SIMPOSIO “ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA. PRESENTE Y FUTURO DE LOS MEDICAMENTOS” Pablo Bazerque Los medicamentos no son simplemente una mercancía más: primero por su alto valor social, y luego porque los consumidores y los prescriptores no tienen la posibilidad de evaluar su calidad, su eficacia y su seguridad. Dr G.H. Brundtland, 20 March 1999 Peculiaridad de los medicamentos El uso de los medicamentos para el cuidado de la salud, tal como existe hoy en día, es, en gran medida, una consecuencia de los avances de la química, la fisiología y la farmacología básica, realizados en el siglo XIX, y de los importantes descubrimientos y desarrollos tecnológicos del siglo XX. Es una de las áreas de más rápida expansión; pasó de la existencia de sólo una pequeña cantidad de medicamentos efectivos (entre ellos los digitálicos, los purgantes, los anestésicos, los desinfectantes, la morfina, la atropina, la aspirina, el paracetamol y el barbital) a principios del siglo XX, a un número de patentes farmacéuticas que superaron las 6.000, en la década de 1960. Este impresionante crecimiento cambió también las maneras en que los medicamentos se descubren, se desarrollan, se producen, se hacen disponibles, se prescriben, se usan, y son protegidos por las leyes. Todavía en la década de 1930, predominaba la receta magistral y menos del 25% de todos los medicamentos vendidos en las farmacias eran especialidades medicinales. Después de la Segunda Guerra Mundial se produce una verdadera explosión de nuevos medicamentos, que se hace notable en la década de 1960. Paralelamente hay un gran desarrollo científico de la farmacia y la medicina, y los métodos de la ciencia se usan para la evaluación y el seguimiento de los medicamentos; la farmacología clínica se sujeta a normas estrictas y se difunde ampliamente. 9 En el siglo XIX ya se había hecho el tránsito desde las costumbres primitivas, en que el mismo médico preparaba los medicamentos, a la asistencia profesional de la farmacia. Con el avance de la ciencia y la tecnología, la complicación de los procedimientos, y la ampliación de la demanda, a esa dupla se agregó la industria farmacéutica. Y respondiendo a una necesidad de regular esos tres actores y defender los intereses de los pacientes, fue necesaria una acción más decidida, por parte del estado primero, y luego de los organismos internacionales. Además, al hacerse más eficaces, los medicamentos ocuparon un lugar importante en el cuidado de la salud, y el acceso a los mismos cobró una gran importancia social; en los procesos de modernización del estado adquirieron relevancia los mecanismos de mercado en la asignación de recursos. También los medicamentos se hicieron más caros, y los gastos que ocasionaron pasaron a representar, en todos los países, un aspecto crucial de las políticas de salud. Fue necesario que los países desarrollaran políticas nacionales de medicamentos. Se efectuaron muchos esfuerzos en ese sentido, con el respaldo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y actualmente más de 100 países cuentan con ellas. No obstante, pese a este adelanto, y a que el acceso a los medicamentos esenciales creció de 2.100 millones de personas en 1977 a 3.800 millones en 1997, queda el resto, más de un tercio de la población mundial que no lo tiene. Además en 1999, de las 10,3 millones de muertes de niños menores de 5 años de edad en países en desarrollo, cerca de 8,6 millones fueron debidas a enfermedades transmisibles, perinatales y nutricionales, una gran proporción de las cuáles podrían ser evitadas si las personas en riesgo tuviesen acceso a los medicamentos esenciales (WHO, 2000). Es por todo ello que en el mundo actual los medicamentos ocupan un lugar de importancia no sólo en las políticas sanitarias, sino también en las económicas. Importancia de los medicamentos en las políticas sanitarias y económicas Requisitos básicos de los medicamentos Desde el punto de vista del usuario, los medicamentos tienen cuatro requisitos indispensables. Deben ser: Eficaces Inocuos (seguros) De calidad Accesibles 10 El estado juega un papel crucial, garantizando estas cuatro cualidades a través del equilibrio apropiado entre los distintos sectores en juego y las necesidades de los pacientes. Las tres primeras deben ser certificadas por un organismo del estado, que dependa del área de salud, conocido en todo el mundo como la “autoridad regulatoria” de los medicamentos, que implementa las medidas para lograrlo. Un medicamento sin esas tres cualidades, de eficacia, seguridad y calidad, no es útil y puede ser perjudicial, no tiene sentido que sea accesible, será mejor que no lo sea. Son tres condiciones necesarias, aunque no suficientes. A su vez, la cuarta, la accesibilidad a los medicamentos, justifica todas las otras. También sin ella nada tiene sentido. Si el medicamento no puede llegar a quién lo necesita no importa lo bueno que sea. Este componente tiene que ver con lo económico y lo social y depende de una serie de factores, regulados tanto por estructuras de salud, como de bienestar social, y de economía, que son externas a la “autoridad regulatoria” de medicamentos. Autoridad Regulatoria El organismo de control de medicamentos del estado o Autoridad Regulatoria debe poseer capacidad ejecutiva, y para ello, autoridad y autonomía para llevar adelante sus actividades, utilizando los instrumentos que la legislación y la reglamentación le otorguen, y ajustándose a las directivas de las políticas sanitarias establecidas por su gobierno. Sus retos principales serán los siguientes (Reggi): los pacientes cuentan con la Autoridad Regulatoria para asegurar la seguridad, eficacia y calidad, de los medicamentos cualquier intento de racionalizar el sector farmacéutico involucra a la Autoridad Regulatoria Cualquier problema del sector farmacéutico tiene algún tipo de relación con la Autoridad Regulatoria. Sus responsabilidades son las de asegurar que todos los productos sujetos a su control conformen estándares aceptables de calidad, inocuidad (seguridad) y eficacia, y que todas las premisas y prácticas empleadas para la manufactura, depósito y distribución de estos productos cumplan con los requerimientos de asegurar la conformidad continua de los productos a esos estándares, hasta el momento en que son liberados a los usuarios. Un esquema general de estas funciones puede apreciarse en la figura 1; mayores detalles de los sistemas de examen y control, en la figura 2. 11 El cumplimiento de estas responsabilidades puede diferir, de acuerdo con el nivel de desarrollo económico de cada país. La salud pública espera que las Autoridades Regulatorias garanticen (Reggi): que todos los medicamentos cumplan con estándares aceptables de Eficacia, Seguridad, y Calidad, que la información sobre medicamentos sea completa, imparcial y útil para quien la recibe, que las instalaciones que se dedican a fabricar, distribuir y dispensar cumplan con lo necesario para asegurar el mantenimiento de esas tres condiciones: Eficacia, Seguridad, y Calidad. La actividad reguladora debe estar dirigida a los productos mismos, como es el caso en los Estados Unidos, la Unión Europea y Japón. La OMS describe algunas características específicas para el funcionamiento de las Autoridades Regulatorias, recomendándoles que: Se incluya dentro de sus atribuciones todos los productos de carácter médico y las actividades legales e ilegales que se realizan con ellos Tengan autoridad para aplicar las normas en forma efectiva y concreta y realizar todas las inspecciones necesarias, garantizando el uso seguro y adecuado de todos los productos. Posean capacidad y responsabilidad técnica, acompañada de independencia operativa y de imparcialidad administrativa. Figura 1. Esquema general de las funciones de fiscalización de una “autoridad regulatoria” 12 Figura 2. Diagrama del detalle de los procesos involucrados en los diferentes elementos que constituyen las actividades regulatorias (WHO Review Team Report. 2000). Los contextos en que actúan las autoridades regulatorias de medicamentos son muy distintos en los países desarrollados y en los en desarrollo. La OMS se ha preocupado por el problema de las Autoridades Regulatorias y ha elaborado directivas generales para países de menores recursos y para la regulación del comercio internacional de los distintos ingredientes de los medicamentos. Se pide que los programas de control de medicamentos sean económicos y eficaces, mediante el uso eficiente de los recursos disponibles. Un error común es el divorcio entre las exigencias y su cumplimiento real, entre lo escrito en el “papel” y lo que ocurre en la “calle”. Es fácil introducir requisitos técnicos muy sofisticados, a veces imitados de países con alta tecnología, de difícil realización y control, que invitan a no cumplirlos, a trampearlos, o aún peor a la corrupción. Las autoridades regulatorias necesitan un “baño pragmático de realidad” que las lleve a la aplicación de medidas básicas de impacto importante, factibles de ser cumplidas por todos, pero especialmente, que sean acompañadas de las medidas que concreten la fiscalización y control y aseguren la corrección de los desvíos y el castigo a quienes no las acaten. Esto incluye poner 13 el acento en detectar violaciones, mediante un buen sistema de inspecciones y controles de calidad, tanto de las medicinas importadas, como de las fabricadas en el país, y una vigilancia del circuito distributivo y de las actividades de publicidad y promoción. También, aumentar la capacidad de la autoridad reguladora de aplicar sanciones, que corrijan realmente las falencias encontradas, y castiguen a los violadores de las normas. Además es importante hacer transparente todo el proceso de evaluación de registro y de control, auditando el proceso, y facilitando el acceso a la información de los trámites por parte de los interesados, eliminando, lo más posible, el papeleo, las demoras sin sentido técnico y las trabas burocráticas. También es importante la disponibilidad al público de información sobre cuáles son y qué características tienen los medicamentos autorizados para su comercialización. Otra misión fundamental de las autoridades reguladoras es el ejercicio de la farmacovigilancia, la promoción del uso racional de los medicamentos y el fomento de la existencia de fuentes independientes, creíbles y accesibles a los usuarios de información sobre medicamentos. Para el logro de estos objetivos es útil un sistema interactivo apoyado sobre el fortalecimiento de la colaboración entre autoridades regulatorias, entidades académicas y la propia industria farmacéutica. Es conveniente comprender y respetar el rol y las responsabilidades de cada uno: el trabajo de autoridades regulatorias no es “puramente técnico”. Juega también un importante papel informativo y educativo, en la formación de recursos humanos y en la orientación de investigación científica. Para ello se interrelaciona con numerosas instituciones tal como muestra la figura 3. La crítica debe ser bienvenida por las autoridades porque es indispensable para la ciencia y el mejoramiento de este tipo de instituciones... pero también es necesario que sea “constructiva” que ofrezca alternativas válidas y mejores. El papel de la OMS La Organización Mundial de la Salud (OMS) es una Agencia Especializada de las Naciones Unidas (UN). La OMS tiene 193 países miembros y su objetivo es el logro por todas las personas del máximo nivel de salud. Tiene cuatro funciones constitucionales principales (Global Harmonization, WHO): Actuar como la autoridad directiva y cooperativa en el trabajo internacional de salud; 14 Figura 3. relaciones de la Autoridades Regulatorias. (tomada de diapositiva de Reggí, ligeramente modificada) Proporcionar asistencia, incluido el mantenimiento de servicios de epidemiología y estadística Promover investigación; y Desarrollar y fomentar normas (standards) internacionales Las recomendaciones y actividades de la OMS están dirigidas primariamente a los países menos desarrollados (por ejemplo: el concepto de medicamentos esenciales y la Farmacopea Internacional). Es importante el papel jugado por un organismo como la OMS que representa los intereses sanitarios de todos los países, sin discriminar su grado de desarrollo. Su labor ha sido importante en: El desarrollo de estándares y guías El apoyo a los países en: evaluación de su capacidad reguladora actualización de legislación y normas formación de personal La promoción de ‘redes’ entre autoridades La promoción de la cooperación técnica entre países El desarrollo de manuales y otros instrumentos prácticos El desarrollo de un Sistema de Certificación de la OMS El uso de los medicamentos El sistema de regulación no es completo si no se ocupa también de la utilización concreta de los medicamentos. En un mundo que consume tantos medicamentos, en una escala tan amplia, frecuentemente se conoce poco su patrón de uso. Pese a una gran abundancia de datos, suelen escasear los números que realmente importan a los que trabajan 15 a favor de la salud pública. Son necesarios estudios que identifiquen tendencias y establezcan prioridades, no solamente en interés del control, sino también como base para asentar programas de información y educación. La necesidad de este conocimiento fue aumentando a medida que las políticas regulatorias de medicamentos se fueron concretando en un país tras otro. Asimismo el crecimiento de los sistemas nacionales de seguros de salud, necesitó los datos del uso de medicamento, y su procesamiento. La tragedia de la talidomida empujó esta necesidad. En una histórica reunión en Oslo en 1969 se asentaron las bases para la formación del grupo de la OMS de Consumo de Medicamentos, luego transformado en el Grupo de Investigación sobre el Uso de Medicamentos (WHO Drug Utilization Research Group) o WHODURG. El medicamento apropiado En este esquema es importante el medicamento mismo. Así lo destacan las definiciones de uso “racional” que establecen que “para lograrlo es preciso que se prescriba el medicamento apropiado; que se disponga de éste oportunamente y a un precio asequible; que se despache en las condiciones debidas; y que se tome en las dosis, los intervalos entre ellas y durante el tiempo, indicados. El medicamento apropiado ha de ser eficaz y de calidad y seguridad aceptadas”. El desafío consiste entonces, en asegurar de la mejor manera el uso terapéuticamente sano y con adecuada relación costo-eficacia de los medicamentos a todos los niveles del sistema de salud, tanto público como privado, por parte de los profesionales de la salud y de los consumidores. El uso terapéuticamente “sano” de los medicamentos se sustenta en que se indique en situaciones en que los beneficios sean sustancialmente superiores a los riesgos, asentadas en las propiedades básicas del medicamento de eficacia, inocuidad (seguridad) y calidad garantizados para cada medicamento por la Autoridad Regulatoria cuando lo registra, y luego controla. Si se analizan estos dos principios prácticos básicos de que los medicamentos sean eficaces y de que sean inocuos, se verá que encierran dos propiedades, las llamadas farmacodinámicas, de tener un efecto cuando están en el sitio de acción y las farmacocinéticas de llegar hasta ese sitio de acción, es decir, a su “disponibilidad” en el mismo, para lo que deben absorberse, trasladarse y mantenerse en el sitio de acción, hasta que finalmente sean eliminados. Por lo tanto el uso terapéuticamente “sano” debe tener las condiciones elementales de garantía de cumplimiento de esos principios básicos, por el control de la presencia en el preparado de los principios activos en su identidad de composición y estructura química y espacial, la ausencia de impurezas, y su disponibilidad en el 16 sitio de acción o “biodisponibilidad”. Finalmente, esos medios deben ser accesibles al operador de salud, y en el caso de los medicamentos al paciente. Los medicamentos genéricos Concepto y desarrollo de los genéricos Existe alguna confusión en los conceptos, por una parte entre nombres comerciales y genéricos de los medicamentos; y por otra, entre medicamentos genéricos, similares y protegidos por patente. El nombre de los medicamentos Comencemos por aclarar el significado en nuestra lengua de los términos “medicamento”, “droga” y “fármaco”. En un sentido general “medicamento” y “fármaco” son usados como sinónimos, tal como lo marca el diccionario de la Real Academia. La palabra “droga”, en cambio, tiene distintas connotaciones. Por ejemplo algunas farmacopeas (entre otras la argentina) distinguen a “droga” como sustancia que puede usarse en la elaboración de “medicamentos”. Entendiéndose que estos últimos llevan implícitos una preparación y una dosis. En inglés hay un sólo término, “drug“, cuya definición se acerca a lo que los hispano parlantes llamamos “medicamento”. Además el Diccionario de la Real Academia hace prácticamente sinónimos a los términos “droga” y “medicamento”. En cuanto a los nombres, hay tres tipos de denominaciones para un medicamento determinado: a) el nombre químico, b) el común y c) el comercial, o registrado, o de marca. El nombre químico o científico deriva de su estructura y se establece de acuerdo con las reglas de nomenclatura establecidas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) a partir de 1892, y posteriormente, por otros organismos, como la Unión Internacional de Bioquímica. A veces, siguiendo esas normas, es posible construir más de un nombre químico, en cuyo caso se puede acudir a registros que ya lo han hecho optando por uno de ellos. Por ejemplo, el del Chemical Abstracts Service de la American Chemical Society, adoptado por algunas farmacopeas. El nombre químico debe indicar con precisión la composición y la estructura de la sustancia, incluyendo la espacial. Suelen ser nombres complejos y difíciles de recordar; a veces se prestan a confusión, por lo que son poco prácticos y crean la necesidad de denominaciones comunes, más simples, que sean generalmente aceptadas. 17 Esa función es cumplida por el nombre común o genérico (drug generic name), o no protegido por una marca comercial registrada (nonpropietary name), que se da a un ingrediente activo o a una sustancia auxiliar usada en la preparación de un medicamento. Es un nombre particular, aceptable en todo el mundo, de cada sustancia activa que va a ser comercializada como un producto farmacéutico. Es adoptado comúnmente por diversos fabricantes y reconocido por la autoridad competente para denominar productos farmacéuticos que contienen el mismo principio activo. No es propiedad de la compañía que lo descubre o lo desarrolla, pero, ésta generalmente lo propone. Para su aceptación es sometido a un proceso, que incluye su publicación, que lleva un tiempo, medido en meses. Luego, cualquier interesado puede usar el nombre genérico para identificar el producto. Sin embargo, si está protegido por patente, no se le permite utilizarlo a terceras partes para productos idénticos hasta que la misma expire. El nombre genérico es sinónimo del nombre común, que está universalizado por publicaciones científicas y en sistemas de nomenclatura no oficial, pero reconocidas. Generalmente coincide con la Denominación Común Internacional, propuesta por la OMS. Cuando el nombre genérico es reconocido por la autoridad sanitaria, o es incluido oficialmente en una farmacopea o formulario nacional se transforma en un nombre oficial. Las farmacopeas constituyeron un factor de ordenamiento y clarificación de estas denominaciones. En los Estados Unidos, por ejemplo, el nombre genérico es aquél reconocido por la farmacopea de ese país, y se denomina también United States Adopted Name (USAN). También han tenido gran aceptación las recomendaciones del programa de la OMS para el establecimiento de Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) establecido en 1954 para las sustancias químicas usadas en medicina, y sirve como base para las denominaciones oficiales en distintos países. El nombre genérico consiste, en general, en una raíz y una parte variable. La raíz hace referencia al grupo al que pertenece el medicamento. La OMS ha establecido raíces para familias específicas de medicamentos. La parte variable es creada por la persona o empresa que primero descubre o desarrolla el compuesto. Generalmente es el equipo de investigación que, comprendiendo sus características químicas y farmacológicas, propone el nombre, aunque con frecuencia intervienen todos los miembros del proyecto. Los nombres de los medicamentos en la Argentina En la Argentina son importantes las definiciones del Decreto 150/92, 18 porque están todavía vigentes, y serán muy útiles para la discusión final sobre los genéricos en este país. En su artículo primero, adopta “a los fines del presente decreto” las siguientes definiciones: a) Medicamento: toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra. b) Principio activo o droga farmacéutica: toda sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto farmacológico específico se emplea en medicina humana. c) Nombre genérico: denominación de un principio activo o droga farmacéutica o, cuando corresponda, de una asociación o combinación de principios activos a dosis fijas, adoptada por la autoridad “sanitaria nacional” o en su defecto, la denominación común internacional de un principio activo recomendada por la OMS. d) Especialidad medicinal o farmacéutica: todo medicamento, designado por un nombre convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y de acción terapéutica comprobable. Medicamentos genéricos, similares y protegidos por patente No debe confundirse el nombre genérico (generic name) con el medicamento genérico (generic drug, generic product). Clásicamente el medicamento genérico se define como: “Medicamento que se distribuye o expende rotulado con el nombre genérico del principio activo; o sea, sin ser identificado con una marca de fábrica o marca comercial” (Arias). Pero luego se aclara que “En los Estados Unidos, para que un medicamento pueda ser considerado como medicamento genérico, el nombre del laboratorio productor no puede formar parte de la denominación del producto. Sin embargo, en otros países hay productos genéricos de marca”. Con esta última aclaración se señala una contradicción entre dos características del medicamento o producto genérico que en realidad son independientes: a) la de estar rotulado con el nombre genérico, y b) la de no ser identificado con una marca comercial. A tal punto que se admite que hay “genéricos de marca”. Vernengo, sin llegar a definirlos hace una clasificación que abarca todas las interpretaciones posibles, a partir de su relación con la patente. Distingue dos tipos: 19 Medicamentos considerados Básicos o “Commodities”: Son medicamentos rotulados exclusivamente con nombres genéricos, a los que también se llama básico o “commodities” (puede traducirse como “artículo” o “mercadería” en un sentido de materia prima). Son productos de elaboración o comercialización legalmente en el dominio público, con bajo valor agregado debido a que usan poca tecnología y que habitualmente se comercializan en grandes cantidades, aunque el número de este tipo de productos es el más reducido de los dos. “Medicamentos Genéricos no Protegidos por la Ley de Patentes: Este grupo de medicamentos genéricos está constituido por productos de desarrollo relativamente reciente que han dejado de estar protegidos por alguna patente, sea porque ésta ha expirado, o porque el país no posee legislación patentaria que proteja las sustancias farmacéuticas tal como sucede [sucedía en 1993] en Argentina y Brasil y otros países latinoamericanos. Una parte importante de este grupo está formado por los productos farmacéuticos que se comercializan bajo una marca registrada, sea la del fabricante o distribuidor original o innovador, o de empresas farmacéuticas distintas de aquél. Algunos productos genéricos se rotulan con nombres genéricos a los que se agrega la marca o indicación institucional de la empresa fabricante o distribuidora sin utilización de una marca registrada que identifique el producto farmacéutico”. Luego aclara que “En los Estados Unidos y en otros países industrializados se considera genéricos solamente a aquellos que se introducen en el mercado al término de la vigencia de las patentes que protegen a los productos innovadores”. Subsiste en estos conceptos amplios, muy abarcadores, de lo que es un producto genérico, una cierta indefinición. Que puede ser debida al manejo de dos características, que parecen tener los medicamentos genéricos: que se distribuye o expende rotulado con el nombre genérico del principio activo, o sea sin ser identificado con una marca de fábrica o marca comercial que está fuera o no protegido por una legislación de patentes En este último caso hasta “productos farmacéuticos que se comercializan bajo una marca registrada, sea la del fabricante o distribuidor original o innovador” serían genéricos. Estas dos características pueden dar lugar a distintas interpretaciones, porque son independientes entre sí, y no siempre ambas se cumplen. En la primera definición se toma en cuenta la primera propiedad y en la clasificación de Vernengo se pone énfasis en la segunda. Mucho más clara resulta la definición restringida de los “Estados Unidos y otros países industrializados” al considerar productos o me 20 dicamentos genéricos “solamente a aquellos que se introducen en el mercado al término de la vigencia de las patentes que protegen a los productos innovadores”. Posiblemente, en el terreno de las definiciones amplias, convenga hacer uso de otra propiedad siempre involucrada en los medicamentos genéricos: la similaridad. La similaridad, como consideraremos más adelante, aunque ha estado sujeta a controversias, está generalmente bien definida. Si similaridad se refiere al producto innovador, quedan excluidos los productos básicos o “commodities” de la clasificación de genéricos de Vernengo. Quedan los que no están protegidos por una ley de patentes de invención, condición necesaria para su comercialización legal. De tal modo que los productos similares al innovador podrían clasificarse de dos maneras de acuerdo con la rotulación: a) con nombres genéricos a los que se agrega la marca o indicación de la empresa fabricante o distribuidora. En los Estados Unidos, para que un medicamento pueda ser considerado como medicamento genérico, el nombre del laboratorio productor no puede formar parte de la denominación del producto. Sin embargo en otros países hay productos genéricos de marca. b) los que lo hacen bajo un nombre o una marca registrada Surge así, una fundamental distinción entre los genéricos denominados con ese nombre, que corresponde en general a aquellos en los que ha vencido la protección de la patente, de los que lo hacen con nombre registrado. Para algunos, solamente los primeros serían “genéricos”, siendo los segundos sencillamente “similares”, que en muchos países, en los que hasta hace poco tiempo no hubo patente de invención para los medicamentos, llevan muchos años en el mercado. Medicamentos genéricos, con patente vencida Al hacer referencia a una política de medicamentos genéricos en Latinoamérica, se está aludiendo, generalmente, al primer grupo de medicamentos, los que una vez vencida la patente o el registro, otras empresas pueden comercializar, usando su nombre genérico. Y esto depende de la legislación sobre patentes y de los procedimientos reglamentarios para su registro por las autoridades sanitarias. Su aparición, plantea el problema de su comercialización y explotación. Desde ese punto de vista pueden distinguirse dos sectores especializados: El clásico de las empresas de investigación, innovadoras de productos, y el de las del sector genérico. En el caso de las primeras deben patentar sus innovaciones, haciéndolo generalmente, en las etapas tempranas de la vida de un nuevo compuesto, cuando verifican su eficacia y seguridad. Luego hacen el pedido de 21 autorización para ser comercializado ante las Autoridades Regulatorias. De manera que la exclusividad de la explotación del producto, durante la vigencia de la patente, se ve abreviado por el tiempo que tarda en conseguir el registro para su introducción en el mercado. El proceso de registro cuesta un promedio de 350 millones de libras esterlinas y de 10 a 12 años. De manera que el tiempo de explotación comercial de la patente está determinado por un tiempo fijo de su vigencia, menos el tiempo tomado por el proceso regulador para aprobarlo. Hoy en el mercado es generalmente aceptado que las “marcas” son ventajas estratégicas valiosas, pero, no ocurre lo mismo en el área de la industria farmacéutica, con la posible excepción de los medicamentos de venta libre. Los medicamentos de venta sólo bajo receta que constituyen, en el mundo, el 90 por ciento de las ganancias en productos farmacéuticos, están regulados por las autoridades sanitarias, y no hay publicidad directa a los consumidores, por lo que disminuye el valor del prestigio de la marca. La ventaja reside en la innovación y en la promoción del carácter único de un medicamento para tratar ciertas dolencias. Sin embargo, el uso de la marca, y el nombre registrado, no tienen las mismas restricciones que la patente, y se pueden seguir usando, y asegurando beneficios, más allá de su expiración. Requisitos técnicos para medicamentos similares y genéricos Un componente esencial de una política de medicamentos genéricos es el reconocimiento de que medicamentos de igual forma y formulación farmacéutica, generalmente tiene similares acciones terapéuticas o preBeneficios netos Figura 4. Tomada de R. Williams (Congressional Budget Office based in part on Henry G. Grabowski and John M Vernon “Return to R&D on New Drug Introductions in the 1980s” Journal of Health Economics, vol 13, N° 4 (December 1994) 22 sentan diferencias mínimas no discernibles en la práctica clínica. Una política de genéricos debe basarse en la existencia de medicamentos que sean, en última instancia, terapéuticamente equivalentes, es decir, que produzcan los mismos efectos clínicos que el producto del que son equivalentes, cuando se administran en las condiciones especificadas en la rotulación. Los medicamentos que son similares a otros ya aprobados, y que constituyen la mayoría de los que entran al mercado, tienen una formulación que ya ha sido aprobada en cuanto a su eficacia e inocuidad. Técnicamente se entiende por similar a un medicamento, en general, al que es su equivalente farmacéutico: es decir un medicamento que contiene idénticas cantidades de los mismos principios activos del producto al que es equivalente, por ejemplo, la misma sal o éster del principio activo, en idénticas formas farmacéuticas, pero que puede o no contener los mismos excipientes. Sobre esta base, las exigencias reglamentarias, en materia de presentación de datos técnicos para el registro de medicamentos no innovadores se han simplificado en un gran número de países. La similitud de su comportamiento terapéutico debería quedar asegurada con sólo el estricto cumplimiento de las especificaciones de calidad que constan en gran medida en las farmacopeas y formularios de medicamentos, pero tanto las diferencias en los excipientes, como otras menos evidentes, pueden cambiar la biodisponibilidad y en consecuencia, dos equivalentes farmacéuticos pueden mostrar diferentes magnitudes y perfiles temporales de sus actividades farmacológicas. Por lo que en su evaluación se hace necesario considerar las propiedades farmacocinéticas, que determinan su disponibilidad en el sitio de acción. De todos los requisitos técnicos, exigidos a estos medicamentos, los más complejos son, justamente, los farmacocinéticos. Dependen de muchas variables por lo que las inferencias a partir de otras propiedades, como la solubilidad, deben hacerse con los debidos recaudos. Además, las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, más que las farmacodinámicas, son variables entre distintas especies, lo que hace difícil extrapolar los resultados de la experiencia en animales al hombre. Y por lo tanto, si bien, se da por sentado que la fórmula, en cuanto a los principios activos y su cantidad y calidad, ha demostrado ya su capacidad terapéutica, queda todavía por establecer si el medicamento similar llega en la concentración y los tiempos debidos al sitio de acción. Esa propiedad, o biodisponibilidad, puede variar no solo con la vía de administración, la fórmula y forma farmacéutica, y la naturaleza de los excipientes, sino que también puede hacerlo por el método de elaboración, el tamaño de los cristales y otros factores difíciles de determinar. Por estas razones las agencias regulatorias, deben fijar normas que 23 determinen cuando dos medicamentos son equivalentes terapéuticos. Por ejemplo, la FDA, clasifica como equivalentes terapéuticos a los productos que reúnen las siguientes condiciones: 1. han sido aprobados como efectivos y seguros 2. son equivalentes farmacéuticos porque contienen cantidades idénticas del mismo principio activo en la misma forma de dosificación y vía de administración satisfacen las normas de la farmacopea u otras en cuanto a potencia, calidad , pureza e identidad. 3. Se consideran bioequivalentes ya que: No presentan problemas conocidos o potenciales de bioequivalencia y satisfacen estándares aceptables in vitro. De presentar problemas conocidos o potenciales, han mostrado satisfacer una norma de bioequivalencia apropiada. 4. Están adecuadamente rotulados 5. Han sido fabricados siguiendo buenas prácticas de fabricación Siendo la biodisponibilidad y la bioequivalencia dos propiedades esenciales y polémicas es necesario que hagamos una consideración técnica más detallada. Biodisponibilidad El concepto de biodisponibilidad (bioavailability), como capacidad que tiene una droga de llegar al sitio de acción luego de ser dada al paciente, reemplaza en importancia al de cantidad o concentración de droga administrada. Como es prácticamente imposible determinar las concentraciones de la droga en los sitios de acción, las determinaciones se hacen en el plasma, suponiendo que son correlativas y proporcionales a ellas. Por lo que se puede definir más precisamente como la medida de la cantidad de fármaco o principio activo contenido en una forma farmacéutica de dosificación o producto medicamentoso que llega a la circulación sistémica y de la velocidad a la cual ocurre este proceso (Arias). La apreciación de la biodisponibilidad tiene el mérito de realzar la importancia de la droga absorbida, que es de la que verdaderamente dispone el organismo, en lugar de tener en cuenta solamente la cantidad que se administra. En la biodisponibilidad intervienen todos los mecanismos de la farmacocinética, la absorción, la distribución y la eliminación de la droga. Pero, la mayor variabilidad, y las consecuentes dificultades para su estimación, se presentan especialmente cuando el medicamento debe absorberse, y son típicos del uso de la vía oral o bucal. Es por eso que la farmacocinética de esta vía se suele comparar con la de la droga administrada por vía endovenosa, en la que no existe el mecanismo 24 de absorción Para tener un concepto más profundo y más operativo será conveniente hacer una consideración de los distintos factores que intervienen en este último. Disolución El fármaco para poder absorberse, debe primero disolverse en los jugos digestivos, un medio acuoso, para luego atravesar la membrana. La velocidad en que lo hace, depende de factores farmacéuticos de formulación y de las propiedades del medicamento activo. En cuanto a los factores farmacéuticos debe tenerse en cuenta que: Si el medicamento ya viene disuelto en una forma farmacéutica líquida, obviará este paso. Si se administra en suspensión, la disolución estará facilitada. Si son formas sólidas como comprimidos o cápsulas deberá ser previamente desintegrado en sus elementos constitutivos, luego, el medicamento activo será disgregado en las partículas más pequeñas que lo componen, cristales o granos, para finalmente disolverse en los jugos digestivos. La velocidad de disolución también depende de las propiedades del medicamento, de su solubilidad y de su grado de ionización con respecto al pH del medio. La solubilidad puede ser fácilmente modificada, mediante la formación de sales, o ésteres, u otros tipos de unión a moléculas orgánicas que faciliten su disolución. Estas propiedades farmacéuticas, pueden estimarse in vitro imitando las condiciones que ofrecen los jugos digestivos, en las llamadas pruebas de disolución. Eliminación presistémica y fracción biodisponible. Distintos factores, además de la disolución, tendrán importancia en la absorción del medicamento: su grado de ionización, que depende del pH del medio y del pKa del medicamento; su tamaño molecular; su coeficiente de partición lípido/agua; la fracción que se une a proteínas; y otras, cuyo conjunto suele cuantificarse en una constante de penetración a través de la membrana. Debido a estos factores suele suceder que parte del fármaco no se absorba. Además, puede ser eliminado (modificado, o degradado, o destruido) antes de llegar a la circulación general, ya sea, dentro del tubo digestivo, o en la mucosa intestinal, o en su paso por el hígado a través de la vena porta (efecto de primer paso hepático), o también en su paso por la circulación pulmonar. Recién al llegar a la circulación general, se encuentra en las mismas condiciones que si hubiera sido administrado por vía intravenosa. 25 Se llama eliminación presistémica al conjunto del fármaco no absorbido, más el eliminado antes de llegar a la circulación sistémica. En contraste, se llama fármaco o medicamento biodisponible al que llega a la circulación sistémica. De manera que si simboliza con D a la dosis; con BD al fármaco biodisponible; y con EP a eliminado presistémicamente, se tendrá (Tessler): BD = D - EP También podrá estimarse la fracción biodisponible F o fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica: F = BD/D Se supone que una muestra de la sangre venosa es representativa de la circulación sistémica (aunque realmente lo es la de la aurícula izquierda), y que la concentración del fármaco en ella es una estimación de la concentración del medicamento biodisponible. Para medir la fracción biodisponible de una droga, se utilizan áreas bajo la curva de su concentración plasmática/tiempo, entre tiempos cero e infinito, que representan la totalidad de la droga que llegó a la circulación sistémica. Biodisponibilidad Podemos elaborar ahora un concepto más o operativo de biodisponibilidad diciendo que entendemos por tal a la fracción biodisponible de un fármaco[en el sentido de principio activo] administrado en un medicamento [en el sentido de preparado farmacéutico] dado y a la velocidad con que este fármaco llega a la circulación sistémica. (Tessler). La velocidad de absorción puede medirse indirectamente mediante la curva plasmática, la determinación del tiempo de latencia de absorción (tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y su detección en el plasma) y el momento de la concentración pico (o máxima concentración plasmática). Entre los principales factores que afectan la biodisponibilidad y consecuentemente la bioequivalencia de las formas farmacéuticas de administración oral se pueden mencionar las siguientes (Vernengo): el tamaño de las partículas cristalinas de principios activos de baja solubilidad en los medios biológicos del tracto gastrointestinal, el contenido de desintegrantes y la desintegración inadecuada, la existencia de barreras hidrofóbicas producidas por algunos excipientes que actúan como lubricantes de la forma farmacéutica, 26 los diversos niveles de cobertura en productos recubiertos con “shellac” o azúcar, y la sensibilidad de la forma farmacéutica a la humedad en función del tiempo. Bioequivalencia Medicamentos que poseen una biodisponibilidad comparable o que poseen propiedades terapéuticas que no se pueden diferenciar clínicamente, son bioequivalentes y pueden reemplazarse mutuamente en la dispensación farmacéutica. En principio, dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad (Tessler). Y más explícitamente, son medicamentos bioequivalentes aquellos que se comportan de igual manera por poseer igual contenido o concentración de principios activos, similar formulación, igual forma farmacéutica y un perfil farmacocinético que asegura similares acciones terapéuticas (Vernengo). La bioequivalencia, puede definirse en forma simplificada, como la relación entre dos productos farmacéuticos que son equivalentes farmacéuticos y muestran idéntica biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad) por lo cuál, después de administrados en la misma dosis molar son similares a tal grado que sus efectos serían esencialmente los mismos. Por lo tanto, si hay bioequivalencia, dos productos similares, deben considerarse equivalentes terapéuticos. En general, los métodos utilizados para la determinación de bioequivalencia pueden clasificarse en las siguientes cinco categorías (Vernengo): Ensayos in vivo en seres humanos. Ensayos in vivo en animales de laboratorio que se hayan correlacionado con datos en vivo en seres humanos. Ensayos in vivo en animales de laboratorio que no se han correlacionado con datos en vivo en seres humanos. Procedimiento in vitro (ensayo de disolución, etc.) que se haya correlacionado con datos de biodisponibilidad en seres humanos y finalmente, Procedimiento o ensayo in vitro (ensayo de disolución, por ejemplo) que no se ha correlacionado con datos en seres humanos. En los ensayos in vivo se usan criterios de bioequivalencia, consistentes en una serie de normas y procedimientos estadísticos, cuyo empleo permite decidir si dos productos medicamentosos muestran similar biodisponibilidad, siendo uno de ellos el producto medicamentoso de referencia. Por ejemplo: El producto de prueba no debe diferir del de referencia en más de un 20% en los parámetros que miden la biodisponibilidad, en por lo 27 menos el 75% de los individuos estudiados. Las medias aritméticas de la concentración máxima y del área bajo la curva del preparado en estudio deben ser entre 80 y 120% respecto a las medias del preparado de referencia. El diseño experimental y el análisis estadístico que se empleen deben asegurar un 80% de probabilidades de detectar diferencias mayores si estas existen. Estos criterios pueden variar para las distintas autoridades reguladoras o ser modificados con el tiempo. Tomando en cuenta la biodisponibilidad las formulaciones farmacéuticas pueden clasificarse en tres grupos (Vernengo): Medicamentos que no presentan problemas de biodisponibilidad y de bioequivalencia incluyendo aquellos que se encuentran codificados en las monografías de las farmacopeas existentes. Los medicamentos de este tipo, aunque posean algunas variantes de formulación, no presentan diferencias discernibles de comportamiento terapéutico. Existen suficientes evidencias experimentales de que la mayor parte de los principios activos y las formulaciones farmacéuticas, que existen en el mercado, se encuentran en esta situación. Sustancias activas con problemas potenciales de biodisponibilidad. Medicamentos equivalentes farmacéuticos con estas características deben evaluarse en profundidad para establecer en que casos son bioequivalentes pudiendo intercambiarse sin crear problemas clínicos detectables. En esta situación se encuentran los medicamentos que contienen sustancias activas con un índice terapéutico estrecho o que poseen propiedades farmacocinéticas que pueden afectar su disponibilidad en el medio biológico. Para demostrar que estos medicamentos son bioequivalentes se requieren, en la mayor parte de los casos, estudios en vivo. Principios activos y formulaciones farmacéuticas para las que no se ha alcanzado un conveniente consenso científico y resulta difícil establecer un estándar de comparación, o existen dificultades de orden legal para la determinación de la bioequivalencia. Nuevas tecnologías La aparición de nuevas tecnologías aplicadas a la medicina están revolucionando el área de los medicamentos. Entre las principales innovaciones están: La biotecnología La terapia génica 28 La clonación La biotecnología: En el año 2000, hubo productos derivados de biotecnología por el valor de 25.000 millones de dólares, de los cuáles 15000 millones correspondían a productos farmacéuticos, 5000 millones a agricultura, 3000 millones productos químicos y 2000 millones a alimentos. La terapia génica: Ha sido usada en principio para curar enfermedades congénitas. Cirugía molecular para reemplazar genes cuyos productos no se expresan o se han perdido (enfermedad fibroquística, distrofia muscular, hipercolesterolemia primaria). O reparar genes con la función alterada (por ejemplo con ribozomas). O silenciar genes dominantes aberrantes. Actualmente se piensa en terapias contra el cáncer y el SIDA, enfermedades de origen monogénico y algunas poligénicas La clonacion con fines médicos: Ovejas con factor IX segregado en la leche Generación de órganos animales acomodados para su transplante a humanos Privación de la alfa-galactosil transferasa Animales con patología para experimentación: Ovejas con fibrosis quística. Terapias celulares: parkinson, diabetes y distrofia muscular ¿Células donantes humanas universales? Ademas aparecen areas conflictivas: Terapias alternativas Productos herbarios Cosmeceuticos Nutreceuticos Y el avance de la informática ha transformado al mundo, se ha hecho cada vez más dinámica y más descontrolada, siendo compartida cada vez por mayor cantidad de gente. Mas de 300 millones en línea en el año 2.000 2/3 de los usuarios buscan información sobre salud 29 43% de los médicos de USA buscan en la red 67% dice que los pacientes que los consultan tienen información de internet Hay un cambio fundamental del conocimiento, y por lo tanto del poder, desde los médicos a los pacientes. La demanda por el acceso a la información, y por la participación en la toma de decisiones es cada vez mayor. Existe, sin embargo, una diferencia y una tensión entre la información y la sabiduría: los datos son solamente parte de la información, y la información no es el conocimiento, ni el conocimiento es sabiduría. A la base de datos le falta el contexto de la herencia intelectual, la reflexión, el sentido y la utilidad para transformarse en saber. Es necesario que la regulación sea ajustada a esta nueva realidad. Por ejemplo, debe incluir a las innovaciones que consisten en el procedimiento y no en la creación de nuevas moléculas. Debe hacerse la fiscalización de procedimientos técnicamente distintos en los que la garantía de calidad necesita nuevas metodologías. Conferencia Internacional de armonización La realidad de la globalización y la necesidad de armonizar los procedimientos de los ensayos clínicos, de manera que cumplan con exigencias éticas y científicas establecidas internacionalmente, tienden a exigir una calidad internacional para los mismos. En la última década se ha emprendido la armonización de distintos elementos de las actividades regulatorias de medicamentos como una iniciativa de organizaciones intergubernamentales a niveles regionales o interregionales. Estos esfuerzos fueron empujados por el crecimiento del comercio global de los productos farmacéuticos, pero también por el aumento de la complejidad de las regulaciones técnicas relacionadas con la calidad e inocuidad (seguridad) de los medicamentos. La Conferencia Internacional de Harmonización, conocida por sus siglas inglesas ICH (International Conference on Harmonisation), es en realidad la Conferencia Internacional de Harmonización de los requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano. La iniciativa ICH, comenzó en 1990, como una empresa interregional que comprendía 17 países de altos ingresos. Incluye: Estados Unidos Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) Pharmaceutical Research and Manufacturers Association (PhRMA) Europa Comisión de Comunidades Europeas (CEC) 30 Federación Europea de Asociaciones de Industrias Farmacéuticas (EFPIA) Japón Ministerio de Salud y Bienestar Asociación Japonesa de Fabricantes de Productos Farmacéuticos Actúa como Secretaría del ICH la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos (International Federation of Pharmaceutical Manufacturer Associations. IFPMA). Se les ofreció a la OMS, a Salud de Canadá (Health Canada) y a la EFTA el estatus de observadores de las actividades del ICH. Tiene cuatro objetivos principales (James): Eliminar desarrollos técnicos duplicados y redundantes. Acelerar el desarrollo global Acelerar la disponibilidad de nuevas medicinas. Mantener resguardos de seguridad de la calidad, la inocuidad (seguridad) y la eficacia. Las reuniones de la ICH tienen cientos de participantes provenientes de esos distintos sectores. Su propósito general es el de “salvar tiempo, dinero y recursos humanos”. El principal proyecto es el Documento Técnico Final, que debe conducir a un único conjunto armonizado de datos técnicos para los nuevos medicamentos, con un paquete común de información técnica con el mismo formato y contenido que puede ser presentado en cualquiera de las tres regiones. También tiene como propósito mantener la harmonización conseguida y establecer procedimientos y mecanismos para evitar futuras divergencias. El ICH ha producido más de 45 guías que describen los requerimientos técnicos del proceso del registro de medicamentos. Estas guías son, actualmente implementadas por las autoridades regulatorias de los países componentes del ICH. Entre 1991 y 1999 se han aprobado 46 Guías, de las cuáles 16 sobre temas de calidad, 34 de inocuidad o seguridad, 14 de eficacia y 3 de tópicos multidisciplinarios. También el primero de marzo de 1999 lanzó un diccionario médico oficial para autoridades regulatorias (MedDRA). Presiones por menores tiempos de registro La necesidad de disponer de nuevas drogas eficaces en el mercado y la reducción de las utilidades para las empresas innovadoras, que realizan investigación en el área, debido a los costos altos y al crecimiento lento del mercado han presionado para el acortamiento de los tiempos de registro. Esto ha redundado en una reducción de la amplitud de los ensayos clínicos, consecuentemente en una mayor cantidad de efectos adversos detectados en la etapa de fármaco vigilancia, y, por lo tanto 31 en una mayor cantidad de productos retirados del mercado luego de su registro. Esto ha traído como consecuencia un mayor esfuerzo dirigido a la calidad de los ensayos clínicos y una mayor importancia de la fármaco vigilancia. La mayor cantidad y complejidad de la información disponible, el aumento de las presentaciones para evaluar medicamentos nuevos, y el mantenimiento de la defensa de los pacientes, exigen a las autoridades regulatorias multiplicar esfuerzos, personal y gastos, en una espiral que podría escaparse a sus posibilidades. O aun cumpliéndolas no conseguir el riesgo cero para los pacientes. Es posible que lo que se imponga sea un cambio de paradigma. Que conserve intacta la defensa del paciente como influencia dominante, pero que tienda a una mayor colaboración y participación, que disminuyan las necesidades de regulación. La colaboración debería concretarse en el área de la evaluación de los ensayos clínicos en: El reconocimiento mutuo Las revisiones conjuntas La harmonización de exigencias La creación de agencias regionales que centralicen la evaluación para un grupo de países A su vez, la participación debería incluir además de los sectores regulatorios y los de la industria, a los académicos, como tercera parte que podría realizar valiosísimos aportes. Bibliografía consultada 1.Arias, Tomás D. Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluación y Uso. OPS, 1999. 2.Beraldi, Roberto Mario. El derecho de la propiedad industrial en el MERCOSUR. Abeledo-Perrot, Buenos Aires, 1992. 3.Casanova, Peggy. Análisis Comparativo de Legislaciones en Medicamentos. Documento Preliminar. OPS - STC, HSP/HSE, Washington, diciembre de 1998. 4.CILFA. Régimen de Patentes en Medicamentos. Una Refutación desde el Plano Científico al Informe de FIEL. 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