RASBURICASA FASTURTEC (Sanofi Synthelabo)

RASBURICASA
FASTURTEC (Sanofi Synthelabo)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (V) VARIOS.
- Grupo específico: V03AF. TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS. Desintoxicantes de citostáticos.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Profilaxis y tratamiento de la hiperuricemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en
pacientes con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o
reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.
ANTECEDENTES
El aumento brusco de la producción de ácido úrico puede ocurrir en cualquier paciente
afectado por un proceso neoplásico con rápida capacidad proliferativa. El motivo consiste en
el incremento del catabolismo de los ácidos nucleicos, determinado por la aceleración del ciclo celular. Todo ello viene a determinar un aumento del metabolismo de las purinas, cuyo
catabolito final es el ácido úrico y, consecuentemente, el resultado implica una hiperuricemia
de mayor o menor intensidad.
Además de este efecto asociado al desarrollo tumoral, el propio tratamiento antitumoral determina en ocasiones un incremento de la lisis celular, especialmente cuando las terapias
empleadas son muy agresivas, dando lugar a la liberación de metabolito purínicos.
Se denomina síndrome de lisis tumoral al trastorno metabólico resultante de la liberación
rápida y masiva de productos celulares e iones al torrente circulatorio, como consecuencia
de la lisis celular asociada a tumores de elevado índice proliferativo y al tratamiento quimioterápico.
Entre las principales consecuencias de la destrucción celular se produce la ya indicada hiperuricemia, que incrementa el riesgo de uropatía obstructiva e insuficiencia renal aguda,
debido a la precipitación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales. Pero, además,
como consecuencia de la liberación de otros productos celulares y de iones al torrente sanguíneo, también puede producirse hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia¸ los
cuales pueden llegar a producir importantes trastornos cardíacos, tales como arritmias, síncope y muerte súbita, amén de colaborar en el desarrollo de la insuficiencia renal aguda.
La mayor incidencia del síndrome de lisis tumoral se registra en las leucemias agudas y en
los linfomas de elevada malignidad, aunque en ocasiones también puede estar presente en
otras neoplasias, como el cáncer de mama, el carcinoma microcítico de pulmón y el mieloma.
Hasta ahora, la prevención del síndrome de lisis tumoral, en pacientes de riesgo conocido,
se basaba en la realización de un control previo al tratamiento de electrólitos y función renal,
con hidratación suficiente para mantener una diuresis superior a 3.000 ml/24 horas. Cuando
los niveles sanguíneos de ácido úrico alcanza valores superiores 7 mg/dl, se procede a alcalinizar la orina mediante la administración IV de bicarbonato, añadiendo alopurinol por vía
oral, en dosis altas (en torno a 500 mg/m 2/día).
En los pacientes en los que ya se ha manifestado el síndrome, es preciso realizar un control
periódico de iones y diuresis. En el caso de oliguria clara, pero sin signos de obstrucción, se
deberá forzar la diuresis con hidratación (3.000-4.000 ml/24 horas) y administrando diuréticos de alto techo (furosemida) u osmóticos (manitol).
Como es obvio, en los casos más graves o sin respuesta a las medidas anteriores, la hemodiálisis es el recurso obligado.
Para facilitar el control de la hiperpotesemia se suelen emplear resinas de intercambio iónico
(poliestirensulfonato sódico o cálcico) y soluciones glucosadas con insulina.
Como se ha indicado, el alopurinol constituye la actual piedra angular del tratamiento específicamente hipouricemiante de estos cuadros (así como en la artritis gotosa). Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo del enzima que facilita el paso de xantina e hipoxantina
a ácido úrico. Es bien sabido que el ácido úrico es el producto final del metabolismo fisiológico de las bases purínicas en los seres humanos, tal como ocurre en algunas otras especies animales (pájaros, reptiles o primates). Sin embargo, no ocurre lo mismo en el resto de
las especies animales, en las que el ácido úrico sufre un proceso ulterior de oxidación, siendo transformado en alantoína, gracias a la acción del enzima urato oxidasa (del que carecen
los seres humanos).
Precisamente, atendiendo a esta última circunstancia, recientemente ha sido introducido en
el mercado un nuevo fármaco, la rasburicasa, una forma recombinante de urato oxidasa,
cuyo objetivo terapéutico es promover la eliminación del exceso de ácido úrico registrado en
los pacientes afectados por el síndrome de lisis tumoral. Por consiguiente, se trata de una
opción terapéutica hipouricemiante diferente (y complementaria) de la del alopurinol.
La rasburicasa es un producto de “segunda generación” con respecto a una preparación enzimática de tipo no recombinante, obtenida a partir de cultivos de Aspergillus flavus, disponible anteriormente en Francia e Italia bajo la denominación de Uricozyme®.
ACCIÓN Y MECANISMO
La rasburicasa no es más que una forma de urato oxidasa que permite extender el metabolismo humano del las bases purínicas más allá del ácido úrico (catabolito final fisiológico en
los seres humanos), hasta la alantoína, que puede ser más fácilmente eliminada (es hidrosoluble) por vía renal.
Aunque la reacción de oxidación del ácido úrico mediante la rasburicasa conduce a la formación de agua oxigenada en cantidades estequiométricamente equivalentes al ácido úrico
oxidado, esto no suele representar ningún riesgo, ya que el agua oxigenada es fácilmente
neutralizada mediante antioxidantes endógenos. No obstante, existe la posibilidad de que
los pacientes afectados por cuadros anémicos hemolíticos debidos a deficiencia congénita
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6DP) puedan experimentar un incremento del cuadro hemolítico.
El efecto de la rasburicasa en los pacientes con hiperuricemia asociada al síndrome de lisis
tumoral es rápido y eficaz, normalizando los niveles sanguíneos de ácido úrico en torno a
cuatro horas tras su administración (frente a las 24 h que son requeridas normalmente por el
alopurinol). Este descenso de la uricemia va acompañado en los pacientes de una mejoría
analítica y funcional renal.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
La rasburicasa es una forma recombinante del enzima urato oxidasa, obtenido a partir de
cepas de levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisae) clonadas con ADN procedente de
cepas de Aspergillus flavus.
La rasburicasa es similar a la urato oxidasa nativa y consiste en una proteína de tetrámera,
formada por cuatro subunidades idénticas entre sí y con un peso molecular aproximado de
33 kD.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad de la rasburicasa ha sido demostrada en ensayos clínicos realizados
en pacientes con neoplasias hematológicas, registrándose una significativa reducción de la
uricemia y, en consecuencia, una reducción del riesgo de daño renal previsible. La incidencia de efectos adversos parece ser relativamente poco importante, consistiendo mayoritariamente en fiebre, vómitos y náuseas.
No obstante lo anterior, por el momento el fármaco no puede ser administrado durante más
de siete días consecutivos, debido a la ausencia de experiencia clínica en tratamientos más
largos. Asimismo no debe volver a ser administrado en ciclos posteriores, debido a la observación en algunos estudios del desarrollo de anticuerpos frente a la rasburicasa en un número significativo de pacientes (más del 10%).
La eficacia y seguridad de la rasburicasa en la prevención y tratamiento de la hiperuricemia
en pacientes con leucemia o linfoma fue estudiada en un ensayo clínico, en el que se administró el fármaco por vía IV en dosis de 0,15 0 0,20 mg/kg/día, durante 5 a 7 días consecutivos a un conjunto de 131 niños, adolescentes y adultos jóvenes on leucemia o linfoma recientemente diagnosticados y que presentaban unos niveles sanguíneos de ácido úrico elevados o con grandes tumores.
Los resultados de este estudio demostró que la rasburicasa era capaz de producir, con ambas dosis, una rápida e intensa reducción de la uricemia en todos los pacientes. En este
sentido, el nivel medio a las cuatro horas de la administración fue reducido desde 9,7 a 1
mg/dl en el grupo de pacientes (65) que presentaban hiperuricemia, y de 4,3 a 0,5 mg/dl en
los restantes (66). A pesar de la intensa terapia citorreductora, la uricemia se mantuvo baja
a lo largo de todo el tratamiento (nivel medio diario de 0,5 mg/dl).
Por lo que se refiere al resto de marcadores bioquímicos de la lisis tumoral, las concentraciones séricas de fósforo no cambiaron durante los tres primeros días, descendiendo de
forma significativa a partir del cuarto en los pacientes con hiperuricemia inicial, llegando a
normalizarse en todos los pacientes hasta dos días después de haber finalizado el tratamiento.
Los niveles séricos de creatinina descendieron de forma significativa después de un día de
terapia, tanto en aquellos con hiperuricemia como normouricemia, normalizándose en todos
los pacientes al sexto día de tratamiento. Se detectó la presencia de anticuerpos antirasburicasa en 17 de 121 pacientes evaluados para este parámetro.
En otro estudio, con diseño multicéntrico, se evaluó comparativamente los efectos de alopurinol y rasburicasa en 52 pacientes pediátricos con leucemia o linfoma de alto riesgo de lisis
tumoral. Los pacientes recibieron el tratamiento hipouricemiante durante 5-7 días a lo largo
de la quimioterapia de inducción.
Los resultados, expresados según el análisis por intención de tratar, mostraron en los pacientes tratados con rasburicasa una reducción de 2,6 veces en la exposición al ácido úrico,
en relación al alopurinol. Cuatro horas después de la primeras dosis, la rasburicasa produjo
una reducción del 86% en la uricemia, frente a un 12% con alopurinol. En este estudio no se
detectaron anticuerpos anti-rasburicasa en ningún paciente.
ASPECTOS INNOVADORES
La rasburicasa supone una interesante alternativa al tratamiento hipouricemiante estándar
actualmente utilizado para prevenir y tratar la hiperuricemia asociada al síndrome lisis tum oral. Su efecto, tanto en términos bioquímicos como clínicos, ha sido claramente constatado y
en comparación alopurinol, los resultados son abiertamente favorables a la rasburicasa.
Sin duda alguna, constituye una nueva vía de enfoque terapéutico para un síndrome nada
infrecuente, capaz de producir importantes daños renales y cardíacos, eventualmente mortales. Cierto es, no obstante, que la terapia, tanto con alopurinol como con rasburicasa, no
soluciona definitivamente el problema, pero constituye una respuesta de gran importancia en
determinados pacientes.
A esto hay que añadir que el perfil de toxicidad de este nuevo fármaco que es relativamente
benigno, aunque tampoco el alopurinol, utilizado en las mismas condiciones que la rasburicasa, tampoco se caracteriza por una especial toxicidad.
Por otro lado, la detección de anticuerpos anti-rasburicasa en algunos pacientes ha conducido a prohibir la reutilización del tratamiento. Este hecho, junto con la poco cómoda administración IV (el alopurinol se emplea por vía oral), limita el grado de interés innovador de
este nuevo medicamento.
El día 23 de febrero de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Fasturtec®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 16 de noviembre 2000.
VALORACIÓN
RASBURICASA
FASTURTEC (Sanofi Synthelabo)
Grupo Terapéutico (ATC): V03AF. TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS.
Desintoxicantes de citostáticos
Indicaciones autorizadas: Profilaxis y tratamiento de la hiperuricemia aguda para prevenir
insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna, con elevada
carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero
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no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
Producto obtenido mediante tecnologías más eficaces, baratas o seguras.
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BIBLIOGRAFÍA
-
Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Fasturtec.
CPMP/4379/00.
European
Agency
for
the
Evaluation
of
Medicinal
Products.
http://www.eudra.org/emea.html.
Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al. A randomized comparison between rasburicase and
allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001; 97(10): 2998-3003.
Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, et al. Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19(3): 697-704.