de 1 de marzo, por el que se establecen los requisitos técnicos y funcionales precisos para la autorización y la homologación
de los centros y servicios sanitarios relacionados con las técnicas de reproducción humana asistida.
• Directiva 98/79/EC de Diagnóstico in vitro.
• Real Decreto 2070/1999, de 30 de diciembre, que regula la obtención y la
utilización clínica de órganos humanos para la donación y el trasplante.
• Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos, de Carácter Personal y Normativa de Desarrollo.
• Real Decreto 1662/2000, de 29 de septiembre, sobre productos sanitarios
para diagnóstico in vitro.
• Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del
paciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica (así como las normativas autonómicas correspondientes).
• Declaración Universal sobre los Datos Genéticos Humanos de la UNESCO,
de 16 de octubre de 2003.
• Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos
clínicos con medicamentos.
176
Regulación relacionada con el uso de biomarcadores en la práctica clinica. Fuente: elaboración propia.
Biomarcadores para Uso Clínico
• Directiva 2004/23/CE, de 31 de marzo de 2004, relativa al establecimiento
de normas de calidad y de seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos, cuya transposición representará la modificación de algunas de las normas anteriores y la introducción de otras nuevas.
• Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los
requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión.
• Real Decreto 65/2006, de 30 de enero, por el que se establecen requisitos
para la importación y exportación de muestras biológicas.
• Orden SCO/393/2006, de 8 de febrero, por la que se establece la organización y funcionamiento del Banco Nacional de Líneas Celulares.
• Recomendación (2006) 4 del Consejo de Europa, sobre investigación con
material biológico de origen humano, de 15 de marzo de 2006.
• Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica.
• Futura regulación de biomarcadores.
Existen iniciativas tanto a nivel europeo por parte de la Agencia del medicamento
Europea (EMEA)177 como por su homóloga americana, la FDA178, cuyo objetivo es
conseguir implantar una serie de procedimientos de calidad en la validación e implantación del uso de biomarcadores.
En mayo de 2008, en el seno del segundo encuentro del Consejo Económico Trasatlántico (TEC), las dos agencias reguladoras acordaron la puesta en marcha de
una serie de proyectos relacionados con la identificación y validación de biomarcadores179. Hasta la fecha, fruto de esta colaboración, ambas agencias han llevado a
término el primer proceso de calificación conjunta de biomarcadores, concretamente del uso de siete biomarcadores de toxicidad renal inducida por medicamentos en
el desarrollo pre-clínico de estos180.
De forma individual, tanto la EMEA como la FDA desarrollan actividades propias relacionadas con el desarrollo de buenas prácticas de investigación con biomarcadores.
En junio de 2008, la EMEA publicó una guía denominada “Calificación de biomarcadores: Guía para solicitantes”181, en la que proponen a los investigadores una serie
de pautas a seguir para obtener consejo científico y/o consejo para la calificación de
biomarcadores por parte del Comité de productos médicos de uso humano de la
propia EMEA. La guía establece una serie de acciones organizadas en un calendario
para investigadores que se resumen en la Figura 33 del presente Informe.
177
EMEA página web http://www.emea.europa.eu/
178
FDA página web http://www.fda.gov/
179
Primer proceso de calificación conjunta de biomarcadores por parte de la EMEA y la FDA.
http://www.emea.europa.eu/htms/human/mes/biomarkers.htm
180
Doc. Ref. EMEA/250885/2008 Rev. 1. Londres, 3 de julio de 2008.
181
Doc. Ref. EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-CONSULTATION. Londres, 24 de abril de 2008.
101
102
Genoma España
PROCESO PARA LA CALIFICACIÓN DE BIOMARCADORES DE LA EMEA
Día 30
Carta de intenciones
Envío del borrador
Validación de la EMEA
Día 0
Puesta en marcha
SAWP 0
Encuentro entre el coordinador
y el QT
Reunión
preparatoria
SAWP 1
Día 30
Borrador
SAWP 2
Día 60
Listado de preguntas sobre
el borrador al candidato
Día 70
Día 90
Discusión del borrador
SAWP 3
Reunión con el candidato
Envío del borrador
revisado
Día 120
SAWP 4
Discusión sobre la revisión
del borrador
Día 130
CHMP 1
Envío del borrador
del Asesoramiento
Día 160
CHMP 2
Discusión sobre el borrador
de Asesoramiento
Envío del borrador
al comité científico
Aprobación del borrador
por el comité científico
Consulta pública
Día 220
CHMP 4
Aprobación del Asesoramiento
de calificación
Figura 33. Procedimiento para la calificación de biomarcadores.
Fuente: EMEA Doc. Ref. EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-CONSULTATION. Londres, 24 de abril de
2008.
Biomarcadores para Uso Clínico
La FDA por su parte, también ha puesto en marcha un proyecto piloto para la calificación de biomarcadores. En la Figura 34 del presente Informe, se muestra un esquema con las principales etapas que forman parte de este proceso. Esta iniciativa
pertenece a una de las seis acciones estratégicas identificadas por la FDA englobadas dentro de la iniciativa “Critical Path Opportunities”.
PROCESO PILOTO DE CALIDAD DE BIOMARCADORES
PROPUESTO POR LA FDA
Presentación al IPGR de la solicitud de calificación
del biomarcador para un uso concreto
Reclutamiento del equipo de revisión de la solicitud
de las divisiones de revisión clínica y no clínica de la FDA
Evaluación del contexto del biomarcador y de los datos disponibles
en los Datos de la Solicitud Voluntaria
Evaluación de la estrategia del estudio de calificación.
Búsqueda del consenso entre el sponsor y la FDA
Revisión de los resultados del estudio de calificación
Aceptación o rechazo del biomarcador para el uso propuesto
Figura 34. Proceso piloto de calificación de biomarcadores propuesto por la FDA.
Fuente: adaptado de Goodsaid F, Frueh F. (2007). Biomarker qualification pilot process at the US
Food and Drug Administration. AAPS Journal, 9(1): E105-E108.
5.4. Barreras en la implantación
de los nuevos biomarcadores en la práctica clínica
Para conseguir que todas las expectativas que están depositadas en el uso de los
biomarcadores se conviertan en una realidad clínica de la que puedan beneficiarse
el mayor número de pacientes, es necesario superar previamente una serie de barreras o limitaciones que pueden suponer un lastre para el avance de este campo
de investigación.
Con el objetivo de realizar un análisis de los principales retos a los que se enfrenta
la investigación en biomarcadores, se realizó una encuesta que fue enviada a expertos del área. El conjunto de fichas técnicas completadas con la información enviada por los expertos pueden consultarse en el Anexo V del presente Informe. Un
103
104
Genoma España
total de 29 expertos colaboraron en la realización de dicha encuesta y las principales conclusiones obtenidas en relación a los retos de la investigación se muestran a
continuación.
a) Tecnología
Las diferentes tecnologías empleadas en el descubrimiento de los nuevos biomarcadores, así como las tecnologías que permiten el análisis o el estudio de dichos biomarcadores en sus correspondientes test, son tecnologías de reciente desarrollo.
Por este motivo, algunos de los retos más importantes para conseguir implantar en
la práctica clínica los nuevos biomarcadores son retos de carácter tecnológico.
En este apartado, los principales retos a superar, que más expertos coinciden en
valorar, son el elevado coste de las tecnologías junto a problemas relacionados con la falta de especificidad de los test.
A pesar de que las tecnologías “ómicas”, fundamentalmente las tecnologías relacionadas con la secuenciación genómica (como se comentaba en el apartado dedicado al
genotipado de SNP del presente Informe), han experimentado un notable descenso
en el precio en los últimos años, su coste continúa siendo elevado para muchos centros de investigación y hospitales. El 29% de los expertos encuestados asignaron una
puntuación máxima (4 puntos conforme a una escala de 1 a 4, siendo 4 la puntuación
máxima) a este punto y un 20,69% le otorgaron una puntuación de 3.
Por otra parte, conseguir desarrollar test altamente específicos es fundamental para
trasladar a la práctica clínica los resultados obtenidos en el laboratorio y la especificidad y la sensibilidad son los dos parámetros que determinan la utilidad clínica del test.
Dentro de este apartado, los expertos también sugirieron puntos como la necesidad
de integrar distintos marcadores en un mismo test o mejorar el acceso a muestras
clínicas bien caracterizadas.
b) Traslación de los resultados a la práctica clínica
El mayor reto al que se enfrenta la investigación en biomarcadores es conseguir
transformar la gran cantidad de información científica que se ha generado en los últimos años en conocimiento de utilidad para la sociedad, es decir, conseguir trasladar los resultados de la investigación a la práctica clínica.
En la literatura científica, el volumen de publicaciones referidas a nuevos marcadores aumenta rápidamente, pero lo cierto es que la inmensa mayoría de estos marcadores no pasan de ser “marcadores probables” y no consiguen la denominación
de “marcadores válidos” por parte de las agencias reguladoras.
Un posible camino para conseguir que aumente el número de marcadores válidos,
disminuyendo así el desfase que existe entre investigación y práctica clínica, sería
la realización de ensayos clínicos prospectivos para validar los biomarcadores obtenidos fruto de la investigación. Este aspecto fue valorado con una puntuación máxima por el 79,3% de los investigadores que colaboraron en la elaboración
de la encuesta.
Biomarcadores para Uso Clínico
El principal problema que alberga la realización de ensayos clínicos prospectivos reside en que aumenta notablemente la complejidad y el tiempo del ensayo y en consecuencia el coste económico asociado a la realización del estudio.
Por ejemplo, como se comentó en el apartado 4.2 del presente Informe, el test pronostico de cáncer de mama ONCOTYPE está siendo sometido en la actualidad a un
ensayo clínico prospectivo cuyo período de duración se prolongará hasta el año
2016, período en el que se analizarán muestras procedentes de unas 10.000 pacientes. Se estima que cinco años de este estudio le supondrán un gasto de alrededor de 27 millones de dólares al Instituto Nacional del Cáncer - NCI de Estados Unidos182. El coste real del estudio es sustancialmente superior a esta cifra, ya que en
el estudio también participa la empresa Genomic Health y los 27 millones de dólares se corresponden exclusivamente a la parte aportada por el NCI.
d) Formación
La formación de profesionales mediante programas de especialización en biomarcadores también constituye un punto de gran importancia para el avance de
este campo de conocimiento.
La investigación en biomarcadores y el uso de las tecnologías “ómicas” son un campo
de conocimiento emergente que en los próximos años tendrá un gran impacto sobre
los sistemas sanitarios. Por este motivo, es necesario disponer de personal debidamente formado que posea el conocimiento científico específico pero también será necesaria la presencia de gestores y profesionales sanitarios adecuadamente formados.
e) Infraestructuras
Dentro del apartado dedicado a las infraestructuras, los expertos consideraron
como principales limitaciones la necesidad de aumentar la colaboración entre
científicos básicos y clínicos junto con un mayor grado de colaboración entre
el sector académico y el sector industrial. Concretamente un 69% de los expertos consultados asignaron puntuaciones máximas a este último punto.
Los expertos también valoraron con una importancia media-alta la formación de
grupos de investigación multidisciplinares, mientras que a la creación y consolidación de grupos de excelencia le fue asignada una importancia media.
d) Políticas
Los retos que se incluyen en el área de políticas científicas han sido en conjunto los
más valorados por parte de los expertos. A pesar de las iniciativas tanto nacionales
como internacionales que pretenden impulsar el área, de las que se habla en el
apartado 5.4 del presente Informe, los expertos coinciden en el hecho de que es
necesario aumentar la financiación de proyectos en esta área.
182
Nass, S. J. & Moses, H.L.(2007). Cancer biomarkers: the promises and challenges of improving detection and treatment. Institute of Medicine of the National Academies, The National
Academies Press, Washington, D.C.
105
106
Genoma España
Concretamente, el Incremento de la Financiación de proyectos en biomarcadores junto a la Financiación de proyectos mixtos OPIS-empresa fue valorado por
un 75,86 y un 65,51% de los expertos consultados respectivamente, con una importancia de 3 o 4 puntos en una escala de 1 a 4 en orden creciente de importancia.
Para finalizar el presente apartado, en la siguiente figura se muestran el total de
valoraciones emitidas por los expertos que colaboraron en la realización de la encuesta. En la leyenda se reflejan los valores promedio obtenidos según las puntuaciones enviadas por los expertos, conforme a una escala de 1 a 4, siendo 4 la puntuación máxima.
VALORACIÓN DE LOS PRINCIPALES RETOS A LOS QUE SE ENFRENTA
LA INVESTIGACIÓN EN BIOMARCADORES
1
Reto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Coste elevado de las tecnologías .................................................................
Falta de madurez de las tecnologías ............................................................
Problemas relacionados con la sensibilidad de los test ....................................
Problemas relacionados con la especificidad de los test ..................................
Problemas relacionados con la reproducibilidad de los test .............................
Validación de los biomarcadores mediante ensayos clínicos prospectivos ..........
Impacto económico en los servicios sanitarios ..............................................
Creación de redes y consorcios de colaboración ............................................
Programas de especialización en biomarcadores ............................................
Creación y consolidación de grupos de excelencia ..........................................
Formación de grupos de investigación multidisciplinares .................................
Mayor grado de colaboración entre científicos básicos y clínicos ......................
Mayor grado de colaboración entre sector académico y el sector industrial ......
Desarrollo de una regulación específica para biomarcadores de uso clínico y sus
correspondientes test ................................................................................
15. Incremento de la financiación de proyectos en biomarcadores ........................
16. Financiación de proyectos mixtos OPIS-empresa ...........................................
16
Valoración
2,79
2,39
2,30
2,79
2,61
3,32
2,89
3,00
2,96
2,64
2,86
2,82
3,07
2,82
3,14
3,12
Figura 35. Principales retos y barreras a los que se enfrentan los investigadores del área de biomarcadores de uso clínico.
Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos del
área.
Biomarcadores para Uso Clínico
5.5. Oportunidades de desarrollo
En el anterior apartado se enumeraban los retos y barreras más importantes a los
que se enfrenta la investigación y la traslación a la práctica clínica de los nuevos
biomarcadores nacidos en el seno de las tecnologías “ómicas” y de los test basados
en dichos biomarcadores.
En el presente apartado se hará una revisión de las principales oportunidades que
brinda este campo de investigación emergente, de la situación de la investigación
en este área, así como de las principales iniciativas, tanto a escala nacional como
internacional, cuyo objetivo es impulsar la investigación en esta área de conocimiento para finalmente trasladar los resultados de la investigación a la sociedad y
que esta se beneficie de ellos. Por último, se analizarán las perspectivas de desarrollo futuro de este campo de conocimiento.
Situación de la Investigación
Existen distintos indicadores que nos pueden dar una idea de cuál es la situación
actual de la investigación en el área de biomarcadores. Uno de ellos es revisar los
proyectos de investigación que están llevando a cabo instituciones y empresas en el
área. Esta información se puede consultar en el Anexo I del presente Informe, en el
que se muestra una relación de proyectos españoles relacionados con el uso de biomarcadores de uso clínico.
Como se puede comprobar en el Anexo I, en España hay un número muy elevado
de proyectos de investigación en marcha dentro del área de biomarcadores. Se trata por tanto de un área de actualidad científica en la que participan un número importante de grupos de investigación.
Otra posible forma de evaluar la situación de la investigación en el área es realizar
búsquedas bibliográficas mediante palabras clave en bases de datos de artículos
científicos como Pubmed183.
183
Pubmed, Base de datos de artículos científicos,
website: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
107
108
Genoma España
35.000
30.000
25.000
20.000
Número de artículos
encontrados empleando
la palabra “biomarcador”
Número de artículos
encontrados empleando
las palabras “biomarcador
y enfermedad”
15.000
10.000
5.000
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Figura 36. Evolución de la publicaciones relacionadas con biomarcadores entre los años 2000 y
2007. Las líneas verde y naranja corresponden, respectivamente, al número de artículos encontrados por año empleando las palabras clave “biomarcador” o “biomarcador y enfermedad”
(biomarker o disease biomarker).
Fuente: elaboración propia en base a datos obtenidos de la base de datos de publicaciones científicas Pubmed www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
Si se realiza una búsqueda sencilla en la que se introduce como palabra clave “biomarcador”, para los últimos 5 años la base de datos nos devuelve un total de
144.314 artículos científicos, mientras que empleando como estrategia de búsqueda
“biomarcadores de enfermedad” la base de datos devuelve 61.289 entradas. Esto
nos da una idea del elevado número de grupos de investigación que desarrollan su
actividad investigadora en esta área de investigación a nivel mundial. En la Figura
37 se puede observar el aumento de artículos científicos producidos en los últimos
años.
En este punto es importante volver a señalar el marcado desfase que existe entre la
situación de la investigación en los laboratorios y la traslación de estos resultados de
investigación a la práctica clínica. Gracias al desarrollo de las tecnologías “omicas”,
en los últimos años se ha producido un gran aumento del descubrimiento de nuevos
candidatos a biomarcadores con un potencial valor clínico, pero este hecho no se ha
visto reflejado en la práctica clínica, es decir, los test disponibles por el paciente no
han aumentado al ritmo esperado si se observan los datos de producción científica.
Biomarcadores para Uso Clínico
10.000
3
7.000
6.000
Publicaciones sobre
biomarcadores relacionados
con cáncer
2
4.000
1
2.000
Número de marcadores
plasma-proteína aprobados
0
0
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
Figura 37. Comparación entre el número de publicaciones sobre biomarcadores en cáncer y número de biomarcadores aprobados por la FDA. Los triángulos y la línea de tendencia asociada
(verde) representan el número de marcadores de proteínas de plasma aprobado por la FDA al
año. Los cuadrados y círculos naranjas indican las publicaciones en la base médica Medline bajo
la búsqueda en título y texto “biomarcador”.
Fuente: Ludwig, J. A & Weinstein, J. N. (2005). Biomarkers in cancer Staging, Prognosis and Treatment Selection. Nature Reviews cancer, 5: 845-856.
Iniciativas Internacionales
En diciembre de 2007, el Parlamento Europeo junto al Consejo Europeo lanzaron la
primera convocatoria de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores184, iniciativa que se puso en marcha en el año 2004 por la Comisión Europea y la Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmacéuticas – EFPIA185. La Iniciativa
cuenta con una financiación de dos mil millones de euros, mil millones aportados
por la UE y mil aportados por la EFPIA, y en ella participarán entidades tanto públicas como privadas.
La Agenda Estratégica del IMI está organizada en torno a cuatro áreas estratégicas
y pretende dotar a Europa de un nuevo concepto en investigación biomédica basada en el uso de biomarcadores y técnicas de genómica y proteómica buscando el acercamiento de la Sociedad Europea a la Medicina Individualizada.
En su primera convocatoria se han presentado 18 prioridades científicas186 frente a
las que se ha obtenido una respuesta de alrededor de 150 expresiones de interés por
parte de investigadores de toda Europa. De las 18 prioridades científicas, la investigación en biomacadores se presenta como eje central de tres de estas propuestas.
184
Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, website: http://imi.europa.eu/index_en.html
185
Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmaceúticas,
website: http://www.efpia.org/Content/Default.asp
186
http://www.imi-europe.org/publications/pages/prioritiesagenda.aspx
109
110
Genoma España
Prioridades científicas IMI – 2008:
1. Mejora de la capacidad de predicción de la inmunogenicidad.
2. Carcinogénesis no genotóxica.
3. Sistemas expertos de predicción de toxicidad in silico.
4. Mejora de la capacidad de predicción en evaluación de seguridad no clínica.
5. Calificación de biomarcadores seguros.
6. Fortalecimiento del seguimiento del beneficio/riesgo de los medicamentos.
7. Investigación en islotes pancreáticos.
8. Marcadores surrogados para endpoints vasculares.
9. Investigación en dolor.
10. Nuevas herramientas para el desarrollo de nuevas terapias en patologías
psiquiátricas.
11. Enfermedades neurodegenerativas.
12. Investigación en asma severo.
13. Respuesta de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
14. Red Europea de Investigación en Medicamentos.
15. Ciencias de la seguridad para el programa de educación en medicamentos.
16. Programa de formación en medicina farmacéutica.
17. Programa de formación en integración de medicamentos.
18. Programa de formación en farmacovigilancia.
Iniciativas Nacionales
En julio de 2005 tuvo lugar la puesta en marcha de la Plataforma Tecnológica
Española de Medicamentos Innovadores187, cuyos principales objetivos son
agrupar y estructurar esfuerzos españoles para promover la I+D de medicamentos,
identificar las barreras de carácter precompetitivo que dificultan el desarrollo de
nuevos medicamentos en las que todos los agentes pueden colaborar, y facilitar la
transferencia y explotación de conocimientos y tecnologías.
La Plataforma plantea como uno de sus principales retos posicionar la investigación
clínica en España en primera línea, dotándola de los recursos necesarios (científicos, técnicos, humanos, económicos) para la investigación clínica del futuro (genotipado, gestión del conocimiento, biomarcadores, investigación traslacional). Para
conseguirlo, ha puesto en marcha el proyecto “BEST”, proyecto estratégico impulsado por la industria farmacéutica y en el que se integran entidades tanto públicas
como privadas para crear una plataforma de excelencia en investigación clínica de
medicamentos en España.
187
Plataforma Tecnológica Española de Medicamentos Innovadores,
website: http://www.medicamentosinnovadores.org/
Biomarcadores para Uso Clínico
La investigación en biomarcadores también aparece reflejada en el Plan Nacional de
Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011188.
El Plan Nacional es el mecanismo para establecer los objetivos y prioridades de la política de investigación e innovación a medio plazo en España. Dentro de la Acción estratégica en Biotecnología, la investigación en biomarcadores es una de las sublíneas
recogidas dentro de la Línea de investigación “Biotecnología para la Salud”.
Perspectivas de desarrollo
El descubrimiento de nuevos biomarcadores y su uso en la práctica clínica diaria
implica en muchos casos la adopción de una serie de tecnologías de reciente desarrollo, las denominadas tecnologías “ómicas”, por parte de centros sanitarios.
Con el objetivo de realizar un ejercicio de prospectiva respecto al tiempo requerido
por dichas tecnologías para ser introducidas en la práctica clínica, se envió un cuestionario a expertos cuyo trabajo está estrechamente relacionado con los biomarcadores de uso clínico.
Un total de 29 expertos del área contestaron a esta encuesta. A continuación se
muestran las principales conclusiones referentes a las perspectivas de introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica. En el Anexo V del presente Informe se pueden consultar las fichas técnicas con los datos aportados por
cada grupo de investigación.
El punto en el que existe una mayor unanimidad por parte de los expertos es que
las tecnologías con unas perspectivas de introducción más cercanas en el tiempo
serán dos tecnologías genómicas, concretamente los microarrays de ADN y las
tecnologías de genotipado.
En la siguiente figura se muestra un resumen de las valoraciones emitidas por los expertos en referencia a la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica.
PERSPECTIVAS DE INTRODUCCIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS “ÓMICAS”
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Corto plazo
(5 años)
Medio plazo
(10 años)
Largo plazo
(15 años)
Arrays de ADN
Genotipado
Arrays de proteínas
Lab-on-a-chip
Código de colores:
Biosensores
Espectrometría de masas
Cromatografía
Espectrometría de masas
Tecnologías genómicas
Tecnologías
proteómicas
Nanotecnología
Tecnologías
metabolómicas
Figura 38. Perspectivas de introducción de las diferentes tecnologías “ómicas” en la práctica clinica habitual.
Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos del
área.
188
Plan Nacional de I+D+I 2008-2011 http://www.plannacionalidi.es/
111
112
Genoma España
a) Perspectivas a corto plazo
Los avances en genómica parecen ser los primeros que se introducirán en la práctica
clínica y por consiguiente de los que podrá beneficiarse la sociedad en primer término.
Un 58,62 y un 62,07% de los expertos encuestados opinaron que el tiempo requerido para la introducción en la práctica clínica habitual de los microarrays de
ADN y el genotipado de SNP, respectivamente, no superará los cinco años.
Por otra parte, el uso de los arrays de proteínas en la práctica clínica también se
prevé con un desarrollo cercano en el tiempo. En concreto un 34,48% lo enmarcó
dentro de las perspectivas de desarrollo a corto plazo.
De las tecnologías basadas en nanotecnología los dispositivos Lab-on-a-chip son los
que los expertos han valorado en mayor grado con unas perspectivas de introducción en la práctica clínica a corto plazo. Concretamente el 27,59% de los expertos
encuestados le asignó a este punto un período de introducción en la práctica médica inferior a cinco años.
b) Perspectivas a medio plazo
El uso de la espectrometría para la realización de estudios de proteómica fue
valorado por un 34,48% de los expertos con unas perspectivas de introducción en
la práctica clínica a medio plazo.
Este margen de tiempo también ha sido asignado por un 17,24% de los expertos
para una tecnología basada en principios de nanotecnología, concretamente a los
biosensores.
c) Perspectivas a largo plazo
La espectrometría para la realización de estudios de metabolómica es la
tecnología que, según los expertos, necesita un mayor margen de tiempo para ser
introducida en la práctica clínica. Un 20,69% de los expertos coincidieron en que
serán necesarios al menos 15 años para que la práctica médica pueda servirse de
esta tecnología. De las tecnologías “ómicas” la metabolómica es quizás la que se
encuentre en un punto de desarrollo más temprano, por lo que los resultados de la
investigación en esta área tardarán más tiempo en verse reflejados en la práctica
clínica.
Respecto a las patologías que se beneficiarán en mayor medida de los avances
que se consigan en la investigación con biomarcadores, un 82,7% de los expertos
consultados coinciden en que el cáncer será la enfermedad sobre la que tendrá un
mayor impacto el uso de los nuevos biomarcadores descubiertos en el seno de las
tecnologías “ómicas”.
El segundo conjunto de patologías que han valorado un mayor número de expertos
como enfermedad que se presenta con mayores posibilidades de beneficiarse de la
investigación en biomarcadores serán las enfermedades cardiovasculares. En
tercer lugar los expertos sitúan las patologías degenerativas.
Biomarcadores para Uso Clínico
El total de patologías propuestas por los expertos como aquellas que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores se puede consultar en el Anexo V del
presente Informe, en el que se presentan las fichas técnicas correspondientes a los
29 grupos de investigación de biomarcadores de uso clínico que colaboraron en la
realización del cuestionario dirigido a expertos del área.
Para valorar las patologías que se beneficiarán en mayor medida de los avances
que se consigan en la investigación con
biomarcadores se les trasladó la siguiente
pregunta a los investigadores: ¿Cuáles son,
en su opinión, las patologías que se beneficiarán por los avances que se consigan en
la investigación de biomarcadores?
100
80
82,75%
60
51,70%
40
20,68%
20
0
1
2
3
Cáncer
Enfermedades cardiovasculares
Enfermedades neurodegenerativas
En la figura se muestran las tres patologías
que más expertos coincidieron en valorar,
cáncer (82,75%), enfermedades cardiovasculares (51,70%) y enfermedades neurodegenerativas (20,68%) y los correspondientes porcentajes obtenidos por cada
una de dichas patologías. El resto de patologías propuestas por los expertos se puede consultar en el Anexo V del Informe.
Figura 39. Patologías que se beneficiarán en mayor medida de los avances que se consigan en
la investigación con biomarcadores.
Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos del
área.
113
114
Genoma España
6. Conclusiones
Los biomarcadores de uso clínico suponen una nueva herramienta de gran utilidad
para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades, así como para la elección del tratamiento adecuado para cada paciente o para prevenir los posibles efectos adversos
frente a fármacos.
Por todos estos motivos, los biomarcadores constituyen uno de los cimientos sobre
los que se construirá la Medicina Personalizada. El uso de estos nuevos marcadores permitirá realizar diagnósticos en estadios más tempranos de la enfermedad,
cuando aún puede que no existan síntomas, consiguiendo por tanto realizar una labor de prevención y predicción que no puede realizar la medicina tradicional orientada a los síntomas.
El gran avance y las expectativas que se han depositado en el uso clínico de los
nuevos biomarcadores ha sido posible gracias al despegue de las tecnologías “ómicas” (genómica, proteómica y metabolómica) que se ha producido en los últimos
años, fundamentalmente a raíz de la publicación del genoma humano. Inicialmente,
el esfuerzo científico se encaminaba al descubrimiento de marcadores individuales
utilizando las diferentes plataformas “ómicas” por separado. Pero cada día parece
más evidente el cambio de estrategia hacia un enfoque más integrador en el que
las diferentes tecnologías sean utilizadas en su conjunto. De esta forma será posible alcanzar un mayor grado de integración de los diversos factores que están implicados en el desarrollo de las patologías, integrando datos genómicos, perfiles de
proteínas y metabolitos, que reflejen la influencia del genotipo en el desarrollo de
las patologías, pero también la influencia de los factores ambientales a los que está
expuesto el individuo objeto de estudio. Integrando datos procedentes de diferentes tecnologías será más sencillo conseguir identificar grupos o paneles de biomarcadores que sean capaces de abarcar en mayor medida la naturaleza multifactorial
de los estados patológicos.
De todas las aplicaciones de los biomarcadores en salud, la farmacogenómica es la
que se encuentra en un grado de desarrollo más avanzado. Existe ya un pequeño
pero importante número de medicamentos en cuya ficha técnica aparece reflejada
información farmacogenómica. Esta información se basa en el empleo de biomarcadores de distinta naturaleza que proporcionan información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico.
Este es un punto de gran importancia y que posee un impacto directo sobre la industria farmacéutica. En los últimos años, ha ido disminuyendo de forma progresiva
el número de nuevos fármacos que son lanzados al mercado con éxito. En la actualidad, la mayoría de las moléculas que se producen fallan debido a problemas de
eficacia o de seguridad. En este sentido, la investigación en biomarcadores es de
gran utilidad ya que los biomarcadores nos permitirían predecir precozmente si un
fármaco será efectivo y seguro, ahorrando de este modo tiempo y recursos económicos en la búsqueda de nuevas moléculas con naturaleza terapéutica.
Por otra parte, la oncología es el área terapéutica en la que se han conseguido trasladar más resultados procedentes de la investigación científica a la práctica clínica.
Biomarcadores para Uso Clínico
En oncología, la realización de ensayos genéticos está más extendida que en otras
patologías.
A pesar de la importante actividad científica que se está desarrollando en el área de
biomarcadores, a día de hoy, no se puede considerar una realidad clínica, ya que
existe un desfase muy importante entre producción científica y la práctica médica.
Para conseguir ajustar esta diferencia y que estos avances sean de utilidad para el
conjunto de la sociedad es necesario superar una serie de barreras y retos tales
como:
• caracterizar los mecanismos moleculares que subyacen al proceso patológico.
• solventar los problemas técnicos inherentes a las novedosas tecnologías que se
emplean.
• aumentar el grado de colaboración entre científicos básicos y clínicos y entre el
mundo académico y el sector empresarial.
• desarrollar programas formativos.
• desarrollar un marco legislador específico que sea capaz de cubrir todos los aspectos relacionados con el uso de los biomarcadores incluyendo las cuestiones
éticas y de índole social que se plantean.
• validar los resultados de la investigación mediante ensayos clínicos prospectivos.
La superación de todas estas barreras permitirá disponer de un mayor número de
biomarcadores válidos susceptibles de ser aplicados en la práctica clínica, lo que supondrá una importante mejora en la calidad de la asistencia sanitaria.
115
116
Genoma España
Anexos
Anexo I. Proyectos de investigación españoles relacionados
con biomarcadores de uso clínico
Centro
Universidad
de Málaga
Duración
Financiación
Estudios de patología molecular que aplicamos
al pronóstico y diagnóstico de cáncer.
2001
PR Andalucía
Fotocarcinogénesis; factores pronósticos
clínicos-patológicos-biomoleculares en cáncer epitelial
cutáneo y en melanoma; ganglio centinela y melanoma
y cespinomolecular.
2000
PR Andalucía
Registro de tumores para el estudio de la supervivencia
y valoración de valores pronósticos; estudio de factores
etiológicos; identificación del fenotipo de transformación
neoplásica; establecimiento de Índices de malignidad.
2002
PR Andalucía
—
—
Detección de ADN de los virus Epstein-Barr y Papiloma
virus humano en el cáncer oral. Detección de la expresión
de la oncoproteína LMP-1 del virus Epstein-Barr;
detección de marcadores de proliferación; pronóstico
del cáncer oral.
2004
PR Andalucía
Test predictivos en radioterapia; radiosensibilidad
y respuesta tumoral a la radiación; factores de pronóstico
de base molecular en cáncer; xeroestrógenos
y disruptores hormonales; transformación y desarrollo
neoplásicos; desarrollo orgánico.
2002
PR Andalucía
La hipermetilación de genes como marcador tumoral
y diana terapéutica en oncología.
2001-2003
SAS
Perfiles de expresión génica y predicción de respuesta
terapéutica en cáncer de mama.
2002-2005
FIS
Cáncer de mama: posibilidades de diagnóstico e
individualización terapéutica basadas en el conocimiento
y en la modulación del estado de metilación del ADN.
2004-2007
CICYT
Marcadores tumorales epigenéticos en cáncer de pulmón:
posibilidades de aplicación en el diagnóstico precoz,
pronóstico e individualización terapéutica.
2006-2007
Fundación
S. Francisco Javier
y Santa Cándida
Descubrimiento de biomarcadores de enfermedades
autoinmunes.
2005-2008
MEC
—
—
2007-2010
Junta
de Andalucía
Título del proyecto
Aplicación de las técnicas de genómica funcional
y proteómica para identificar y caracterizar genes
y proteínas con una expresión diferencial o alterada
en células cancerosas (línea de investigación).
Universidad
de Granada
Biomarcadores de la enfermedad de Parkinson
(línea de investigación).
Estudio de biomarcadores de inflamación y riesgo
cardiovascular en niños obesos en edad prepuberal.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Duración
Financiación
2007-2008
Junta
de Andalucía
—
—
Enfermedad inflamatoria intestinal: estudio
del mecanismo molecular mediante análisis de perfiles
de expresión génica.
2007-2009
FIS
Identificación de genes implicados en la obesidad infantil:
perfil de expresión génica en tejido adiposo
intra-abdominal, análisis de polimorfismos génicos
y asociación a resistencia insulínica y síndrome metabólico.
2005-2008
FIS
Genómica de infecciones invasivas por Aspergillus en
pacientes con cáncer. Análisis de polimorfismos genéticos
para la identificación de biomarcadores genéticos
que permitan predecir la susceptibilidad a la infección
y la resistencia a antifúngicos.
2007-2010
SAS
Utilización de la tecnología microarrays y proteín-arrays
para la identificación de genes y proteínas que regulan
la respuesta inmunológica innata y adaptativa
y que determinan la susceptibilidad a desarrollar
Aspergilosis Pulmonar Invasiva.
2006-2008
Fundación
S. Francisco Javier
y Santa Cándida
Asociación de polimorfismos de un único nucleótido (SNP)
de los genes de las vías de señalización intracelular NFKB,
MAPK y JAK/STAT con la artritis reumatoide (AR)
y con diferentes fenotipos de la enfermedad.
2004-2007
FIS
Farmacogenómica en el tratamiento de la Aspergilosis
Pulmonar Invasiva en pacientes con cáncer.
2008-2011
SAS
Genómica de la Aspergilosis Pulmonar Invasiva
en pacientes con cáncer.
2008-2011
FIS
—
UE
Nuevas técnicas de genómica funcional: análisis mediante
DNA-arrays de potenciales genes blanco de los
inmunosupresores en células linfoides y granulocíticas.
2002
FIS
Estudios genéticos en neurología: identificación de genes
implicados en el desarrollo de las convulsiones febriles
y formas relacionadas de epilepsia.
2008-2011
Junta
de Andalucía
Expresión, mutaciones y reordenamiento del RET
en patología tiroidea humana y experimental; variabilidad
fenotípica y biología molecular de los tumores
de glándulas suprarrenales; factores pronósticos
en el cáncer de mama.
2002
Junta
de Andalucía
Título del proyecto
Identificación de polimorfismos de genes relacionados
con el sistema de defensa antioxidante implicados
en la obesidad y síndrome metabólico en niños de edad
prepuberal.
Desarrollo de modelos animales en enfermedad
inflamatoria intestinal y búsqueda de biomarcadores.
Universidad
de Granada
(continuación)
European Network for the identification and validation of
antigens and biomarkers in cancer and their applications
in clinical tumor immunology (STREP).
Universidad
de Sevilla
117
118
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Sevilla
(continuación)
Duración
Financiación
2007-2008
Newbiotechnic S.A
—
—
2003
Junta
de Andalucía
—
—
2004-2007
PN
Estudio de marcadores genéticos en manchas de sangre
(línea de investigación).
—
—
Marcadores tumorales en cáncer (línea de investigación).
—
—
2006-2007
—
Análisis genómico y genético del envejecimiento como
factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
2003
CM
La huella mitocondrial del cáncer. Expresión y función
de tumores de la h+atp sintasa de la mitocondria.
2004
ISCIII
Bases moleculares de la función y expresión del
transcriptoma por las proteínas tia-1 y tiar. Implicaciones
fisiopatológicas.
2008
PN
Marcadores moleculares de la huella bioenergética
del cáncer de mama.
2005
CM
Detección de delecciones mediante arrays de SNP.
2009
—
Análisis genético de cuasiespecies virales mediante
microarrays de DNA para la planificación de tratamientos
antivirales.
2004
CM
Caracterización molecular de mecanismos de patogenicidad
de Brucella mediante tecnología microarray.
2005
MEC
Cribado virtual de quimiotecas en genómica estructural.
Nuevas técnicas bioinformáticas para el diseño
de fármacos a nivel genómico.
2004
CM
Estudio proteómico de las placas ateromatosas humanas.
Identificación de biomarcadores diagnósticos
y terapéuticos de riesgo cardiovascular.
2004
MEC
Título del proyecto
Biomarcadores. Desarrollo y aplicaciones
en agroalimentación y sanidad.
Búsqueda de nuevos biomarcadores en patologías
de origen inmune y enfermedades neurodegenerativas
(línea de investigación).
Diagnóstico y pronóstico de tumores biológicos.
Diagnóstico molecular del cáncer. Diagnóstico de tumores
urológicos/diagnóstico de tumores hematolinfoides.
Universidad
de Córdoba
Biomarcadores tumorales: carcinoma de mama
y otras neoplasias hormonodependientes / Receptores
hormonales y factores de crecimiento
(línea de investigación).
Patrón de expresión génica y perfil proteico
de la infección por circovirus porcino.
Universidad
de Cádiz
Enfermedades autoinmunes humanas: desarrollo
de microarrays para el diagnóstico.
Universidad
Autónoma
de Madrid
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Duración
Financiación
2005
MEC
—
—
Nanoestructuras poliméricas como vectores sintéticos en
terapia génica: aplicación a la liberación intracelular de
siRNA. Evaluación de la interferencia de Snail.
2005-2008
MEC
Caracterización funcional de los factores Snail y bHLH y
su implicación en la progresión tumoral.
2007-2010
MEC
Biología del Cáncer. ONCOBIO (CSD00C-2007-26102).
2007-2012
MEC
Estudio BACS-BAMI (Biomarkers in Acute Coronary
Syndrome & Biomarkers in Acute Myocardial Infarction).
—
FIS
Polimorfismos genéticos de las citocinas y su expresión
en sangre periférica en pacientes con recidiva
de la hepatitis C después del trasplante hepático.
Papel en la progresión y pronóstico de la recidiva viral
en el injerto.
2005-2008
FMM
Estudio de los marcadores de diferenciación en los
carcinomas de próstata (línea de investigación).
—
—
Estudio inmunohistoquímico de marcadores de
diferenciación melanocítica (línea de investigación).
—
—
Desarrollo de marcadores diagnósticos en tumores
infantiles (línea de investigación).
—
—
Marcadores proliferativos en tumores del sistema
nervioso.
—
CM
Marcadores biológicos en la artrosis (línea de
investigación).
—
—
2006-2008
ISCIII
Estudio prospectivo de expresión génica en tumores
primarios de mama.
—
ISCIII
Estudio de los factores moleculares predictivos
de respuesta al tratamiento del cáncer no microcítico
de pulmón mediante el análisis del transcriptoma a través
de SAGE.
—
ISCIII
Estudio de factores moleculares predictivos de respuesta
y mecanismos de resistencia al tratamiento
neoadyuvante quimiorradioterápico del cáncer de recto:
análisis del transcriptoma.
—
ISCIII
Título del proyecto
Análisis de los mecanismos de patogenicidad
en el complejo Mycobacterium tuberculosis:
utilidad de la tecnología de arrays.
Análisis de las interacciones entre genes mayores
de predisposición y genes de baja penetrancia en el
cáncer colorrectal. Implicaciones pronóstica y diagnóstica.
Universidad
Autónoma
de Madrid
(continuación)
Perfil pronóstico en cáncer de mama empleando qRT-PCR
a partir de muestras parafinadas.
119
120
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Duración
Financiación
2008
PN
Una nueva estrategia para el análisis de la interacción
Candida-Macrófago. Estudio genómico y proteómico.
2002-2005
Fundación Ramón
Areces
Análisis genómico y proteómico de la respuesta a estrés
sobre la pared celular.
2003-2005
CICYT
A proteomic approach to Candida albicans biofilms.
2004-2006
NIH
Estudio del proteoma de la pared celular de Candida
albicans. Aplicaciones al estudio de dianas de antifúngicos
y al desarrollo de estrategias de diagnóstico
e inmunoprotección.
2003-2006
CICYT
Estudio de microarrays de cDNA para la identificación de
genes de expresión diferenciada como potenciales
marcadores de riesgo de transformación maligna en
células bronquiales.
2002
FIS
Estudio de metilación en cáncer de pulmón.
2009
—
Diabetes tipo Mody. Diagnóstico molecular y búsqueda de
nuevos genes implicados.
2003
MEC
Optimización de entrenamientos aeróbicos y anaeróbicos.
Análisis proteómico, transcripcional y del metabolismo
energético en músculo esquelético.
2006-2009
MCyT
2009
—
—
—
2002
Junta de
Castilla y León
Creación de una Unidad de Proteómica Clínica. Estudios
proteómicos en enfermedades cardiovasculares,
neurológicas, oncológicas y metabólicas.
2005-2007
Junta de
Castilla y León
Desarrollo de métodos de diagnóstico molecular
simplificados para enfermedades hereditarias monogénicas.
2001
MEC
Valor pronóstico de variables biológicas definidas mediante
tissue microarrays (TMA) en cáncer de próstata. Influencia
del tratamiento hormonal sobre el perfil de expresión.
2002
FIS
Valor pronóstico de la hibridación génomica comparada
en el mieloma múltiple.
2001
Junta de
Castilla y León
Estudio de las alteraciones en la expresión proteica de los
tumores de tiroides. Importáncia diagnóstica
e implicaciones en el pronóstico.
2001
Junta de
Castilla y León
Título del proyecto
Caracterización mediante técnicas de metalo-proteómica
de la interacción de fármacos con base de Pt con
proteínas en tratamientos oncológicos. Aplicaciones al
estudio de la nefrotoxicidad.
Universidad
Complutense
Universidad
de Alacalá
de Henares
Illumina GoldenGate Panel I Metilación genes de cáncer.
Diagnóstico de cáncer hereditario.
Análisis del ácido siálico plasmático y de los ácidos grasos
eritrocitarios como marcadores del cáncer de pulmón.
Universidad
de Salamanca
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Salamanca
(continuación)
Universidad
de Valladolid
Universidad
de Murcia
Duración
Financiación
El valor de la citogenética, de la expresión antigénica
y génica y de la EMR, en la definición clínica en dos
ensayos Fase III para pacientes con Mieloma Múltiple
de “novo” para evaluar la eficacia en 1ª línea
y mantenimiento de talidomida y bortezomib.
2007-2009
ISCIII
Proyecto EUDRAGENE: influencia de los polimorfismos
genéticos en las reacciones adversas graves a los
medicamentos.
—
UE
Influencia de los polimorfismos genéticos en las
hemorragias GI asociadas a fármacos: un estudio
multicéntrico de casos y controles.
—
FIS
Polimorfismos genéticos y respuesta a fármacos
(línea de investigación).
—
—
Nuevos métodos de diagnóstico de las infecciones
humanas. Técnicas serológicas, técnicas genómicas
(línea de investigación).
—
—
Estudio de la correlación entre la evolución clínica y
pronóstico y la expresión de la p75 y la TRKA en tumores
de origen epitelial en humanos. Evaluación terapeútica
del inhibidor de TRKA, K-252A en tumores epiteliales.
2001
Junta de
Castilla y León
Marcadores biológicos de actividad, evolución y pronóstico
en las enfermedades inflamatorias crónicas en el intestino.
2002
MEC
Nuevas estrategias terapéuticas en la enfermedad
celiaca. Modulación de la respuesta inmune frente al
gluten en modelos de cultivos de biopsia y célula.
2008-2010
ISCIII
Estudios moleculares y celulares de los mecanismos
inmunes en la patogenia de la enfermedad celiaca.
2008
—
Investigación genómica, proteómica y terapéutica
del sistema hemostático en la enfermedad
tromboembólica arterial y venosa.
2006-2009
MEC
Variabilidad genética de proteínas que implicadas
en la g-caboxilación: consecuencias funcionales,
trombóticas y farmacogenética.
2007-2008
Fundación
Séneca
Cambios adaptativos de la expresión genética en
diferentes áreas del cerebro durante la
tolerancia/dependencia a morfina.
2002-2004
Fundación
Séneca
Prevención de la progresión del esófago de Barret a
adenocarcinoma esofágico: implicación del tratamiento
(médico vs quirúrgico) e identificación de marcadores
diagnósticos y pronósticos.
2009-2011
Fundación
Séneca
Efecto del licopeno y otros ingredientes cardiosaludables
sobre biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación y
enfermedad cardiovascular
2007-2009
Fundación
Séneca
Título del proyecto
121
122
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad de
CastillaLa Mancha
Universidad
de Alicante
Título del proyecto
Duración
Financiación
Determinación de biomarcadores y compuestos utilizados
en el tratamiento del cáncer.
2006-2008
JCCM
Papel del procesamiento proteolítico de miocilina en las
interacciones proteína-proteína y en las uniones
celulares: implicaciones en la relación genotipo-fenotipo
en glaucoma.
2009-2011
MINCINN
Análisis de mutaciones del gen CYP1B1 en pacientes
españoles afectados por glaucoma primario de ángulo
abierto.
2005-2008
FIS
Análisis de la asociación de mutaciones de genes MYOC y
FIP2 con el glaucoma crónico de ángulo abierto del adulto
en una población castellano-manchega.
2002-2004
JCCM
Bases moleculares, neuroanatómicas y neurofisiológicas
de la encefalopatía hepática clínica y subclínica.
Implicaciones terapéuticas y diagnósticas.
2003-2004
ISCIII
Papel de la ruta ERK5 en cáncer. Implicaciones en
transformación celular y respuesta al tratamiento.
2006-2008
MEC
Búsqueda de nuevos marcadores de resistencia a
antitumorales basados en platino.
2005-2007
JCCM
Bases moleculares de la resistencia a RSTI571 (Gleevec).
2004-2007
FMM
Papel del SAPKS y AKT en los fenómenos de resistencia
al cisplatino, radiación ionizante y STI571: búsqueda de
nuevos marcadores dependientes de dichas rutas y
correlación clínico patológica.
2003-2006
FIS
Expresión génica diferencial entre célula madre normal y
tumoral. Aplicaciones en terapia regenerativa en
enfermos diabéticos.
2007
UCLM
Búsqueda de la respuesta y expresión génica diferencial
entre la célula madre tumoral y las células tumorales tras
su exposición a agentes tumorales.
2007-2008
AMGEN, S.A
Análisis funcional de una familia de secuencias repetidas
del genoma de procariotas aplicaciones en diagnóstico
molecular.
2002-2003
—
Tipificación genética de microorganismos de importancia
clínica para el desarrollo de sondas moleculares de
identificación rápida.
2007-2008
—
Identificación de biomarcadores en fecundación
in vitro.
2009
GV
Estudio molecular de las alteraciones del gen RUNX3 en
tumores de pacientes con carcinoma gástrico.
2003
—
Susceptibilidad genética a cáncer colorrectal: análisis de
polimorfismos en el gen TGFBR1.
2007
—
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Alicante
(continuación)
Universidad
Miguel Hernández
Universidad
de Valencia
Universidad
de Cantabria
Título del proyecto
Duración
Financiación
Estudio de la asociación de variantes genéticas en MLH1,
MSH2, MSH6, ARLTS1 y MYH con CCR.
2008
GV
Estudio de la infección de papiloma virus humano y su
asociación etiológica con cáncer colorrectal.
2008-2009
MAE
Estudio del valor pronóstico de factores genéticos en el
carcinoma de vejiga infiltrante.
2006-2008
FIS
Susceptibilidad genética a carcinoma de vejiga:
implicación de polimorfismos en los genes TGFBR1 y P.
2004-2005
GV
Susceptibilidad genética a cáncer colorrectal: Análisis de
polimorfismos en TGFBR1.
2006
GV
Estudio del papel de polimorfismos genéticos no SNP en
la susceptibilidad a cáncer de vejiga.
2006
FIS
Evaluación integral de las variantes genéticas de
significado desconocido en familias con CCHNP.
2007-2008
—
Desarrollo de nuevas tecnologías para el diagnóstico
inmunológico y molecular de las enfermedades
autoinmunes. Su utilidad en la prevención primaria y
secundaria.
2007-2009
—
Desarrollo de biosensores fluorescentes con aplicaciones
en diagnóstico clínico.
—
FIS
Carboxil esterasas sensibles a paraoxon como dianas y
biomarcadores en la promoción de neuropatías de origen
tóxico.
2003
FIS
Modelos animales y análisis bioinformáticos de genes
implicados en la enfermedad de Parkinson.
2007-2008
MEC
Plataforma bioinformática NEUROGENÓMICA
(NEUROGENOMICA bioinformatic database).
“Caracterización genómica y proteómica de la
enfermedad de Parkinson”.
2003-2006
MCyT
Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) CONSOLIDER.
2006
MINNCIN
Genética de las enfermedades cardiovasculares: análisis
funcional de polimorfismos de un solo nucleótido (snps)
en promotores de genes asociados a obesidad.
2008
—
Caracterización de las hipercolesterolemias autosómicas
dominantes (had) no dependientes de los genes del
receptor ldl o apob subproyecto 3: búsqueda y análisis
funcional de mutaciones en regiones reguladoras de
genes candidatos.
2006
—
Regulación y efectos de MYC en la respuesta a fármacos
inhibidores de tirosina quinasas en leucemia mieloide y
cáncer colorrectal.
—
—
123
124
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Cantabria
(continuación)
Duración
Financiación
Identificación de factores de virulencia de Brucella
mediante análisis transcriptómico con microarrays.
2007-2010
MEC
Genómica comparativa de Brucella. Creación de una
anotación unificada e identificación de nuevos genes de
virulencia.
2009-2011
ISCIII
Uso de secuencias repetidas polimórficas para el tipado
molecular de Brucella.
2006
ISCIII
Genómica funcional y proteómica de la enfermedad de
alzheimer.
2005
—
Supervivencia en la insuficiencia cardiaca crónica:
ensamblaje de una cohorte clínica e influencia de los
marcadores de inflamación y la función endotelial en la
supervivencia.
2005
—
—
—
Polimorfismos bialélicos del cromosoma X: aplicaciones
médico-legales y en genética poblacional.
2006
—
Implicación de las vías mevalonato, WNT y estrogénica
en la genética de la osteoporosis y la respuesta a los
fármacos anti-resortivos.
2007
—
Metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) en el diagnóstico y
seguimiento del carcinoma prostático.
—
—
ESTUDIO CAPUA. Variaciones polimórficas en el promotor
de las metaloproteasas de matriz extracelular y
predisposición al cáncer de pulmón.
—
—
Identificación de marcadores moleculares en el cáncer
de pulmón.
—
—
Infancia y Medio Ambiente INMA. Exposiciones Prey postnatales a contaminantes ambientales, dieta,
crecimiento fetal y desarrollo neuroinmunoendocrino.
—
—
Susceptibilidad genética individual y factores
ambientales, ocupacionales y de estilos de vida en la
etiología y pronóstico del cáncer de pulmón en Asturias.
—
—
A paradigm for the establishment of new prognostic
markers for common cancers: Protease systems as
indicators of invasive potential.
2003
UE
Perfiles de expresión génica, mecanismos moleculares de
la regulación e interacciones proteicas de las anexinas en
modelos de diferenciación celular.
2005
MCyT
Mecanismos moleculares que regulan la apoptosis de los
neutrófilos en la osteomielitis. Marcadores de
susceptibilidad frente a dicha infección.
2003-2005
Principado
de Asturias
Título del proyecto
Polimorfismos en enfermedades óseas.
Universidad
de Oviedo
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Oviedo
(continuación)
Universidad
de Zaragoza
Título del proyecto
Duración
Financiación
Análisis funcional del degradoma humano: aplicaciones al
estudio del cáncer y del envejecimiento prematuro.
2006-2011
MEC
Análisis genómico y funcional de sistemas proteolíticos
asociados al cáncer y a otras enfermedades.
2006-2009
Fundación
Marcelino Botín
Análisis molecular de la osteomielitis. Implicaciones
etiopatogénicas diagnósticas y terapéuticas.
2007-2009
FIS
Extracellular proteases and the Cancer Degradome:
Innovative diagnostic markers therapeutic targets and
tumour imaging agents (CANCERDEGRADOME).
2003-2007
UE
PROYECTO CENIT: identificación de marcadores de valor
diagnóstico pronóstico y terapéutico en la enfermedad
neoplásica ("Proyecto ONCNOSIS").
2006-2009
ONCNOSIS
PHARMA
Variaciones polimórficas en el promotor de las
metaloproteasas de matriz extracelular y predisposición
al cáncer de pulmón.
2004-2007
FIS
Identificación de genes candidatos como marcadores de
riesgo para el aumento de peso en pacientes en
tratamiento con antipsicóticos de segunda generación.
2008-2010
MSyC
Influencia de los polimorfismos en el promotor del gen de
metaloproteasas en el riesgo a desarrollar cáncer de
pulmón y tiempo de supervivencia.
2007-2009
FIS
Euroas European Genomic Bank and Clinical Genetic and
Immunogenetic Databases of Ankylosing Spondylitys and
the other Spondylarthropathes. EUROAS GENOMIC BANK.
2002-2007
UE
Marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapia
en los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello.
2008-2010
FIS
Utilización de proteínas implicadas en la apoptosis
(Fas/ligando de Fas, Bcl-2, caspasas) como marcadores
moleculares de pronóstico o evolución. Aplicación a dos
patologías de incidencia significativa en Aragón: la artritis
reumatoide y la leucemia linfática crónica.
2001-2003
Gobierno
de Aragón
Papel de Apo2L/TRAIL en la regulación del sistema
inmune por células T en la artritis reumatoide.
Proteómica de exosomas.
2007-2009
ISCIII
2008
—
Estudio del genoma, transcriptoma y proteoma de los
genes de la HMG-CoA liasa y HMG-CoA sintasa
mitocondrial humanos (línea de investigación).
—
—
Farmacogenómica mitocondrial (línea de investigación).
—
—
Empleo de exosomas urinarios para la identificación de
nuevos biomarcadores de enfermedad renal y
cardiovascular.
125
126
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Zaragoza
(continuación)
Universidad
del País Vasco
Duración
Financiación
Caracterización de variantes geneticas poblacionales que
provocan susceptibilidad a las enfermedades
mitocondriales (línea de investigación).
—
—
Descubrimiento de nuevos biomarcadores urinarios de
enfermedad renal y cardiovascular (línea de
investigación).
—
—
Identificación, caracterización y evaluación de
biomarcadores genéticos y proteicos en neoplasias
hematológicas (línea de investigación).
—
—
Estudio del lupus eritematoso sistémico mediante
aproximaciones genómicas, proteómicas.
2007-2008
Gobierno Vasco
Aplicación de la genómica y proteómica en el análisis
molecular y celular de las enfermedades auto inmunes
sistémicas humanas.
2006-2007
Gobierno Vasco
Neuroquímica, farmacología y genética de la depresión.
Identificación y caracterización de marcadores
moleculares sanguíneos para la depresión mayor basada
en la tecnología DNA-CHIP.
2004-2007
Ministerio
de Sanidad
2003
Gobierno Vasco
Determinación de polimorfismos de fumadores para
personalizar el tratamiento.
2007-2008
—
Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN en
relación con la respuesta al tratamiento) en
enfermedades neuropsiquiátricas y CCR.
—
—
Genes involucrados en cáncer de mama y colorrectal.
—
—
Genes involucrados en enfermedades psiquiátricas
(esquizofrenia y depresión postparto).
—
—
Biomarcadores en enfermedades neurológicas
(migraña y ataxias).
—
—
Biomarcadores en enfermedades cardiovasculares
(arritmias responsables de muerte súbita).
—
—
Mitgenomics: un proyecto para el análisis poblacional de
genomas completos mitocondriales. Aplicaciones
forenses, médicas y antropológicas.
2009-2011
PN
Análise xenómica global (gwas) nunha mostra control da
poboación galega para a procura de xenes implicados en
enfermidades complexas.
2008-2011
Proxectos Xunta
Identificación e caracterización de novas mutacións na
enfermidade de Charcot-Marie-Tooth e desenvolvemento
dun chip de diagnóstico para a poboación Galega.
2007-2011
Proxectos Xunta
Título del proyecto
Biomarcadores genéticos y bioquímicos de estrés
oxidativo in vivo.
Universidad
de Santiago
de Compostela
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Santiago
de Compostela
(continuación)
Duración
Financiación
Análise da interacción xen ambiente en cáncro de mama
e cáncro colorrectal en Latinoamérica.
2007
Proxectos Xunta
Eurocardiopgx: farmacoxenética e farmacoxenómica dos
antiagregantes plaquetarios.
2007
Proxectos Xunta
European genomics populations study.
2007
Proxectos Xunta
Correlación fenotipo-genotipo en enfermedades genéticas
relacionadas co morte súbita de orixen cardiaco.
2006-2008
Proxectos Xunta
Estudo multicéntrico da predisposición xenómica
mitocondrial á enfermidade por infección meningocócig.
2006-2008
Proxectos Xunta
Análise dos padróns de diversidade xenética e
epidemioloxía das especies de Cryptosporidium que
causan infeccións en humanos.
2006-2009
Proxectos Xunta
Análise xenómico de SNP implicados na pigmentación
humana con fins forenses e de investigación criminal.
2006-2009
Proxectos Xunta
Estudio de SPN en regiones nucleosómicas en muestras
de ADN degradado con fines forenses.
2006-2009
PN
Plataforma de xenotipación para a identificación de
factores xenéticos implicados na susceptibilidade e na
resposta farmacolóxica das enfermedades mentais. Red
de Xenotipación e Psiquiatría Xenética.
2004-2007
Xunta
Estudio de la inestabilidad mitocondrial en tumores del
sistema nervioso central (CNS) y su detección precoz en
líquido cefalorraquídeo.
2003-2006
FIS
2005
PN
Plataforma de genotipación para la identificación de
factores genéticos implicados en la susceptibilidad y en la
respuesta farmacológica de las enfermedades mentales.
Red de Genotipación y Psiquiatría Genética.
2003-2006
FIS
Análisis por proteómica de los mecanismos moleculares
que gobiernan la activación de las plaquetas en pacientes
con síndrome coronario agudo.
2007-2010
PN
Estudio piloto de farmacogenética y farmacogenómica de
esquizofrenia en Galicia.
2005-2006
FIS
Detección de biomarcadores de artritis reumatoide
mediante técnicas proteómicas.
2004-2007
Proxectos Xunta
Influencia de los polimorfismos genéticos en las
hemorragias gastrointestinales asociadas a fármacos: Un
estudio multicéntrico de casos y controles.
2002-2005
FIS
Genómica del cáncer.
2005-2006
FIS
Título del proyecto
Análisis de bajo número de copias ADN en problemas
forenses usando polimorfismos nucleótidos simples y
miocroarrays de ADN.
127
128
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Vigo
Universidad
de Extremadura
Universidad
de la Laguna
Universidad
de Las Palmas
de Gran Canaria
Universidad
Pública
de Navarra
Título del proyecto
Duración
Financiación
Nuevos marcadores moleculares genéticos y proteicos en
el tratamiento de distintos tipos de cáncer (línea de
investigación).
—
—
Determinación de marcadores diagnósticos y pronósticos
genéticos y proteicos en la patología pleural y pulmonar
neoplásica (línea de investigación).
—
—
Detección de genotipos que confieran sensibilidad a los
diferentes tratamientos (línea de investigación).
—
—
Aspectos genéticos de la hepatotoxicidad secundaria
fármacos antituberculosos (farmacogenómica) (línea de
investigación).
—
—
Estudio del poliformismo genético de relevancia para
estrategias de medicina personalizada en Esclerosis
Múltiple.
2008
Junta
de Extremadura
Estudio de la esquizofrenia en la provincia de Badajoz en
el contexto extemeño e internacional.
2008
Junta
de Extremadura
—
—
Inestabilidad genética en Candida albicans: búsqueda de
genes implicados en la generación/pérdida de
heterozigosidad y longitud de los telómeros, y efecto de
su deleción la biología y virulencia.
2008
MEC
Efecto de la heterozigosidad en la virulencia de Candida
albicans: genes implicados en su generación
y mantenimiento.
2008
Junta
de Extremadura
Expresión bialélica del gen IGF-2 y cáncer colorrectal:
Predicción del riesgo de neoplasia y evaluación
como test de cribado poblacional.
2006-2008
Gobierno
de Canarias
Búsqueda de biomarcadores de respuesta (terapéutica
o toxicológica) al tratamiento farmacológico
(línea de investigación).
—
—
Farmacogenómica y Toxicogenómica en Endocrinología
(línea de investigación).
—
—
Genomica Funcional en Endocrinología
(línea de investigación).
—
—
Farmacogenética de fármacos antitumorales
(línea de investigación).
—
—
Contribución de la tecnología genética al diagnóstico
y la clasificación molecular del neuroblastoma.
2003-2006
—
Caracterización molecular de Neuroblastomas mediante
GGH, FISH y PCR: hacia una subclasificación genética
de los neuroblastomas.
2003-2006
—
Farmacogenética y Farmacogenómica clínica
(línea de investigación).
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Navarra
Título del proyecto
Duración
Financiación
Modelos animales sobre inflamación y cáncer de pulmón.
—
—
Identificación de nuevos biomarcadores en fluidos
biológicos (plasma, esputo y lavado bronquioalveolar) de
pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
—
—
Validación de marcadores diagnósticos, pronósticos y
predictivos en cáncer de pulmón.
—
—
Bases moleculares de las hepatopatías e identificación de
biomarcadores. Prohibitina y metiltioadenosina fosforilasa.
2008
PN
Análisis del osteosarcoma pediátrico mediante arrays de
expresión, determinación de dianas con valor diagnóstico.
Pronóstico y desarrollo de metástasis o respuesta al
tratamiento tumoral.
2005-2007
ISCIII
Estudio mediante GeneChip Mapping de análisis genómico
en niños con enfermedades bipolar versus TDAH.
2006-2007
Fundación Alicia
Klopowitz
Aproximación proteómica para la determinación de dianas
asociadas con el diagnóstico. La respuesta al tratamiento
y el desarrollo de metástasis en el osteosarcoma infantil.
2006-2009
Gobierno
de Navarra
Estudios de marcadores de vulnerabilidad genéticos,
cognitivos y cerebrales para esquizofrenia mediante
Resonancia Magnética Funcional y polimorfismos del gen
de la COMT.
2005
—
Prevalencia y factor pronóstico del polimorfismo
Val158Met del gen de la Catecol-O-Metiltransferasa
(COMT) en pacientes con esquizofrenia.
2005
Gobierno
de Navarra
Identificación de nuevos marcadores en sangre y orina
para la detección de cáncer de próstata en sus estadios
iniciales.
2004-2006
Gobierno
de Navarra
Caracterización molecular de neuroblastomas mediante
CGH, FISH y PCR: hacia una nueva clasificación genética
de los neuroblastomas.
2003-2005
Gobierno
de Navarra
Identificación de marcadores moleculares de utilidad en
el diagnóstico, pronóstico y seguimiento clínico de los
astrocitomas: estudio anatómico del genoma y perfiles de
expresión.
2003-2005
Gobierno
de Navarra
Inactivación epigenética de RASSF1A, NORE1A y BLU y
su correlación con alteraciones genéticas típicas en
neuroblastoma: los efectores de Ras como posible nueva
vía de tratamiento de neuroblastoma.
2004-2006
Gobierno
de Navarra
Aplicación de los nuevos marcadores circulantes para el
diagnóstico y seguimiento de la cardiopatía hipertensiva y
la miocardiopatía diabética.
2006-2008
MEC
Estudio sobre la asociación entre los polimorfismos en el gen
del receptor de la vitamina D y la retinopatía diabética.
2005-2006
ISCIII
129
130
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Navarra
(continuación)
Duración
Financiación
Genómica del Cáncer: genotipado de tumores.
2003-2005
Ministerio
de Sanidad
New molecules in mood disorders: a genomic,
neurobiological and systems approach in animal models
and human disorders.
2004-2009
UE
Identificación de marcadores moleculares de la depresión
y de la eficacia de los antidepresivos.
2006-2007
Gobierno
de Navarra
Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a la
terapéutica. Caracterización genética en mieloma múltiple
y enfermedades afines mediante m-FISH, arrays
genómicos y de expresión.
2006
ISCIII
Standardization and validation of molecular technologies
in the context of early detection of lung cancer.
2004-2006
—
Three-dimensional genomical analysis of cancer
progression.
2006-2008
UE
The use of molecular biomarkers in early lung cancer
detection.
2002-2006
UE
Perfil molecular y celular de tumores diagnosticados en
protocolos de detección precoz de cáncer de pulmón
mediante TAC helicoidal.
2005-2007
ISCIII
Regulación de la expresión génica por corte y empalme
alternativo en cáncer de pulmón. Puesta a punto de
herramientas genómicas para identificar marcadores
diagnósticos basados en el corte y empalme alternativo.
2006-2007
—
Análisis genómico y proteómico de muestras de sangre y
orina para la identificación de nuevos marcadores de de
detección precoz de cáncer de próstata.
2006-2007
Gobierno
de Navarra
Identificación de nuevos biomarcadores en sangre y orina
para la detección de cáncer de próstata en sus etapas
iniciales.
2005-2008
Gobierno
de Navarra
Identificación, análisis y validación de marcadores
clínicos, biológicos y moleculares de relevancia en la
mejora del pronóstico en los tumores cerebrales.
2003-2006
ISCIII
Caracterización de la expresión génica del carcinoma
renal mediante análisis proteómico. Identificación de
nuevas proteínas potencialmente útiles en el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento.
2002-2006
Gobierno
de Navarra
Biología de sistemas: desarrollo de software para la
integración de datos derivados de análisis de expresión
de genes y proteínas a escala genómica.
2005-2006
—
Caracterización funcional de la prohibitina. Implicación en
el desarrollo de enfermedades hepáticas y
hepatocarcinoma mediante técnicas de proteómica.
2004-2007
MEC
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Navarra
(continuación)
Duración
Financiación
Instituto Nacional de proteómica. Proteored.
2005-2010
—
Análisis genético de la región 17q21 en la enfermedad de
Alzheimer y otras tauopatías.
2006-2007
Gobierno
de Navarra
Estudio de los factores de riesgo genéticos asociados a
las enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades
neurodegenerativas.
2006-2007
Gobierno
de Navarra
Marcadores genéticos y patrones de metabolismo y
actividad dopaminérgica cerebral en enfermedad de
Parkinson Familiar.
2006-2009
MEC
Estudio del polimorfismo H402Y del Factor del
Complemento H (CFH) en individuos con degeneración
macular asociada a la edad.
2004-2006
—
Identificación de perfiles de expresión génica y miRNA
asociados a Quimioresistencia y pronóstico en Cáncer
Colorrectal.
2006-2009
—
Papel de mkp-1 y nf-fb en la reversión de
quimioresistencia: análisis in vitro, ex vivo y de expresión
en tumores humanos.
2006-2008
—
Estudio piloto de quimioterapia adyuvante secuencial de
cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2.
—
—
Expression and function of complement factor H in lung
cancer. Evaluation of its potencial use as a biomarker for
early diagnosis of lung cancer.
2004-2006
—
Proyecto ONCNOSIS: Abordaje integral de cuatro tipos de
cáncer de alta prevalencia y/o malignidad.
2006-2009
—
Análisis de proteómica en una línea transgénica de ratón
modelo de la enfermedad de Alzheimer: identificación de
marcadores diagnósticos.
2005-2007
Gobierno
de Navarra
Nuevos miembros de la familia de hnRNP: evaluación de
su potencial como marcadores de detección precoz en el
carcinoma pulmonar.
2002-2005
Ministerio
de Sanidad
Análisis de la proteína de unión al RNA alphaCP-4 como
potencial marcador de detección precoz del cáncer de
pulmón.
2003-2005
Gobierno
de Navarra
Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a la
terapéutica: Caracterización genética en mieloma múltiple
y enfermedades afines mediante m-FISH, arrays
genómicos y de expresión.
2006
ISCIII
Caracterización genética de pacientes con leucemia
mieloide aguda y cariotipo normal. Mecanismos de
transformación incidencia y significado clínico de la
sobreexpresión del gen GATA-2.
2005
MEC
Título del proyecto
131
132
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
de Navarra
(continuación)
Duración
Financiación
Mieloma múltiple y Gammapatía monoclonal de Significado
Incierto: del análisis genético a la aplicabilidad clínica.
2005-2007
Gobierno
de Navarra
Análisis, desarrollo y validación de ensayos FISH para la
determinación de ERBB2 en pacientes con cáncer de mama.
2002-2007
—
Membrana externa de Brucella: estudio genético y
biológico de componenetes implicados en las relaciones
huésped-parásito.
2004-2007
MEC
Caracterización molecular de mecanismos de patogenicidad
de Brucella mediante tecnología microarray.
2005-2007
MEC
Desarrollo de métodos moleculares para la detección y
tipificación de especies del género Brucella.
2006-2007
Ministerio
de Defensa
2004
MEC
Molecular signatures to improve diagnosis and outcome
prediction in lymphomas.
2005-2010
NIH
Molecular mechanisms associated with clinical
progression and drug resistance in mantle cell lymphoma.
2005-2007
Lymphoma
Research
Foundation
Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión de
neoplasias linfoides. identificación de posibles genes
implicados y evaluación de su relevancia clínica.
2005-2008
MEC
2008
PN
Polimorfismos TaqIA TaqIB y 141CDel/Ins en el gen D2
del receptor de la Dopamina y susceptibilidad a sufrir
efectos extrapiramidales inducidos por antipsicóticos en
pacientes con esquizofrenia.
2002-2004
FMTV
Implicaciones del polimorfismo 5HTT en el tratamiento
con antagonistas 5HT4.
2004
—
—
—
Estudio de la relacion de perfiles genéticos y la respuesta
al tratamiento con Fluvastatina de pacientes en
prevención primaria de la enfermedad cardiovascular.
2005
Novartis
Estudio de factores predictores de la respuesta al
tratamiento farmacológico en depresión y su correlato
con el patrón de expresión génica linfocitaria para genes
candidatos (SNC y eje HHA).
—
—
Estudio de los marcadores de riesgo de pre-eclampsia y
muerte fetal intra-útero en gestantes infectadas por el VIH.
2004-2007
FIS
Título del proyecto
Red temática de genómica de microorganismos
patógenos del hombre.
Análisis de mecanismos epigenéticos y polimorfismos de
DNA en genes candidatos para esquizofrenia y trastornos
afectivos: una aproximación basada en muestras de
gemelos mz europeos y un diseño caso.
Universidad
de Barcelona
Marcadores periféricos predictivos de la respuesta al
tratamiento con antineoplásicos en cáncer colorrectal
metastásico.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Duración
Financiación
2009
—
Optimización de entrenamientos aeróbicos y anaeróbicos.
Análisis proteómico, transcripcional y del metabolismo
energético en músculo esquelético.
2006-2009
MCyT
NewGENERIS.Development and application of biomarkers
of dietary exposure to genotoxic and immunotoxic
chemicals and of biomarkers of early effects, using
mother-child birth cohorts and biobanks.
—
UE
2004
NATIONAL
CANCER
INSTITUTE
2003-2005
NATIONAL
CANCER
INSTITUTE
Variación en el número de copias (CNV): un nuevo
mecanismo genético en la susceptibilidad al desarrollo y
progresión de tumores.
2007-2010
Fundación
Científica de la
Asociación
Española contra
el Cáncer
Factors genètics i ambientals en l'etilogia i el pronòstic
del càncer de bufeta.
2006-2008
FMTV
Biotecnología aplicada al desarrollo de nuevas
herramientas diagnósticas y pronósticas de enfermedades
complejas.
2006-2007
MEC
2006
FIS
Etiología, genética y pronóstico del cáncer de vejiga
urinaria: implicaciones clínicas y en Salud Pública.
2005-2006
FIS
Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedades
respiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas
(red centros).
2003-2006
FIS
EPICUR Red: Una red multidisplinar para el estudio de la
etiología, clínica y genética molecular del cáncer de
vejiga urinaria (XARXA DE GRUPS).
2003-2006
FIS
Genomics, mechanisms and treatment of addiction
(GENADDICT).
2005-2009
UE
Biología molecular y factores pronóstico en el síndrome
de predisposición al cáncer anemia de Fanconi.
2002-2005
FIS
2005
UE
Título del proyecto
Genotipat malalties neurològiques.
Universidad
de Barcelona
(continuación)
Epigenetic studies of bladder cancer in the spanish
bladder cander study. Methylation analysis.
Bladder cancer tissue microarrays to support prognostic
assay development.
Universidad
Pompeu Fabra
Desarrollo y evaluación de herramientas bioinformáticas
para estudios de epidemiología genética y
farmacogenética.
Universidad
Autónoma
de Barcelona
Development and application of biomarkers of dietary
exposure to genotoxic and immunotoxic chemicals and of
biomarkers of early effects using mother-child birth
controls and biobanks (NewGeneris).
133
134
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad
Autónoma
de Barcelona
(continuación)
Universidad
de las
Islas Baleares
Universidad
de Gerona
Universidad
de Lérida
Duración
Financiación
Susceptibilidad genética a las patologías del tiroides.
Identificación de nuevos factores de susceptibilidad y
análisis de factores de respuesta al daño genético.
2007
MEC
Optimización del ensayo del cometa como método
alternativo para la evaluación de los efectos genotóxicos
de los compuestos químicos.
2007
MMA
Micronúcleos en células uroteliales como biomarcadores
de progresion en cáncer de vejiga urinaria.
—
ISCIII
Estudi sobre el risc genètic en poblacions humanes
exposades a l'arsènic.
—
—
2003-2009
Universidad
de Lausane
Insuficiencia cardíaca: nuevos marcadores diagnósticos y
pronósticos (línea de investigación).
—
—
Aplicación de la farmacogenómica al cáncer de pulmón
(línea de investigación).
—
—
Estudios sobre la farmacogenética en el tratamiento de
los trastornos afectivos y de las esquizofrenias (línea de
investigación).
—
—
Polimorfismos de genes candidatos de riesgo cardiovascular
en la respuesta a la dieta mediterránea. Estudio en modelos
animales de las bases moleculares que relacionan el estrés
oxidativo con el proceso aterogénico.
2005-2007
FIS
Identificación y caracterización nutrigenómica de
marcadores de alteraciones articulares en el sobrepeso y
la obesidad y su potencial control por mucopolisacáridos.
—
CENIT
Identificación de factores pronósticos biológicos a través
de arrays de tejido en Linfomas T periféricos.
2007-2009
FIS
Glicosilación aberrante en proteínas séricas como
marcadores neoplásicos.
2004-2007
MCyT
Utilidad de la realización de secuencias de difusión y la
determinación de biomarcadores en el pronóstico de los
pacientes con un ataque isquémico transitorio.
2008-2011
FIS
La actividad de la telomerasa y la longitud del telómero
como nuevos marcadores pronósticos del cáncer colo-rectal.
¿Pueden facilitar el seguimiento de los pacientes?
2008-2011
FIS
Evaluación inmunohistoquímica de carciomas bien
diferenciados de tiroides. Detección de marcadores
pronósticos.
2008-2011
FIS
Título del proyecto
Tratamiento de mantenimiento con metadona: Estudio
Farmacogenético.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Universidad CEU
San Pablo
Instituto de
Oftalmobiología
Aplicada
UVA
Centro
de Investigación
del Cáncer
CSIC-USAL
Duración
Financiación
Investigación de las bases biológicas de las conductas
adictivas mediante estudios de expresión diferencial de
genes y proteínas.
—
FIS
Aplicación de nuevas tecnologías proteómicas en la
búsqueda de marcadores diagnósticos y terapéuticos de
enfermedades cardiovasculares.
2007-2011
CM
Estudio de mecanismos de patogenicidad de la leucemia
mieloide crónica mediante genómica y proteómica.
2003-2004
—
—
ISCIII
Molecular Pathology of Bone Tumors (EUROBONET).
2006-2010
UE
Patología molecular de los sarcomas con énfasis en el
tumor de Ewing: diseño y validación de nuevas
herramientas diagnósticas y de individualización
terapéutica.
2006-2008
FIS
Sarcomas: estudios transcriptómicos y proteómicos
encaminados a mejorar la detección precoz, el
diagnóstico molecular y la terapia individualizada.
2004-2008
Fundación Ramón
Areces
Patología e investigación traslacional en cáncer.
2006-2009
Genoma España
—
—
2007-2009
Pharmamar
Diagnóstico de cáncer hereditario.
—
—
Firma molecular de autoanticuerpos en cáncer colorrectal.
—
MEC
Análisis proteómico y transcriptómico de los procesos de
proliferación, diferenciación y regeneración en epitelio de
colon humano.
—
CM
Obtención de firmas moleculares de autoanticuerpos en
cáncer colorrectal.
—
—
Identificación de proteínas implicadas en metástasis de
cáncer colorrectal utilizando técnicas de proteómica
cuantitativa (SILAC).
—
FMMA
Marcadores de metástasis en cáncer colorrectal
(línea de investigación).
—
—
Biomarcadores del estrés oxidativo en el síndrome de
Down (línea de investigación).
—
—
Título del proyecto
Polimorfismos de genes de citoquinas proinflamatorias
como marcadores de riesgo de aparición de una
vitreoretinopatía proliferante en pacientes con
desprendimientos de retina.
Proyecto de prueba a disposición de muestras de ADN de
pacientes diagnosticados de varios tipos de tumores
sólidos y hematológicos en la población residente en
España (línea de investigación).
Markers of Sensitivity to Yondelis treatment in
translocation-bearing solid tumours a functional study.
Centro de
Investigaciones
Biológicas-CSIC
135
136
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Título del proyecto
Duración
Financiación
Investigación traslacional en tumores de la familia Ewing:
identificación de marcadores moleculares de pronóstico y
nuevos abordajes terapéuticos.
2008
AECC
Genética molecular del retinoblastoma: nuevas
metodologias para el diagnóstico de portadores,
relaciones fenotipo/genotipo en pacientes de baja
penetrancia y clasificación molecular de los tumores con
técnicas de expresión en matrices de ADN.
2006-2008
MSC
Caracterización funcional de los factores Snail y bHLH y
su implicación en la progresión tumoral.
2007-2010
MEC
Nanoestructuras poliméricas como vectores sintéticos en
terapia génica: Aplicación a la liberación intracelular
designa: Evaluación de la interferencia de Snail.
2005-2008
MEC
Molecular mechanisms of epithelial plasticity and its
involvement in carcinoma progression.
2005-2009
UE
2006
MEC
Mecanismo de acción transcripcional de los factores Snail,
Slug y E47. Determinación de su papel específico en la
progresión tumoral.
2004-2007
MEC
Clasificación molecular de tumores de Wilms y sarcomas
infantiles mediante técnicas de alto rendimiento:
Identificación de marcadores moleculares de progresión y
respuesta al tratamiento. Individualizar el tratamiento
para mejorar el pronóstico.
2004-2006
Fundación
Inocente
Inocente
Estudio proteómico de obesidad.
2006-2009
MEC
Comparación del tejido adiposo omental y subcutáneo.
2006-2009
MEC
Comparación del proteoma del tejido adiposo omental de
pacientes obesos frente a controles delgados.
2006-2009
MEC
Puesta a punto de la extracción de proteínas del
plasma/suero, depleción de proteínas mayoritarias y
estudio proteómico comparativo de plasma en pacientes
obesos frente a controles.
2006-2009
MEC
Estudio genómico y proteómico del Síndrome de Ovario
Poliquístico.
2006-2009
MEC
Expresión génica alterada en obesidad mórbida: estudios
usando microarrays y PCR Taqman. Papel de las
Desiodasas D1 y D2 en el tejido adiposo.
2006-2009
MEC
2006
ISCIII
2004-2006
MEC
Papel del receptor nuclear huérfano DAX1 en la
patogénesis de los tumores de Ewing.
Instituto de
Investigaciones
Biológicas
Alberto Sols
CSIC-UAM
Proyecto cooperativo de Red de Centros de Cáncer.
Estudio de los mecanismos oncogénicos del factor de
transcripción quimérico EWS/FLI-1 característico de los
tumores de la familia Ewing: Genes regulados,
marcadores pronóstico e implicaciones terapéuticas.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Instituto de
Investigaciones
Biológicas
Alberto Sols
CSIC-UAM
(continuación)
Instituto
de Genética
y Biología
Molecular
CSIC-UVA
Duración
Financiación
CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición.
2007-2010
ISCIII
Genes cuya expresión esta alterada en obesidad mórbida:
estudios por microarrays y Taqman.
2006-2009
FMMA
Biología del Cáncer. ONCOBIO.
2007-2012
MEC.
Adiponutrina: un nuevo gen involucrado en la patología
de la obesidad.
2005-2008
FMMA
Estudio de los mecanismos de linfomagénesis en linfoma
de Burkitt y evaluación de posibles nuevos criterios de
diagnóstico o pronóstico de los linfomas.
2005-2006
ISCIII
Perfiles de expresión en neoplasias endometriales de alto
grado de diferenciación en relación con la supervivencia.
Identificación de genes implicados en invasión y
metástasis.
2007-2008
FMMA
Molecular alterations involved in development and
progression of endometrial carcinomas. Clinical relevance
of gene expression profile analysis by DNA arrays.
2006-2008
TV3
Papel de Gasdermin like (GSDML) en cáncer de mama en
relación con la amplificación de Her2neu y con
tratamiento específicos (SAF2007-63075).
2007-2010
MEC
Estudio de la función de nuevos reguladores de la
expresión de C-MYB y C-MYC.
2007-2010
MEC
Automatización del análisis de leucemias por citometría
de flujo e identificación de factores pronósticos.
2007-2008
FMMA
Identificación de mutaciones en genes de predisposición
al síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario.
2008
Junta de
Castilla y León
Influencia de las variantes de efecto fisiológico
desconocido de los genes BRCA1 y BRCA2 en las
alteraciones del procesamiento de ARNm. Correlación
entre eliminación de elementos clave, reguladores del
splicing y susceptibilidad genética a cáncer de mama.
2007-2009
FIS
Polimorfismos genéticos y respuesta a inhibidores del
receptor de leucotrienos en niños asmáticos. Estudio de
correlación clínica y funcional.
2006-2008
FIS
Incidencia de reorganizaciones genómicas de los genes
MMR en la población de Castilla y León. Comparativa con
población española.
2006-2007
MEC
Farmacogénetica de la respuesta a beta-adrenérgicos y a
inhibidores de los leucotrienos en pacientes asmáticos.
2004-2005
Junta de
Castilla y León
Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedades
respiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas.
2003-2004
ISCIII
Valor diagnóstico y pronóstico de los polimorfismos de los
genes de citocinas en la esclerosis múltiple.
2003-2004
Junta de
Castilla y León
Título del proyecto
137
138
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Instituto
de Microbiología
Bioquímica
CSIC-USAL
IDIBAPS
(CSIC-UB)
Duración
Financiación
Análisis de los mecanismos moleculares de infecciones
fúngicas mediante aproximaciones genómicas y
proteómicas. Establecimiento de modelos animales.
2005-2008
—
Interaction of fungal pathogens with host cells: a post
genomic approach.
2003-2007
UE
Identification of tumor suppressor genes, epigenetic
portrait and genotyping of mantle cell lymphoma.
2007-2010
—
Molecular signatures to improve diagnosis and outcome
in lymphomas.
2005-2010
—
Asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
de los genes de las vías de señalización intracelular
NFkB, MAPK y JAK/STAT con la artritis reumatoide y con
diferentes fenotipos de la enfermedad.
2005-2007
MSyC
Determinación de marcadores sinoviales pronósticos de
respuesta terapéutica a antagonistas del TNFalfa en
pacientes con artritis reumatoide.
2005-2007
MSyC
Estudio exploratorio de los factores genéticos asociados a
la lipoatrofia y a la enfermedad cardiovascular en
pacientes infectados por el VIH en tratamiento
antirretroviral.
2006-2008
MSyC
Lymphocite activation and phosphoproteoma: a database
of protein phosphosrylation.
2007
MEC
—
MSyC
Aplicación de nuevos marcadores circulantes para el
diagnóstico y el seguimiento de la cardiopatía isquémica.
2005-2008
MEC
Determinantes genéticos y ambientales de la disfunción
vascular en la hipertensión y cardiopatía isquémica.
2007-2010
MSyC
Análisis proteómico de la orina en la afección renal
asociada a diabetes tipo II. Efecto del bloqueo del
sistema renina angiotensina.
2006-2008
MSyC
Determinación de la diseminación linfática del carcinoma
urotelial de vejiga mediante marcadores moleculares y
utilización de estos para pronosticar la evolución clínica
de la enfermedad.
2007-2010
MSyC
Estudio genético, metabólico, clínico, terapéutico y
epidemiológico de las hiperlipidemias hereditarias en España.
2006-2007
FIS
STREP - Integrative Genomics and Chronic Disease
Phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians.
2006-2009
UE
Estudio de la expresión génica en la Enfermedad
Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) mediante
microarrays de oligonucleótidos.
2005-2007
MSyC
Título del proyecto
Análisis proteómico de marcadores de enfermedad en
suero humano.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IDIBAPS
(CSIC-UB)
(continuación)
Título del proyecto
Duración
Financiación
Estudio de los marcadores de riesgo de preeclampsia y
muerte fetal intra-útero en gestantes infectadas por el VIH.
2005-2007
FIPSE
Perfil de expresión génica en lesiones preneoplásicas y en
el carcinoma hepatocelular inicial, en la cirrosis por el
virus de la hepatitis C. Aplicación en la detección precoz
y en el diagnóstico.
2006-2008
MSyC
Integrative genomic analysis in hepatocellular carcinoma.
2007-2012
NIH
STREP - Development of a new DNA array based
diagnostic system (IBDchip) to predict clinical course,
development of complications, and response to therapy in
patients with inflammatory bowel disease (IBD).
2006-2009
UE
Análisis de expresión génica en la enfermedad
inflamatoria intestinal: relación con el fenotipo,
progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento.
2006-2009
MEC
Desarrollo de un Kit diagnóstico para las enfermedades
inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (IMID-kit).
2006-2010
MCyT
Búsqueda de marcadores inmunológicos de tolerancia en
el transplante hepático.
2006-2008
MSyC
Cribado del cáncer colorrectal en población de riesgo
intermedio: estudio multicéntrico, aleatorizado y
controlado en el que se compara la prueba de detección
de sangre oculta en heces mediante método
inmunológico y la colonoscopia.
2007-2010
AECC
Polimorfismos en genes candidatos involucrados en
cáncer colorrectal familiar: caracterización de
componentes genéticos comunes y de baja penetrancia
de susceptibilidad para el desarrollo y predicción de la
respuesta al tratamiento del cáncer colorrectal.
2006-2008
MSC
Caracterización de componentes genéticos comunes y de
baja penetrancia involucrados en cáncer colorrectal familiar
mediante estudios de asociación de genes candidatos.
2004-2006
MSC
Hipermetilación de la región promotora de los genes
MLH1, MGMT, CDKN2A, RASSF1A, CDX1 y SFRP1 en
mucosa colorrectal no tumoral como factor favorecedor
del desarrollo del cáncer colorrectal.
2007-2010
MEC
Marcadores neuropsicológicos, neuroquímicos y biológicos
pronósticos de evolución rápida a enfermedad de Alzheimer
en pacientes afectos de deterioro cognitivo leve.
2005-2007
MEC
Combined use of neuropsychological, biochemical and
neuroimaging biomarkers for assessment of risk of
dementia in Parkinson disease.
2007-2010
Fundació Marató
TV3
Marcadores pronósticos del desarrollo de una enfermedad
neurodegenerativa en pacientes afectos del trastorno de
conducta durante el sueño REM idiopático.
2006-2008
MSC
139
140
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IDIBAPS
(CSIC-UB)
(continuación)
Duración
Financiación
Identification and validation of alcohol biomarker
signatures by proteomics
(Subaward no 080-04000-R82301).
2006-2008
NIH
UE
Marcadores biológicos del fracaso multiorgánico en el
shock séptico.
2006-2008
MSC
Análisis de los niveles plasmáticos de BDNF y de
interleukin 1beta en depresión y estudio de su relación
con el funcionamiento del eje HHA como modelo de rasgo
predictor de respuesta al tratamiento.
2005-2008
MEC
STREP - Multiparametric Quantum Dot Bioassay for Point
of Care Diagnosis.
2007-2009
UE
Molecular signatures to improve Diagnosis and outcome
Proteomics.
2006-2007
NIH
UE
Molecular mechanisms associated with clinical
progression and drug resistance in MCL.
2005-2008
Lymphoma
Research
Foundation
STREP - European Mantle Cell Network: Translational
determination of molecular prognostic factors and
pharmacogenomics in a European interdisciplinary
collaboration.
2004-2007
UE
CA - Archive’s Tissues: Improving Molecular Medicine
Research and Clinical Practice.
2007-2009
UE
Identification of Tumor Supressor Genes, Epigenetic
Portrait, and Genotyping of Mantle Cell Lymphomas.
2007-2010
Lymphoma
Research
Foundation
Análisis integrado de perfiles transcriptómicos y proteicos
en la progresión de las neoplasias de la próstata.
Aplicaciones en el diagnóstico.
2006-2008
MEC
Análisis por microarrays de los genes dianas de los
micro-RNA alterados en su dosis génica en linfomas de
células del manto.
2006-2008
MSyC
Análisis de la firma metastática en el carcinoma
escamoso de la laringe.
2006-2009
MSyC
Análisis de perfiles transcripcionales y alteraciones
genómicas estructurales en la progresión de carcinomas
de próstata y explantes tumorales. Evaluación de
potenciales marcadores.
2005-2008
MEC
Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión de
neoplasias linfoides. Identificación de posibles genes
implicados y evaluación de su relevancia clínica.
2005-2008
MEC
Heterogeneidad genética en cáncer: implicaciones para el
pronóstico y tratamiento.
2003-2008
MEC
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IDIBAPS
(CSIC-UB)
(continuación)
Título del proyecto
Duración
Financiación
Estudio de las alteraciones genómicas y los perfiles de
expresión de neoplasias linfoides. Identificación de genes
diana implicados en el desarrollo y progresión de estas
neoplasias y definición de su impacto clínico.
2007-2013
MSyC
Proteómica del espermatozoide en pacientes infértiles, en
modelos knock-out y mecanismo de la transición
nucleohistona nucleoprotamina.
2006-2009
MEC
Proteómica de ciclo celular en cáncer de mama humano.
2004-2007
MEC
Caracterización y estudio de la implicación de las
variaciones en número de copia en pacientes con retraso
mental ligado a cromosoma X.
2007-2010
Fundación Ramón
Areces
Detección de desequilibrios cromosómicos submicroscópicos
y su correlación con el fenotipo fetal mediante la aplicación
de técnicas de citogenética molecular en el diagnóstico
prenatal de malformaciones fetales.
2006-2008
MSyC
Caracterización de desequilibrios cromosómicos, análisis
de los puntos de rotura en reordenamientos aparentes
equilibrados e identificación de cromosomas marcadores
mediante microdisección cromosómica y posterior análisis
con técnicas de array-CGH.
2007-2010
MSyC
Premutación en el síndrome del cromosoma X frágil.
Correlación del número de repeticiones CGG del gen
FMR1 y metilación con la transcripción-traducción.
Implicaciones clínicas. Perfil genético.
2004-2007
MEC
Polimorfismos en genes candidatos involucrados en
melanoma maligno: caracterización de componentes
genéticos comunes y de baja penetrancia de
susceptibilidad para el desarrollo y predicción de la
respuesta al tratamiento.
2006-2008
MSyC
Identificación de genes de nevogenicidad y riesgo a
melanoma. Implicaciones en la prevención y en el
pronóstico del melanoma.
2006-2009
MSyC
Estudio farmacogenómico en 326 pacientes afectos de
leucemia mieloblástica aguda tratados con quimioterapia
y trasplante de médula ósea. Diseño de un tratamiento
adaptado a los polimorfismos génicos del paciente.
2005-2008
Fundació
La Caixa
Efecto de la influencia de la variabilidad genética individual
en la respuesta al tratamiento y pronóstico en 700 pacientes
afectos de leucemia aguda y linfoma de Hodgkin.
2006-2008
MSyC
Detección y cuantificación de marcadores Stem mediante
análisis de Micro-RNA (MIRNA) en pacientes con cáncer
de pulmón y en tejido embrionario pulmonar humano.
2006-2009
MSyC
Valor pronóstico del perfil de expresión génica en el
resultado del tratamiento post-remisión en los enfermos
con leucemia mieloide aguda.
2005-2008
MSyC
141
142
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IDIBAPS
CSIC-UB
(continuación)
Instituto
de Parasitología
y Biomedicina
López
Neyra-CSIC
Duración
Financiación
Estudio de la relación entre la presencia de los
polimorfismos genéticos en los genes MDR1, HOCT1 y
AGP1 y la respuesta al tratamiento con imatinib en los
pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica
de diagnóstico reciente.
2006-2009
MSyC
Nuevos estudios inmunogenotípicos en la clasificación y
tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y
síndromes mielodisplásicos.
2005-2008
FIS
Epidemiología y factores pronósticos de los pacientes
afectos de linfoma cutáneo de células T (LCCT).
2006-2008
MSyC
Proyecto de puesta a disposición de muestras de ADN de
pacientes diagnosticados de varios tipos de tumores
sólidos y hematológicos en la población residente en
España - Nodo de Enfermedades Oncológicas del Banco
Nacional de ADN.
2006-2007
Genoma-España
Importancia de los polimorfismos genéticos relacionados
con la adhesión y función procoagulante de las
micropartículas durante la formación del trombo en el
síndrome antifosfolipídico: relación con las trombosis.
2006-2008
MSyC
Estudio de biomarcadores séricos y tumorales de
activación de la vía NF-KB en cáncer de próstata.
2007-2010
MSyC
Estudio de las alteraciones en la señalización intracelular
y búsqueda de biomarcadores en enfermedades
autoinmunes.
2008-2011
MICINN
Descubrimiento de biomarcadores de enfermedades
autoinmunes.
2005-2008
MEC
Compartimentación subcelular y enfermedad. Nuevas
estrategias diagnósticas y terapéuticas.
2006-2009
Junta
de Andalucía
Marcadores proteómicos de riesgo cardiovascular en
pacientes con lupus eritematoso sistémico.
2005-2006
Junta
de Andalucía
Marcadores inmunogenéticos de susceptibilidad y/o
progresión en la artritis reumatoide.
2003
MCyT
Bases genético-moleculares de la artritis reumatoide:
identificación de marcadores genéticos de predisposición
y pronóstico.
2003-2006
MCyT
Estudio de las bases genéticas de las enfermedades
autoinmunes mediante la estrategia de genes candidatos.
2006-2009
MCyT
Descubrimiento de biomarcadores de enfermedades
autoinmunes.
2005-2008
MEC
Genómica de las enfermedades autoinmunes:
artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
2007-2010
MCyT
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Centro Nacional
de BiotecnologíaCSIC
Título del proyecto
Duración
Financiación
Evaluación de APRIL como factor pronóstico o diagnóstico
en leucemia y tumores sólidos como el carcinoma de
colon y de mama, el timoma o el glioblastoma (línea de
investigación)
—
—
Torovirus humano: Caracterización genética y funcional.
Desarrollo de herramientas para su diagnóstico en clínica.
2005
MEC
Estudio de las interacciones entre Poxvirus y células
hospedadoras mediante microarrys (línea de
investigación).
—
—
Estudio de la interacción entre los virus TGEV y SARSCoV y el hospedador con técnicas de proteómica y
genómica funcional (línea de investigación).
—
—
Uso de tecnologías de microarrays para conocer el patrón
de expresión global (transcriptoma) en la bacteria
intracelular Salmonella entérica localizada en fibroblastos
(línea de investigación).
—
—
Caracterización genómica de leucemias, linfomas y
mielomas: Búsqueda de biomarcadores diagnósticos y
pronósticos.
—
—
Caracterización in silico e in vitro de translocaciones
cromosómicas en tumores sólidos: vejiga, colon
y páncreas.
—
—
Desarrollo de plataforma pronóstico en cáncer de mama
—
—
Identificación de dianas terapéuticas mediante análisis de
expresión génica de tumores.
—
—
Bladder cancer risk and genomic alteration.
—
NIH
Prediction of bladder cancer disease course using scores
that combine molecular and clinical risk factors.
—
UE
2008
UE
Integration of DNA, RNA and protein markers in a tool for
the prognosis and diagnosis of human disease
(DROP-TOP).
—
UE
Integrated Project: Novel molecular diagnostic tools for
the prevention and diagnosis of pancreatic cancer.
—
UE
The role of polymorphisms in genes involved in signalling
and tumoral progression pathways in bladder cancer
susceptibility and prognostic.
—
FIS
Genetic and environmental factors in bladder cancer
etiology and prognosis.
—
FMTV
CNIO
Novel MS-based strategies to discover and evaluate
cancer biomarkers in urine: Application to diagnosis of
bladder cancer.
143
144
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Duración
Financiación
European Network of Excellence in Genetics and Public
Health (PHGEN).
2005
UE
European best practice guidelines for quality assessment,
provision and use of genome-based information and
technologies.
2008
UE
Red de Biobancos.
—
—
Marcadores pronósticos en carcinoma de mama.
—
—
Marcadores pronósticos y predictivos en linfoma de Hodgkin.
—
—
Marcadores pronósticos en carcinoma de colon, estadio B.
—
—
Marcadores predictivos de respuesta radioterápica en
carcinoma prostático.
—
—
Identificación de rutas de señalización y mRNAs
específicamente alterados en formas familiares y
esporádicas de tumores endocrinos.
—
—
Farmacogenética de taxanos: neurotoxidad y eficacia
terapéutica.
—
—
Translational and functional onco-genomics: from canceroriented genomic screenings to new diagnostic tools and
improved cancer treatment (TRANSFOG).
2008
UE
Developing novel molecular diagnostic tools for the prevention
and diagnosis of pancreatic cancer (MolDiag-PACA).
2008
UE
Functional analysis of evolutionarily conserved
mechanisms of ageing on advanced proteome analysis
(PROTEOMAGE).
2008
UE
Identification and characterization of novel human telomere
related biomarkers that aid cancer management by
improving patient diagnosis, treatment selection, response
monitoring, and drug development (TELOMAKER).
2008
UE
Genomic instability in cancer and precancer (GENICA).
2008
UE
European study to establish biomarkers of human ageing
(MARK-AGE).
2008
UE
Characterization of the DNA methylation patterns of
double strand DNA viruses associated with human
cancer: Clinical and epidemiological impact.
2008
Swiss Bridge
Foundation
Biotecnología aplicada al desarrollo de nuevas
herramientas diagnósticas y pronósticas de enfermedades
complejas (OSAGEN).
2008
MICINN
Análisis transcriptómico y proteómico de los procesos de
proliferación, diferenciación y regeneración en epitelio de
colon humano (COLOMICS).
2008
CM
Centro
Título del proyecto
CNIO
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
CNIO
Duración
Financiación
Identificación de marcadores de valor diagnóstico
pronóstico y terapéutico en la enfermedad neoplásica.
Proyecto ONCNOSIS.
2008
CDTI
Application of modern biology in the development of
improved diagnostic tools and more efficient therapies for
patients with mutated fanconi anemia/BRCA genes.
2008
Fundación
Genoma España
Genomic variation in the Spanish population: defining the
haplotypes for genomic regions of biomedical interest and
development of a high-throughput genotyping resource
network (CEGEN).
2008
Fundación
Genoma España
Genotipado masivo para la caracterización genética de
pacientes con melanoma cutáneo esporádico en población
española. Estudio de la respuesta in vivo de la piel frente
a la radiación UV.
2008
MICINN
Farmacogenética de taxanos: neurotoxicidad y eficacia
terapéutica.
2008
MICINN
Estratificando el pronóstico del cáncer vesical con arrays
de anticuerpos.
2008
MICINN
Caracterización molecular de pacientes con
feocromocitomas y/o paraganglioma: identificación de
marcadores pronósticos de evolución clínica.
2008
FIS
Determinación de dianas genéticas implicadas en la respuesta
y resistencia al cisplatino en el osteosarcoma infantil
2008
FIS
Definición de perfiles de expresión génica en tumores de
mama hereditarios mediante microarrays de DNA.
Identificación de alteraciones somáticas que predigan la
presencia de mutación germinal en los genes BRCA1/2.
Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad.
2008
FIS
Genotipado masivo para la detección de factores
genéticos asociados a cáncer de tiroides. Análisis de
genes modificadores del fenotipo en formas familiares.
2008
FIS
Identificación y caracterización de genes implicados en
progresión y resistencia al tratamiento con imatinib en
leucemia mieloide crónica. Análisis genómico y proteómico.
2008
FIS
Variación en el número de copias (CNV): un nuevo
mecanismo genético en la susceptibilidad al desarrollo y
progresión de tumores.
2008
FAECC
Caracterización de un nuevo modelo de adenocarcinoma
pancreático ductal: búsqueda de nuevos marcadores de
detección precoz y ensayo de nuevas dianas preventivas
y terapéuticas.
2008
FMMA
Identificación de genes modificadores del fenotipo
tumoral en familias con cáncer de mama asociadas a
mutaciones en los genes BRCA.
2008
FMMA
Título del proyecto
145
146
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
CNIO
CIC-bioGUNE
Instituto Catalán
de Oncología
Duración
Financiación
Linfomas B de célula pequeña: Identificación de
marcadores de mutación somática en genes IgVH.
2008
Fundación
La Caixa
Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) CONSOLIDER.
2006
MINNCIN
Farmacogenética de taxanos: Neurotoxicidad y eficacia
terapéutica.
2008
Fundación Ramón
Areces
Validación clínica de test genéticos para la evaluación y
selección de terapia en pacientes con cáncer colorrectal
(COLOGENETICS).
—
—
Genotipado de alta densidad de la región 6p21 para la
identificación de polimorfismos asociados a
susceptibilidad a Diabetes mellitus tipo 1.
—
—
Identificación de nuevos genes asociados a Diabetes.
—
—
Genotipado de alta densidad de las regiones MHC (6p21)
y LCR (19q3.3) en poblaciones HLA-B27 para localizar
variantes genéticas asociadas a Espondilitis Anquilosante.
—
—
Estudio de polimorfismos genéticos asociados a Alzheimer
mediante genotipado de SNP de alta densidad.
—
—
Identificación, combinando ensayos de proteómica y
ChIP, de proteínas asociadas con Sp1 en la cromatina el
proteoma Sp1.
—
—
Determinación de la expresión diferencial de
fosfoproteínas en muestras de hígado de ratones MAT1AKO, identificación de vías de señalización y confirmación
de los resultados obtenidos en pacientes con NASH.
—
—
HiPerDART: development of high performance diagnostic
array replication technology.
2007
UE
Identificación de genes candidatos mediante el estudio de
redes de regulación génica.
—
FIS
Identificación y validación de marcadores proteicos en plasma
para el diagnóstico y el pronóstico del cáncer colorrectal.
2005
FIS
ONCNOSIS: Identificación de biomarcadores con valor
diagnóstico y terapéutico para enfermedades neoplásicas.
2005
CENIT
Susceptibilidad genética para el desarrollo de linfomas.
Interacción con agentes infecciosos y exposiciones
ambientales. Estudio multicéntrico internacional EPILYMPH.
2004-2006
FIS
Estudio de la expresión de apc en poliposis adenomatosa
familiar (PAF). Contribución a la tumorgénesis y
aplicaciones diagnósticas.
2004-2006
Fundació
La Caixa
Ampliación del estudio de polimorfismos genéticos
potencialmente asociados al riesgo de cáncer gástrico.
2003-2006
MCyT
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Instituto Catalán
de Oncología
(continuación)
Título del proyecto
Duración
Financiación
Factores genéticos, ambientales y de expresión fenotípica
asociados a la progresión de lesiones precursoras de
cáncer gástrico y de úlcera péptica en una población
española de alto riesgo.
2003-2006
FIS
Papel de los polimorfismos en genes reparadores del ADN
en el cáncer colorrectal esporádico y familiar.
2004-2006
FIS
Genotipos y haplotipos asociados al cáncer gástrico en la
población europea y su interacción con factores
ambientales.
2007-2009
Fundació
La Caixa
Identificación del gen/es supresor tumoral localizado en
el brazo corto del cromosoma 4, en la región 4p14-16 en
tumores colorrectales y metástasis hepáticas.
—
—
Biología tumoral y mecanismos de resistencia al tratamiento
con cisplatino en tumores germinales testiculares.
—
—
Factores pronósticos en tumores colorrectales y
metástasis hepáticas.
—
—
Identificación de genes de resistencia a los tratamientos con
5-FU en el nemátodo C. elegans como organismo modelo.
—
—
Búsqueda de marcadores no invasivos de angiogénesis
(“surrogate markers”) en ensayos clínicos con
antiangiogénicos (línea de investigación).
—
—
Estudio de la expresión de APC en Poliposis Adenomatosa
Familiar (PAF). Contribución a la tumorigénesis y
aplicaciones diagnósticas.
—
—
Estudio de la implicación de la metilación de promotores
de genes supresores de tumores en la progresión del
cáncer colorrectal. Aplicación de las técnicas de arrays de
mutación puntual para detectar cambios químicos en las
secuencias de ADN.
—
—
Estudio de las alteraciones epigenéticas involucradas en
el cáncer colorrectal y el proceso de envejecimiento.
—
—
Estudi polimorfismes en els gens BCRA1 i BCRA2.
2009
—
Análisis de metilación global de genoma mediante
tecnología illumina.
2009
—
Goldengate de metilación.
2009
—
2006-2008
FIS
2006
FUNCIS
Aductos aromáticos del ADN, susceptibilidad genética
y riesgo de cáncer de pulmón, estómago, mama,
colon y recto.
Análisis de la influencia que tiene en el cáncer de mama
un conjunto de polimorfismos genéticos que codifican
enzimas y receptores para las hormonas esteroideas.
147
148
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Instituto Canario
de Investigación
del Cáncer
Duración
Financiación
Mapeo de factores genéticos de susceptibilidad en
enfermedades complejas: aplicación al asma y fenotipos
asociados.
2009
—
Asociación de variantes en genes marcadores inflamatorios
de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
2009
—
Determinantes genéticos en cáncer de endometrio:
Estudio de casos y controles anidado en la cohorte “CDC
DE CANARIAS”.
2005-2007
FUNCIS
Extracellular proteases and the cancer degradome:
innovative diagnostic markers, therapeutic targets and
tumour imaging agents (CANCERDEGRADOME).
—
UE
Identificación de marcadores de valor diagnóstico
pronóstico y terapéutico en la enfermedad neoplásica.
2007
MEC
—
FIS
Determinación de biomarcadores de estrés oxidativo
(enzimas antioxidantes, aductos del ADN y metabolitos
de la peroxidación de los lípidos) mediante técnicas de
espectrometría de masas.
2007
—
High-throughput in depth molecular characterization of
familial and sporadic paragangliomas: identification of
new candidate genes involved in paraganglioma
tumorigenesis and genetic modifiers of the phenotypical
expression in SDH-linked tumors.
—
—
Marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapia
en los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello.
2007
—
—
—
Determinación de perfiles moleculares de expresión de
microRNA en tumores de origen glial.
2006
MEC
Determinación de la significación pronóstica de las
moléculas relacionadas con la angiogénesis y la adhesión
celular en los carcinomas de la cavidad oral, la orofaringe
y las glándulas salivares.
2007
FIS
Genes expresados diferencialmente en los dos
hemisferios cerebrales como candidatos al trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
2009
—
Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) CONSOLIDER.
2006
MICINN
Identificación de nuevas fuentes de variación genómica
que afectan la susceptibilidad a enfermedades humanas
frecuentes.
2008
PN
Título del proyecto
Influencia de los polimorfismos en el promotor del gen de
metaloproteasas en el riesgo a desarrollar cáncer de
pulmón y tiempo de supervivencia.
Instituto
Universitario
de Oncología
del Principado
de Asturias
Identificación de un patrón de expresión de
metaloproteasas y sus inhibidores por el estroma
prostático implicado en el riesgo de cáncer.
Centre de Regulació
Genómica
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
CIBERESP
Institut
de medicina
predictiva
i personalitzada
de càncer
Instituto
de Investigación
Biomédica
de Bellvitge
IMIM Hospital
del Mar
Duración
Financiación
Development and application of biomarkers of dietary
exposure to genotoxic and inmunotoxic chemicals and of
biomarkers of early effect using mother-child birth
controls and biomarks.
2005
UE
Susceptibilidad genética a las patologías del tiroides.
Identificación de nuevos factores de susceptibilidad y
análisis de factores de respuesta al daño genético.
2007
MEC
Optimización del ensayo del cometa como método
alternativo para la evaluación de los efectos genotóxicos
de los compuestos químicos.
2007
FMMA
Micronúcleos en células uroteliales como biomarcadores
de progresión en cáncer de vejiga urinaria.
—
ISCIII
Estudi sobre el rics genètic en poblacions humanes
exposades a l'arsènic.
—
—
Definición y caracterización de dominios epigenéticos en
células normales y tumorales.
2008
PN
Epigenómica para un mejor diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de la leucemia linfóblastica aguda en niños.
—
AECC
2006
MINNCIN
Epidemiología clínica y molecular del cáncer de páncreas
exocrino, la pancreatitis crónica y el cáncer del sistema
biliar extrahepático.
—
—
Análisis de las fases intra- y extra- hospitalarias del
“intervalo síntoma-tratamiento” (IST) y de su impacto sobre
la supervivencia. Detección precoz del cáncer de mama.
—
—
Papel de los genes K-RAS y P53 en el diagnóstico, el
pronóstico y la etiología del cáncer de páncreas exocrino
y el cáncer de vías biliares.
—
—
Estudi de les diferències d'expressuó genètica entre el
càncer de pròstata clínicament significatiu i les varietats
latent i incidenta.
—
—
Integration of DNA, RNA and protein markers in a tool for
the prognosis and diagnosis of human disease.
—
UE
Desarrollo y evaluación de herramientas bioinformáticas
para estudios de epidemiología genética y
farmacogenética.
—
ISCIII
Estudio de las alteraciones genéticas implicada en el
cáncer cutáneo no melanoma de evolución agresiva
mediante la técnica de microarray de tejidos por
hibridación in situ fluorescente.
—
FIS
Título del proyecto
Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) CONSOLIDER.
149
150
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IMIM Hospital
del Mar
(continuación)
Título del proyecto
Duración
Financiación
Estudio farmacogenómico de los polimorfismos en los
genes reparadores del DNA en pacientes afectados de un
cáncer de cabeza y cuello.
—
FIS
Estudio inmunohistoquímico mediante microarray tisular
(TMA) del patrón de expresión molecular en cáncer de
próstata.
—
—
Estudio inmunohistoquímico mediante microarray tisular
(TMA) del patrón de expresión molecular en cáncer de
urotelio (vesical y pelvis renal).
—
FIS
Desarrollo de melanoma maligno en pacientes portadores
de nevus displásico: valor predictivo de la expresión de
Ki-67, BCL-2, p-53, ciclinas A, B1, D1 i E y de M-35.
—
—
Caracterización genética de células tumorales circulantes (CTC)
y del tumor primario en pacientes con cáncer de mama:
identificación de nuevos marcadores con valor pronóstico.
—
FIS
Caracterización genética del carcinoma escamoso cutáneo
mediante array-hgc y confirmación con hibridación in situ
fluoresecente en arrays titulares.
—
Asociació
Epanyola contra
el cáncer de
Catalunya
Análisis de la expresión genética mediante arrays de baja
densidad en trobocitemia esencial. Relación con otros
síndromes mieloproliferativos crónicos Ph negativos y con
la anemia refractaria sideroblástica con trombocitosis.
—
FIS
Estudio de las diferencias de expresión genética entre el
cáncer de prostata clínicamente significativo y las
variables latente e incidental.
—
FIS
Genómica del cáncer (Proyecto cooperativo red de
centros de cáncer. Subproyecto Nodo Fundación PRBB).
—
FIS
Caracterización genética de la mocosi fungoide tumoral y
linfomas primarios cutáneos de células T no micosis
fungoide mediante Array-HGC y confirmación con
hibridación in situ fluorescente en arrays tisulares.
—
FIS
Estudio piloto de genotipo, epigenética, redes de
señalización hormonal y transcriptoma en cáncer de mama.
—
FIS
Taxomanía molecular de los linfomas. Genómica funcional
aplicada al diagnóstico y tratamiento de las neoplasias
linfoides.
—
FIS
Caracterización genética de lesiones proliferativas,
carcinoma intraductal y carcinoma infiltrante de mama
mediante microdisección con láser, DOP-PCR e hibridación
genómica comparada.
—
FIS
Papel de los genes K-ras y p53 en el diagnóstico, el
pronóstico y la etiología del cáncer de páncreas exocrino
y el cáncer de las vías biliares extrahepáticas.
—
FIS
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IMIM Hospital
del Mar
(continuación)
Título del proyecto
Duración
Financiación
Estudio multicéntrico sobre el papel del oncogen K-ras y
del gen p53 en el diagnóstico, el pronóstico y la etiología
de cáncer de páncreas exocrino (PANK-ras II).
—
FIS
Estudi de les diferències d'expressuó genètica entre el
càncer de pròstata clínicament significatiu i les varietats
latent i incidental.
—
—
Estudi de marcadors moleculars en neoplàsies
hematològiques.
—
—
Evaluación de la respuesta al tratamiento citorreductor
mediante cuantificación de poblaciones clonales según
estado mutacional JAK2 V617F y polimorfismos asociados
al cromosoma X en pacientes con trombocitemia esencial.
—
FMMA
Papel de MKP-1 y NF-KB en la reversión de
quimiorresistencia: análisis in vitro, ex vivo y de
expresión en tumores humanos.
—
FIS
Estudio de marcadores moleculares para el diagnóstico de
la trombocitemia esencial.
—
FIS
Taxomanía molecular de los linfomas. Genómica funcional
aplicada al diagnóstico y tratamiento de las neoplasias
linfoides.
—
FIS
Polimorfismos de los genes reparadores de DNA en
enfermos con cáncer de cabeza y cuello tratados con
radioterapia y correlación con otros factores moleculares
de radio-resistencia.
—
MERCK FARMA I
QUIMICA, S.A.
Proteómica de ciclo celular en cáncer de mama humano.
—
MEC
Alteraciones del perfil lipídico en pacientes con
adenocarcinoma de próstata infiltrante comparando tres
tratamientos: orquiectomía, estrógenos, tratamiento
combinado de análogos LH-RH + flutamida.
—
FIS
Expresión de moléculas "MIC-A" en el epitelio bronquial
de fumadores: ¿un marcador de susceptibilidad a la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?
—
FIS
Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedades
respiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas.
—
FIS
Análisis transcriptómico y proteómico de los procesos de
proliferación, diferenciación y regeneración en epitelio de
colon humano. Convenio de regulación del programa de
I+D COLOMIC.
—
CNIO
Validación de biomarcadores neonatales de consumo
materno de alcohol durante el embarazo.
—
Ministerio
de Sanidad
Multiple new systemic phenotypic biomarkers for the
prediction of first major cardiovascular events in a high
cardiovascular risk population. Modulation by a
Mediterranean-type diet.
—
Ministerio de
Sanidad
151
152
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IMIM Hospital
del Mar
(continuación)
Duración
Financiación
Estudio coordinado red de genotipación y psiquiatría
genética: Estudio genético de las vías funcionales
subproyecto Nodo-3: Estudio genético de las vías
funcionales implicadas en trastornos de ansiedad,
depresión, abuso de substancia y TDA.
—
FIS
Estudio de genes implicados en susceptibilidad y la
respuesta farmacológica de trastornos mentales:
ansiedad, afectivos, síndrome de déficit de atención e
hiperactividad y drogas de abuso.
—
FIS
Estudio y validación de un marcador biológico precoz de
la recaída en el consumo de heroína.
—
FIS
Medida de la exposición a carcinógenos del humo
ambiental de tabaco (HAT) y desarrollo de nuevos
biomarcadores de exposición acumulada en adultos no
fumadores expuestos al HAT.
—
FIS
Development and standardization of metodologies to
detect biomakers of androgenic steroids and peptide
hormones misuse in sports.
—
—
Polimorfismos genéticos y enfermedad cardíaca coronaria:
estudio caso-control en pacientes de edad inferior a 60 años
y en sujetos sanos de edad superior a 74 años.
—
FIS
Efecto del polimorfismo inserción/delección del gen de la
enzima conversora de la angiotensina I sobre las cifras
de hemoglobina y la presencia de anemia en pacientes
con insuficiencia cardiaca.
—
Sociedad
Española
de Cardiología
“Fine mapping” para identificar genes y variantes genéticas
relacionadas con infarto agudo de miocardio: un estudio
caso control. El estudio FIMAGAMI (FIne MApping for Genes
related to Acute Myocardial Infarction).
—
FIS
Estudio farmacogenético y de predicción de la depresión
inducida por el tratamiento de la hepatitis C crónica con
interferón alfa pegilado y ribavirina. Estudio PSIGEN-VHC.
Subprojecto coordinado II.
—
FIS
Estudio de factores de patogenicidad y marcadores
moleculares en cepas de Cryptococcus neoformans
variedad gattii aisladas en España.
—
FIS
Expresión génetica y síntesis proteica del sistema de
regulación OPG/RANKL.
—
FIS
Bases genéticas de la osteoporosis: estudios de
asociación y estudios funcionales de nuevos
polimorfismos en los promotores de genes candidatos.
—
MCyT
Paper del polimorfisme del gen receptor de la vitamina D,
gen receptor d'estrógen, gen del colàgen tipus Ialfal, i del
alfa2-HS glicoproteina en el diagnòstic de l'osteoporòsi i
la seva influència en el tractament hormonal sustitutori.
—
—
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
IMIM Hospital
del Mar
(continuación)
Complexo
Hospitalario
Universitario
de Vigo
Título del proyecto
Duración
Financiación
Lipoproteínas de alta densidad, apo Al, paraoxonasa,
polimorfismos genéticos, LDL oxidadas, factores de riesgo
cardiovascular.
—
FIS
Polimorfismes del gen de la lipoproteina lipasa associats
amb un perill lipoprotèic de risc cardiovascular a una
mostra poblacional de Girona.
—
Sociedad
Catalana de
Cardiología
Avaluació de marcadors genètics en la predicció de risc
cardiovascular.
—
Centre
d'innovació i
desenvopament
empresarial
Interacción de las variantes genéticas y marcadores de
susceptibilidad individual a las enfermedades
cardiovasculares con estilos de vida y medidas
antropométricas.
—
FIS
HUELLA: determinación de un patrón de proteínas
aplicado al diagnóstico, seguimiento y valoración de la
respuesta terapéutica de tumores sólidos de distinta
localización.
2007-2009
Proxectos Xunta
Valor diagnóstico y pronóstico de la detección de
alteraciones epigenéticas en el estudio del derrame
pleural maligno.
2007
Proxectos Xunta
Enfermedades lisosomales de depósito: diagnóstico,
monitorización terapéutica y búsqueda de nuevos
marcadores biológicos.
2007
Proxectos Xunta
2006-2008
FIS
Evaluación de un biomarcador proteico como ayuda al
diagnóstico, pronóstico y seguimiento de las lesiones
cerebrales agudas traumáticas y vasculares.
—
FIS
Estudio BACS-BAMI (Biomarkers in Acute Coronary
Syndrome & Biomarkers in Acute Myocardial Infarction).
—
FIS
2007-2010
Fundación Ramón
Areces
2008
MEC
Estudio de la proteína relacionada con la parathormona
como posible marcador tumoral en cáncer de próstata.
—
AEU
Astra-Séneca
Búsqueda de nuevas proteínas diagnósticas y pronósticas
en la enfermedad cardiovascular mediante análisis
proteómico.
—
FIS
Validación de la proteína de shock térmico-27 (sHSP-27)
como un posible marcador de la enfermedad cardiovascular.
—
INDAS
Influencia de los factores genéticos en la hepatotoxicidad
inducida por fármacos antituberculosos en pacientes de
raza caucásica.
Búsqueda de marcadores genéticos diferenciales entre
dos tipos de respuesta frente a la misma exposición
alergénica: tolerancia vs sensibiliación.
Proteómica cardiovascular.
Fundación
Jiménez Díaz
153
154
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Fundación
Jiménez Díaz
(continuación)
Duración
Financiación
Estenosis aórtica degenerativa. Estudio de aspectos
patogénicos mediante análisis proteómico.
—
Sociedad
Española de
Cardiología
Estudio de nuevas proteínas diagnósticas y terapéuticas en la
enfermedad cardiovascular mediante análisis proteómico.
—
MEC
Proteómica cardiovascular: obtención de perfiles proteicos
de la placa de ateroma humana por espectrometría de
masas de tejidos.
—
FMMA
2005
MEC
Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN en
relación con la respuesta al tratamiento) en
enfermedades neuropsiquiátricas y CCR.
—
—
Genes involucrados en cáncer de mama y colorrectal.
—
—
Genes involucrados en enfermedades psiquiátricas
(esquizofrenia y depresión postparto).
—
—
Biomarcadores en enfermedades neurológicas (migraña y
ataxias).
—
—
Biomarcadores en enfermedades cardiovasculares
(arritmias responsables de muerte súbita).
—
—
Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN en
relación con la respuesta al tratamiento) en
enfermedades neuropsiquiátricas y CCR.
—
—
Estudio de la modulación de la proliferación y progresión
tumoral mediada por ptov1: interacción con las rutas de igf1, notch, y wnt y expresión en tissue-arrays de tumores.
2008
PN
Identificación de biomarcadores de isquemia cerebral
mediante análisis de expresión génica y proteica de
diferentes poblaciones culturales obtenidas por
microscopía-catapultaje-láser en core y penumbra tras el
ictus en humanos.
2006-2008
FIS
Geno-tPA: búsqueda de patrones genéticos predictivos de
la evolución del paciente con ictus isquémico después del
tratamiento con t-PA.
—
—
GRECOS: genotipaje del riesgo de recurrencia del ictus.
—
—
Identificación y uso de biomarcadores pronósticos en el
ictus isquémico.
—
—
Fragmentos carboxyterminales del proto-oncogén HER2
en cáncer de mama.
—
—
Sustratos de metaloproteasas en cáncer de mama.
—
—
Título del proyecto
Estudio funcional y genético de la MAO en pacientes con
trastorno obsesivo compulsivo. Implicaciones en el
tratamiento y en el pronóstico.
Fundación
Pública de
Medicina
Xenómica
Hospital
Universitario Vall
D’Hebrón
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Duración
Financiación
2002
—
Identificación de perfiles de expresión con valor
pronóstico (línea de investigación).
—
—
Estudio de las alteraciones epigenéticas de metilación
aberrante, anomalías cromosómicas y desarrollo del cáncer
colorrectal, identificación de factores moleculares asociados a
la generación de aneuploidías tumorales, inestabilidad
cromosómica y alteraciones asociadas a condensación y
segregación cromosómica en cáncer (línea de investigación).
—
—
Función del complejo PTO/V1/Flotilina-1/rack 1 en la
proliferación y en la progresión tumoral. Validación in
vivo sobre tissue-arrays de tumores humanos y en el
modelo murino tramp de cáncer de próstata.
2005
PBiom
Background genético para predecir ICTUS.
2008
—
Identificación y caracteritzación del degradoma de
metaloproteasas implicadas en la progresión tumoral
(línea de investigación).
—
—
Nuevas estrategias de análisis proteómico basadas en la
selección específica de péptidos N-terminales (línea de
investigación).
—
—
Identificación de marcadores moleculares de diagnóstico y
pronóstico en el cáncer de endometrio (línea de investigación).
—
—
Identificación y caracterización de perfiles genéticos,
fenotípicos y funcionales de carácter diagnóstico y
pronóstico involucrados en la génesis de la hernia
incisional en tejido conectivo y muscular.
Mecanoseñalización (línea de investigación).
—
—
Diagnóstico molecular de la enfermedad de von
Willebrand: estudio de la relación genotipo-fenotipo y
aplicación al diagnóstico clínico (línea de investigación).
—
—
Identificación de las mutaciones responsables de hemofilia
A en la población española: aplicación en el desarrollo de
alternativas terapéuticas (línea de investigación).
—
—
Polimorfismos génicos en familias con uno o más
miembros afectados de LES (línea de investigación).
—
—
Clasificación molecular de los sarcomas de partes blandas
mediante el análisis de alteraciones genéticas y estudios
de expresión génica mediante arrays de cDNA (línea de
investigación).
—
—
Caracterización del patrón de expresión de nuevas
isoformas de tirosina hidroxilasa descritas por nuestro
grupo en el neuroblastoma (línea de investigación).
—
—
Título del proyecto
Valor pronóstico de variables biológicas definidas
mediante tissue microarrays (TMA) en cáncer de
próstata. Influencia del tratamiento hormonal sobre el
perfil de expresión.
Hospital
Universitario Vall
D’Hebrón
(continuación)
155
156
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Hospital
Universitario Vall
D’Hebrón
(continuación)
Hospital Clínico
San Carlos
Hospital
Universitario 12
de octubre
Título del proyecto
Duración
Financiación
Caracterización de posibles marcadores tumorales como
factores de pronóstico oncológico (línea de investigación).
—
—
Identificación de marcadores tumorales del
adenocarcinoma endometrial a partir de un panel de 297
secuencias diferencialmente expresadas aisladas por
hibridación de microarrays (línea de investigación).
—
—
Investigación de genes candidatos en regiones de
susceptibilidad para la esclerosis múltiple (línea de
investigación).
—
—
Estudio de marcadores inmunológicos y hormonales
asociados con la fatiga en pacientes con esclerosis
múltiple (línea de investigación).
—
—
Búsqueda de biomarcadores diagnósticos y pronósticos
en el ictus (línea de investigación).
—
—
Determinación de marcadores de utilidad diagnóstica
tumoral, obtención de marcadores específicos de recidiva
y metástasis oculta y determinación de nuevas dianas
terapéuticas y de perfiles moleculares (transcriptomas)
tumorales (línea de investigación).
—
—
Identificación de nuevos marcadores pronósticos de cáncer
colorrectal mediante el análisis de la expresión génica global.
2004
FMMA
Caracterización molecular mediante Tissue-Array de
factores predictivos de respuesta al tratamiento, recidiva
y metástasis en cáncer colorrectal.
2004
FMMA
Estudio de microarrays de cDNA para la identificación de
genes de expresión diferenciada como potenciales
marcadores de riesgo de transformación maligna en
células bronquiales.
2002-2004
FIS
Análisis mediante tissue-array de marcadores moleculares
relacionados con el desarrollo de metástasis hepáticas en
el cáncer de colon estadio B de Dukes (T2N0).
2002-2004
FIS
Caracterización molecular mediante tissue-array de subgrupos
biológicos de carcinomas no microcíticos de pulmón estadio I
y II con mayor potencial de recidiva y metástasis.
2004-2006
—
Análisis mediante tissue-array de marcadores moleculares
relacionados con la supervivencia , recurrencia y respuesta
al tratamiento en el cáncer de colon.
2004-2006
FMMA
Análisis de caracteristicas moleculares, mutaciones de
ckit y PDGF, y clinicopatólogicas en tumores del estroma
gastrointestinal. Implicaciones en diagnóstico, pronóstico
y tratamiento.
2005-2007
FMMA
2009
—
Farmacogenómica y screening molecular en linfoma
folicular: Evaluación de la tolerancia a fármacos e
identificación de nuevas alteraciones genéticas.
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Título del proyecto
Duración
Financiación
Fundación
Investigación
Biomédica
Hospital General
Universitario
de Elche
Análisis farmacogenómico en pacientes con enfermedad
de Alzheimer II.
2009
—
Estudio de la asociación de variantes genéticas MLH1,
MSH2, MSH6, ARLTS1 y MYH con cáncer colorrectal de
tipo esporádico y familiar.
2009
—
Fundación
Progreso y Salud
Molecular characterization of human multiple myeloma
cell lines by genome-wide profiling.
2009
—
Hospital de la Paz
Genotipado polimorfismos CYP2c9 y vVKORC.
2009
—
Hospital Ramón
y Cajal
Aplicación de chips de ADN (arrays) a la identificación de
nuevos genes y al diagnóstico de algunas enfermedades
genéticas.
—
—
Polimorfismos de genes de la vía metabólica del
colesterol como factores de riesgo de enfermedad de
Alzheimer.
—
—
Estudio de asociación genética de la migraña no
hemipléjica con los genes candidatos posicionales
localizados en los cromosomas X, 4, 6, 11, 14, 15 y 18
en subpoblaciones cántabras y canarias.
—
—
Análisis de la expresión génica y de la secreción de
citocinas en células mononucleares circulantes de
pacientes con arteritis de células gigantes y la polimialgia
reumática.
—
—
Estudio de la asociación génica de la migraña con los
genes que codifican el receptor GABA 1A y el canal de
sodio SCN1A en la población Cántabra en general Pasiega
y Lebaniega.
—
—
Cannabis y psicosis: estudio de marcadores genéticos y
de factores clínicos y cognitivos pronósticos de
discapacidad.
—
—
Genetics and neuroimaging markers of shcizophrenia.
—
—
Proyecto de identificación de marcadores de valor de
diagnóstico pronóstico y terapéutico en la enfermedad
neoplásica (Proyecto ONCNOSIS).
—
—
Polimorfismos de genes relacionados con la producción y
agregación de alfasinucleina como factores de riesgo de
enfermedad de Parkinson.
—
—
Estudio del papel de los mecanismos epigenéticos en el
fenotipo de propensión al cáncer de la anemia de
FANCONI.
—
—
Investigación genómica en pacientes con un primer
episodio de esquizofrenia: identificación de marcadores
genéticos y farmacogenéticos.
—
—
Hospital Marqués
de Valdecilla
157
158
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Hospital Marqués
de Valdecilla
(continuación)
Hospital Clínico
Universitario
Lozano Blesa
Hospital Clinic
Hospital
Universitario
Miguel Servet
Fundación
Pública Galega
de Medicina
Xenómica
Duración
Financiación
Identificación de los genes y rutas de señalización
implicados en el fenotipo de anemia de Fanconi: modelo
de propensión al cáncer.
—
—
Estudio de la asociación de polimorfismos de un único
nucleótido de las metaloproteinasas de matriz 9 y 12 con
la arteritis de células gigantes.
2008
—
Polimialgia reumática y arteritis de células gigantes:
estudio del patrón de secreción de citocinas y de la
expresión génica en células de sangre periférica.
2006
—
Estudio genético de la migraña y las variantes de los
receptores de estrógenos esr1 y esr2, de progesterona y
de fsh y de la aromatasa cyp19a1.
2006
—
Alteraciones epigenéticas como biomarcadores de
progresión neoplásica en Esófago de Barrett: análisis de
hipermetilación de islas CpG e hipometilación global.
2008
Gobierno
de Aragón
Molecular signatures to improve diagnosis and outcome
prediction in lymphomas.
2005-2010
NIH
Molecular mechanisms associated with clinical
progression and drug resistance in mantle cell lymphoma.
2005-2007
Lymphoma
Research
Foundation
Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión de
neoplasias linfoides. identificación de posibles genes
implicados y evaluación de su relevancia clínica.
2005-2008
MEC
Investigación de la genética del riesgo de padecer una
enfermedad coronaria en voluntarios con
hipercolesterolemia familiar.
2008
—
Estudio genético y enzimático de pacientes españoles
afectos de la enfermedad de Gaucher, así como de la
validación de marcadores subrogados de la enfermedad.
2008
—
Desarrollo y validación de marcadores relacionados con la
afectación ósea en la enfermedad de Gaucher tipo 1 y su
utilidad en la predicción de la respuesta.
2003
FIS
Epidemiología molecular de la tuberculosis multirresistente
en España: estudio de nuevos marcadores y caracterización
molecular de cepas epidémicas.
2003
FIS
Marcadores inflamatorios y arteriosclerosis en las
hipercolesterolemias autosómicas dominantes (línea de
investigación).
—
—
Farmacogenética-oncogenética (línea de investigación).
—
—
Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN en
relación con la respuesta al tratamiento) en
enfermedades neuropsiquiátricas y CCR.
—
—
Título del proyecto
Biomarcadores para Uso Clínico
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Fundación
Pública Galega de
Medicina
Xenómica
(continuación)
Aromics
Anaxomics
Biotech
Genyca Innova
Proalt
Biokit
Duración
Financiación
Genes involucrados en cáncer de mama y colorrectal.
—
—
Genes involucrados en enfermedades psiquiátricas
(esquizofrenia y depresión postparto).
—
—
Biomarcadores en enfermedades neurológicas
(migraña y ataxias).
—
—
Biomarcadores en enfermedades cardiovasculares
(arritmias responsables de muerte súbita).
—
—
Fundación Barrie de la Maza.
—
—
Biosensores para detección de patógenos (S. Aureus,
Legionella, Salmonella, E Coli).
—
—
Biosensor para detección de polimorfismos genéticos.
—
—
Nuevas terapias para enfermedades neurodegenerativas.
—
—
Nuevas terapias y métodos de diagnóstico para esclerosis
múltiple.
—
—
Desarrollo de antibióticos en infecciones nosocomiales.
—
—
Identificación de dianas secundarias y diseño de fármacos
para enfermedades relacionadas con el envejecimiento
mediante análisis estructural y funcional de rutas biológicas.
2007
MEC
Identification and validation of novel drug targets in Gramnegative bacteria by global search: a trans-system approach.
2007
UE
Development of an in vitro tool for differential diagnosis
of Chronic Obstructive Pulmonary Disease based on
protein patterns in sputum samples.
—
UE
Búsqueda de polimorfismos relacionados con la obesidad
en humanos.
—
—
Caracterización y genotipado de papilomavirus humano.
—
—
Nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano del
cáncer colorrectal.
2007-2008
—
Desarrollo de anticuerpos recombinantes de interés
diagnóstico y terapéutico frente a marcadores diferenciales
de células troncales tumorales en cáncer colorrectal.
2008-2009
—
Generación de proteínas recombinantes y anticuerpos
de interés en el diagnóstico temprano del cáncer
colorrectal.
2008-2009
—
Aplicación de la tecnología de amplificación por círculo
rodante en la detección de marcadores genéticos de
riesgo trombótico.
2008
Título del proyecto
MEC
159
160
Genoma España
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS
CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)
Centro
Título del proyecto
Duración
Financiación
Digna Biotech
Desarrollo de biomarcadores para la 5-metiltioadenosina
en la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple.
2008
MEC
Dominion
Pharmakine
Determinación y validación de nuevas alteraciones
citogenómicas en células tumorales de metástasis
hepáticas resecadas en pacientes con cáncer de colon.
Correlación con su potencial como marcadores de
diagnóstico/pronóstico de la enfermedad.
2008
MEC
PharmaMar
Identificación de marcadores moleculares de respuesta a
fármacos antitumorales.
2008
MEC
One Way Liver
Genomics
Proyecto hepatomet, aplicación de la metabolómica en la
búsqueda de marcadores de enfermedades hepáticas.
2008
MICINN
Proyecto microfluidics, desarrollo de dispositivos
microfluídicos para la detección de de biomarcadores.
2008
MICINN
Diseño, desarrollo, producción y comercialización de
sistemas de diagnóstico, pronóstico y respuesta a
tratamiento de enfermedades complejas humanas.
—
—
Caracterizar biomarcadores genéticos (polimorfismos o SNP)
en muestras de DNA de saliva o sangre en enfermedades
tales como la esclerósis múltiple, la enfermedad inflamatoria
intestinal o la espondilitis anquilosante.
—
—
Identificación de biomarcadores noveles mediante
diversos programas de discovery utilizando herramientas
de proteómica como microarrays de anticuerpos técnicas
de electroforesis bidimensional; diseño de anticuerpos
exclusivos para la validación cuantitativa de marcadores
en muestras biológicas no invasivas.
—
—
Desarrollo especializado orientado al diagnóstico primario
y de recurrencia del cáncer de vejiga.
—
—
Diagnóstico edl, desarrollo de un sistema de diagnóstico
y monitorización del tratamiento de las enfermedades de
depósito lisosomal (edl), empleando herramientas de
proteómica y metabolómica.
2008
MICINN
PROYECTO NAPPA - Identificación de biomarcadores de
cáncer de pulmón mediante la tecnología de microarrays
NAPPA (Nucleic Acid Programmable Protein Array).
2008
MICINN
Integración de tecnologías genómicas y metabolómicas
en el diagnóstico y tratamiento de la endometriosis.
2008
MICINN
Progénika
Biopharma
Proteómika
Genetadi Biotech
Tabla 22. Proyectos de investigación españoles relacionados con biomarcadores de uso clínico.
Fuente: elaboración propia.
Acrónimos:
MEC, Ministerio de Educación y Ciencia; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; UE, Unión Europea; MSC, Ministerio de Sanidad y Consumo; MCyT, Ministerio de Ciencia y Tecnología; CM, Comunidad de Madrid; ISCIII, Instituto de Salud Carlos III; MICINN, Ministerio de Ciencia e Innovación; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Científicas; CIBERESP, Centro de Investigación Biológica en Red en Epidemiología y Salud Pública; CIEMAT, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas; CNIO, Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas; IDIBAPS, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer; SAS, Sistema Andaluz de Salud; FMMA,
Fundación Mututa Madrileña Automovilista; FMTV, Fundació La Marató de TV3; AEU, Asociación Española de Urología; FIPSE, Fundación para
la Investigación y la Prevención del Sida en España: NIH, National Institute of Healt; JCCM, Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha.
Biomarcadores para Uso Clínico
Anexo II. Test comerciales y en desarrollo para el diagnóstico,
estratificación de pacientes y análisis de respuesta a fármacos
Test
Compañía
Aplicaciones
Oncotype DX®
Genomics Health
Test de diagnóstico que estudia la expresión de 21 genes con el objetivo
de identificar subtipos de cáncer de mama.
BRACAnalysis®
Myriad Genetics
Test que valora el riesgo de desarrollo de cáncer de mama u ovario en
base a la presencia de mutaciones en los genes BRAC1/2.
COLARIS®
Myriad Genetics
Test que predice el riesgo de padecer cáncer colorrectal hereditario no
polipoideo mediante la detección de mutaciones en los genes MLH1,
MSH2, y MSH6, genes relacionados con este tipo de cáncer.
COLARIS AP®
Myriad Genetics
Test que analiza el riesgo de padecer cáncer y pólipos colorrectales
hereditarios mediante la detección de mutaciones en la familia de genes
APC y MYH.
MELARIS®
Myriad Genetics
Test de predicción que mide la probabilidad de desarrollar cáncer de páncreas
y melanoma mediante la detección de mutaciones en el gen p16.
HerceptestTM
Dako
Test de diagnóstico basado en la detección de una proteína concreta
producida por la sobreexpresión del gen HER2. Su uso se cinrcunscribe a
la selección de pacientes con cáncer de mama para ser tratados con
Herceptin.
c-Kit pharmDx™ Kits
Dako
Kit inmunohistoquímico cuyo objetivo es identificar la expresión de
proteínas como c-Kit (CD-117) en tejidos normales y en neoplasias.
EGFR pharmDx™
Dako
Test cuyo objetivo es identificar aquellos pacientes con cáncer de colon
que pueden responder al tratamiento con Erbitux.
ER/PR pharmDx™
Dako
Kit inmunohistoquímico cuyo objetivo es identificar la expresión de
proteínas como el receptor de estrógenos y de progesterona en tejidos
normales y en neoplasias.
FusionQuant®
y MLL FusionChip
Ipsogen
Ensayo estandarizado y chip de diagnóstico molecular para detectar la
presencia y guiar el tratamiento de ciertos tipos de cáncer - Leucemia.
Familion®
Genaissance /
Clinical Daa
Test genético que detecta mutaciones que pueden causar canalopatías
cardíacas (síndrome de Brugada, síndrome de QT largo y taquicardia
catecolaminérgica polimórfica ventricular).
PgxPredict™:
RITUXIMAB
Genaissance /
Clinical Daa
Test cuyo objetivo es predecir cómo responderán los pacientes al
tratamiento con Rituximab en el tratamiento de linfoma No-Hodgkin.
PgxPredict™:
WARFARIN
Genaissance /
Clinical Daa
Test cuyo objetivo es predecir cómo responderán los pacientes al
tratamiento con Warfarin, medicamento anticoagulante para el
tratamiento de patologías cardiovasculares.
OcuGene®
InSite Vision
Incorporated
Test genético que identifica pacientes con riesgo de padecer una forma de
glaucoma más agresivo y para guiar la terapia.
ViroSeq™
Celera
Diagnostics /
Abbot Molecular
Análisis de genotipado para detectar resistencia a fármacos y mutaciones
del gen de la proteasa en enfermos de VIH. Permite la estratificación de
los enfermos de cara a una mejor selección del tratamiento.
Invader® UGT1A1
Third Wave
Technologies, Inc.
Test que identifica los pacientes con riesgo de toxicidad severa frente al
tratamiento con el fármaco antineoplásico irinotecan.
161
162
Genoma España
TEST COMERCIALES Y EN DESARROLLO PARA EL DIAGNÓSTICO, ESTRATIFICACIÓN DE PACIENTES
Y ANÁLISIS DE RESPUESTA A FÁRMACOS (continuación)
Test
Compañía
Aplicaciones
PhenoSense GT™
ViroLogic
Análisis de genotipo combinado con análisis de fenotipo para estudiar la
resistencia a fármacos para el HIV.
GeneSeq™
ViroLogic
Análisis de genotipado que analiza la resistencia a los fármacos para el
tratamiento de HIV.
MapQuant Dx™
Ipsogen
Test de diagnóstico basado en tecnología de microarrays cuyo objeto es
mostrar la respuesta del paciente a quimioterapia, riesgo de metástasis y
de grado de proliferación del tumor.
CupPrint®
Ipsogen
Test de determinación del perfil de expresión genética en cáncer de origen
primario.
SmaPhile
Vita Genomics
Test de diagnóstico de utilidad en la predicción de asma.
MetaPro
Vita Genomics
Test para la identificación de individuos metabolizadores lentos / rápidos e
intermedios en relación con el metabolismo de fármacos.
FH-Profiler
Vita Genomics
Análisis de mutaciones en los genes ApoB o LDLR de utilidad en patologías
cardiovasculares.
APOE test
Vita Genomics
Genotipado del Gen APO-E para detectar susceptibilidad a hiperlipidemias.
OVANOME™
DNAPrint
Genomics
Test de diagnóstico basado en SNP cuyo objetivo es predecir la respuesta al
tratamiento con Taxol y Carboplatino en cáncer de ovario.
STATINOME™
DNAPrint
Genomics
Test cuyo objeto es predecir la respuesta al tratamiento con estatinas
(fármacos indicados en el tratamiento de patologías vasculares).
VeraTag™
Monogram
Biosciences
Tecnología encaminada a detectar y cuantificar proteínas individuales y
complejos protéicos, incluyendo homodímeros y heterodímeros de la familia
de recpetores celulares del factor de crecimiento epidémico.
Mammostrat®
Molecular
profiling
Test pronóstico de cáncer de mama basado en tecnología
inmunohistoquímica.
AlloMap®
xDx
Analiza la expresión de 20 genes a partir de una muestra de sangre
Predicción del rechazo del órgano transplantado – transplante cardiaco.
AmpliChip CYP450
Roche
Diagnostics
Microarrays. Analiza los genes del citocromo P450 para identificar alelos
asociados a metabolismos lentos o rápidos de absorción de fármacos.
ChemoFx®
Precicision
Therapeutics
Cultivo de células tumorales y exposición de las mismas a los fármacos;
evaluación inmunohistoquímica. Test que cuantifica la posible respuesta de
un paciente ante un tratamiento en oncología.
MammaPrint®
Agendia
Test que analiza la expresión de 70 genes en una muestra de tejido
congelada utilizando microarrays. Predice el riesgo recaída en cáncer de
mama de nodo linfático negativo tras cirugía.
PreGen-Plus™
Exact Sciences
Ensayo de detección de ADN en heces para diagnóstico de cáncer colorrectal.
Prostate PX
Aureon
Laboratories
Test que predice el riesgo de recurrencia y progresión del cáncer de
próstata tras prostatectomia. Valoración de 8 marcadores, incluyendo
factores clínicos y distribución de proteínas clave en la célula.
Tabla 23. Principales ejemplos de test disponibles comercialmente.
Fuente: Zika, E., Gurwitz, D. e Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and Potential Socioeconomic Impact in teh EU. IPTS-European Commission.
Biomarcadores para Uso Clínico
Anexo III. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA
en el contexto de medicamentos aprobados
*
Patología
Utilidad clínica del test
Medicamento
Tipo de test
C-KIT
Mesilato de
Imatinib (Glivec)
Informativo
• Sarcoma del estroma gastrointestinal.
• Medida de la respuesta frente a tratamiento con glivec.
Receptor de
quimiocinas CCR5
Maraviroc
(Celsentri)
Obligatorio
• V.I.H.
• Pronóstico de la respuesta frente a tratamiento con Maraviroc.
CYP2C19
Voriconazol
Informativo
• Infecciones fúngicas.
• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.
CYP2C9
Celecoxib
Informativo
• Artrosis o artritis reumatoide.
• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.
CYP2C9
Warfarin
Recomendado
• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y embolia
pulmonar.
• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.
CYP2D6
Atomoxetina
Informativo
• Tratamiento del transtorno por déficit de atención e
hiperactividad.
• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.
CYP2D6
Fluoxetina HCL
Informativo
• Tratamiento de depresión, del transtorno obsesivo
compulsivo y bulimia nerviosa.
• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.
Biomarcador
Deleción del
cromosoma 5q
Lenalidomida
Informativo
• Anemia producida por síndromes mielodisplásicos, mieloma
múltiple.
• La deleción del cromosa 5q se encuentra presente en un 2030% de pacientes*.
Deficiencia
del gen DPD
Capecitabina
Informativo
• Tratamiento de cáncer de mama y cáncer colorrectal.
• Predice la toxicidad del fármaco Capecitabina.
Expresión
de EGFR
Erlotinib
Informativo
• Tratamiento de cáncer de cuello.
• Predice la posible respuesta frente a tratamiento con
erlotinib (probable mejor respuesta en pacientes con
tumores EGFR positivo).
Expresión
de EGFR
Cetuximab
Informativo
• Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello de células
escamosas.
• Predice la posible respuesta frente a tratamiento (probable
mejor respuesta en pacientes con tumores EGFR positivo).
Expresión
de EGFR
Cetuximab
Obligatorio
• Tratamiento de cáncer colorrectal.
• Predice la posible respuesta frente a tratamiento (mejor
respuesta en pacientes con tumores EGFR positivo).
Deficiencia, y/o
mutación de los
receptores de la
lipoproteína de
baja densidad
(LDL)
Atorvastatina
Recomendado
• Hipercolesterolemia familiar.
• Ajuste de la dosis de medicamento en base al gen del
receptor de LDL.
La FDA garantiza la aprobación de la solicitud de fármaco nuevo adicional (sNDA) de REVLIMID(R) en combinación con dexametasona para el tratamiento de mieloma múltiple http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489
163
164
Genoma España
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS (continuación)
Biomarcador
Deficiencia
de G6PD
Patología
Utilidad clínica del test
Medicamento
Tipo de test
Rasburicasa
Recomendado
• Agente desintoxicante para el tratamiento antineoplásico.
• Predice la toxicidad por Rasburicasa (Pacientes con
deficiencia en la enzima G6PD pueden presentar reacciones
de toxicidad frente al fármaco).
Deficiencia
de G6PD
Primaquina
Informativo
• Tratamiento de la malaria.
• Predice la toxicidad por Primaquina (Pacientes con
deficiencia en la enzima G6PD pueden presentar reacciones
de toxicidad frente al fármaco).
Sobreexpresión
de Her2/neu
Trastuzumab
Obligatorio
• Tratamiento de cáncer de mama.
• Predice la posible respuesta frente al tratamiento (mejor
respuesta en pacientes que sobreexpresan el gen Her2/neu).
Presencia
del alelo
HLA-B*1502
Carbamazepina
Recomendado
• Tratamiento de la epilepsia, enfermedad maníaco-depresiva,
síndrome de deshabituación a alcohol.
• Predice la toxicidad por Carbamazepina (Pacientes con
deficiencia en este alelo pueden presentar reacciones de
toxicidad frente al fármaco).
Presencia
del alelo
HLA-B*1502
Abacavir
Recomendado
• Tratamiento de V.I.H.
• Predice la toxicidad por Abacavir (Pacientes con deficiencia
este alelo pueden presentar reacciones de toxicidad frente al
fármaco).
Variantes
del gen de la
N-acetil
transferasa
(NAT)
Rifampina,
Isozianida,
Pirazinamida
Informativo
• Tratamiento de tuberculosis.
• Predice toxicidad y disminución de eficacia del tratamiento
(acetiladores lentos: neuritis tóxica y lupus, mayor riesgo de
cáncer de vejiga, acetiladores rápidos: disminución de
eficacia).
Informativo
• Fármaco anticancerígeno.
• Predice la posible respuesta a terapia con Busulfan
(disminución de la eficacia del tratamiento en pacientes sin
traslocación entre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma de
filadelfia).
Cromosoma
de Filadelfia
Busulfan
Cromosoma
de Filadelfia
Dasatinib
Obligatorio
• Tratamiento de leucemia linfoblásticablástica.
• Predicción de respuesta (tratamiento efectivo en pacientes
con presencia de traslocación entre los cromosomas 9 y 22 cromosoma de filadelfia).
Expresión
del gen alfa
PML/RAR
Tretinoína
Informativo
• Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.
• Predicción de respuesta (tratamiento no eficaz en pacientes
que no presenten el marcador PML/RAR).
Recomendado
• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y embolia
pulmonar.
• Predicción de toxicidad (pacientes con deficiencias
hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, la
proteína S tienen riesgo mayor desarrollar necrosis de
tejidos).
Deficiencias
en proteína C
Warfarin
Biomarcadores para Uso Clínico
BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA
EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS (continuación)
Biomarcador
Variantes
de tipurina metil
transferasa
(TPMT)
Patología
Utilidad clínica del test
Medicamento
Tipo de test
Azatioprina
Recomendado
• Fármaco inmunosupresor utilizado para evitar el rechazo de
transplantes, o artritis reumatoide severa.
• Predicción de toxicidad (pacientes con deficiencia de TPMT
pueden desarrollar mielotoxicidad).
Variantes
de UGT1A1
Irinotecan
Recomendado
• Fármaco antineoplásico.
• Predicción de toxicidad (pacientes con con mutaciones en
UGT1A1 pueden desarrollar reacciones de toxicidad como
neutropenia con el tratamiento).
Variantes
de UGT1A1
Nilotinib
Informativo
• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
• Predicción de seguridad (pacientes con polimorfismos en el
gen UGT1A1 pueden desarrollar hiperbilirrubinemia).
Recomendado
• Medicamento anticonvulsivo para el tratamiento de la
epilepsia.
• Predicción de toxicidad (puede producir toxicidad en
pacientes con alteraciones en el ciclo de la urea).
Recomendado
• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y embolia
pulmonar.
• Predicción de respuesta / toxicidad (pacientes con
polimorfismos en el gen VKORC1 parecen requerir dosis
menores del medicamento).
Deficiencia del
ciclo de la Urea
Variantes
de la Vitamina K
epóxidoreductasa
Ácido Valpróico
Warfarin
Tabla 24. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados.
Fuente: Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
165
166
Genoma España
Anexo IV. Fichas de empresas españolas relacionadas
con biomarcadores de uso clínico
Allelyus
Contacto
http://www.allelyus.com/
Descripción
Empresa biotecnológica cuyo objetivo principal es la comercialización de servicios de análisis
genéticos innovadores, de máxima calidad y exclusivos, necesarios para solucionar problemas
tanto de Genética forense como de diagnóstico clínico. Ofrece también instrumentos analíticos
que facilitan el desarrollo farmacéutico y ayudan a la aplicación de la Medicina Personalizada.
Servicios
Farmacogenómica, HTPS, quimiogenómica, farmacogenética y genética forense.
Applera Hispania, S.A. (Applied Biosystems)
Contacto
Ronda de Poniente, 4 Bajo C-D – Centro Empresarial Euronova
TRES CANTOS (Madrid)
www.europe.appliedbiosystems.com
Descripción
Applera Hispania, S.A., es una Compañía constituida en España cuyo objeto social es la venta de
los sistemas integrados de instrumentación científica y de Biotecnología de Applied Biosystems.
Servicios
Biomarkers Discovery; Microarrays de baja densidad; Bibliotecas de RNA; Expresión diferencial
de proteínas; Metabolómica; Mantenimiento preventivo; Contratos de mantenimiento;
Reparación y calibración de los instrumentos; Soporte técnico de aplicaciones; Consultoría
SQL*LIMS.
Productos
Analizadores genéticos y sus consumibles; PCR Cuantitativa tiempo real y sus consumibles;
Equipos de PCR y sus consumibles; Kits de secuenciación; Kits de identificación humana; Kits de
patógenos (Samonella, Listeria, Ecoli...); Equipos de espectometría de masas y proteómica
Servicios informáticos para gestión de bases de datos.
(SQL*LIMS); Equipos de síntesis de péptidos y oligonucleótidos; Microarrays de alta densidad.
Anaxomics Biotech
Contacto
Bertran, 82
08023 BARCELONA
http://www.anaxomics.net/anax2.swf
Descripción
Descubrimiento, ensayo y comercialización de medicamentos y kits de diagnóstico basados en
una aproximación desde la biología de sistemas.
Servicios
Descubrimiento de dianas, predicción de efectos adversos, nuevas indicaciones de
medicamentos, modelos moleculares, screening virutal.
AxPathBuilder, axPathAnalyzer – construcción de mapas de interacción de proteínas.
Biomarcadores para Uso Clínico
AROMICS Applied Research using OMIC Sciences, S.L.
Contacto
Parc Científic de Barcelona
Edif. Hèlix - Lab. A05-B05, 2ª planta. c/ Baldiri Reixac, 15-21
08028 BARCELONA
http://www.aromics.es/eng/index.htm
Descripción
Empresa dedicada a la investigación por contrato centrada en la aplicación de las tencologías
“ómicas” en terapéutica y diagnóstico.
ProteOMIC Test – evaluación del impacto de moléculas concretas en proteomas de
células/organismos.
GenOMIC Test – evaluación del impacto de moléculas concretas en genomas de
células/organismos.
Servicios
PharmacogenOMIC test – evaluación de la influencia de la variabilidad propia de un individuo en
la respuesta a un fármaco.
ScreenTest – modelos celulares in vitro para análisis toxicológicos.
XenoTest – modelos animales para medir eficacia y toxicidad.
Bio-Diagnostic Tool – diseño, desarrollo de herramientas y kits de diagnóstico.
Servicios de consultoría.
Bioalma, S.L.
Contacto
Centro Empresarial Euronova, Ronda de Poniente, 4, 2ª planta, Unidad C-D
28760 TRES CANTOS (Madrid)
http://www.almabioinfo.com
Descripción
Tecnologías de la información y biomedicina.
Servicios
Consultoría, formación y desarrollo de software aplicado a los microarrays de ADN.
almaZen System - bioinfomática aplicada a microarrays de ADN.
Productos
almaZen System - sistema de extracción de información de la literatura científica mediante
minería de textos.
Biomedal S.L.
Contacto
Avenida Américo Vespucio nº 5, Bloque E – Planta 1ª, Módulo 12
Isla de la Cartuja, 41092 SEVILLA
http://www.biomedal.es/espanol/index.htm
Descripción
Desarrollo de tecnologías innovadoras para el progreso de la investigación post-genómica y la
producción industrial eficiente de nuevas biomoléculas útiles para la sociedad.
Lectura y procesamiento de ADN arrays.
Servicios
Asesoramiento y gestión de proyectos de I+D en biomedicina (estudios de expresión semicuantitativa empleando tecnologías de DNA arrays).
Productos
ELISA hGSTT1 – detección del rechazo en transplante de órganos.
167
168
Genoma España
Biotherapix SLU
Contacto
Santiago Grisolia, 2 – Parque Tecnológico de Madrid
28760 TRES CANTOS (Madrid)
http://www.biotherapix.com
Descripción
Compañía centrada principalmente en la generación de nuevas moléculas terapéuticas basadas
en anticuerpos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, degenerativas e inflamatorias.
Productos
Virochip® microarray con utilidad pronóstica que permite detectar resistencias a HIV.
Biotools B&M Labs
Contacto
Valle de Tobalina, 52, Nave 39
28021 MADRID
http://www.biotools.eu
Descripción
Empresa biotecnológica dedicada principalmente al desarrollo de kits de diagnóstico de
enfermedades bacterianas, virales o parasitarias mediante técnicas de biología molecular, junto
al desarrollo de microarrays medianos y grandes para el diagnóstico, pronóstico y respuesta a
tratamiento farmacológico de enfermedades causadas por microorganismos y patologías
metabólicas.
Productos
Cholest-chip – marcadores que proporcionan información en el diagnóstico, pronóstico y
respuesta al tratamiento farmacológico en patologías relacionadas con el metabolismo de lípidos.
Fungi-chip – Pronóstico de infecciones por micotoxinas.
BRAINco Biopharma S.L.
Contacto
Edificio 801. Parque Tecnológico de Vizcaya
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.brainco.es
Descripción
Desarrollo de nuevos tratamientos personalizados para combatir las enfermedades humanas del
Sistema Nervioso Central, optimizando la respuesta individual al tratamiento, aumentando la
proporción de remisiones y disminuyendo la proporción de recaídas.
Emchip – chip de genotipado para el pronóstico y evolución de la esclerosis múltiple.
Productos
BRAINchip – chip de genotipado para la optimización del tratamiento en enfermedades
psiquiátricas.
CHIPSIA – chip de genotipado para la optimización del tratamiento de la epilepsia.
Biomarcadores para Uso Clínico
Cibasa, S.L.
Contacto
Edificio España – Plaza de España, 5-6
37004 SALAMANCA
http://www.brainco.es
Diseño, desarrollo y comercialización de nuevas herramientas y productos diagnósticos,
profilácticos y terapéuticos contra el cáncer.
Descripción
Investigación en la identificación y validación de biomarcadores de células madre cancerosas
que sirvan para predecir la respuesta a terapia y la recaída de la enfermedad tras el
tratamiento.
Productos
Biomarcadores con utilidad diagnóstica y terapéutica.
Digna Biotech, S.L.
Contacto
C/ Boix y Morer 6, 8º
28003 MADRID
http://www.dignabiotech.com
Descripción
Empresa biotecnológica basada en el desarrollo y explotación de los productos de investigación
generados en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Pamplona.
Marcador Hepatocarcinoma – diagnóstico precoz del Hepatoma.
URIFIB – detección de biomarcadores de fibrosis humana.
APO A1 - detección de formas oxidadas de apolipoproteína a1 como marcador precoz de
hepatocarcinoma celular (hcc).
Productos
Kit Anti Cardiotrofina (CT-1).
Anti-EPCR / ns-EPCR - kit elisa para la determinación de anticuerpos anti-epcr para la evaluación
del riesgo de trombosis.
Test para el pronóstico de metástasis en osteosarcoma.
Marcadores MTA – esclerosis múltiple, pronóstico.
Dominion Pharmakine S.L.
Contacto
Parque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801, 1ª planta
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.pharmakine.com
Descripción
Compañía biofarmacéutica enfocada al desarrollo de productos y servicios que permitan avanzar
en la investigación, el diagnóstico y tratamiento del cáncer.
Servicios
Genómica funcional: Análisis de la expresión génica; Diseño de microarrays de ADN personalizados;
Construcción de librerías de ADNc; Análisis de sistemas de expresión modificados.
Arrays de tejidos: Human Hepatic Colon-Carcinoma Metastasis Tissue Array; Organ-Specific
Metastasis Melanoma Tissue Array; Multi-Organ Animal Tissue-Arrays; Arrays de tejidos
personalizados.
Productos
Arrays de células: Array específico de células hepáticas (humano, rata, ratón); Array de líneas
celulares de melanoma humano; Arrays de células personalizados.
DPK-C1 – marcadores pronósticos en cáncer colorrectal.
DPK-C2 – FISH para pronóstico en cáncer colorrectal.
DPK-C3 – marcadores de recidiva en cáncer de vejiga.
169
170
Genoma España
Ferrer in Code
Contacto
Av. Diagonal, 549, 5ª planta
08029 BARCELONA
http://www.ferrerincode.com
Descripción
Compañía nacida de la alianza entre las empresas Gendiag y Grupo Ferrer Internacional con el
objetivo de trasladar a la práctica clínica servicios de orientación diagnóstica, pronóstica y
predictiva basados principalmente en tecnologías genómica, proteómica, metabolómica y
bioinformática.
Productos
Distribución en España de MammaPrint® y Cuppprint®.
Fina Biotech
Contacto
Descripción
Gobelas, 21 - 1ª planta – La Florida
28023 MADRID
http://www.finabiotech.es/
Búsqueda de kits de diagnóstico, pronóstico y/o respuesta a tratamiento en cáncer,
enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y otras.
Terapia con células madre adultas.
FB 2007-BEC – marcadores pronósticos para cáncer de mama, colon y pulmón.
FB 2006 – marcadores de resistencia a quimioterapia en cáncer de pulmón.
FB 2003 – diagnóstico y pronóstico de cáncer de próstata.
Productos
FB 3001 – marcadores predictivos en síndrome coronario agudo.
FB 3002 – marcadores de restenosis.
FB 2002 – diagnóstico y pronóstico de cáncer de vejiga.
FB 2005 - marcadores de resistencia a quimioterapia en cáncer de mama.
Genetadi Biotech
Contacto
Parque Tecnológico de Bizkaia – Edificio 800, piso 2
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.genetadi.com
Descripción
Desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico genético en los sectores de ginecología y
oncología.
Servicios
Servicios de diagnóstico genético: ADN, Expresión Génica, qPCR y arrays CGH.
Productos
Test de diagnóstico de infertilidad, endometriosis, cáncer de endometrio, prenatal y DGP.
Biomarcadores para Uso Clínico
Gendiag, S.L.
Contacto
Juan de Sada, 32
08028 BARCELONA
http://www.gendiag.com
Descripción
Investigación y desarrollo de sistemas de diagnóstico y nuevas dianas terapéuticas.
Hemato inCode – chip de ADN para la predicción de la evolución de la leucemia linfocítica
crónica en progresiva-no progresiva y predecir la respuesta al tratamiento farmacológico.
Cardio inCode - chip de ADN para la predicción del riesgo cardiovascular en personas con riesgo
bajo-intermedio.
Productos
Sudd inCode – chip de ADN para la detección del riesgo de sufrir muerte súbita.
Trombo inCode – chip de ADN para la detección de factores de riesgo trombótico.
Drug inCode – chip de ADN farmacogenómica.
Test para el diagnóstico de la deficiencia del enzima de la lactasa intestinal.
Genómica, S.A.U.
Contacto
Alcarria, 7 – Pol. Industrial de Coslada
28823 COSLADA (Madrid)
http://www.genomica.es/
Descripción
Compañía de Diagnóstico molecular.
CLART® Papillomavirus 2 - microarray para el genotipado y diagnóstico de HPV en cáncer de
cervix.
Productos
CLART® PneumoVir Kit - microarray para la detección multiple y diagnóstico de virus
respiratorios.
CLART®-MetaBone kit - microarray para el genotipado de polimorfismos relacionados con el
metabolismo óseo.
CLART Herpes/Enterovirus – diagnóstico de herpes y enterovirus.
GENYCA INNOVA Análisis y Diagnóstico Genético, S.L.
Contacto
Alegría, 18
28220 MAJADAHONDA (Madrid)
http://www.genyca.es/
Descripción
Laboratorio especializado en genética molecular.
Diagnóstico de enfermedades hereditarias e infecciosas, pruebas de identificación genética y
paternidad, el análisis de riesgo genético en ciertas enfermedades multifactoriales.
Productos
Servicios: enfermedades hereditarias, enfermedades neoplásicas, obesidad y genética,
enfermedad celíaca, enfermedad periodontal, agentes infecciosos, identificación genética,
consejo genético.
171
172
Genoma España
Health in code
Contacto
Edificio El Fortín, Hospital Marítimo de Oza. As Xubias, s/n
15006 A CORUÑA
http://www.healthincode.com
Descripción
Diagnóstico genético molecular de cardiopatías e interpretación de los resultados genéticos.
Productos
Diagnóstico molecular para el pronóstico y el tratamiento terapéutico en el ámbito de las
miocardiopatías hereditarias: miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatia dilatada, miocardiopatía
no compacta, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, síndrome de brugada, síndrome
QT-largo
Mygen
Contacto
Santiago Grisolía, 2 - Parque Científico de Madrid
28760 TRES CANTOS (Madrid)
http://www.mygen.es/
Descripción
Empresa con servicios especializados de genética molecular y microbiología, para la
identificación del ADN.
Estudio de polimorfismos asociados a obesidad.
Productos
DIETCHIP estudio genético nutricional.
Pruebas de ADN.
Microbiología.
Integromics, S.L.
Contacto
Parque Científico de Madrid, Ciudad Universitaria Cantoblanco
C/ Einstein, 13, Pabellón C, 1ª planta
28049 MADRID
http://www.integromics.com
Descripción
Proporcionar soluciones tecnológicas que faciliten la adquisición, manejo, procesamiento y
análisis de grandes volúmenes de datos en la era post-genómica.
Integromics Biomarker DiscoveryTM – software para el análisis de expresión génica.
ArrayHub© – gestión de datos de análisis de la expresión génica.
Productos
ArrayUnlockT – herramienta para el análsis de datos.
AB1700Guide – software para el análisis de datos de la expresión génica.
LIMMA Guide – control de calidad y análisis estadístico de datos experimentales de micorarrays.
Real-Time StatMinerTM – software para el análisis de datos para PCR en tiempo real.
Biomarcadores para Uso Clínico
Neocodex S.L.
Contacto
Avda. Averroes, 8, Ed. Acrópolis, Mod. 110-111
SEVILLA
http://www.neocodex.es
Descripción
Empresa dedicada a la investigación y desarrollo en biomedicina y al diagnóstico molecular de
enfermedades humanas.
Servicios
Trazado de marcadores de susceptibilidad genética en la población española; Genotipado de
SNP; Expresión génica mediante microarrays de ADN.
Noray Bioinformatics, S.L.
Contacto
Parque Tecnológico, 801 A
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.noraybio.com
Descripción
Empresa bioinformática que ofrece soporte al sector de las biociencias (biotecnología,
biomedicina, biofarmacia), mediante el desarrollo de nuevas soluciones informáticas.
Consultoría bioinformática.
Diseño y desarrollo de software para gestión e integración de información biológica.
Servicios
Proyectos de outsourcing en bioinformática.
Software para kits de diagnóstico y biosensores.
Plataformas bioinformáticas para integración de diferentes datos biológicos.
NorayLiver - plataforma bioinformática adecuada para ayudar en la búsqueda de biomarcadores
genómicos, proteómicos y metabolómicos para enfermedades de hígado.
Productos
Histomas - analiza los resultados de experimentos de espectrometría de masas realizados sobre
tejidos.
NorayBanks.
Software a medida para la gestión de datos de bancos biológicos.
Oryzon Genomics, S. A.
Contacto
Josep Samitier, 1-5
08028 BARCELONA
http://www.oryzon.com
Descripción
Descubrimiento de biomarcadores con un pipeline enfocado a oncología y desórdenes
neurológicos.
Servicios
Servicios de genómica, proteómica y bioinformática.
Desarrollo de micromatrices con oligos específicos para la detección de bases metiladas.
Productos
Biomarcadores con utilidad diagnóstica y pronóstica en cáncer de endometrio, colorrectal,
pulmón, melanoma, gástrico y ovario, y Parkinson.
Biomarcadores con utilidad diagnóstica en cáncer de próstata y Alzheimer.
173
174
Genoma España
Owl Genomics, S.L.
Contacto
Parque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801, planta 2ª
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.owlgenomics.com
Descripción
Identificación de marcadores moleculares y agentes terapéuticos para el diagnóstico temprano
y tratamiento de enfermedades hepáticas.
Servicios
Metabolómica. Espectrometría de masas.
Productos
Hepatochip: chip de ADN que permite conocer la presencia de esteatohepatitis no alcohólica
(NASH) a partir de la coexpresión de 85 genes.
Progenika Biopharma S.A.
Contacto
Parque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801 B
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.progenika.com
Descripción
Compañía dedicada al desarrollo y comercialización de chips de ADN empleados en el
diagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas. A través de la búsqueda de biomarcadores
para el diagnóstico, pronóstico y respuesta a tratamiento en muestras fisiológicas no invasivas
su fin es desarrollar un kit para diagnosticar, pronosticar, predecir o supervisar la respuesta a
fármacos en enfermedades humanas complejas.
Proveedor oficial de Servicios Affymetrix Genechip® en España.
Servicios
Desarrollo de DNA-chips de oligonucleótidos para analizar la expresión génica tanto de
organismos eucariotas como procariotas.
LIPOchip® – hipercolesterolemia familiar.
BLOODchip® – compatibilidad donante-receptor en transplante.
Productos
IBDchip® – enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
PHARMA chip® – reacciones adversas de fármacos en respuesta a un tratamiento.
FIBROCHIP – diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento en fibromialgia.
Protein Alternatives S.L.
Contacto
Santiago Grisolía, 2. Piso 1. PTM - Parque Científico de Madrid
28760 TRES CANTOS (Madrid)
http://www.proteinalternatives.com
Descripción
Empresa biotecnológica cuyo objetivo es el uso de proteínas recombinantes y anticuerpos para
el desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos para el cáncer y otras patologías.
Producción de nuevos kits de diagnóstico ELISA y/o arrays de proteínas y de anticuerpos que
puedan ser utilizados con fines diagnósticos y pronósticos.
Servicios
Servicios especializados en tecnología de anticuerpos (Phage Display).
Servicios personalizados de expresión y/o purificación de proteínas recombinantes y generación
de anticuerpos.
Productos
Proteínas recombinantes.
Anticuerpos policlonales: primarios (IgY), primarios (IgG), secundarios.
Biomarcadores para Uso Clínico
Proteomika
Contacto
Parque Tecnológico de Bizkaia, 504
48160 DERIO (Vizcaya)
http://www.proteomika.com/
Descripción
Búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico no invasivo de enfermedades complejas.
Servicios
Servicio de análisis clínicos.
Productos
PNEUMOarray – Supervivencia epidemiológica de neumococos.
INFLAMONITOR – Personalización del tratamiento en enfermedades inflamatorias.
Sistemas Genómicos S.L.
Contacto
Parque Tecnológico de Valencia, Avda. Benjamín Franklin, 12
46980 PATERNA (Valencia)
http://www.sistemasgenomicos.com
Descripción
Investigación, desarrollo y comercialización de aplicaciones analíticas basadas en las técnicas de
ADN y ARN.
Servicios
Diagnóstico genético molecular, diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional
(DGP), farmacogenética y farmacogenómica.
Productos
Aplicaciones en el desarrollo de chips de ADN.
A.I.E. ONCNOSIS Pharma
Contacto
info@oncnosis.com
http://www.oncnosis.com/
Descripción
Agrupación de empresas españolas enfocada al diagnóstico y pronóstico molecular y al
tratamiento de cáncer.
Integrantes
Grupo Ferrer Internacional; Oryzon; Ingenasa; Solutex; Siemens Medical; Cima; Integromics;
Laboratorios Leti; Advancell.
Colaboradores
académicos
Hospital 12 de Octubre de Madrid; Hospital Duran i Reynals de Barcelona; Hospital Universitario
de Navarra; Hospital Valle de Hebrón de Barcelona; Hospital Valdecilla de Santander;
IDIBELL-Hospital de Bellvitge de Barcelona; Universidad de Barcelona; Universidad Autónoma de
Barcelona; Universidad Politécnica de Barcelona; Universidad de Navarra; Universidad de
Oviedo; Universidad de Zaragoza; Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC); Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO; Centro Nacional de Proteómica-Fundación
Genoma; Grup de Recerca de Nanobioenginyeria GREBEC; Institut Català d'Oncologia (ICO);
Instituto de Ciencia de Materiales de Aragón ICMA-CSIC; Instituto de Investigaciones
Biomédicas "Alberto Sols" CSIC/UAM (IIB); Instituto de Investigación en Inteligencia Artificial
(IIIA-CSIC); Instituto de Aplicaciones de las Tecnologías de la Información y de las
Comunicaciones Avanzadas (ITACA); Fundación Rioja Salud.
Tecnologías
Genómica, proteómica, nanotecnología.
Fichas de empresas españolas con líneas de negocio relacionadas con biomarcadores de uso clínico.
Fuente: elaboración propia.
175
176
Genoma España
Anexo V. Fichas técnicas correspondientes a grupos
de investigación cuya actividad científica
se enmarca dentro de los biomarcadores de uso clínico
A continuación les presentamos un conjunto de fichas de varios grupos de investigación españoles que trabajan actualmente en temas relacionados con biomarcadores de uso clínico.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Medicina.
• Farmacia.
• Bioquímica.
• Otros: matemáticas,
física, biotecnología.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación:
• Genómica: arrays, genotipado,
MALDITOF para análisis de
mutaciones.
Largo plazo (15 años):
• Genómica: arrays, genotipado,
secuenciación a gran escala.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Genética humana.
• Caracterización genómica de leucemias, linfomas y mielomas: búsqueda de
biomarcadores diagnósticos y pronósticos.
• Caracterización in silico e in vitro de translocaciones cromosómicas en tumores
sólidos: vejiga, colon y páncreas.
• Genómica: arrays, genotipado.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: ultrasecuenciación.
Largo plazo (15 años).
Cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedades genéticas hereditarias o congénitas.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Auge de los biomarcadores de predicción de enfermedades comunes (no en una patología especial).
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays,
genotipado,
secuenciación a gran
escala.
• Genómica
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
• Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN en relación con la respuesta al tratamiento)
en enfermedades neuropsiquiátricas y CCR.
• Genes involucrados en cáncer de mama y colorrectal.
• Genes involucrados en enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia y depresión postparto).
• Biomarcadores en enfermedades neurológicas (migraña y ataxias).
• Biomarcadores en enfermedades cardiovasculares (arritmias responsables de muerte súbita).
• Biomarcadores en enfermdades oftamológicas.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Farmacia.
Áreas de interés
Personal:
• 4 Doctores.
• 4 Becarios.
• 3 Técnicos.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Nueve patentes, tres en explotación, seis
relacionadas con biomarcadores diagnósticos
y tres con posibles dianas terapéuticas.
• Promoción de dos spin-off, una para el
diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica
(Health-in-code) y otra (Allelyus) para
farmacogenómica, HTPS, quimiogenómica,
farmacogenética y genética forense.
Datos referentes a las patentes
de su grupo entre 2000-2007
Áreas de
experiencia:
• Genómica.
• Bioinformática.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta
a fármacos.
Enfermedades cardiovasculares: diagnóstico,
pronóstico, respuesta a fármacos.
Patologías relacionadas con el Sistema
Nervioso: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Personal:
• 23 Doctores.
• 32 Becarios.
• 15 FP II.
• 5 Técnicos
gestión.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 2
Nombre de la Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Investigador: Dr. Juan Cruz Cigudosa
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 1
Nombre de la Institución: Grupo de Medicina Xenómica
(IML-Universidad de Santiago & Fundación Pública Medicina Xenómica)
Investigador: Dr. Ángel Carracedo
Biomarcadores para Uso Clínico
177
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación:
• Genómica: Arrays, genotipado.
• Proteómica: Espectrometría de
masas.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays.
• Genómica.
• Proteómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermedades autoinmunes:
diagnóstico, pronóstico, respuesta a
fármacos.
• Nuevas estrategias terapéuticas en la enfermedad celíaca. Modulación en la respuesta
inmune frente al gluten en modelos de cultivos de biopsia y células. Instituto de
Salud Carlos III (2008-10).
• Estudios moleculares y celulares de los mecanismos inmunes en la patogenia de la
enfermedad celíaca. Programación de Cooperación Interuniversitaria entre España e
Iberoamérica 2008.
Largo plazo (15 años):
• Nanotecnología: biosensores.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays.
• Proteómica: cromatografía,
arrays.
• Nanotecnología: biosensores,
gold nanoparticles.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays.
• Proteómica: espectrometría
de masas.
• Nanotecnología: lab-on-achip.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Largo plazo (15 años).
Enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Medio plazo (10 años):
• Genómica: genotipado.
• Proteómica: espectrometría
de masas.
• Genómica: arrays, genotipado.
• Proteómica: arrays, zimografía.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Diagnóstico molecular y caracterización de pacientes (especialmente en la enfermedad
celíaca pero también en otras patologías inflamatorias crónicas del organismo).
• Identificación de posibles dianas terapéuticas y diseño de nuevas estrategias.
• Utilidad de métodos ex vivo para su evaluación.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• HiPerDART: Development of High Permormance Diagnostic Array Replication Technology.
FP7-HEALTH-2007-B/223378
• Identificación de genes candidatos mediante el estudio de redes de regulación génica. FIS PI081635.
• Identificación y validación de marcadores proteicos en plasma para el diagnóstico y el
pronóstico del cáncer colorrectal. FIS 05/1006.
• ONCNOSIS: Identificación de biomarcadores con valor diagnóstico y terapéutico para
enfermedades neoplásicas. CDTI-CENIT-2005.
Cáncer.
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Farmacia.
• Odontología.
Áreas de interés
Personal:
• 3 Doctores.
• 3 Becarios.
• 3 Otros.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• WO 02/09937 Genetic analysis of biological
samples in arrayed expanded representations of
their nucleics acids.
• US 11/493,387 Methods for identifying,
diagnosing and predicting survival of lymphomas.
• ES 20703071 Método kit para predecir la
supervivencia de pacientes con linfomas de
células del manto.
• PCT/US2008/082359 Identification of subjects
likely to benefit from statin therapy.
Datos referentes a las patentes
de su grupo entre 2000-2007
Áreas de
experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Bioinformática.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 4
Nombre de la Institución: Universidad de Valladolid
Investigador: Dr. Eduardo Arranz
Perfil del grupo de investigación
• Desarrollo y validación de kits de diagnóstico, pronóstico y respuesta terapéutica.
Genómica.
Proteómica.
Nanotecnología.
Metodología de investigación y
evaluación de marcadores.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
•
•
•
•
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Bioinformática.
• Estadística.
Áreas de interés
Personal:
• 3 Doctores.
• 3 Becarios.
• 4 Técnicos.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 3
Nombre de la Institución: Instituto Catalán de Oncología
Investigador: Dr. Víctor Moreno
178
Genoma España
Áreas de interés
Formación:
• Bioquímica.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica: espectrometría de
masas.
• Metabolómica: espectrometría
de masas.
• Nanotecnología: biosensores,
lab-on-a-chip.
Largo plazo (15 años):
• Nanotecnología: quantum
dots, gold nanoparticles,
nanoporos.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: genotipado.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Cáncer, enfermedades cardiovasculares.
Largo plazo (15 años).
• Análisis de las interacciones entre genes mayores de predisposición y genes de baja
penetrancia en el cáncer colorrectal. Implicaciones pronósticas y diagnósticas.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Genómica: genotipado.
• Diagnóstico, pronóstico, respuesta a fármacos.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Firma molecular de autoanticuerpos en cáncer colorrectal. Plan Nacional de Biotecnología.
Ministerio de Educación y Ciencia.
• Análisis proteómico y trancriptómico de los procesos de proliferación, diferenciación y
regeneración en epitelio de colon humano. Programa de Biociencias 2+2. Comunidad de
Madrid.
• Identificación de proteínas implicadas en metástasis de cáncer colorrectal utilizando técnicas
de proteómica cuantitiva (SILAC). Fundación Médica Mutua Madrileña.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
• Proteómica: arrays.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico.
Personal:
• 3 Doctores.
• 3 Becarios.
• 3 Otros.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
Proteómica: espectrometría de masas,
cromatografía, arrays, electroforesis
bidimensional – DIGE, técnicas de biología
molecular.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Proteómica
• Biología Molecular.
Nuevos métodos diagnósticos para la detección temprana del cáncer y pronósticos para la
clasificación y evolución de los tumores y/o resistencia a drogas.
• Proteómica.
• Aplicaciones clínicas: cáncer.
Personal:
• 2 Doctores.
• 2 Becarios.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 6
Nombre de la Institución: Universidad Autónoma de Madrid
Investigador: Dr. Juan J. González Aguilera
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 5
Nombre de la Institución: Centro de Investigaciones Biológicas
Investigador: Dr. Ignacio Casal
Biomarcadores para Uso Clínico
179
Áreas de interés
Largo plazo (15 años):
• Proteómica: espectrometría
de masas, cromatografía.
• Melabolómica: espectrometría
de masas.
• Nanotecnología: gold
nanoparticles.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
Medio plazo (10 años):
• Nanotecnología: lab-on-a-chip,
biosensores.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Cáncer, enfermedades neurodegenerativas.
Largo plazo (15 años).
• Proteómica: espectrometría
de masas, cromatografía.
• Metabolómica:
espectrometría de masas.
• Validación de marcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos en cáncer de pulmón
• Identificación de nuevos biomarcadores en fluidos biológicos (plasma, esputo y lavado
bronquioalveolar).
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
• Proteómica: arrays.
• Nanotecnología: biosensores.
• Genómica: arrays, genotipado,
inmunohistoquímica, ELISA, qPCR.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
Estudios a nivel molecular de la carcinogénesis pulmonar con el objetivo de identificar
nuevos potenciales biomarcadores en cáncer de pulmón.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
Red de biobancos.
Marcadores pronósticos en carcinoma de mama.
Marcadores pronósticos y predictivos en linfoma de Hodgkin.
Marcadores pronósticos en carcinoma de colon, estadio B.
Marcadores predictivos de respuesta radioterápica en carcinoma prostático.
Corto plazo (5 años):
• Nanotecnología:
lab-on-a-chip.
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Proteómica.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico y
respuesta a fármacos.
Áreas de interés
Personal:
• 6 Doctores.
• 5 Técnicos.
• 6 Becarios.
• 1 Enfermera.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Genómica: arrays.
• Proteómica: inmunohistoquímica.
Cáncer, patología cardiovascular, enfermedades raras y huérfanas.
•
•
•
•
•
• Mejor diagnóstico.
• Personalización de terapias.
• Personalización de procesos.
Áreas de experiencia:
• Biobancos.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Formación:
• Biología.
• Medicina.
• Documentación Sanitaria.
• Proteómica.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico.
Personal:
• 2 Doctores.
• 1 FP II.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 8
Nombre de la Institución: CIMA – Universidad de Navarra
Investigador: Dr. Rubén Pío Osés
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 7
Nombre de la Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Investigador: Dr. Manuel M. Morente
180
Genoma España
Proteómica.
Genómica.
Nanotecnología.
Aplicaciones clínicas
de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico,
pronóstico, respuesta
a fármacos.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación:
• Genómica: arrays, genotipado,
qRT-PCR.
• Proteómica: arrays
• Nanotecnología: LOAC.
• Genómica.
• Nanotecnología.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico y
respuesta a fármacos.
• Diagnóstico diferencial de procesos tiroideos.
• Resistencia a fármacos antitumorales.
Cáncer.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica: espectrometría,
cromatografía.
• Metabolómica: espectrometría.
• Nanotecnología: biosensores,
quantum dots, nanoporos.
Largo plazo (15 años):
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
• Nanotecnología: biosensores,
lab-on-a-chip, gold nanoparticles.
Largo plazo (15 años).
• Genómica: arrays, genotipado.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Citogenética.
Medio plazo (10 años):
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de origen genético.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Fundación Barrie de la Maza.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Nanoestructuras poliméricas como vectores sintéticos en terapia génica: Aplicación a la
liberación intracelular de siRNA. Evaluación de la interferencia de Snail"
NAN2004-09230-C04-02 (Subproyecto 02 de proyecto coordinado).
• Caracterización funcional de los factores Snail y bHLH y su implicación en la progresión
tumoral. SAF2007-63051.
• Biología del cáncer. ONCOBIO. CSD00C-2007-26102.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
• Proteómica: arrays.
• Nanotecnología: lab-on-a-chip,
gold nanoparticles.
Formación:
• Biología.
• Medicina.
• Farmacia.
Áreas de interés
Personal:
• 3 Doctores.
• 1 Becarios.
• 3 FP II.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Snail, nuevo marcador de progresión tumoral y proteína diana de
nuevos compuestos antitumorales - 009901466/1.
• Procedimiento para determinar la capacidad invasiva y metastásica
de un tumor epitelial mediante el uso de Snail - 200002074/7.
• Snail, new tumoral progresión marker and target protein of new
antitumoral compounds - 09/806,445.
• Materials and Methods for the derespression of the E-cadherin
promoter – 11/071,025.
• Método de diagnóstico y/o pronóstico de cáncer de mama P200702342 (PCT/ES2008/000563).
Datos referentes a las patentes
de su grupo entre 2000-2007
Áreas de
experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Bioinformática.
• Identificación de marcadores moleculares con capacidad pronóstico-predictiva.
•
•
•
•
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
Áreas de interés
Personal:
• 5 Doctores.
• 3 Becarios.
• 3 Técnicos.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 10
Nombre de la Institución: Fundación Pública de Medicina Genómica
Facultad de Medicina Santiago de Compostela
Investigador: Fernando Domínguez Puente
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 9
Nombre de la Institución: Universidad Autónoma de Madrid – IIB Alberto Sols
Investigadora: Dra. Amparo Cano
Biomarcadores para Uso Clínico
181
Áreas de interés
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Farmacia.
Datos referentes a las patentes
de su grupo entre 2000-2007
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación:
• Proteómica: espectrometría de
masas, arrays, determinación de
proteínas y codificaciones
postraduccionales por sistemas
multiplex basado en la citometría
de flujo (luminex, bioplex, etc.).
• Genómica
• Proteómica.
Cáncer, enfermedades cardiovasculares.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: genotipado.
• Proteómica: espectrometría
de masas, arrays.
Largo plazo (15 años):
• Proteómica:
espectrometría de masas.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
• Nanotecnología: biosensores.
Medio plazo (10 años):
• Nanotecnología:
lab-on-a-chip.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Todas las patologías, aunque el esfuerzo investigador es mucho más intenso en cáncer,
enfermedades cardiovasculares y procesos inflamatorios, autoinmunes o degenerativos.
En proceso de solicitud de una patente.
Largo plazo (15 años):
• Proteómica:
espectrometría de masas,
cromatografía, arrays.
• Metabolómica:
espectrometría de masas.
• Validación de marcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos en cáncer
de pulmón.
• Identificación de nuevos biomarcadores en fluidos biológicos (plasma, esputo y lavado
bronquioalveolar).
• Modelos animales sobre inflamación y cáncer de pulmón.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
• Descubrimiento de biomarcadores de enfermedades autoinmunes (Ref:SAF2005-06056-02-01).
• Compartimentación subcelular y enfermedad. Nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas
(Ref:P05-CVI-00908).
• Estudio de las alteraciones en la señalización intracelular y búsqueda de biomarcadores en
enfermedades autoinmunes (Ref:SAF2008-03685).
Técnicas disponibles por el
grupo de investigación:
• Genómica: arrays,
genotipado,
inmunohistoquímica,
ELISA, qPCR.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de
experiencia:
• Genómica.
Estudios a nivel molecular de la carcinogénesis pulmonar con el objetivo de identificar
nuevos potenciales biomarcadores y dianas terapéuticas en cáncer de pulmón.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Señalización celular en enfermedades de origen autoinmune o inflamatorio mediante
proteómica funcional, inmunoensayos multiplex y microscopía confocal.
• Diagnóstico más temprano o un pronóstico más certero así como identificar nuevas dianas
terapéuticas.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays.
• Proteómica: arrays.
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Gestión.
Áreas de interés
Personal:
• 6 Doctores.
• 5 Técnicos.
• 6 Becarios.
• 1 Enfermera.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 12
Nombre de la Institución: CIMA – Universidad de Navarra
Investigador: Dr. Luís Montuenga Badía
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
En proceso de solicitud de una patente.
Áreas de
experiencia:
• Proteómica.
• Proteómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermdedades autoinmunes: diagnóstico,
pronóstico, respuesta a fármacos.
Personal:
• 4 Doctores.
• 1 Técnico.
• 2 Becarios.
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 11
Nombre de la Institución: Instituto de Parasitología y Biomedicina “López-Neyra”
Investigador: Dr. Jaime Sancho López
182
Genoma España
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Medicina.
• Bioquímica.
• Química.
• Matemáticas.
Medio plazo (10 años):
Largo plazo (15 años):
Corto plazo (5 años):
• Genómica: genotipado
• Nanotecnología: lab-ona-chip.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays, next
generation sequencing.
• Proteómica: cromatografía,
arrays.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Largo plazo (15 años).
• Proteómica: espectrometría
de masas.
• Metabolómica:
espectrometría de masas.
Cualquier patología con base genética (e.g. cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurológicas).
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Detección precoz de cáncer, tratamiento del cáncer en grupos susceptibles.
• Genómica: arrays, qRT-PCR y nextgen
sequencing.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Desarrollo de plataforma pronóstico en cáncer de mama.
• Identificación de dianas terapéuticas mediante análisis de expresión génica de tumores.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Susceptibilidad genética individual y factores ambientales, ocupacionales y de estilos de vida
en la etiología y pronóstico del cáncer de pulmón en Asturias.
• Identificación de marcadores moleculares en el cáncer de pulmón.
• Infancia y medio ambiente INMA. Exposiciones pre y postnatales a contaminantes
ambientales, dieta, crecimiento fetal y desarrollo neuroinmunoendocrino.
• Variaciones polimórficas en el promotor de las metaloproteasas de matriz extracelular y
predisposición al cáncer de pulmón.
• Metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) en el diagnóstico y seguimiento del carcinoma prostático.
Corto plazo (5 años):
Áreas de interés
• Genómica
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta
a fármacos.
Enfermedad residual.
Personal:
• 1 Doctor.
• 2 Técnicos.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Genómica: otros.
• Otras: metodología diseño y análisis
epidemiológico.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica
• Bioinformática
• Epidemiología molecular
y genética.
Formación:
• Biología.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 14
Nombre de la Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Investigador: Dr. Luís Lombardía
Perfil del grupo de investigación
• Infancia y medio ambiente (INMA).
• Estudio CAPUA (cáncer de pulmón en Asturias).
• Metaloproteasa de la Matriz 9 (MMP 9) en el diagnóstico y seguimiento del carcinoma prostático.
• Genómica.
• Otras: medio ambiente y desarrollo
cognitivo en niños.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico.
Otras patologías: diagnóstico.
Personal:
• 2 Doctores.
• 5 Becarios.
• 6 Técnicos.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 13
Nombre de la Institución: Universidad de Oviedo
Investigadora: Dra. Adonina Tardón García
Biomarcadores para Uso Clínico
183
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Medicina.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica: espectrometría
de masas, cromatografía.
• Metabolómica: espectrometría
de masas.
Largo plazo (15 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
Corto plazo (5 años):
Medio plazo (10 años):
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
La aterotrombosis, que engloba tanto a la enfermedad coronaria, como cerebro-vascular y
arterial periférica, la afectación miocárdica por hipertensión arterial, diabetes.
Corto plazo (5 años):
• Proteómica: arrays.
Largo plazo (15 años).
• Epidemiología clínica y molecular del cáncer de páncreas exocrino, la pancreatitis crónica
y el cáncer del sistema biliar extrahepático.
• Análisis de las fases intra- y extra- hospitalarias del “intervalo síntoma-tratamiento” (IST)
y de su impacto sobre la supervivencia. Detección precoz del cáncer de mama.
• Papel de los genes K-RAS y P53 en el diagnóstico, el pronóstico y la etiología del cáncer
de páncreas exocrino y el cáncer de vías biliares.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Estudio BACS-BAMI (Biomarkers in Acute Coronary Syndrome & Biomarkers in Acute Myocardial
Infarction).
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
Prevención primaria del cáncer.
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Epidemiología molecular, epidemiología
genética, biomarcadores de exposición
ambiental.
Áreas de interés
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Química.
• Ciencias ambientales.
• Bioestadística, informática.
• Genómica.
• Metabolómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, etiología.
Personal:
• 4 Doctores.
• 4 Técnicos.
• 9 Becarios.
• 1 FP II.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Proteómica: espectrometría de masas,
cromatografía, arrays.
Otros: lector de ELISAS, cubetas
de electroforesis bidimensional.
• Metabolómica: espectrometría de masa.
Otros: GC-MS.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Proteómica.
Pronóstico de la posibilidad de desarrollar un evento vascular agudo o muerte
cardiovascular en pacientes que han tenido un síndrome coronario agudo previo.
• Proteómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermedades cardiovasculares:
diagnóstico, pronóstico, respuesta a
fármacos.
Personal:
• 1 Doctor.
• 1 Becario.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 16
Nombre de la Institución: Instituto Municipal de Investigación Médica (IMIM)
de Barcelona – Hospital del Mar
Investigador: Dr. Miquel Porta Serra
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 15
Nombre de la Institución: Fundación Jiménez Díaz y Universidad Autónoma de Madrid
Investigador: Dr. José Tuñón Fernández
184
Genoma España
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Bioquímica.
Áreas de interés
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Bioinformática.
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Development and application of biomarkers of dietary exposure to genotoxic and inmunotoxic chemicals and
of biomarkers of early effect using mother-child birth controls and biomarks EU Project Foof-CT-2005016320 NewGenerics.
• Susceptibilidad genética a las patologías del tiroides. Identificación de nuevos factores de susceptibilidad y
análisis de factores de respuesta al daño genético. MEC,SAF2007-6338.
• Optimización del ensayo del cometa como método alternativo para la evaluación de los efectos genotóxicos
de los compuestos químicos. MMA,Project A036/2007/3-14.4.
• Micronúcleos en células uroteliales como biomarcadores de progresión en cáncer de vejiga urinaria. M.S.C.
(ISCIII) PI051127.
• Estudi sobre el rics genètic en poblacions humanes exposades a l'arsènic (Acción Integrada).CIRIT Proyecto
nº ACI 2001-36.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado; Biomarcadores de efecto
genotóxico.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Cáncer de tiroides, Insuficiencia renal crónica.
Patologías por exposición ambiental y/o laboral que gracias a los resultados a través de la investigación
de biomarcadores se regulen a nivel legislativo (niveles máximos).
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
• Aquellas en las que su diagnóstico precoz sea importante.
• Las que el diagnóstico diferencial con otras patologías sea complejo.
• Las que los factores pronósticos actuales no permitan clasificar adecuadamente a los pacientes según
su evolución.
• Las que el tratamiento sea farmacológico y presenten un rango de respuesta importante no
dependiente de la dosis.
• Las que tengan una etiología compleja con participación de variantes genéticas.
Técnicas disponibles
por el grupo de investigación:
• Genómica.
• Otros: marcadores de efecto
(SCGE,MN).
• Relacionar marcadores genéticos con el grado / tipo de cáncer de tiroides, con el grado de desarrollo
de la patología renal, y con la susceptibilidad mayor o menor al efecto de la exposición al arsénico.
• En la cohorte madre-hijo establecer si existe algún factor externo (dieta, exposición,etc) que influya
sobre los efectos a nivel genotóxico e inmunotóxico.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• NIH(USA)-RO1 Bladder Cancer Risk and Genomic Alteration.
• EU-7FP UROMOL:Prediction of bladder cancer disease course using scores that combine molecular and
clinical risk factors.
• EU-7FP DECanBio: Novel MS-based strategies to discover and evaluate cancer biomarkers in urine:
Aplication to diagnosis of bladder cancer.
• EU-6FP Integration of DNA, RNA and protein markers in a tool for the prognosis and diagnosis of human
disease (DROP-TOP).
• EU-6FP Integrated Project: novel molecular diagnostic tools for the prevention and diagnosis of pancreatic
cancer.
• FIS grant PI061614 The role of polymorphisms in genes involved in signalling and tumoral progression
pathways in bladder cancer susceptibility and pronostic.
• Marató TV3 Genetic and environmental factors in bladder cancer etiology and prognosis.
• EU SANCO 2005 European Netwok of Excellence in Genetics and Public Health (PHGEN).
• EU SANCO 2008 European best practice quidelines for quality assessment, provision and use of genome
based information and technologies.
Áreas de interés
Áreas de
experiencia:
• Genómica.
Genómica
• Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta a fármacos.
• Otras patologías: pronóstico.
• Efecto de la exposición a arsénico en poblaciones humanas.
• Efecto de la dieta y daño genotóxico e inmunotóxico en grupos madre-hijo.
• Biomarcadores de efecto y sensibilidad en cáncer de tiroides.
• Biomarcadores de efecto y sensibilidad en patologías renales.
Personal:
• 2 Doctores.
• 3 Técnicos.
• 9 Becarios.
• 1 FP II.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
Técnicas disponibles
por el grupo de investigación:
• Análisis estadístico.
• Cáncer de vejiga urinarias: diagnóstico de recidivas tumorales, pronóstico, predicción de respuesta
terapéutica, susceptibilidad genética.
• Cáncer de páncreas: pronóstico, predicción de respuesta terapéutica, susceptibilidad genética.
• Cáncer de mama: diagnóstico de recidivas tumorales, pronóstico, predicción de respuesta terapéutica,
susceptibilidad genética.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta a fármacos.
Personal:
• 3 Doctores.
• 3 Técnicos.
• 3 Becarios.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 18
Nombre de la Institución: Centro de Investigación Biológica en Red en Epidemiología
y Salud Pública (CIBERESP)
Investigadora: Dra. Susana Pastor Benito
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 17
Nombre de la Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológica
Investigadora: Dra. Nuria Malats Riera
Biomarcadores para Uso Clínico
185
Áreas de interés
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Matemáticas.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: genotipado.
Diagnóstico de cáncer hereditario.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
• Proteómica: arrays,
cromatografía.
• Nanotecnología: gold
nanoparticles.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica:
espectrometría de masas.
• Nanotecnología:
biosensores.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Largo plazo (15 años):
• Metabolómica: arrays,
espectrometría de masas.
Cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
• Identificación de rutas de señalización y mRNAs específicamente alterados en formas
familiares y esporádicas de tumores endocrinos.
• Caracterización molecular de pacientes con feocromocitoma y/o paraganglioma:
identificación de marcadores pronóstico de evolución clínica.
• Farmacogenética de taxanos: neurotoxicidad y eficacia terapéutica.
Genómica: arrays, genotipado.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
Caracterización de mutaciones de significado desconocido con fines diagnósticos.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Diagnóstico precoz del cáncer, identificación de marcadores pronósticos, identificación de
marcadores predictores de respuesta a fármacos o relacionados con toxicidad de
tratamientos.
Las enfermedades complejas: cáncer, etc.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Química.
• Proteómica.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico.
Enfermedades cardiovasculares: diagnóstico.
Patologías relacionadas con el sistema nervioso.
Personal:
• 1 Doctor.
• 2 Técnicos.
• 3 Becarios.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
Genómica: arrays, genotipado.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Formación:
• Biología.
• Química.
• Matemáticas y Estadística.
• Genómica.
• Otros: identificación de genes relacionados con
cáncer familiar.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta
a fármacos.
Personal:
• 2 Doctores.
• 1 Técnico.
• 6 Becarios.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 20
Nombre de la Institución: Centro de Investigación del Cáncer
Investigador: Dr. Rogelio González Sarmiento
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 19
Nombre de la Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Investigadora: Dra. Mercedes Robledo
186
Genoma España
Formación:
• Medicina.
• Biologia.
Técnicas disponibles
por el grupo:
• Genómica: arrays,
genotipado.
Cáncer de mama.
Largo plazo (15 años):
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Medio plazo (10 años):
• Genómica: genotipado.
P200801652:
Método de diagnóstico de cánceres
que expresan el receptor HER-2 o sus
variantes truncadas.
Largo plazo (15 años):
• Genómica: espectrometría
de masas.
• Fragmentos carboxyterminales del proto-oncogén HER2 en cáncer de mama.
• Sustratos de metaloproteases en cáncer de mama.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Cáncer, cardiovascular, enfermedades metabólicas.
Técnicas disponibles
por el grupo:
• Genómica: arrays.
• Proteómica:
espectrometría de
masas, cromatografía.
Patentes de su grupo en
biomarcadores años 2000-2007
Áreas de experiencia:
• Proteómica.
• Genómica.
Desarrollar herramientas diagnósticas / pronósticas / terapéuticas en cánceres de mama
positivos para HER2.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión de neoplasias linfoides. Identificación
de posibles genes implicados y evaluación de su relevancia clínica. Ministerio de Educación
y Ciencia (2005-2008).
• Molecular mechanisms associated with clinical progression and drug resistance in mantle
cell lymphoma. Lymphoma Research Foundation,USA (2005-2007).
• Molecular signatures to improve diagnosis and outcome prediction in lymphomas. National
Cancer Institute, NIH,USA (2005-2010).
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, otros.
• Proteómica:
inmunofenotipado, dianas
terapéuticas, factores
predictivos.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Proteómica.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta a
fármacos.
Personal:
• 5 Doctores.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• WO2008013910-A2:”Predicting survival in a diffuse
large B cell lymphoma (DLBCL) subject by obtainig a
biopsy sample from a DLBCL subject, and assaying
the sample for a gain or amplification in the 3p11p12 region of chromosome 3”.
• ES20070371:”Method and kit to predict survival in
Mantel Cell Lymphoma”.
Patentes de su grupo en biomarcadores
años 2000-2007
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Búsqueda de marcadores diagnósticos, pronósticos y predictores en neoplasias linfoides.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de los
biomarcadores:
Cáncer en diagnóstico, pronóstico
y respuesta a fármacos.
Áreas de interés
Personal:
• 5 Doctores.
• 2 Técnicos.
• 2 FP II.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 22
Nombre de la Institución: Vall d'Hebrón Institute of Oncology (VHIO)
Investigador: Dr. Joaquín Arribas López
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 21
Nombre de la Institución: Hospital Clinic, Universidad de Barcelona
Investigador: Dr. Elias Campo
Biomarcadores para Uso Clínico
187
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
Genómica.
Proteómica.
Principal patología de interés: el ICTUS
Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermedades cardiovasculares: diagnóstico,
pronóstico, respuesta a fármacos.
Patologías del sistema nervioso: diagnóstico,
pronóstico, respuesta a fármacos.
•
•
•
•
• Identificación de biomarcadores de isquemia cerebral mediante análisis de expresión génica y
proteica de diferentes poblaciones culturales obtenidas por microscopía-catapultaje-láser en
core y penumbra tras el ictus en humanos.
• Geno-tPA: búsqueda de patrones genéticos predictivos de la evolución del paciente con ictus
isquémico después del tratamiento con t-PA.
• GRECOS: genotipaje del riesgo de recurrencia del ictus.
• Identificación y uso de biomarcadores pronósticos en el ictus isquémico.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica: espectrometría de
masas, cromatografía, arrays.
• Nanotecnología: biosensores,
gold nanoparticles, nanoporos.
Largo plazo (15 años)
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays,
genotipado.
• Proteómica: arrays.
• Nanotecnología: biosensores,
lab-on-a-chip.
Medio plazo (10 años):
• Proteómica: espectrometría de masas,
cromatografía.
• Metabolómica: espectrometría de masas.
• Nanotecnología: quantum dots, gold
nanoparticles.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Largo plazo (15 años):
• Nanotecnología:
nanoporos.
Patologías en que se deba realizar un diagnóstico urgente (i.e. Eventos vasculares agudos)
Patologías no agudas en que se pueda predecir la aparición futura de la enfermedad (i.e. demencias).
Personalizar tratamientos (farmacogenética) en diversas patologías.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Las patologías oncológicas serán las que primero se beneficiarán del análisis masivo de
biomarcadores.
Dos solicitudes de patentes europeas.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
Identificación de un test diagnóstico de ictus.
Identificación de biomarcadores pronósticos en el ictus.
Identificación de un panel de genes que predispongan a padecer un ictus.
Identificación de biomarcadores que predicen la respuesta al tratamiento agudo (trombólisis) y
de prevención secundaria (antiagregantes del ictus).
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión de neoplasias linfoides. Identificación de
posibles genes implicados y evaluación de su relevancia clínica. (2005-2008).
• Identification of tumor suppressor genes, epigenetic portrait, and genotyping of mantle cell
lymphoma (2007-2010).
• Molecular signatures to improve diagnosis and outcome in lymphomas (2005-2010).
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
• Metabolómica: espectrometría de
masas.
• Nanotecnología: lab-on-a-chip.
•
•
•
•
Áreas de interés
• 4 Becarios.
• 9 Otros.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Genómica: arrays, genotipado,
Real-Time PCR.
• Nanotecnología: lab-on-a-chip.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Personal:
• 6 Doctores.
• 3 Técnicos.
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Medicina.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 24
Nombre de la Institución: Fundació Institut de Recerca Vall d’Hebron, Laboratorio de
Investigación Neurovascular
Investigador: Dr. Joan Montaner Villalonga
Perfil del grupo de investigación
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Identificación de marcadores con valor diagnóstico y pronóstico en linfomas.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta
a fármacos.
Personal:
• 1 Doctor.
• 2 Técnicos.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 23
Nombre de la Institución: IDIBAPS
Investigador: Dr. Pedro Jares
188
Genoma España
Proteómica.
Metabolómica.
Nanotecnología.
Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: diagnóstico, pronóstico, respuesta a fármacos.
Patologías del Sistema Nervioso: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Enfermedades infecciosas: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Otras patologías: pronóstico.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Medicina.
• Química
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays.
• Proteómica: arrays de proteínas.
• Metabolómica: espectrometría de
masas.
• Nanotecnología: biosensores,
quantum dots, gold nanoparticles.
•
•
•
•
Áreas de interés
• Identificación de dianas secundarias y diseño de fármacos para enfermedades relacionadas con el
envejecimiento mediante análisis estructural y funcional de rutas biológicas. Proyecto cofinanciado por el
Ministerio de Educación y Ciencia.
• Identification and validation of novel drug targets in Gram-negative bacteria by global search: a transsystem approach.Proyecto cofinanciado a través del 7º Programa Marco.
• Development of an in vitro tool for diferencial diagnosis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease based on
protein patterns in sputum samples. Propuesta en preparación para la convocatoria del 7º programa Marco.
Largo plazo (15 años):
• Metabolómica:
espectrometría de masas.
• Nanotecnología: nanoporos.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
• Proteómica: espectrometría masas,
cromatografía, arrays.
• Metabolómica: espectrometría de masas.
• Nanotecnología: biosensores,lab-on-a- chip,
gold nanoparticles.
Medio plazo (10 años):
• Nanotecnología: quantum
dots, nanoporos.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Largo plazo (15 años):
Todas aquellas cuyo diagnóstico diferencial no está bien definido y se dan casos de diagnóstico erróneo
como la enfermedad obstructiva crónica o la enfermedad de Alzheimer.
Aquellas cuya detección precoz es muy importante como el cáncer.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Medio plazo (10 años):
• Genómica: espectrometría de
masas, arrays.
• Proteómica: arrays.
• Nanotecnología: lab-on-a-chip.
• Proteómica: técnicas computacionales
diversas.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Proteómica.
• Bioinformática.
Detección precoz de efectos adversos provocados por nuevos fármacos.
Búsqueda de nuevas indicaciones para fármacos ya comercializados.
Búsqueda de moléculas que puedan actuar como nuevas dianas terapéuticas.
Identificación de biomarcadores para el diagnóstico de enfermedades.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
•
•
•
•
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Biotecnología.
Proteómica.
Metabolómica.
Nanotecnología.
Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermedades cardiovasculares: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Patologías del Sistema Nervioso: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Enfermedades infecciosas:respuesta a fármacos.
Enfermedades respiratorias: diagnóstico, pronóstico,
respuesta a fármacos.
Personal:
• 2 Doctores.
• 2 Técnicos.
• 9 Becarios.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 26
Nombre de la Empresa: Anaxomics Biotech, S.L.
Investigador: Dr. José Manuel Mas Benavent
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Genómica: arrays, biosensores, PCR real
time.
• Proteómica: espectrometría de masas, arrays
proteínas, bioquímica clásica.
• Cultivo celular, estudios in vivo, microscopía
de fluorescencia, biosensores.
• Nanotecnología: partículas magnéticas,
quantum dots.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Proteómica.
• Genómica.
Biosensores para la detección de patógenos (S. Aureus, Legionella, Salmonella, E. Coli).
Biosensor para detección de polimorfismos genéticos.
Nuevas terapias para enfermedades neurodegenerativas.
Nuevas terapias y métodos de diagnóstico para Esclerosis Múltiple.
Desarrollo de antibióticos en infecciones nocosomiales.
Oncología, neurodegenerativas, autoinmunes.
•
•
•
•
•
Desarrollo de herramientas para:
• Pronóstico de enfermedades infecciosas.
• Respuesta a terapia.
• Medicina personalizada. Diseño de nuevos fármacos.
•
•
•
•
Personal:
• 5 Doctores.
• 2 Técnicos.
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 25
Nombre de la Empresa: Applied Research using Omic Sciences, S.L.
Investigadora: Dra. Carmen Plasencia
Biomarcadores para Uso Clínico
189
Genómica.
Proteómica.
Nanotecnología.
Aplicaciones clínicas de biomarcadores.
Cáncer: pronóstico, respuesta a
fármacos.
Enfermedades cardiovasculares:
diagnóstico.
Patologías relacionadas con el SN:
pronóstico, respuesta a fármacos.
Enfermedades autoinmunes:
diagnóstico, pronóstico, respuesta a
fármacos.
Técnicas disponibles
por el grupo de investigación:
• Genómica: arrays, genotipado.
• Proteómica: espectrometría de
masas, arrays.
• Nanotecnología: lab-on-a-chip.
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
• Proteómica: arrays.
Búsqueda de polimorfismos relacionados con la obesidad en humanos.
• Caracterización y genotipado de papilomavirus humano.
• Nanotecnología: LOAC.
Medio plazo (10 años):
Largo plazo (15 años):
Corto plazo (5 años):
• Genómica: arrays, genotipado.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
• Patologías cardiovasculares; cáncer.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
Aquellas que en la actualidad carecen de biomarcadores útiles en la práctica clínica diaria con valor y/o
valor pronóstico, como, por ejemplo, la oncología y las enfermedades inflamatorias.
Técnicas disponibles
por el grupo de investigación:
• Genómica: genotipado.
Medio plazo (10 años):
• Desarrollo de herramientas para: pronóstico de enfermedades infecciosas, respuesta a terapia.
Medicina personalizada.
• Diseño de nuevos fármacos.
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Diseño, desarrollo, producción y comercialización de sistemas de diagnóstico, pronóstico y respuesta a
tratamiento de enfermedades complejas humanas.
• Caracterizar biomarcadores genéticos (polimorfismos o SNP) en muestras de DNA de saliva o sangre en
enfermedades tales como la esclerósis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal o la espondilitis
anquilosante.
• Identificación de biomarcadores noveles mediante diversos programas de discovery utilizando herramientas
de proteómica como microarrays de anticuerpos técnicas de electroforesis bidimensional; diseño de
anticuerpos exclusivos para la validación cuantitativa de marcadores en muestras biológicas no invasivas.
• Desarrollo especializado orientado al diagnóstico primario y de recurrencia del cáncer de vejiga.
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Farmacia.
• Genómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Enfermedades cardiovasculares: diagnóstico, pronóstico, respuesta a fármacos.
Enfermedades infecciosas: diagnóstico.
Otras patologías: obesidad, diagnóstico.
Personal:
• 1 Doctor.
• 2 Técnicos.
• 2 FP II.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
Método y kit para diagnosticar el riesgo de desarrollar una
enfermedad trombótica venosa; In vitro methods for
detecting renal cancer; Methods for the in vitro diagnosis
and in vitro prognosis of cancer of the pancreas and for the
development of drugs againts cancer of the pancreas and/or
pancreatitis; XAG protein in the in vitro diagnosis of
pancreatic ductal adenocarcinoma; Methods and products for
in vitro genotyping; method and kit for diagnosis the risk of
developing a venous thrombotic illness; pronostic method;
diagnostic method; In vitro method to detect bladder
transitional cell carcinoma; Methods for the in vitro diagnosis
and in vitro prognosis of demyelinating diseases, and for the
development of drugs against demyelinating diseases.
Patentes de su grupo en biomarcadores años
2000-2007
Áreas de experiencia:
• Genómica.
• Proteómica.
• Bioinformática.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 28
Nombre de la Empresa: GENYCA INNOVA, Análisis y Diagnóstico Genético, S.L.
Investigador: Dra. Teresa Perucho
Perfil del grupo de investigación
Traslación de los biomarcadores identificados a la práctica clínica para el diagnóstico, pronóstico y
respuesta al tratamiento, a partir de muestras fisiológicas no invasivas, en enfermedades complejas.
•
•
•
•
Formación:
• Medicina.
• Biología.
• Bioquímica.
• Farmacia.
• Química
Áreas de interés
Personal:
• 40 Doctores.
• 3 Becarios.
• 26 Técnicos.
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 27
Nombre de la Empresa: Progenika Biopharma, S.A.
Investigador: Dr. Antonio Martínez
190
Genoma España
Áreas de interés
Formación:
• Biología.
• Bioquímica.
• Proteómica: cromatografía, arrays,
plataformas de expresión de proteínas en
sistemas de bacterias, células de
mamífero y basados en baculovirus.
Técnicas disponibles por el grupo
de investigación
Áreas de experiencia:
• Proteómica.
Corto plazo (5 años):
• Proteómica: arrays,
inmunoensayos ELISA.
Medio plazo (10 años):
• Genómica: arrays.
Perspectivas de la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica
Cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso.
Tres patologías que más se beneficiarán de la investigación en biomarcadores
• Nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal (2007-2008).
• Desarrollo de anticuerpos recombinantes de interés diagnóstico y terapéutico frente a
marcadores diferenciales de células troncales tumorales en cáncer colorrectal (2008-2009).
• Generación de proteínas recombinantes y anticuerpos de interés en el diagnóstico
temprano del cáncer colorrectal (2008-2009).
Proyectos en curso relacionados con biomarcadores de uso clínico
• Producción y validación de nuevos biomarcadores en cáncer colorrectal.
• Validación clínica de un grupo de marcadores (antígenos asociados a tumores) para el
diagnóstico y pronóstico de cáncer colorrectal.
• Implantación de una plataforma de ensayos multiplex (arrays) destinada al estudio,
aplicación y futura comercialización de estos marcadores.
Aplicaciones futuras de la actividad investigadora del grupo
• Proteómica.
• Aplicaciones clínicas de biomarcadores:
Cáncer: pronóstico, respuesta a fármacos.
Personal:
• 6 Doctores.
• 2 Técnicos.
• 1 Otros.
Perfil del grupo de investigación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN 29
Nombre de la Institución: Protein Alternatives, S.L.
Investigador: Dr. Juan Ignacio Imbaud Martínez
Biomarcadores para Uso Clínico
191
192
Genoma España
Glosario
• Biomarcador: Un marcador biológico o biomarcador es una característica biológica que puede medirse de manera objetiva y que puede ser utilizada como indicador de un proceso biológico normal, de un proceso patológico, así como de la
respuesta farmacológica a una intervención terapéutica.
• Especificidad: aplicado a un test de diagnóstico, nos habla de la capacidad del
test para proporcionar un resultado negativo cuando el test se realiza a un individuo sano.
• Farmacogenética: Disciplina encargada del estudio de la relación que existe entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta frente a un determinado
fármaco.
• Farmacogenómica: Disciplina encargada del estudio de la relación que existe
entre las variaciones tanto a nivel del ADN como del ARN y la respuesta a un determinado fármaco.
• Gen: Segmento corto de ADN heredable que lleva consigo las instrucciones para
constituir moléculas de proteína.
• Genoma: conjunto total de genes de una célula o un organismo.
• Genómica: disciplina científica que se encarga del estudio del conjunto total de
genes o genoma de un organismo.
• Metabolito: compuesto que se forma en el organismo como resultado de las
reacciones químicas que en él se producen.
• Metaboloma: conjunto total de los metabolitos que aparecen en una célula en
un momento determinado y bajo unas condiciones concretas.
• Metabolómica: disciplina encargada del estudio de los metabolitos que aparecen
en células, tejidos o fluidos biológicos.
• Proteína: molécula de gran tamaño compuesta por unidades estructurales de
aminoácidos unidas en una cadena y plegada de forma concreta.
• Proteoma: Conjunto total de proteínas que contiene una célula en un momento
concreto bajo unas condiciones determinadas.
• Proteómica: disciplina que estudia el conjunto de proteínas o proteoma de un
organismo.
• Reproducibilidad: capacidad de un test de diagnóstico de proporcionar los mismos resultados cuando se repite la prueba en condiciones similares.
• Sensibilidad: aplicado a un test de diagnóstico se trata de la probabilidad de que
el resultado del test sea positivo cuando se encuentra presente el biomarcador en
la muestra analizada. La sensibilidad del test también se define por la concentración más pequeña de analito que puede ser detectada y marca el límite de detección del ensayo.
• Validez analítica: La validez analítica de un test es la capacidad que posee el
test de identificar la variante que intenta medir.
• Validez clínica: aplicada a un test de diagnóstico, es la capacidad para predecir
la aparición de una patología concreta.
Biomarcadores para Uso Clínico
Referencias
• Abad, F. & Novalbos, J. (2008). Impacto estratégico de la Medicina individualizada.
Implicaciones en la clínica de la farmacogenética. Rev Adm Sanit., 6:601-612.
• Abián, J.; Carrascal, M. & Gay, M. (2008). Introducción a la Espectrometría de
Masas para la caracterización de péptidos y proteínas en Proteómica. Proteómica.
Revista de la Sociedad Española de Proteómica, 2:16-35.
• Ahram, M. & Petricoin, E. F. (2008). Proteomics discovery of disease biomarkers.
Biomarker Insights, 3:325-333.
• Allison, M. (2008). Is personalized medicine finally arriving? Nature Biotechnolgy,
26 (5):509-517.
• Alzheimer disease: The brain killer
http://www.searo.who.int/en/Section1174/Section1199/Section1567/
Section1823_8066.htm. Organización Mundial de la Salud.
• Amur, S. et al. (2008). Integration and use of biomarkers in drug development,
regulation and clinical practice: a US regulatory perspective. Biomarkers Med., 2
(3):305-311.
• Arab, S. et al. (2006). Cardiovascular proteomics: tools to develop novel biomarkers and potential applications. J. Am. Coll. Cardiol., 48:1733-1741.
• Baker, M. (2006). New-wave diagnostics. Nature Biotechnology, 24 (8):931-938.
• Barton, J. H. (2006). Emerging patent issues in genomic diagnostics. Nature
Biotechnology, 24:939-941
• Bast, R. C. et al. (2005). Translational crossroads for biomarkers. Clin cáncer
Res., 11 (17):6103-6108.
• Bhathena, A. & Spear, B. (2008). Pharmacogenetics: improving drug and dose
selection. Current Opinion in Pharmacology, 8:639-646.
• Batchelder, K. & Miller, P. (2006). A change in the market-investing in diagnostics.
Nature Biotechnology, 24 (8):922-926.
• Beckmann, J.; Estivil, E. & Antonarakis, E. (2007). Copy number variants and genetic traits: closer to the resolution of phenotypic to genotypic variability. Nature
Rev. Genetics, 8:6398-646.
• Bentzen, S. M. et al. (2008). Multiple biomarker tissue microarrays: bioinformatics and practical approaches. Cancer and metastasis reviews, publicado on-line:
25 de abril de 2008.
• Bethesda, Md. Biomarkers Definitions Working Group. (2001) Biomarkers and
surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 69 (3):89-95.
• Biotecnología en la Medicina del Futuro. (2006). Fundación COTEC.
• Boeckmann, B. et al. (2005). Protein variety and functional diversity: Swiss-Prot
annotation in its biological context. Comptes Rendus Biologies, 328:882-899.
• Brozkova, B. (2008). Surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight
proteomic profiling of breast carcinomas identifies clinicopathologically relevant
groups of patients similar to previously defined clusters from cDNA expression.
Breast Cancer Research, 10:R48,
versión on-line: http://breast-cancer-research.com/content/10/3/R48.
193
194
Genoma España
• Caballero, J. et al. (2006). Aplicaciones clínicas de las técnicas proteómicas.
Agencia de Evaluación de las Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Ministerio de
Sanidad y Consumo.
• Cacabelos, R. (2008). Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia.
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci., 258 (1):28–47.
• Cancer Biomarkers: The promises and challenges of improving detection and
treatment. (2007). Committee on Developing Biomarker-Based Tools for cancer
Screening, Diagnosis, and Treatment, Sharyl J. Nass and Harold L. Moses, Editors. National Academy of Sciences.
• Cargill, M. et al. (1999). Characterization of single-nucleotide polymorphisms in
coding regions of human genes. Nature Genetics, 22:231-238.
• Carracedo, A. (2008). Técnicas genómicas y biomarcadores: firmas genéticas y
estudios de asociación. Ponencia del curso Biomarcadores y Medicina Traslacional
UIMP/ Instituto Roche, www.institutoroche.org
• Cigudosa, J. C. (2004). La revolución de los microarrays en la investigación
biosanitaria: tipos de plataformas, usos y perspectivas en oncología. An. Sist.
Sanit. Navar., 27 (1):11-20.
• Cigudosa, J. C. (2008). Técnicas genómicas y biomarcadores: firmas genéticas y
estudios de asociación. Ponencia del curso Biomarcadores y Medicina Traslacional
UIMP/Instituto Roche, www.institutoroche.org
• Corrales, F. J. et al. (2006). Proteómica y aplicaciones en biomedicina. Haematologica (edición española), 91:42-47.
• Chambers et al. (2000). Proteomics: a new approach to the study of disease.
Journal of Pathology, 192:280-288.
• Chantell, L. et al. (2007). Cancer biomarkers, where medicine, business and public policy intersect. Biotechnology Healthcare, Feb-2007:33-42.
• Chin, L. & Gray, J. W. (2008). Translating insights from the cancer genome into
clinical practice. Nature, 452:553-563.
• Chiriboga, L. et al. (2004). Tissue microarrays, tread carefully. Laboratory Investigation, 84:1677.
• Christodoulides, N. et al. (2007). Lab-on-a-Chip Methods for Point-of-Care Measurements of Salivary Biomarkers of Periodontitis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1098:411-428.
• Davies, J. et al. (2005). Array CGH technology and their applications to cancer
genomes. Chromosome research, 13:237-248.
• Dekker, C. (2007). Solid-state nanopores. Nature Nanotechnology, 2:209-215.
• De Cid, R. et al. (2009). Deletion of the late cornified envelope LCE3B and LCE3C
genes as a susceptibility factor for psoriasis. Nature Genetics, 41 (2):211-215.
• Del Barrio, J. (2008). Investigación traslacional y Medicina Genómica. I+D en la
Industria Farmacéutica. Foro Integra – Instituto Roche.
Publicado on-line http://www.institutoroche.es/
actividades2.phpap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones
• De León, J. et al. (2006). Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics, 47 (1):75-85.
• Delgado, E. (2005). Biomarcadores en esclerosis múltiple. Publicado on-line en la
web de la Asociación Española de Esclerosis Múltiple: www.aedem.org.
Biomarcadores para Uso Clínico
• Directiva 98/79/EC disponible en la web:
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31998L0079:EN:NOT
• Doc. Ref. EMEA/250885/2008 Rev. 1. Londres, 3 de julio de 2008.
• Doc. Ref. EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-CONSULTATION. Londres, 24 de abril
de 2008.
• Doménech-Sánchez, A. et al. (2004). Fundamento, tipos y aplicaciones de los
arrays de ADN en la microbiología médica. Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica, 22 (1):46-54.
• Dunn, W.; Bailey, J. & Johnson, E. (2005). Measuring the metabolome: current
analytical technologies. Analyst, 130:606-625.
• Easton, D. F. (2007). Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature, 447:1087-1093.
• Ehlers, M. R. (2008). Pacific Biomarkers, Inc. Biomarkers in Medicine, 2 (3):221-227.
• Erin, H.; Seeley, E. H. & Caprioli, R. M. (2008). Molecular imaging of proteins in
tissues by mass spectrometry. PNAS, 105 (47):18126-18131.
• Espejel, F. & Roa, J. C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI):
tecnología proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7.
• Esteller, M. (2006). The necessity of a human epigenome project. Carcinogenesis,
27(6):1121-1125.
• Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 358 (11):1148-59.
• Evans, W. et al. (2003). Pharmacogenomics – Drug disposition, drug targets, and
side effects. N. Engl. J. Med., 348 (6):538549.
• E15: Definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics,
genomic data and sample coding categories. Noviembre de 2007.
http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html#E15
• Faca, V., Krasnoselsky, A. & Hanash, S. (2007). Innovative proteomic approaches
for cancer biomarker discovery. BioTechniques, 43 (3)279-283.
• Ferrari, M. (2005). Cancer nanotechnology: opportunities and challenges. Nature
Reviews Cancer, 5:161-171.
• Fisler, R. (2005). Biomarkers in clinical development: Implications for personalized medicine and streamling R&D. Cambridge Healthtech Advisors. Life Science
Reports.
• Frayling, T. M. et al. (2007). A Common Variant in the FTO Gene Is Associated
with Body Mass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity. Science,
316 (5826):889-894.
• Fresno, M. (2004). Determinación inmunohistoquímica de CD117/c-kit en el GIST
(tumor estromal gastrointestinal). Oncología (Barc.), 27(4):114-117.
Disponible on-line:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000400023&script=sci_arttext
• Galán, E. (2002). Aplicaciones del laboratorio de citogenética a la clínica. Pediatr.
Integral, 6 (9):820-830.
• Geho, D. et al. (2006). Fractionation of serum components using nanoporous
substrates. Bioconjug. Chem., 17:654-651.
• Gerszten, R. & Wang, T. (2008). The search for new cardiovascular biomarkers.
Nature, 451 (21):949-952.
195
196
Genoma España
• Gervasini, G.; Carrillo, J. A. y Benítez, J. (2004). Potential role of cerebral cytochrome P450 in clinical pharmacokinetics: modulation by endogenous compounds. Clin Pharmacokinet., 43 (11):693-706.
• Giltnane, J. M. & Rimm, D. L. (2004). Technology Insight: identification of biomarkers
with tissue microarray technology. Nature Clinical Practice Oncology, 1:104-111.
• Goodsaid, F. y Frueh F. (2007). Biomarker qualification pilot process at the US
Food and Drug Administration. AAPS Journal, 9 (1): E105-E108.
• Gudmundsson, J. et al. (2007). Genome-wide association study identifies a second
prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nature Genetics, 39:631-637.
• Guyton, A. y Hall, J. (2006). Tratado de Fisiología Médica. Editorial Elsevier. Págs.
621-622.
• Hageman, G. S. (2005). A common haplotype in the complement regulatory gene
factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.
PNAS, 102 (20):7227-7232.
• Hanash, S. (2003). Disease proteomics. Nature, 422(13):226-232.
• Hanash, S.; Pitteri, S. J. & Faca, V. M. (2008). Mining the plasma proteome for
cancer biomarkers. Nature, 452 (3):571-579.
• Hayes, D. F. et al. (1996). Tumor marker utility grading system: A framework to
evaluate clinical utility of tumor markers. Journal of the National Cancer Institute,
88 (20):1456-1466.
• Helgadottir, A. et al. (2007). A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the
Risk of Myocardial Infarction. Science, 316 5830):1491-1493.
• Hillan, K. et al.(2003). Tissue microarrays in drug discovery. Nature Reviews Drug
Discovery, 2:962-972.
• Huang, S. H. et al.(2002). Infectomics: genomics and proteomics of microbial infections. Functional & Integrative Genomics, 1:331-344.
• ICH Topic E15. Definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories. (2007). European Medicines Agency, EMEA/CHMP/ICH/437986/2006.
• Ilyin S.E. et al. (2004). Biomarkers discovery and validation: technologies and integrative approaches. TRENDS in Biotechnology, 22 (8):411-416.
• Janzi, M. et al. (2005). Serum Microarrays for Large Scale Screening of Protein
Levels. Molecular & Cellular Proteomics, 4:1942-1947.
• Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics, 8 (4):715-730.
• Johnson, C. J. et al. (2008). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics, 8:715-730.
• Kell, D. B. (2007). Metabolomic biomarkers: search, discovery and validation. Expert Review of Molecular Diagnostics, 7:329-333.
• Khetan, V. (2007). Biomarkers: the expanding global market. BCC Research.
• Kolch, W. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clinical Science, 108:369-383.
• Kofoed. K, et al. (2007). Use of plasma c-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective
study. Critical Care, 11:R38.
Biomarcadores para Uso Clínico
• Kolch, W. et al. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clinical Science, 108:369-383.
• Kulasingam, V. & Diamandis, E. (2008). Strategies for discovering novel cancer
biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice
Oncology, 5 (10):588-599.
• Kurian, S. et al. (2007). Applying genomics to organ transplantation medicine in
both discovery and validation of biomarkers. International Immunopharmacology
7: 1948-1960.
• Lara, C.; Navarro, D. & Sáez, M. (2004). Genética del Cáncer. Biocáncer, 1:1-12.
• Laird, P. W. (2003). Early detection: The power and the promise of DNA methylation markers. Nat. Rev. Cancer, 3:253-266.
• Last, R. L. et al. (2007). Small-molecule analysis by mass spectrometry without
chromatographic separation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 8:167-174.
• Lawrence, S. (2006). Diagnostics investors think positive. Nature Biotechnology,
24:884.
• Ledford, H. (2008). The death of microarrays? Nature, 455:847.
• Lewis, G.; Asnani, A. & Gerszten, R. (2008). Application of Metabolomics to Cardiovascular Biomarker and Pathway Discovery. Journal of the American College of
Cardiology, 52 (2):117-123.
• Ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica disponible en la dirección web www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf
• Lindon, J.; Holmes, E. & Nicholson, J. (2006). Metabonomics techniques and applications to pharmaceutical research & development. Pharmaceutical Research, 23
(6):1075-1088.
• López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los microarrays y
biochips en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA /
CIBT-FGUAM.
• López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Genotipado en la salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.
• López, M., Ruiz, G. y Vega, M. (2007). Biología de Sistemas. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / FGUAM.
• Ludwig, J. A. & Weinstein, J. N. (2005). Biomarkers in csncer staging, prognosis
and treatment selection. Nature Reviews Cancer, 5: 845-856.
• Mallal, S. et al. (2008). HLA-B*5701 Screening for hypersensitivity to abacavir. N.
Engl. J. Med., 358(6): 568-579.
• Manolio, T. A.; Brooks, L. D. & Collins, F. S. (2008). A HapMap harvest of insights
into the genetics of common disease. J. Clin Invest., 118 (5):1590–1605.
• Márquez Calderón, S. y Briones Pérez de la Blanca E. (2005). Marco para la evaluación de las pruebas genéticas en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, 2005. Informe 2/2005.
• Melzer, E. et al. (2008). Genetic tests for common diseases: new insights, old
concerns. British Medical Journal, 336:590-593.
• Merck & Co. (2007). Manual Merck de Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Elsevier.
Capítulo 165.
• Microarray Applications in Infectious Diseases. Applications notes, Affymetrix Inc.
www.affymetrix.com
197
198
Genoma España
• Mikhailovich, V. et al. (2008). DNA microarrays in the clinic: infectious diseases.
BioEssays, 30:673-682.
• Milburn, M. (2007). Metabolomics for biomarker discovery. Innovations in pharmaceutical technology, 40-42.
• Molitoris, A. et al. (2008). Technology Insight: biomarker development in acute kidney injury-what can we anticipate? Nature Clinical Practice Nephrology, 4:154-165.
• Mulero-Navarro, S. & Esteller, M. (2008). Epigenetic biomarkers for human cancer. Critical reviews in Oncology/Hematology, 68:1-11.
• Nass, S. J. & Moses, H. L. (2007). Cancer biomarkers: The promises and challenges
of improving detection and treatment. Institute of Medicine of the National Academies, The National Academies Press, Washington, D. C.
• Nicholson, J. & Lindon, J. (2008). Systems biology: Metabonomics. Nature, 455:
1054-1056.
• Nishizuka, S. et al. (2003). Proteomic profiling of the NCI-60 cancer cell lines using
new high-density reverse-phase lysate microarrays. PNAS, 100 (24):14229-14234.
• Oldenhuis, C. et al. (2008). Prognostic versus predictive value of biomarkers in
oncology. European Journal of Cancer, 44 (7):946-953.
• Papadopoulos, M. C. et al. (2004). A novel and accurate diagnostic test for human African trypanosomiasis. The Lancet, 363 (9418):1358-1363.
• Paulovic, A. G. et al. (2008). The interface between biomarker discovery and clinical
validation: The tar pit of the protein biomarker pipeline. Proteomics Clin. Appl.,
2:1386-1402.
• Perco, P. et al. (2008). Biomarker candidates for cardiovascular disease and bone
metabolism disorders in chronic kidney disease: a systems biology perspective. J.
Cell. Mol. Med. 12:1177-1187.
• Pérez, A. (2008). Centro Nacional de Genotipado(CEGEN). Farmaespaña Industrial.
Enero-Febrero 2008.
• Perkel, J. M. (2008). Genomic biomarker discovery: Bringing the genome to life.
Science. Life Science Technologies, 28 de marzo de 2008:1853-1855.
• Phillips, K. A. et al. (2006). Diagnostics and the biomarker development: priming
the pipeline. Nat Rev Drug Discov., 5:463-469.
• Phizicky, E. et al. (2003). Protein analysis on a proteomic scale. Nature, 422:208-215.
• Ping, P. (2009). Getting to the heart of proteomics. The New England Journal of
Medicine, 360:532-534.
• Prat, C. (2006). Tesis: Importància diagnòstica i pronòstica dels marcadors d'inflamació en patologia infecciosa. Noves molècules antiinflamatòries bacterianes. Universitat Autònoma de Barcelona. Descargada de la web http://www.tesisenxarxa.net
• Rachakonda, V. et al. (2004). Biomarkers of neurodegenerative disorders: how
good are they? Cell Research, 14 (5):349360.
• Ramachandran, S. (2006). Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis
and practical considerations. Circulation, Journal of the American Heart Association, 113:2335-2362.
• Realizing the Potential of Pharmacogenomics: Opportunities and Challenges.
(2008). Report of the Secretary's Advisory Committe on Genetics, Health and Society. Department of Health & Human Servicies – USA.
Biomarcadores para Uso Clínico
• Román, E. (2008). Oncogén KRAS: 35 años acorralando al cáncer. Diario médico,
http://www.diariomedico.com/edicion/diario_medico/mi_dm/oncologia/
diagnostico/es/desarrollo/1136963_05.html
• Schnackenberg, L. & Beger, D. (2007). Metabolomic biomarkers: their role in the
critical path. Drug Discovery Today, 4:13-16.
• Schwarz, E. & Bahn, S. (2008). Biomarker discovery in psychiatric disorders. Electrophoresis, 29(13):2884-90.
• Simpson, R. J. et al. (2008). Proteomics-driven cancer biomarker discovery: looking
to the future. Current Opinion in Chemical Biology, 12:72-77.
• Sladek, R. et al. (2007). A genome-wide association study identifies novel risk
loci for type 2 diabetes. Nature, 445:881-885.
• Sreekumar, A. et al. (2009). Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature, 457:910-915.
• Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
• US Food and Drug Administration. (2005). Guidance for industry-pharmacogenomic data submissions. Disponible en la dirección
http://www.fda.gov/cder/guidance/6400fnl.pdf
• van der Greef, J. et al. (2007). The art and practice of systems biology in medicine:
mapping patterns of relationships. Journal of Proteome Research, 6:1540-1559.
• van 't Veer, L.J. et al. (2002). Gene expression profiling predicts clinical outcome
of breast cancer. Nature, 415:530-536.
• Vivanco, F. (2008). Proteómica y Medicina. Curso de biotecnología aplicada a la
salud humana. CIEMAT-Amgen.
• Watson, A. (2006). Thematic review series: systems biology approaches to metabolic and cardiovascular disorders. Lipidomics: a global approach to lipid analysis
in biological systems. Journal of Lipid Research, 47:2101-2111.
• Weissleder , R. & Pittet, M. J. (2008) Imaging in the era of molecular oncology.
Nature, 452:580-589.
• Werner, J. & Langen, H. (2004). How industry is approaching the search for new
diagnostic markers and biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.
• Wu, G. et al. (2001). Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers. Nature Biotechnology, 19:856-860.
• Zheng, G. et al. (2005). Multiplexed electrical detection of cancer markers with
nanowire sensor arrays. Nature Biotechnology, 23:1294-1301
• Zhu, J. et al. (2007). Increasing the power to detect causal associations by combining genotypic and expression data in segregating populations. PloS Comput
Biol. 3:e69.
• Zika, E.; Gurwitz, D. & Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and potential socio-economic impacts in the EU. IPTSReport.
• Zudaire, I. et al. (2002). Desarrollo de la técnica de Fiction como nueva herramienta para el diagnóstico precoz de cáncer de pulmón. Anales Sis. San. Navarra,
25(3):305-315.
199
Orense, 69, planta 2ª • 28020 Madrid
Teléfono: 91 449 12 50 • Fax: 91 571 54 89
www.gen-es.org
UNIVERSIDAD AUTONOMA
DE MADRID
•••
GOBIERNO
DE ESPAÑA
MINISTERIO
DE SANIDAD
Y POLÍTICA SOCIAL
MINISTERIO
DE CIENCIA
E INNOVACIÓN
PATRONOS
MINISTERIO
DE INDUSTRIA, TURISMO
Y COMERCIO
•••
MINISTERIO
DE MEDIO AMBIENTE
Y MEDIO RURAL Y MARINO
Descargar