Progesterona en la prevención de la prematuridad

PROGESTERONA EN LA PREVENCIÓN
DE LA PREMATURIDAD
Setefilla López Criado, Ángel Santalla Hernández, Irene Vico Zúñiga,
José Luis Gallo Vallejo
El parto pretérmino es el principal determinante de la mortalidad infantil
en países desarrollados1.A pesar del arsenal terapéutico tocolítico del que
disponemos en la actualidad, aún no se ha podido demostrar con estudios con
tamaño muestral adecuado la efectividad del tratamiento para la prevención del
parto pretérmino. La progesterona no se recoge aún hoy en día en los
protocolos españoles para este uso, sin embargo, sí está siendo avalado por
algunas sociedades científicas para la prevención de prematuridad ya que cada
vez existen estudios mas amplios y mejor diseñados demuestran su efectividad
en pacientes con acortamiento cervical progresivo (es decir, no generado por
una amenaza de parto prematuro PURA que partiría de un cérvix competente).
Esto es lo que llamaríamos prevención secundaria del parto prematuro (que
actúa en estadios iniciales) a diferencia de los tocolíticos que actuarían como
prevención terciaria.
Fisiología de la progesterona
Función de la progesterona endógena en el organismo.
La hormona esteroide derivada del colesterol llamada progesterona se
encuentra involucrada en diferentes aspectos del ciclo menstrual femenino,
embarazo y embriogénesis. Su fuente natural principal es el ovario (cuerpo
lúteo) y la placenta, aunque también puede sintetizarse en las glándulas
suprarrenales e hígado. Ejerce múltiples acciones fisiológicas, en particular
sobre los órganos diana previamente sensibilizados por los estrógenos:
gestágena, antiestrogénica, no androgénica y antialdosterona. Otros lugares
donde se sintetiza es en el cerebro (neuroesteroide) afectando a la sinapsis y la
mielinización (mejora memoria y habilidad cognitiva).
Efectos fisiológicos en el organismo:
-Endometrio: Lo convierte en secretor (implantación), excepto los
preparados derivados de la 19-nortestosterona, al decaer produce la
metrorragia. -Vagina y cérvix: Espesa el moco cervical y el epitelio vaginal para
impedir el paso del espermatozoide. -Inmunidad: Disminuye su respuesta para
perpetuar el embarazo, y posee efecto antiinflamatorio. -Musculo liso:
Relajación y disminución de espasmos (bronquios y tejido submucoso, reduce
actividad de vesícula biliar). -Mama: Proliferación de los acinos de la glándula,
Inhibe la lactancia en el embarazo. - Caída de niveles: Inicio del parto y
lactancia. -Incremento de la temperatura central (pico ovulatorio). - Encías:
Aumento el riesgo de gingivitis y caries dentales. - Disminución de la
generación de impulsos hipotalámicos y aumento de la amplitud de LH.
Aumento de la respuesta al CO2. -Efecto hipnótico y depresor sobre el SNC. Estimula la actividad de las lipoproteínas y el depósito de grasa HDL-LDL. Favorece la acción de la insulina. Aumenta su respuesta a la glucosa y el
almacenamiento de glucógeno. -Compite con la aldosterona y por lo tanto
disminuye la reabsorción de Na+.
Mecanismo de acción sobre el útero
Los posibles efectos estudiados de la progesterona sobre el útero son los
siguientes:
- Miorrelajante: Reduce la actividad miometrial mediante la disminución
del flujo de calcio al musculo inhibiendo la calcio-calmodulina-miosin-kinasa en
las células de la musculatura lisa miometrial. Las prostaglandinas son
producidas por las células epiteliales y del estroma uterino, en mayor cantidad
es la F2α que es un estimulador potente de la contracción miometrial (efecto
oxitócico) la progesterona disminuye su síntesis local e inhibe la formación de
uniones en los espacios intercelulares miomatriales (gap junctions) y evita la
contracción coordinada. También reduce la concentración de oxitocina y la
formación de receptores alfa adrenérgicos. La producción de prostaglandinas
requiere un soporte estrogénico, posiblemente aumentado por la progesterona;
la supresión aguda de progesterona promueve su incremento.
Inmunomoduladora: Según las nuevas teorías sobre la insuficiencia
cervical, ésta podría ser la consecuencia de una respuesta inflamatoria
regulada por citokinas, prostaglandinas, metaloproteinasas y otros factores
locales que producen una maduración temprana cervical pudiéndose asociarse
posteriormente a contracciones miometriales. La proteína endometrial asociada
a progesterona (proteína placentaria 14 o PP-14), secretada por el epitelio
glandular y la decidua; se encuentra también en el líquido amniótico y en la
circulación.
Son
dos
sus
posibles
acciones:
actúa
como
globulina
transportadora y ser responsable en parte de la inmunomodulación, pues se ha
demostrado que es capaz de inhibir el cultivo mixto de linfocitos.
Progesterona utilizada para la prevención del parto prematuro
Existen un solo preparado en el mercado aprobado por la FDA en febrero
2011 para la prevención del parto pretérmino sólo en pacientes con
antecedentes de este problema (17-hidroxiprogesterona caproato). La Agencia
Española del Medicamento y productos Sanitarios (AEMPS) todavía no ha
aprobado ningún fármaco con este fin y en España se usa la progesterona con
uso compasivo.
La progesterona endógena, únicamente posee actividad progestogénica.
Administrada por vía oral, tiene muy escasa biodisponibilidad debido a su
rápida metabolización hepática, lo que propició el desarrollo de progestágenos
sintéticos eficaces por oral ó i.m.
- 17 hidroxiprogesterona caproato, Makena®: Metabolito de la
progesterona. Su vía de administración es intramuscular 250 mg, se administra
una vez a la semana y posee más efectos adversos que los otros preparados:
cefalea, rash alérgico, nauseas, somnolencia o insomnio, depresión, fiebre
(otros graves como edema cerebral, ictericia, trombosis retiniana, embolismo
pulmonar). Durante la gestación se ha relacionado con abortos y muertes
fetales, malformaciones menores como virilización genital e hipospadias
aunque esto último no se ha podido demostrar2.
-
Progesterona
natural
micronizada:
(Progeffik®,
Utrogestan®
Lutinus® autorizado por la AEMPS desde el 1995, lutinus 100mg- Marzo 2011),
en suspensión oleosa para administración oral, permite alcanzar niveles
eficaces en sangre, y está indicada en aquellas situaciones clínicas originadas
por un déficit de la secreción de progesterona (irregularidades menstruales,
premenopausia y síndrome premenstrual) y como terapia hormonal sustitutiva
(THS) de la menopausia, aunque con pautas posológicas diferentes.
Vía vaginal: Es particularmente aplicable en las indicaciones siguientes:
-Reposición progesterónica en las deficiencias completas de ovario
(donación de ovocitos).
- Suplemento de la Fase lútea en los ciclos de Fecundación In Vitro (FIV).
- Suplemento de la fase lútea en los ciclos espontáneos o inducidos en
mujeres hipofértiles o con esterilidad primaria o secundaria debida a
disovulación.
- Amenaza de aborto o prevención del aborto reiterado, ambos por
insuficiencia lútea (200 a 400 mg al día).
Los tratamientos con la Progesterona natural micronizada actúan
fijándose selectivamente a los receptores progesterónicos sin efecto virilizante.
No altera significativamente el perfil lipídico obtenido tras la administración de
estrógenos. Farmacocinétia de la vía vaginal: La progesterona absorbida por
vía vaginal pasa a la circulación general eludiendo el metabolismo de primer
paso hepático. Los estudios realizados muestran unos efectos sobre el
endometrio superiores a los esperados de los niveles circulantes en sangre, por
lo cual se postula la existencia de un alto grado de selectividad del útero por la
progesterona y también que una fracción de la hormona administrada
vaginalmente llegaría directamente al útero (primer paso uterino), sin pasar a la
circulación general. Su excreción es renal. Por vía vaginal son menores las
variaciones interindividuales de la progesteronemia, por lo cual con dicha vía se
pueden predecir mejor los resultados a obtener. Uso compasivo: De forma
común está indicado por algunas Sociedades Científicas (American College of
Obstetrics and Gynecologists-ACOG-, Colegio Canadiense de obstetras y
ginecólogos-SCOG, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists-RCOG) en la prevención del parto pretérmino; se usa en comprimidos de 100 mg, que
se administran una vez al día preferentemente vía vaginal. Esta indicación no
está aprobada por la AEMPS ni la FDA, aunque debido a su inocuidad y la
aparición constante de estudios bien diseñados que demuestran eficacia en la
prevención secundaria del parto pretérmino pudiera ser pronto aprobada.
Efectos secundarios más frecuentes (sólo vía oral): cefalea, depresión,
tensión mamaria, dolor abdominal, vértigo, etc. Contraindicaciones: Sangrado
vaginal no diagnosticado, Vía oral: Alteraciones graves de la función hepática,
Historial de desórdenes tromboembólicos. No contraindicado en el embarazo y
sí en la lactancia.
- Progesterona natural gel: Crinone ® 8% gel vaginal (autorizado por
la AEMPS desde el año 2000). 1.125 g de gel vaginal contienen progesterona
90mg para uso en deficiencias de fase lutea. Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, sangrado
vaginal no diagnosticado, cáncer de mama o de los órganos genitales, porfiria,
tromboflebitis, trastornos tromboembólicos, apoplejía cerebral o pacientes con
historia de dichas enfermedades. Aborto incompleto. Efectos adversos más
frecuentes: Cefalea, somnolencia, aumento volumen mamario, estreñimiento,
nauseas, etc. El acido ascórbico del excipiente puede producir reacción local.
Embarazo y lactancia: (igual que los comprimidos). También comienza a
extenderse su uso en la prevención del parto pretérmino aunque esta
indicación no se encuentra en la ficha técnica.
Seguridad de la progesterona en el embarazo
- Progesterona Natural: La progesterona natural no tiene efectos adversos
demostrados en el uso durante el embarazo respecto a la producción de
malformaciones u otros aspectos del desarrollo fetal. Estudios en animales han
demostrados con altas y prolongadas dosis de progesterona pueden alterar el
comportamiento animal. Pero se requieren más estudios sobre el efecto de la
progesterona de forma prolongada durante la gestación. No se recomiendan
durante la lactancia. Los escasos estudios de neurodesarrollo infantil no
demuestran diferencias con estos preparados3.
Evidencia científica sobre la efectividad de la progesterona para la
prevención del parto pretérmino
Se ha realizado una revisión sobre los estudios bien diseñados
publicados hasta la fecha sobre este tema. Existen
aproximadamente 42
Ensayos Clínicos Prospectivos Controlados y Aleatorizados (RCT) publicados y
son bastante heterogéneos, realizados sobre diferentes áreas de población.
-
Gestación múltiple:
En gestaciones gemelares existen 10 RCT, dos con Progesterona
Natural Micronizada (PNM) en comprimidos vaginales, dos con Gel de
Progesterona, y 6 estudios con 17-hidroxiprogesterona i.m. En ninguno de
ellos se aprecia resultados superiores al tratamiento de progesterona para la
prevención del parto pretérmino respecto al placebo; uno de ellos es un análisis
costo-efectivo en relación del Estudio Randomizado y Multicéntrico (STOPPIT)4
de Nueve Maternidades y un total de 500.000 pacientes. Las conclusiones
fueron que serían necesarios más estudios que demostrarán un tratamiento
costo-efectivo en la prevención del parto pretérmino. Sin embargo otros
estudios aún sin demostrar beneficio en el parto pretérmino defienden que es
sólo cuestión del tamaño muestral y que posiblemente en gestaciones
dicorónicas sí tendría beneficio ya que en sus resultados ha demostrado una
disminución de la morbilidad y mortalidad en gemelos (Romero 2011). En
gestaciones triples existen dos RCT comparando el tratamiento i.m. con
placebo que tampoco avalan el uso de progesterona.
-
Gestaciones con feto único:
o
Rotura prematura de membranas:
Existen dos RCT publicados con tratamiento con progesterona i.m. vs
placebo donde no existe beneficio del tratamiento en cuanto a mejora en
morbilidad y prevención de prematuridad.
o
Progesterona vs cerclaje:
En un RCT se analizó el uso de progesterona i.m frente al cerclaje tipo
McDonald en pacientes con y sin antecedentes de parto pretérmino y cérvix
acortado en ultrasonografía5. Sólo se observó una disminución en la tasa de
parto antes de las 35 semanas en el subgrupo de pacientes sólo tratadas con
cerclaje cervical con cérvix de menos de 15mm y antecedentes de parto
pretérmino.
o
17 Hidroxiprogesterona caproato i.m.:
Existen publicados, además del punto anterior, dos RCT con este
tratamiento. Ambos analizan poblaciones de pacientes con antecedentes de
parto pretérmino; en uno6 las pacientes seleccionadas tenían el cérvix acortado
y se aleatorizaron en tratamiento con cerclaje y posteriormente progesterona o
placebo y el segundo grupo sin cerclaje tratadas sólo con progesterona
comparado con placebo. En el primer grupo (cerclaje con o sin progesterona)
no se halló beneficio significativo del tratamiento, pero sí en el grupo de no
cerclaje con sólo progesterona (menor tasa de parto <24 semanas y menor
mortalidad neonatal en este subgrupo) aunque no alcanzó significación
estadística. La conclusión de este estudio fue que la progesterona no
proporciona más beneficio que el cerclaje y que la progesterona sola
proporciona
más
beneficio
que
la
expectación.
En
el
grupo
de
cerclaje+progesterona se alcanzaron las tasas más bajas de parto pretémino
pero sin diferencias significativas.
En el otro RCT de 17-OH-P caproato se aprecia una reducción significa
del parto pretérmino en pacientes con este antecedente y de la moralidad
neonatal antes de las 32, 35 y 37 semanas con diferencias significativas7.
o
Progesterona natural gel (Crinone 8% ®):
Se hallaron 5 RCT. En 4 de ellos se hallaron beneficio del tratamiento
aunque con resultados dispares en algunos con pacientes con antecedentes de
parto pretérmino y en otros con acortamiento cervical. En el estudio más amplio
del grupo de Romero8 (458 pacientes) se aprecia reducción significativa del
riesgo de parto pretérmino antes de las 33 semanas y mejoría de los resultados
neonatales en pacientes con acortamiento cervical (pero no en el subgrupo de
pacientes con antecedentes de prematuridad). En el estudio de O´Brien y cols9
(547 pacientes con antecedentes de parto prematuro y 104 con acortamiento
cervical) se apreció significativamente menor acortamiento cervical en las
pacientes tratadas con progesterona en los dos grupos. En otros dos estudios
anteriores de este mismo grupo en 659 pacientes con antecedentes de PP el
uso de progesterona no se asoció a una disminución de parto ≤32 semanas ni
mejores tasas de morbi-mortalidad neonatal pero en un subanálisis de este
trabajo sí se apreció beneficio en pacientes con cérvix menor de 28mm y una
disminución la frecuencia y en el tiempo de ingreso en UCIN1011.
-Progesterona
natural
comprimidos
vaginales
(Progeffik
®
y
Utrogestan®): Se hallaron 6 RCT realizados en diferentes grupos de población
y dosis de progesterona. El estudio de Glover12 (más reciente) se realizó en 23
pacientes con antecedentes de parto pretérmino y 400mg de progesterona oral.
En el grupo de progesterona hubo una menor tasa de parto pretérmino pero sin
diferencias significativas. El estudio de Fonseca13 analizó a 24.620 pacientes a
las que se les realizó cervicometría en el segundo trimestre y a las que
presentaron acortamiento cervical menor de 15mm (413 pacientes) se
administró la dosis de 200mg vaginal o placebo observando una reducción del
parto <34 semanas de un 34% frente a 19% con diferencias significativas pero
una reducción no significativa de la morbilidad neonatal. No se apreciaron
efectos adversos del tratamiento.
Otros estudios hallaron diferencias significativas en las pacientes
tratadas con 100mg de progesterona vaginal respecto al
placebo. En otro
estudio de Fonseca se incluyeron 142 pacientes a las que se monitorizaron con
RTG y se analizaron la tasa de parto <34 semanas. Ambos parámetros fueron
significativamente inferiores en el grupo de tratamiento14. El resto de estudios
compararon la administración de 100mg de progesterona vaginal frente a
placebo en pacientes con antecedentes de parto pretérmino donde se halló una
reducción significativa de la incidencia de parto pretérmino15 demostrando uno
reducción de la tasa de ingreso en UCIN 16, y en otro incluyendo gemelos17.
En el estudio PROGRESS18 se observó (en
984 pacientes con
antecedentes de parto pretérmino a las que se trató con 100mg de
progesterona vaginal) que la incidencia del síndrome de distress respiratorio al
nacimiento era un 40% menor (del 15 al 9%) en pacientes con tratamiento.
- Metaanálisis: Existen dos Revisiones Cochrane. En la primera del año
200519 deja una puerta abierta al tratamiento con progesterona i.m. " La
progesterona por vía intramuscular está asociada con una reducción en el
riesgo de parto prematuro de menos de 37 semanas de gestación, y con un
peso del recién nacido inferior a los 2.500 gramos. Sin embargo, hasta la fecha
se cuenta con información insuficiente sobre otras medidas de resultado
importantes maternas y neonatales."
La segunda y posterior20 aunque se
centra en el estudio de los agentes tocolíticos en la disminución del parto
pretérmino iniciado, deja una puerta abierta a la progesterona en la prevención
secundaria. El más reciente metanálisis es el de Romero, Nicolaides, O´Brien,
Cetingoz, Fonseca, Alfirevic y Hassan donde con un grupo de 775 pacientes y
827 recién nacidos reúnen de forma homogénea la evidencia publicada hasta
la fecha. Sus conclusiones son reducción del parto pretérmino de forma
significativa menor de 33 semanas, en pacientes con y sin antecedentes de
parto pretérmino con cérvix acortado disminución de la morbi-mortalidad
neonatal, ausencia de diferencias en efectos secundarios maternos o adversos
neonatales respecto a placebo. Demuestra una disminución de la morbimortalidad también en gemelos21.
Conclusiones: Todavía queda por definir de forma más exacta en qué
tipo de pacientes es eficaz el tratamiento (antecedentes o no de parto
pretérmino, longitud cervical, gestación única o múltiple) y que vía de
administración es mas segura y efectiva (i.m. o vaginal), con estudios con
poblaciones mayores, así como si está indicado el cribado poblacional con
ecografía vaginal. Tras lo expuesto en este capítulo, se augura la inclusión de
la progesterona en los protocolos para la prevención del parto pretérmino
(Grado de recomendación IB) en pacientes con cérvix acortado ó
antecedentes de parto pretérmino, así como la inclusión de esta indicación en
las respectivas fichas técnicas.
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