Péptidos natriuréticos y obesidad. Un acercamiento a un

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 7-14
Artículos de Revisión
Péptidos natriuréticos y obesidad. Un acercamiento a un tópico de interés
Natriuretic peptides and obesity. An approach to an interesting topic
Yaniel Castro Torres, Anamary Fleites Pérez
Universidad de Ciencias Médicas Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz. Santa Clara.Villa Clara. Cuba.
I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O
RESúMEN
Recibido el 19 de noviembre de 2012
Aceptado después de revisión el
15 de enero de 2013
Los péptidos natriuréticos son hormonas cardíacas cuyas funciones fundamentales conocidas, son favorecer el incremento de la diuresis, natriuresis y la vasodilatación. Desde hace
algunos años se ha observado que los mismos, presentan una relación inversa con la obesidad y otros trastornos metabólicos. La realización de numerosas investigaciones en este
campo, permitieron descifrar los mecanismos involucrados en la inducción de la lipólisis
por la acción de estas hormonas, así como otros procesos relacionados, lo que ha logrado
una mejor comprensión del tema. La estrecha relación que existe entre varias enfermedades
cardiovasculares y la obesidad, pudiera explicarse sobre la base de estas observaciones.
Nuevas perspectivas de tratamiento se pueden desarrollar, mediante la administración de
estos péptidos a los pacientes con sobrepeso u obesos, lo que mejoraría el pronóstico global
y la calidad de vida de estos pacientes.
Palabras clave: Péptidos natriuréticos. Obesidad. Lipolisis. Sobrepeso. Trastornos metabólicos.
Publicado Online el 31 de marzo de 2013
Los autores declaran no tener
conflictos de interés
Versión Online: www.fac.org.ar/revista
Natriuretic peptides and obesity. An approach to an interesting topic.
ABSTRACT
Natriuretic peptides are cardiac hormones that have some very well-known functions such
as increasing diuresis, natriuresis and vasodilation. Since recent years there are several observations that show a reverse relation among these peptides with obesity and other metabolic disorders. Many investigations have allowed to determine the specific way by which
natriuretic peptides induce lipolysis. This discovery has been very useful to increase our
knowledge about this topic; which could explain the strong relation among cardiovascular
diseases and obesity. New perspectives of treatment will be developed with the administration of these hormones to the overweight or obese patients, with a better prognosis and
life quality of them.
Key words: Natriuretic peptides. Obesity. Lipolysis. Overweight. Metabolic disorders.
Autor para correspondencia: Dr. Yaniel Castro Torres. Luz Caballero #161 e/Hospital y Alejandro Oms. Santa Clara. Villa Clara, Cuba.
e-mail: yanielct@edu.vcl.sld.cu
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INTRODUCCIÓN
Hoy en día, la obesidad representa uno de los principales
problemas de salud en el mundo. La misma es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares, cerebrovasculares y diabetes mellitus
tipo II. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, en el año 2008 el número de personas obesas mayores
de 20 años alcanzó la cifra de 500 millones. La prevalencia
mundial de este trastorno casi se duplicó entre 1980 y 2008,
en este último año el 10% de los hombres y el 14% de las
mujeres a nivel mundial eran obesos1. Se estima que la prevalencia de pacientes con sobrepeso u obesos en los Estados
Unidos es de un 68% (72% en hombres y 64% en mujeres)2.
En la década de 1980 se planteó por primera vez que el corazón podía ejercer una función endocrina, regulando la
actividad de otros órganos del cuerpo3. Más recientemente,
se ha estado relacionando la existencia de niveles bajos de
los péptidos natriuréticos (PNs) (clásicamente se conocía su
función en la regulación de la diuresis, excreción de sal y
la tensión arterial) y la presencia de obesidad. En este sentido se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos
fisiopatológicos involucrados, aunque hasta el momento
no se ha establecido un consenso en cuanto a la utilización
de los mismos como terapéutica para esta entidad. El conocimiento de estos elementos, presupone un nuevo modo
de enfocar un trastorno que constituye un verdadero azote
para la humanidad, por lo que la constante actualización
en relación a este asunto es de suma importancia para la
comunidad médica, con especial énfasis para aquellos que
tratan directamente a las personas obesas o que mantienen
una predisposición a padecer este trastorno.
32 y 22 aminoácidos respectivamente. El PNA es sintetizado
en los atrios y almacenados en gránulos presentes en las células cardíacas, el compuesto inicial es conocido como proPNA y consta de 126 aminoácidos9, el mismo es trasformado a su forma activa mediante la acción de la corina10,11. El
PNB es también producido en el corazón, específicamente
en los ventrículos. Su forma inicial es el pro-PNB que contiene una estructura de 134 aminoácidos12. Este es regulado
por el factor de transcripción GATA-413, y su producción al
igual que el PNA está determinada por un incremento en la
tensión de las cavidades cardíacas14. A diferencia de los dos
anteriores, el PNC es secretado por el endotelio vascular, y
tiene la función de regular el tono y crecimiento del mismo15. Los genes que codifican el PNA y el PNB se encuentran localizados en el cromosoma 1, en el locus 1p36.3, en
tanto el gen del PNC se halla en el cromosoma 216.
Tanto el PNA como PNB son liberados por el corazón con
el propósito de regular la sobrecarga de volumen o presión
existen en sus cavidades, y a su vez regulan una serie de
procesos fisiológicos en el cuerpo. Se conoce sobre su actividad natriurética, diurética y vasodilatadora. En la actualidad se han podido determinar algunos compuestos
que son capaces de aumentar la producción/secreción de
dichos péptidos, además del incremento en la tensión de las
cavidades cardíacas ya mencionado. Dentro de estos tene-
Tabla 1.
Principales factores que estimulan o inhiben la producción /
secreción de los PNs.
Estructura y metabolismo de los PNs
Factores que estimulan la producción/secreción de los PN
Los PNs son una familia de hormonas polipéptidas, que
juegan una importante función en la regulación de la homeostasis del agua, la sal y la tensión arterial. El péptido
natriurético atrial (PNA), el péptido natriurético cerebral
(PNB, del inglés brain natriuretic peptide) y el péptido natriurético tipo C (PNC) son los más ampliamente conocidos
y estudiados4. El primer miembro de esta familia, el PNA,
fue descubierto por Bold y cols. Estos investigadores hallaron que la administración de tejido atrial mediante infusión en un grupo de ratas, determinaba en las mismas
un aumento en la natriuresis y diuresis. Luego mediante
mecanismos de aislamiento y purificación, se logró la identificación de este compuesto en los atrios5. Algunos años
después, otro miembro del grupo fue aislado en el cerebro
de cerdos, por lo que fue llamado PNB6, más tarde se descubriría que también es decretado por las células ventriculares cardíacas del humano7. Un tercer compuesto llamado
PNC se ha encontrado en el sistema nervioso central, así
como en células endoteliales y condorcitos8.
Los tres mantienen una estructura muy similar, consistente
en un anillo de 17 aminoácidos unidos por puentes disulfuro. La forma activa del PNA en los humanos es un péptido
de 28 aminoácidos, mientras que la del PNB y el PNC es de
Angiotensina II17-19
Vasopresina20
Endotelina17-19
Citoquinas (interleukina-1, interleukina-6, factor de necrosis
tumoral)21,22
Agentes α adrenérgicos17,23
Factores de crecimiento (Factor de crecimiento fibroblásico)24
Hormonas tiroideas25,26
Prostaglandinas27
Lipopolisacáridos21
Glucocorticoides28-30
Estrógenos31
Factores que inhiben la secreción/producción de los PN
Andrógenos32,33
Óxido nítrico34,35
PNs: Péptidos natriuréticos.
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mos la endotelina-1, la angiotensina II, los glucocorticoides,
hormonas tiroideas, factores de crecimiento y especialmente algunas citoquinas como la interleukina-1 y la interleukina-617-35 (Tabla 1). Aunque se plantea que esencialmente el
PNA es sintetizado y secretado en los atrios, y el PNB en los
ventrículos23 se conoce que ambos pueden ser sintetizados,
almacenados y liberados por ambas cavidades en condiciones patológicas36,37.
Receptores de los PNs
Hasta el momento se conocen tres subtipos de receptores
para estos compuestos, conocidos como receptores de los
PNs, y cada uno de ellos presenta una expresión genotípica diferente en cada uno de los órganos en los que se han
hallado, como el corazón, riñones, glándulas suprarrenales,
pulmones, timo, cerebro, tracto gastrointestinal y vasculatura sistémica38-41. Los receptores tipo A y B son estructuralmente similares. Los mismos presentan tres ligandos;
el extracelular, el transmembrana y el intracelular. Ambos
receptores presentan aproximadamente un 44% de homología en el ligando extracelular y actúan a través de la guanilato ciclasa. La localización fundamental del receptor tipo A
es en el riñón y las glándulas suprarrenales, y el mismo presenta una gran afinidad por el PNA y PNB38,42. El receptor
tipo B tiene una gran afinidad por el PNC y su localización
fundamental es en el cerebro y los fibroblastos43,44. Mientras
que el receptor tipo C aun no se le ha reconocido actividad
enzimática, y ha sido identificado en tejidos como el riñón
y el tejido adiposo42,45. Este último receptor actúa en principio como receptor depurador, y junto con la neprilisina
(endopeptidasa neutra) regula los valores de los PNs en la
circulación46.
Figura 1.
Metabolismo y acciones biológicas de los PNs en el tejido adiposo.
Los PNs tipo A y B actúan sobre el receptor de los PNs tipo A
localizado en las células del tejido adiposo. Esta unión favorece la
formación del GMPc a partir del GMP. El GMPc activa la proteín
quinasa, la cual inicia dos procesos: primero activa la lipasa
intracelular que degrada los triacilglicéridos en ácidos grasos libres
y glicerol, segundo, activa la enzima p38 MAPK que determina la
expresión de genes del tejido adiposo pardo.
Mecanismos que explican su acción sobre el tejido adiposo
PNs: Péptidos natriuréticos, AG: ácidos grasos, GC: glicerol,
GMPc: monofosfato cíclico de guanosina, GTP: trifosfato de
guanosina, LI: lipasa intracelular, PNA: Péptido natriurético tipo
A, PNB: Péptido natriurético tipo B, PK–dep GMPc: proteín
quinasa dependiente de GMPc, TAG: triacilglicéridos.
La demostración realizada por varios investigadores sobre
la expresión de los receptores de los PNs en el tejido adiposo, sugiere una posible acción metabólica de estos (Figura 1). Esta observación ha sido corroborada por varios
estudios que han demostrado un efecto lipolítico de estos
compuestos. Dicho efecto ocurre independientemente de
la acción de las catecolaminas, las cuales hasta hace algún
tiempo eran reconocidas como el principal factor involucrado en la lipolisis. El efecto lipolítico de los PNs es tan
fuerte como el isoproterenol y los demás medicamentos α
adrenérgicos. Dicha intensidad es diferente entre los diferentes péptidos, y la misma se ha sugerido de la siguiente
forma: PNA>PNB>>PNC47.
Las catecolaminas inducen la lipolisis mediante la activación del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), mientras que en el caso de los PNA y PNB lo hacen a través
de la guanilato ciclasa. Los PNs luego de actuar sobre los
receptores celulares, provocan un aumento en el monofostato cíclico de guanosina (GMPc) en el interior de las células. El GMPc posteriormente activa la proteín-quinasa G.
Esta a su vez fosforila la lipasa intracelular, lo que deriva
en un aumento de la degradación de los triacilglicéridos4.
El 8-bromo-GMPc, un análogo de la GMPc tiene los mismos efectos lipolíticos que los PNs. Por otra parte el uso
del H-89 un inhibidor de la proteín quinasa A (otra enzima estrechamente relacionada con el inicio de la lipolisis
mediante otros mecanismos) no afectó la lipolisis mediada
por los PN48. Lo que permite reafirmar que la acción de los
PNs es exclusivamente mediada por la acción del GMPc y
la proteín-quinasa G.
Recientemente Bordichia y cols hallaron que la proteínquinasa G activada por los PNs pueden activar la enzima
p38 MAPK, la cual favorece la expresión de los genes del
tejido adiposo pardo49. Hasta hace poco solo se conocía que
este mecanismo podía ser desencadenado por la acción de
las catecolaminas. Como se conoce, el tejido adiposo pardo promueve la utilización de energía y la termogénesis,
trasladando el balance metabólico del cuerpo hacia el consumo del exceso de calorías. Esto representa un elemento
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Tabla 2.
Estudios que muestran una relación inversa entre los PNs y obesidad.
Referencia
Diseño
del estudio
Participantes
Principales resultados
Wang y cols.56
Cohorte
3389 participantes del Framingham Heart
Study
Disminución del PNB y el pro-PNA con el aumento en
el IMC, de cintura, los valores de los triacilglicéridos y
con la reducción de HDL
Mehra y cols.57
Prospectivo
318 pacientes con IC (143 obesos y 77 no
obesos)
Disminución en los niveles PNB con incremento del
IMC en ambos grupos
Rivera y cols.58
Cohorte
111 pacientes con IC (34 obesos y 175 no
obesos)
Disminución del pro-PNB con incremento del IMC
independientemente de la etiología de la IC
St. Peter y cols.59
Cohorte
204 pacientes obesos
Disminución del PNB y el pro-PNB con el incremento
en el IMC
Masson y cols.60
Cohorte
3916 participantes del estudio Valsartan
Heart Failure Trail (Val-HeFT)
Disminución del PNB y el pro-PNB en aquellos que
presentan un IMC>22kg/m2
61
Cohorte
203 pacientes sometidos a cateterismo
cardíaco (101 obesos)
Disminución del PNB y el pro-PNB proporcional al
aumento del IMC. Se observó una disminución en
la secreción de los PNs, por un empeoramiento en la
síntesis o liberación de los mismos
Schou y cols.62
Cohorte
345 pacientes con IC
Disminución pro-PNB con el incremento en el IMC y
el FG. El aumento en el FG de los obesos explica la
reducción en los niveles de pro-PNB
Rubattu y cols.63
Cohorte
128 pacientes con hipertensión esencial (51
con síndrome metabólico y 77 sin síndrome
metabólico )
Disminución del PNA y el pro-PNA con incremento
en la CA, y en los pacientes con síndrome metabólico
Khan y cols.64
Cohorte
Los niveles del pro-PNB se hallaron inversamente
7770 individuos del Framingham Heart
relacionados con el IMC y con la presencia de
Study y del Malmo Diet anda Cancer Study
resistencia a la insulina
Cohorte
Los valores del PNB se correlacionaron negativamente
500 pacientes pertenecientes al Victor-J
con la presencia de hiperinsulinemia, LDL y
Study
triaciglicéridos y positivamente con HDL
Cohorte
768 pacientes (339 hombres y 429 mujeres)
sin enfermedad cardíaca
Taylor y cols.
Nakatsuji y cols.65
Koizumi y cols.66
Los niveles del PNB se encontraron inversamente
relacionados con el IMC y la CA
CA: Circunferencia Abdominal, FG: Filtrado Glomerular, IC: Insuficiencia Cardíaca, IMC: Índice de Masa Corporal, PNA: Péptido
natriurético tipo A, PNB: Péptido natriurético tipo B.
beneficioso adicional a la acción de los PNs, que pudiera ser
utilizado en investigaciones futuras.
Los efectos lipolíticos mencionados de estas hormonas cardíacas pudieran estar vinculados a otros mecanismos. La
adiponectina es un péptido de 244 aminoácidos descrito
por primera vez en el año 1995 y que hasta el presente ha
demostrado ser un importante regulador del metabolismo50-53. La misma se produce fundamentalmente en el tejido
adiposo, aunque no de manera exclusiva54. Varios estudios
han hallado que esta se encuentra disminuida en pacientes
con obesidad y otros trastornos metabólicos. Tsukamoto y
cols esclarecieron aspectos sobre esta temática, cuando demostraron que la acción del PNA y el PNB incrementa la
producción y secreción de la adiponectina55. Este es un descubrimiento que permitirá una mejor compresión de este
tema, lo que favorecerá el diseño de posteriores estudios
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en este campo.
PNs y obesidad
La relación entre obesidad y los PNs ha sido abordada en
numerosas investigaciones56-66. (Tabla 2). Es un tema que ha
recibido varios enfoques y que actualmente presenta múltiples maneras de abordarlo.
En estas investigaciones se incluyeron pacientes con múltiples condiciones asociadas, sin embargo la relación antes
planteada fue un denominador común. En algunos casos
con mayor o menor significación, lo que pudiera estar influenciado por varios factores como la comorbilidad, nivel
de actividad física y consumo de calorías. Como se expondrá posteriormente estos dos últimos factores han modificado los niveles de los PNs en varios estudios.
Se puede apreciar que no solo se relacionó el déficit de PNs
con la obesidad, sino también con otros trastornos metabólicos como el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. En muchos casos se combinan estas entidades, relacionándose adicionalmente con patologías cardíacas como
insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial, lo que agrava
sin lugar a dudas el pronóstico de los pacientes. Esto nos
hace pensar que la actividad de estos péptidos, puede ser
un elemento fundamental en la génesis de tal asociación,
representando un elemento clave en la evolución de las
mismas. Por lo que lograr modificar su producción, secreción, concentraciones plasmáticas y acción sobre los tejidos,
traería grandes beneficios para estas personas.
Durante el ejercicio físico se ha demostrado un aumento en
los niveles séricos de los PNs y estos se han relacionado
con un incremento en la degradación de los lípidos en el
tejido adiposo67-69. Este incremento en la lipolisis también
se ha observado con el bloqueo simultáneo de receptores α
adrenérgicos, lo que reafirma la independencia ya analizada previamente, en los mecanismos de acción de los PNs y
las catecolaminas como agentes lipolíticos70. Este aumento
de los niveles de estos péptidos durante la realización de
ejercicios físicos, sería un elemento adicional que permitiría
comprender los mecanismos fisiológicos involucrados en el
aumento de la degradación de los lípidos, así como en el
control de algunas enfermedades como la hipertensión arterial, cuando se mantiene una actividad física regular.
La actividad de los PNs en varios estudios ha sido modificada por el consumo de calorías. Se ha observado que el consumo excesivo de estas es un elemento que influye negativamente en la actividad de los mismos. Un estudio realizado en
ratas de laboratorio mostró que los niveles de PNA y PNB,
estuvieron disminuidos en el grupo de obesas que recibieron
dietas hipocalóricas durante 3 semanas de seguimiento71. En
otra investigación, un grupo de mujeres obesas sometidas a
una dieta baja en calorías, presentaron un incremento en la
lipolisis luego de la infusión de PNA72. Estos hallazgos hacen
pensar que la administración de PNs, y su consiguiente acción sobre el tejido adiposo, puede verse favorecido cuando
se mantiene una dieta restringida en calorías, siendo elemento adicional que debe ser tenido en cuenta, cuando se anali-
11
zan los beneficios de la reducción del consumo de calorías en
los pacientes con sobrepeso u obesos.
La relación inversa entre los niveles de los PNs, la obesidad y el aumento en la cifras de tensión arterial, también ha
sido demostrado en varias investigaciones56,73. Si tenemos
en cuenta la disminución de los valores de los PNs en los
pacientes sobrepeso y obesos, y la relación que estos tienen
en la regulación de la tensión arterial fundamentalmente a
través del incremento en la diuresis, la natriuresis y la inhibición de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, entonces es posible comprender la mencionada
relación. Un mecanismo puede la existencia de una natriuresis disminuida en los pacientes obesos74, lo que favorecería la retención salina en estos y el desarrollo de hipertensión arterial. Existe otro elemento en relación a este asunto,
y es la diferencia en la expresión tisular de los receptores de
los PNs en los pacientes obesos con hipertensión arterial. Se
plantea que los niveles de PNA y de receptores tipo A en los
adipocitos de los pacientes obesos con hipertensión arterial,
es significativamente menor que en los normotensos45. Sin
embargo, otros estudios sugieren que no solo existen alteraciones en la las concentraciones de estos péptidos y en la
expresión de sus receptores, sino que además la actividad
de el PNA en individuos obesos normotensos es menor que
en los normopesos75.
Perspectivas
Los aspectos abordados previamente en relación a las bajas concentraciones de los PNs y la aparición de obesidad y
otros trastornos metabólicos, pueden representar un punto
clave para el desarrollo de nuevas estrategias de intervención para este tipo de pacientes.
Véase el artículo publicado en páginas 3-4.
Los efectos lipolíticos de estas hormonas demostrados in
vitro han sido confirmados in vivo, luego de la administración de PNA por un mecanismo de microdialisis a través de
implantes subcutáneos76. Hace algunos años, un grupo de
investigadores hallaron que la administración de endovenosa de dosis terapéuticas de PNA, promovió un aumento
de la lipolisis y que esta era independiente de la activación
del sistema nervioso simpático77. En otro estudio la administración de PNA mediante infusión, logrando niveles séricos similares a los observados en los casos de insuficiencia
cardíaca, también provocó una rápida oxidación y movilización de los lípidos en el tejido adiposo78.
Sin embargo, existen aspectos que deben ser tenidos en
cuenta; como es el relacionado a la disminución de la sensibilidad de los receptores de los PNs luego de la existencia
de elevados niveles de estos en el plasma. Este fenómeno
podría ser atribuido a una disminución en la actividad
de la guanilato ciclasa o de los propios receptores de los
PNs79. La utilización de estas hormonas como lipolíticos en
los estudios anteriores, ha mostrado resultados positivos y
alentadores. Su uso como tratamiento único o combinado
12
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con otros fármacos, aun debe ser ampliamente evaluado en
futuras investigaciones, precisando en la efectividad y seguridad con mayores muestras de pacientes.
Nuevos elementos se suman a este tema, referido a la expresión genética del tejido adiposo pardo luego de la acción de los PNs. Bordichia y cols49, luego de la administración de PNA en ratas de laboratorio y en células adiposas
humanas, observaron que aumentaba la transcripción de
los genes relacionados con la expresión del tejido adiposo
pardo. Además mostraron que este mecanismo se desarrollaba mediante la activación de dos quinasas, que hasta el
presente no eran tenidas en cuenta en el metabolismo de
los lípidos mediado por la acción de los PNs, aunque si se
conocía su relación con las catecolaminas. Esto crea nuevas
expectativas terapéuticas actuando a través de esta vía, a
partir de los beneficios que tiene este tejido sobre el metabolismo corporal.
Se han estado publicando algunos trabajos sobre el aumento en las cifras de tensión arterial observadas en ratas de laboratorio, con déficits de corina80. La corina como se expuso
previamente es la enzima encargada de la conversión del
pro-PNA a su forma activa. Por lo que su carencia disminuiría la formación de dicho péptido, con consecuencias negativas para la presión arterial. Pero lo significativo es que
no solo se vería afectada la regulación de la tensión arterial,
sino que además se afectaría el efecto lipolítico ya abordado
de estas hormonas. Estas observaciones no solo han sido
hechas en animales de laboratorio, sino que también se ha
encontrado la presencia de un polimorfismo en el gen que
codifica esta enzima en pacientes africanos con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo81,82.
Los resultados mostrados por varios investigadores sobre
la relación inversa entre la adiponectina y la presencia de
obesidad y otros trastornos metabólicos es un escenario que
pudiera brindar amplios resultados. El asunto está en relación con observaciones previas que muestran un aumento
en la producción y secreción de dicho péptido, luego de la
acción de los PNs sobre el tejido adiposo55.
Existe actualmente otra importante base de investigación
referida a la síntesis de nuevos PNs mediante la adición,
sustitución o delección de uno(s) aminoácido(s) de su estructura83. Con esto se lograría un efecto en específico, con
una reducción importante de efectos indeseables. Es un
nuevo campo de experimentación que aun necesita muchos
avances antes de poder ser extendido para su uso global.
De extenderse esta idea se verían beneficiados no solo los
pacientes obesos, sino todos aquellos que presenten enfermedades en las cuales el déficit de los PNs juega un papel
determinante.
CONCLUSIONES
Los PNs provocan un aumento en la degradación de los
lípidos por un mecanismo diferente al de las catecolaminas. Esta observación ha sido corroborada por numerosas
investigaciones que han encontrado una relación inversa
entre los valores de los PNs y la presencia de obesidad. La
utilización de estas hormonas como medio terapéutico es
un foco de investigación a nivel mundial, por las utilidades
que puede traer para un gran número de pacientes, aunque
se necesitan más estudios en este campo para definir nuevas conductas.
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