linfoma difuso de células grandes de estirpe b

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
Fundada en 1551
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
UNIDAD DE POSTGRADO
“SUBCLASIFICACION HISTOLOGICA DE LOS LINFOMAS DIFUSOS DE
CELULAS GRANDES DE ESTIRPE B COMO SIGNIFICADO PRONOSTICO”
TESIS
Para optar el Título de :
ESPECIALISTA EN ANATOMIA PATOLÓGICA
AUTOR
Domingo Antonio Morales Luna
LIMA – PERÚ
2003
INDICE
INTRODUCCIÓN
MATERAL Y MÉTODOS
RESULTADOS
DISCUSIÓN
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
INTRODUCCIÓN
Los Linfomas No Hodgkin constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias
malignas linfoproliferativas con una biología y comportamiento clínico diferente.
Se produjeron 55,000 casos nuevos de Linfomas No Hodgkin en el año 2000 en
los Estados Unidos y constituyeron el quinto cáncer más frecuente entre hombres
y mujeres.1,11 Algunos de los Linfomas No Hodgkin pueden ser curados si es que
se realiza un diagnóstico precoz, una buena identificación del tipo de linfoma y un
tratamiento adecuado.2
Siguiendo las clasificaciones de los linfomas de la REAL y de la OMS, uno de los
grupos lo constituyen los Linfomas difusos de células grandes de estirpe B. Este
grupo de linfomas constituyen entre el 30% al 40% de todos los Linfomas No
Hodgkin que afectan a los adultos, constituyendo en algunos estudios el linfoma
más frecuente y el que con más rapidez viene apareciendo. Es además uno de los
principales tipos de linfomas que afectan a niños y adolescentes.3,4,11
Las causas etiológicas para el desarrollo de los Linfomas difusos de células
grandes de estirpe B no se han establecido, pero se sospechan en agentes
infecciosos como el Helicobacter pylori y el virus de la Hepatitis C, así como
ciertos pesticidas.
De acuerdo a la Clasificación de Kiel Modificada, los Linfomas difusos de células
grandes estirpe B tienen tres subtipos:2,5
Linfoma Centroblástico: el cual consiste en una proliferación en manto de
centroblastos típicos. Estos son blastos de mediano a gran tamaño, con un borde
citoplasmático estrecho y basofílico, un núcleo grande redondo u oval, y múltiples
nucleolos de tamaño mediano cercanos a la membrana nuclear. Este tipo de
Linfoma se puede subdividir morfológicamente en tres subgrupos:
Monomórfico: compuesto principalmente por centroblastos (Fotografías N° 1
y N° 2).
Polimórfico : compuesto por una mezcla de centroblastos, inmunoblastos y
otros blastos mal definidos (Fotografías N° 3 y N° 4).
Multilobulado : compuesto por un gran número de blastos con núcleo
multilobulado (Fotografías N° 5 y N° 6).
Linfoma Inmunoblástico de células B: el cual consiste en una proliferación
en manto de inmunoblastos grandes. Estos son blastos grandes con un amplio
citoplasma intensamente basofílico y con un núcleo bastante monótono.
Típicamente el núcleo presenta un nucleolo único, eosinofílico y de localización
central. En algunos casos ocurre una diferenciación plasmacítica (Fotografías N° 7
y N° 8).
Linfoma Anaplásico de células grandes B: El cual consiste en un linfoma
cuyas células tumorales son más grandes y más irregulares que los
inmunoblastos y cuyo citoplasma es menos basofílico, además los blastos tienen
un patrón de crecimiento cohesivo en muchos casos sinusal (Fotografías N° 9 al
N° 14). Finalmente la mayoría de las células tumorales expresan positividad al
antígeno CD30 (Fotografías N° 15 y N° 16).
El saber las variantes morfológicas tienen 2 implicancias. La primera es que
permite incluir a cada grupo de linfoma en una serie de diagnósticos
diferenciales. Así, el Linfoma Centroblástico entra en el diagnóstico diferencial de
un sarcoma granulocítico, un carcinoma pobremente diferenciado, un tumor de
células germinales o un Linfoma Linfoblástico, sobretodo la variante monomórfica.
El Linfoma Inmunoblástico se debe diferenciar de la metástasis de un melanoma
amelanótico o un carcinoma tímico (si el tumor es mediastinal). Finalmente ante
un Linfoma Anaplásico de células B el diagnóstico diferencial incluye la metástasis
de un carcinoma pobremente diferenciado (por el patrón cohesivo) y la
Enfermedad de Hodgkin.
La segunda implicancia es que según varios estudios se ha encontrado que la
diferenciación morfológica tiene implicancias en el pronóstico del paciente. Se
reporta que el Linfoma Anaplásico de células grandes B tienen un mejor
pronóstico sobre el Linfoma Inmunoblástico, y el Linfoma Centroblástico es de
mejor pronóstico en comparación con los otros dos.2,6,7 Sin embargo existe la
controversia al respecto ya que hay estudios que demuestran que tal
diferenciación morfológica entre los Linfomas difusos de células grandes de
estirpe B no conllevaría una diferencia significativa en cuanto a la sobrevida de
los pacientes.
9,10
El objetivo del presente trabajo es determinar las características clínicas y
patológicas de los pacientes con diagnóstico de Linfoma Difuso de Células
Grandes de Estirpe B, clasificar estos Linfomas de acuerdo a los subtipos
histológicos y finalmente comparar la sobrevida.
LINFOMA CENTROBLÁSTICO MONOMORFICO
FOTOGRAFÍA N° 1: Se observan numerosos centroblastos típicos, de gran
tamaño, con un núcleo redondo u oval y escaso citoplasma. H&E (x400)
FOTOGRAFÍA N° 2: Los centroblastos presentan núcleos redondos u ovales con
dos o tres nucleolos pequeños y localizados cerca de la membrana nuclear.
H&E (x1000)
LINFOMA CENTROBLÁSTICO POLIMÓRFICO
FOTOGRAFÍA N° 3: Se observan células tumorales de gran tamaño, algunas de
ellas con características de centroblastos y otras de inmunoblastos. También se
aprecian figuras mitóticas. H&E (x400)
FOTOGRAFÍA N° 4: Se observa una mezcla de centroblastos, inmunoblastos y
algunos blastos mal definidos. H&E (x1000)
LINFOMA CENTROBLÁSTICO MULTILOBULADO
FOTOGRAFÍA N° 5:. Se observan las células tumorales grandes, acompañadas
de algunos linfocitos pequeños de carácter reactivo. Asimismo se observan figuras
mitóticas. H&E (x400)
FOTOGRAFÍA N° 6:. La mayoría de las células tumorales presentan un núcleo
irregular con múltiples lobulaciones y nucleolo prominente. H&E (x1000)
LINFOMA INMUNOBLÁSTICO DE CÉLULAS B
FOTOGRAFÍA N° 7:. Se observa una proliferación de células monótonas y
homogéneas. Algunas de las células tumorales tienen características
plasmocitoides. H&E (x400)
FOTOGRAFÍA N° 8:. Las células tumorales presentan un amplio citoplasma
basofílico. El núcleo es redondo u oval y posee un único nucleolo prominente
central y eosinófilo. H&E (x1000)
LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS B
FOTOGRAFÍA N° 9:. Las células tumorales presentan un mayor pleomorfismo
y anaplasia que los otros tipos de Linfoma. Se aprecia el patrón de crecimiento
cohesivo. H&E (x400)
FOTOGRAFÍA N° 10:. Algunas de las células tumorales tienen el aspecto de
células similares a las de Reed - Sternberg. H&E (x400)
LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS B
FOTOGRAFÍA N° 11:. En el Linfoma Anaplásico es frecuente encontrar
muchas figuras mitóticas, varias de ellas de formas atípicas. H&E (x1000)
FOTOGRAFÍA N° 12:. Se observa la marcada anaplasia de las células
tumorales, con grandes núcleos (algunas células son binucleadas), nucleolos
prominentes y abundante citoplasma. H&E (x1000)
LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS B
FOTOGRAFÍA N° 13:. Muchas de las células tumorales expresan positividad
para el antígeno CD20 (Estirpe B). Inmunohistoquímica (Método Avidina –
Biotina x400).
FOTOGRAFÍA N° 14:. El patrón de crecimiento cohesivo se aprecia mejor al
resaltar las células neoplásicas de las no neoplásicas. Se identificó el antígeno
CD20 en las células tumorales. La similitud con la infiltración de un carcinoma es
evidente. Inmunohistoquímica (Método Avidina – Biotina x200).
LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS B
FOTOGRAFÍA N° 15:. La mayoría de las células tumorales expresan el antígeno
CD30 lo que la identifica como un Linfoma Anaplásico. Inmunohistoquímica
(Método Avidina – Biotina x400).
FOTOGRAFÍA N° 16:. Patrón de marcación típico del antígeno CD30 el cual
muestra
positividad
de
membrana
y
patrón
paranuclear
(Golgi).
Inmunohistoquímica (Método Avidina – Biotina x1000).
LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES DE ESTIRPE B
FOTOGRAFÍA N° 17:. En los Linfomas Difusos de Células Grandes de estirpe
B, las células tumorales presentan positividad para el antígeno CD20 con un
patrón de membrana. Inmunohistoquímica (Método Avidina – Biotina x400).
FOTOGRAFÍA N° 18:.El alto grado de proliferación celular que tienen los
Linfomas Difusos de Células Grandes de estirpe B queda demostrado por el alto
índice de positividad nuclear para el antígeno Ki-67. Inmunohistoquímica
(Método Avidina – Biotina x400).
Subclasificacion Histologica de los Linfomas Difusos de Células
Grandes de Estirpe B como Significado Pronostico. Morales Luna,
Domingo Antonio.
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MATERIAL Y MÉTODOS
SELECCIÓN DE CASOS
Del archivo del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Edgardo
Rebagliati Martins se seleccionaron todos los casos de pacientes con el diagnóstico
de Linfoma de alto grado de malignidad primario ganglionar comprendidos entre
Enero de 1997 hasta Diciembre del 2000. Se excluyeron aquellos casos en los cuales
el paciente tenía el antecedente de un Linfoma de Bajo Grado de Malignidad
(Linfoma Transformado) y aquellos casos en que los pacientes presentaron una
serología positiva para HIV y/o HTLV-1. Se obtuvieron los cortes histológicos
coloreados con Hematoxilina – Eosina así como los preparados histológicos (Tacos de
Parafina).
A cada caso se le realizó un nuevo corte y se coloreó con HE. Asimismo, se realizó la
marcación, mediante inmunohistoquímica (técnica de avidina – biotina), de los
antígenos LCA, CD3 y/o UCHL-1, CD20, CD30 y Ki-67 usando anticuerpos
monoclonales. Se seleccionaron sólo los casos que correspondían a un Linfoma
Difuso de Células Grandes de estirpe B. Cada caso se dividió de acuerdo a los
criterios morfológicos antes mencionados en tres categorías: Linfoma Centroblástico,
Linfoma Inmunoblástico y Linfoma Anaplásico. Además los casos de Linfoma
Centroblástico fueron subdivididos en Linfoma Monomórfico, Linfoma Polimórfico y
Linfoma Multilobulado.
Para cada caso se procedió al conteo del número de figuran mitóticas por 10 campos
de gran aumento (CGA). También se calculó el porcentaje de células neoplásicas que
expresaban el antígeno Ki-67.
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TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES
Una vez seleccionados los casos se procedió a buscar su Historia Clínica. Se
identificaron los pacientes que habían recibido un tratamiento quimioterápico
completo y quienes no. La quimioterapia fue basándose en CHOP (Ciclosfosfamida,
Adriamicina, Vincristina y Prednisona) con o sin radioterapia de consolidación. Se
anotó si en aquellos pacientes que habían recibido quimioterapia la respuesta había
sido completa o no, y en caso de haber sido completa se averiguó si habían
presentado recaída de la enfermedad y cuanto tiempo después de haber alcanzado
la remisión completa de la enfermedad. Por último se calculó el tiempo de sobrevida
para cada paciente y si habían fallecido o no.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se utilizaron tasas para calcular los porcentajes. Para el análisis comparativo se
aplicaron las pruebas del t de Student y el Chi-cuadrado, con un nivel de significancia
del 5%. Para el análisis de sobrevida se aplicó el Análisis de Supervivencia de Kaplan
Meier y la comparación entre grupos se realizó con el Rango Logarítmico, con un
nivel de significancia del 5%.
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RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES:
Entre 1997 y el 2000 se obtuvieron un total de 71 casos de pacientes con Linfoma
Difuso de Células Grandes de estirpe B primarios de ganglio linfático. Estos incluían
39 hombres (55%) y 32 mujeres (45%) con una edad promedio de 61.3 ± 1.7 años,
siendo el menor de los pacientes de 24 años y el mayor de 81 años.
De los 71 casos, 53 eran Linfomas Centroblásticos (75%), 12 eran Linfomas
Inmunoblásticos (17%) y 6 eran Linfomas Anaplásicos (8%). Gráfico N° 1
De los 53 casos de Linfoma Centroblástico, 15 eran del tipo Monomórfico (28%), 29
eran del tipo Polimórfico (55%) y 9 eran del tipo Multilobulado (17%). Gráfico N° 2
GRAFICO N° 1: Subclasificación Histológica de los Linfomas
Difusos de Células Grandes de estirpe B, primarios ganglionares
en el HERM (1997-2000)
Inmunoblástico
17%
Anaplásico
8%
Centroblástico
75%
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GRAFICO N° 2: Subclasificación Histológica de los Linfomas
Centroblásticos en el HERM (1997-2000)
Multilobulado
17%
Monomórfico
28%
Polimórfico
55%
Las características clínicas de cada subtipo histológico de Linfoma Difuso de Células
Grandes de estirpe B se encuentran detalladas en la Tabla N° 1.
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TABLA N° 1: Características de los 71 pacientes con diagnóstico de Linfoma Difuso de
Células Grandes de estirpe B, primario de ganglio linfático. HERM (1997 – 2000)
Centroblástico Inmunoblástico Anaplásico
TOTAL
SEXO (Hombre : Mujer)
EDAD (media y rango)
en años
ÍNDICE INTERNACIONAL
Edad ≥ 60 años
Zubrod ≥ 2
LDH ≥ 480 U/L
Estadio Clínico III / IV
N° de Sitios Extranodales ≥ 2
GRUPOS DE RIESGO*
Bajo (0-1)
Bajo Intermedio (2)
Intermedio-Alto (3)
Alto (4-5)
* Los Grupos de Riesgo se forman
cada criterio presente se le asigna
máximo es 5.
53 (75%)
12 (17%)
6 (8%)
28:25
6:6
5:1
62.3 (31 - 81)
58.9 (29 - 75)
32/53 (60%)
16/53 (30%)
28/49 (57%)
29/53 (55%)
6/53 (11%)
7/12 (58%)
4/12 (33%)
9/10 (90%)
8/12 (67%)
4/12 (33%)
p
0.34
56.8 (24 - 79) 0.45
3/6 (50%)
0/6 ( 0%)
2/5 (40%)
3/6 (50%)
0/6 ( 0%)
0.89
0.30
0.06
0.40
0.08
20/49 (41%)
2/10 (20%)
2/5 (40%) 0.46
9/49 (18%)
2/10 (20%)
3/5 (60%) 0.09
12/49 (25%)
5/10 (50%)
0/5 ( 0%) 0.09
8/49 (16%)
1/10 (10%)
0/5 ( 0%) 0.56
de acuerdo a los 5 criterios del Índice Internacional. Por
un punto. El valor mínimo para un paciente es 0 y el
En la tabla destaca la predominancia del sexo masculino en los Linfomas Anaplásicos
(83% son varones), así como la menor edad al momento del diagnóstico en
comparación con el Linfoma Centroblástico y el Linfoma Inmunoblástico.
Entre las características clínicas y de laboratorio consideramos aquellas que tienen
valor para el Índice Pronóstico Internacional. Hubo ligeramente más pacientes
mayores de 60 años en los subtipos Centroblástico e Inmunoblástico en comparación
con el Anaplásico. Cabe resaltar que sólo 20 pacientes (28%) tuvieron un Puntaje de
Zubrod (status performance) mayor o igual a 2, y estos estuvieron en el grupo de los
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Linfomas Centroblásticos y Linfomas Inmunoblásticos. En el Linfoma Inmunoblástico
fue más frecuente encontrar pacientes con estadios clínico avanzados (III o IV) o
con un compromiso de dos ó más órganos extranodales. Asimismo, la elevación de la
Lactato Deshidrogenasa fue más frecuente en este subtipo de linfoma en
comparación con los otros.
Tomando en cuenta los Grupos de Riesgo se observa que la mayoría de los pacientes
con Linfoma Centroblástico tienen un riesgo bajo, los del Linfoma Anaplásico tienen
un riesgo de bajo – intermedio y la mitad de los pacientes con Linfoma
Inmunoblástico tiene un riesgo intermedio – alto.
A pesar de las diferencias marcadas que existen entre los subtipos histológicos de
Linfomas en cuanto a las características clínicas y de laboratorio, estas no son
estadísticamente significativas.
INDICADORES DE PROLIFERACIÓN CELULAR
Se realizó el conteo de mitosis por 10 campos de gran aumento (CGA) en los tres
tipos de Linfoma así como el índice de proliferación celular medido con el antígeno
Ki-67. los resultados se observan el la Tabla N° 2. Se observa que ambos indicadores
tienen valores más altos en el Linfoma Anaplásico que sobre los otros dos. Además el
Linfoma Inmunoblástico tiene un índice mitótico y una expresión del Ki-67 más alta
comparada con el Linfoma Centroblástico. Las diferencias sin embargo no son
estadísticamente significativas.
TABLA N° 2: Indicadores de proliferación celular en 71 casos de Linfoma Difuso de Células
Grandes de estirpe B, primario de ganglio linfático.
HERM (1997 – 2000)
Centroblástico
Inmunoblástico
Anaplásico
P
Índice Mitótico (x10 CGA)
35.2
42.3
45.1
0.14
Porcentaje de expresión
del Ki-67
81.6 %
93.8 %
96.5 %
0.21
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CARACTERÍSTICAS AL TRATAMIENTO:
De los 71 pacientes sólo 53 (80%) recibieron un tratamiento quimioterápico
completo basado en CHOP acompañado o no de radioterapia de consolidación. Los
18 pacientes que no recibieron un tratamiento se debió a que voluntariamente se
negaron a recibirlo o que fallecieron a las pocas semanas de haberlo iniciado.
Cincuenta por ciento o más de los pacientes con Linfoma Centroblástico y Linfoma
Anaplásico
alcanzaron
una
remisión
completa
a
diferencia
del
Linfoma
Inmunoblástico en el que la remisión completa sólo se consiguió en la tercera parte
de pacientes. En estos pacientes que alcanzaron la remisión, las dos terceras partes
en los tres grupos sufrieron una recaída de la neoplasia. (Tabla N° 3)
TABLA N° 3: Características al tratamiento con quimioterapia de los pacientes con
diagnóstico de Linfoma Difuso de Células Grandes de estirpe B, primario de ganglio linfático.
HERM (1997 – 2000)
Al inicio
Quimioterapia
Remisión Completa
Tasa de Recaída
Centroblástico
Inmunoblástico
Anaplásico
p
53
42 (79%)
24/42 (57%)
16/24 (66%)
12
9 (75%)
3/9 (33%)
2/3 (66%)
6
6 (100%)
3/6 (50%)
2/3 (66%)
0.15
1.00
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SOBREVIDA:
Las curvas de sobrevida (Gráfico N° 3 al Gráfico N° 6) muestran que comparado con
el Linfoma Centroblástico, el Linfoma Anaplásico tiene un pronóstico inferior y peor
aún el Linfoma Inmunoblástico (Gráfico N° 3), con una diferencia estadísticamente
significativa (p < 0.007).
GRAFICO N° 3: Sobrevida global de 71 pacientes con Linfoma Difuso de
Células Grandes de estirpe B. p = 0.0068
1.2
1.0
.8
Subtipo de Linfoma
.6
Anaplásico
.4
Inmunoblástico
.2
Centroblástico
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
Sobrevida (meses)
N° de pacientes en riesgo por año
Centroblástico
(n = 53)
Anaplásic o
(n = 6)
Inmunoblástico
(n = 12)
1
30
3
3
2
14
2
1
3
8
1
0
Esta diferencia se mantiene igual cuando se comparan sólo los pacientes que
recibieron un tratamiento quimioterápico completo basándose en CHOP (Gráfico N°
4), con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.002).
Cuando la sobrevida es analizada entre sólo dos subtipos de linfoma se observa que
la diferencia es estadísticamente significativa entre el Linfoma Centroblástico y el
Linfoma Inmunoblástico tanto en la totalidad de pacientes (p < 0.002), como cuando
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se analizan sólo a los pacientes que recibieron un tratamiento quimioterápico
completo (p = 0.0003). Esto se demuestra en los Gráficos N° 5 y N° 6
respectivamente.
Cuando se comparan sólo los Linfomas Inmunoblástico y Anaplásico se observa que
la sobrevida es siempre más desfavorable para el Linfoma Inmunoblástico tanto al
analizar la totalidad de pacientes, como aquellos que tenían un tratamiento
quimioterápico completo. Sin embargo las diferencias no son estadísticamente
significativas.
Cuando se comparan por separado los subgrupos morfológicos del Linfoma
Centroblástico, se demostró que el pronóstico del Linfoma Monomórfico, cuando es
comparado con el Polimórfico, es inferior y peor aún el Linfoma Multilobulado. Sin
embargo estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (Gráfico N° 7).
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GRAFICO N° 4: Sobrevida global de 57 pacientes con Linfoma Difuso de
Células Grandes de estirpe B que recibieron tratamiento quimioterápico completo
basado en CHOP con o sin radioterapia complementaria. p = 0.0019
1.2
1.0
.8
Subtipo de Linfoma
.6
Anaplásico
.4
Inmunoblástico
.2
Centroblástico
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
Sobrevida (meses)
N° de pacientes en riesgo por año
Centroblástico
(n = 42)
Anaplásico
(n = 6)
Inmunoblástico
(n = 9)
1
30
2
3
2
14
1
1
3
8
1
0
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GRAFICO N° 5: Sobrevida global de 65 pacientes con Linfoma Difuso de
Células Grandes de estirpe B subtipos Centroblástico (n = 53) e Inmunoblástico
(n = 12). p = 0.0015
1.2
1.0
.8
.6
Subtipo de Linfoma
.4
Inmunoblástico
.2
Centroblástico
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
Sobrevida (meses)
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GRAFICO N° 6: Sobrevida global de 51 pacientes con Linfoma Difuso de
Células Grandes de estirpe B subtipos Centroblástico (n = 42) e Inmunoblástico
(n = 9), que recibieron tratamiento quimioterápico completo basado en CHOP con
o sin radioterapia complementaria. p = 0.0003
1.2
1.0
.8
.6
Subtipo de Linfoma
.4
Inmunoblástico
.2
Centroblástico
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
Sobrevida (meses)
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GRAFICO N° 7: Sobrevida global de 53 pacientes con Linfoma Centroblástico.
p = 0.093
1.2
1.0
.8
Subtipo de Linfoma
.6
Multilobulado
.4
Polimórfico
.2
Monomórfico
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
Sobrevida (meses)
N° de pacientes en riesgo por año
Polimórfico
(n = 29)
Monomórfico
(n = 15)
Multilobulado
(n = 9)
1
18
9
2
2
10
3
1
3
5
2
1
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DISCUSIÓN
Han transcurrido 36 años desde que Rappaport propusiera una clasificación para los
Linfomas No Hodgkin y muchas cosas han cambiado desde ese entonces. Una de las
principales tareas que se busca en la Medicina y especialmente en la Patología
Neoplásica, es la de identificar enfermedades que si bien tienen y comparten
características comunes, presentan suficientes rasgos que las permite diferenciarlas,
y es esta metodología la que se sigue para realizar las clasificaciones. En ocasiones
las clasificaciones de enfermedades han tenido consecuencias graves y pobres
resultados. Uno de los ejemplos más claros fue el uso de la Working Formulation
(1982) para clasificar los Linfomas No Hodgkin. El hecho de clasificar estas
neoplasias de acuerdo a los pronósticos y a la respuesta terapéutica dejando muy de
lado las características citohistológicas de estas neoplasias, debe haber sido uno de
los golpes más duros que haya recibido la Patología Quirúrgica y la Medicina en
general. Afortunadamente la confusión sólo duró 12 años, ya que con los avances en
inmunohistoquímica y patología molecular, se logró desarrollar en 1994 la
Clasificación de la REAL para los Linfomas, que con sus posteriores modificaciones y
correcciones, no sólo constituye la mejor aproximación que se le puede dar a este
grupo tan heterogéneo de neoplasias malignas, sino que sirvió de base para que la
Organización Mundial de la Salud realizara la clasificación de los Linfomas que en la
actualidad rige de manera internacional. Cabe resaltar que la clasificación de la
REAL/OMS es en gran parte una reproducción de la clasificación de Kiel para los
Linfomas No Hodgkin, la cual fue propuesta por Karl Lennert y colaboradores en
Alemania en 1974 y modificada y actualizada en 1992.
Sin embargo no todo está dicho con respecto a los Linfomas, en especial lo
concerniente a los Linfomas No Hodgkin. Constantemente están apareciendo y se
describen entidades que buscan entrar en la Clasificación de la REAL/OMS como son
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los casos del Linfoma Pleomórfico Primario del Sistema Nervioso Central en pacientes
no inmunosuprimidos12 o el Linfoma Cutáneo de células T varioliforme13, que son dos
ejemplos
que
inmunofenotípicas,
por
presentar
genéticas
e
características
incluso
etiológicas,
clínicas,
pueden
citohistológicas,
y
merecen
ser
consideradas como linfomas individuales.
Dentro de la Clasificación de la REAL/OMS uno de los principales y más variados
grupos lo constituye el Linfoma Difuso de Células Grandes de estirpe B.
Generalmente este grupo de Linfomas tiene un tratamiento quimioterápico estándar
al que se le puede sumar o no un tratamiento quimioterápico. Sin embargo, los
resultados de los pacientes afectados por este linfoma es muy variado. Algunos
consiguen rápidamente una remisión completa de la enfermedad que quedan libre de
neoplasia por varios años, mientras que en otros, el curso es muy agresivo y los
pacientes fallecen al poco tiempo de haber hecho el diagnóstico. Se ha de resaltar
que este grupo de Linfomas presenta variantes morfológicas como son el Linfomas
Centroblástico, el Linfoma Inmunoblástico y el Anaplásico de estirpe B. Han habido
muchos trabajos de investigación tratando de determinar si es que alguno de estos
subtipos histológicos tiene un pronóstico diferente al resto o si es que no existe
diferencia alguna. Lo que algunos investigadores han podido demostrar es que el
Linfoma Inmunoblástico tiene un pronóstico más pobre comparado con los otros dos
subtipos. Sin embargo, hay otros trabajos que no han podido demostrar esta
diferencia. En 1997 en el Estado de Virginia, Estados Unidos, se reunió el Comité de
Consulta Clínica, grupo internacional de hematólogos y oncólogos especialistas en
Linfomas, para evaluar múltiples aspectos y controversias que existían en la
Clasificación de la REAL/OMS. Entre los temas que se trataron fue justamente la
implicancia de las variantes histológicas en los Linfomas Difusos de Células Grandes
de estirpe B. El consenso al que se llegó en este punto fue que no existían indicios
que un subtipo histológico tenga un pronóstico de vida diferente al resto, por lo que
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se acordó que era suficiente hacer el diagnóstico de Linfoma Difuso de Células
Grandes de estirpe B y que quedaba a decisión del patólogo consignar el subtipo
histológico, pero que ello no era imprescindible14.
Cuando se comparan los trabajos que muestran estos resultados disímiles, llama la
atención que la mayoría de trabajos que encontraron una diferencia en el pronóstico
del Linfoma Inmunoblástico con respecto al Linfoma Centroblástico y Anaplásico
fueron realizados por investigadores europeos, principalmente alemanes, los cuales
han venido trabajando con la clasificación de Kiel por varios años. Una posible causa
que explique estas diferencias puede ser la habilidad para reconocer al microscopio,
y solo basándose en cortes de Hematoxilina – Eosina y/o Giemsa, estos subtipos
histológicos. Es probable que los europeos tengan mayor facilidad para distinguirlos
ya que tienen más tiempo usando la clasificación de Kiel.
Los resultados que hemos encontrado en este trabajo apoyan de manera evidente el
comportamiento más agresivo del Linfoma Inmunoblástico en comparación con el
Linfoma Centroblástico y el Linfoma Anaplásico. Los pacientes con este subtipo de
Linfoma, que sólo corresponde al 17% de los Linfomas Difusos de Células Grandes
de estirpe B, presentan un estadío clínico más avanzado en comparación con los
otros dos subtipos, lo que se correlaciona con el aumento de los niveles del Lactato
Deshidrogenasa en suero en el 90% de los pacientes afectados por esta neoplasia.
De la misma manera es más probable que un paciente con el diagnóstico de Linfoma
Inmunoblástico tenga dos ó más sitios extranodales comprometidos y que presenten
un bajo nivel de estatus performance al momento que ingresan al hospital. Todo
esto se resume al agruparlos en los grupos de riesgo en donde queda demostrado
que el 60% de los pacientes con el Linfoma Inmunoblástico tienen un riesgo de
intermedio a alto, comparado con el 41% de los pacientes con Linfoma
Centroblástico y ningún paciente con el Linfoma Anaplásico.
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La agresividad del Linfoma Inmunoblástico no sólo queda expresada en las
características clínicas, sino también en la mayor resistencia al tratamiento
quimioterápico, ya que sólo el 33% pacientes con el diagnóstico de Linfoma
Inmunoblástico lograron una remisión completa de la enfermedad después de una
terapia estándar de primera línea, comparado con el 57% de los pacientes con el
diagnóstico de Linfoma Centroblástico y el 50% de los pacientes con el diagnóstico
de Linfoma Anaplásico.
Sin embargo es en la sobrevida global de estos pacientes en donde los resultados
son más impactantes. Tal como se muestra en los Gráficos 3 y 4 es el Linfoma
Inmunoblástico el que tiene una peor sobrevida ya sea si se comparan a la totalidad
de pacientes o sólo a aquellos que recibieron una quimioterapia completa. Se puede
observar, tomando a la totalidad de pacientes, que la sobrevida a los 3 años es del
5% para el Linfoma Inmunoblástico, lo que mucho menor al 35% del Linfoma
Anaplásico y el 44% del Linfoma Centroblástico para el mismo periodo de tiempo. Si
sólo se consideran a aquellos pacientes que recibieron una quimioterapia completa,
la sobrevida también es desfavorable para el Linfoma Inmunoblástico con el 8%,
comparado con el 35% del Linfoma Anaplásico y el 55% para el Linfoma
Centroblástico para el periodo de 3 años. En vista de los pocos casos de Linfoma
Anaplásico, hemos realizado los Gráficos 5 y 6 en donde sólo se incluyen a los
pacientes con diagnóstico de Linfoma Centroblástico y Linfoma Inmunoblástico. La
diferencia entre ambos grupos es evidente.
En los últimos meses se han publicado trabajos que demuestran que usando técnicas
de Biología molecular, como es el uso del DNA microarray, existen subtipos de
Linfoma Difuso de Células Grandes de estirpe B basándose en la expresión de ciertas
moléculas.15,
16
Dichos estudios emplean técnicas sumamente caras que están fuera
del alcance para nuestra realidad. Es por ello que es importante identificar variables
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que sean de fácil accesibilidad y reproducibilidad, como es el caso de las variantes
morfológicas de los Linfomas Difusos de Células Grandes de estirpe B, y que además
permitan distinguir grupos de pacientes con pronósticos de vida diferentes.
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CONCLUSIONES
1. El linfoma Inmunoblástico, subtipo histológico del Linfoma Difuso de Células
Grandes de estirpe B, tiene una presentación clínica más agresiva al momento
del diagnóstico.
2. La sobrevida de los pacientes con diagnóstico de Linfoma Inmunoblástico es
menor, comparada con la sobrevida de los pacientes con diagnóstico de
Linfoma Centroblástico y Linfomas Anaplásico.
3. Es imprescindible diferenciar un Linfoma Difuso de Células Grandes de estirpe
B en Centroblástico o Inmunoblástico ya que esto constituye un factor de
riesgo pronóstico significativo.
4. Es importante conocer las variantes morfológicas de los Linfomas Difusos de
Células Grandes de estirpe B: Linfoma Centroblástico –con sus subtipos
Monomórfico, Polimórfico y Multilobulado–, el Linfoma Inmunoblástico y el
Linfoma Anaplásico, ya que permiten no sólo realizar un diagnóstico positivo
de la neoplasia, sino que amplia la lista de diagnósticos diferenciales a
plantear ante un cuadro microscópico en particular.
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