errores congenitos del metabolismo

ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO
Se denominan errores congénitos del metabolismo (ECM), a un grupo de enfermedades genéticas determinadas por el bloqueo de un paso metabólico.
En general, son trastornos genéticos poco comunes, en los que el organismo es incapaz de convertir los
alimentos en energía de manera apropiada. Generalmente, dichos trastornos son causados por defectos en
proteínas específicas (enzimas) encargadas del metabolismo de los alimentos.
Los ECM son afecciones genéticas individualmente raras pero colectivamente numerosas. Se deben a alteraciones del
ADN que provocan una modificación de la estructura de algunas proteínas que realizan su función como proteínas enzimáticas, por lo que originan fallos en las reacciones en que interactúan.
Estos trastornos bioquímicos cuando afectan a proteínas enzimáticas pueden dar lugar a desequilibrios químicos importantes en el organismo, incluyendo el sistema nervioso, provocando un deterioro gradual de la salud o crisis repentinas
que concluyen con la muerte del paciente.
Con frecuencia, los errores innatos del metabolismo requieren cambios en la dieta, cuyo tipo y grado dependen del error
metabólico específico. Por ejemplo, las personas con galactosemia deben evitar la leche y los productos lácteos, incluyendo el yogur, el queso y los helados, y en su lugar deben utilizar alimentos y sustitutos de la leche libres de lactosa y
galactosa.
Algunos de estos errores afectan al metabolismo y transporte de uno o varios aminoácidos, y por tanto, requieren una adecuación del aporte proteico.
La fenilcetonuria, la tirosinemia y la homocistinuria afectan solo a un aminoácido. Otros veces se afectan más de un
aminoácido, como en “la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce” y/o “la aciduria propiónica o metilmalónica”.
En caso de anomalía del ciclo de la urea todos los aminoácidos resultan afectados.
El tratamiento debe satisfacer las necesidades de aminoácidos esenciales y del nitrógeno, así como, todas las necesidades del anabolismo y evitar el catabolismo.
Además, hay que evitar la toxicidad debida a la acumulación de los metabolitos tóxicos que se hayan producido y no
pueden degradarse.
Por tanto es importante vigilar la dieta en cuanto:
•
Es necesario conocer la cantidad de aminoácidos restringidos para que cubrir las cantidades autorizadas en
forma de proteínas en la dieta diaria
•
Hay que calcular las necesidades residuales de proteínas, aminoácidos esenciales, energía y micronutrientes,
para completar la dieta.
El tratamiento dietético de los ECM que afectan a los aminoácidos requiere un control minucioso de los pacientes incluyendo aspectos psicosociales, y un control biológico frecuente de la situación metabólica y del estado nutricional.
Restricción proteica suplementada con fórmulas con aminoácidos sintéticos (excepto aquel aminoácido el cual tiene
bloqueado su metabolismo)
• Si es posible suplementar con medicamentos.
• Si se indica suplementar con vitaminas específicas o cofactores.
• Monitorizar regularmente el crecimiento.
• Monitorizar regularmente los controles de laboratorio.
METABOLOPATIAS
Alteraciones del
metabolismo de los
aminoácidos
Fenilcetonuria
Variantes
Aminoácido
Dieta
(AA)afectado
PKU clásica
Fenilalanina
Hiperfenilalaninemia
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Fenilalanina (Phe).
● Suplementación con Aminoácidos sintéticos, vitaminas, minerales y elementos traza.
● Suplementos con Tirosina en algunos casos.
Tirosinemia tipo I
Tirosinemia tipo II
Enfermedad de la
orina con olor a
jarabe de arce
(MSUD)
Acidemia
Propiónica
Tirosina, Fenilalanina y ocasionalmente Metionina
Tirosina, Fenilalanina.
Valina, Isoleucina,
Leucina
Valina, Isoleucina,
Metionina y Treonina
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Phe,
Tirosina y Metionina.
● Suplementación con fórmulas con Aminoácido
sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte Phe y
Tirosina.
● Suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte Valina,
Isoleucina, Leucina
● Suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina.
● Suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
● Aporte de Carnitina
● Algunas veces responden a Biotina
Acidemia
Metilmalónica
Acidemia
Valina, Isoleucina,
Metionina y Treonina
Leucina
Isovalérica
Metilcrotonil
Glicinuria
Leucina
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina.
● Suplementación con fórmulas con Aminoácido
sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
● Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte Leucina.
Suplementación con fórmulas con Aminoácido sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte Leucina +
suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
Alteraciones del
metabolismo de los
aminoácidos
Variantes
Aminoácido
Dieta
(AA)afectado
Acidemia
Leucina
3-metilglutarónica
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte Leucina +
suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
Limitar el aporte de colesterol y grasas en general
(25% del total de las calorías). Evitar el ayuno.
Homocistinuria
Alteraciones del
ciclo de la urea
Acidemia
Metionina
● Déficit de N Acetil
glutamato sintetasa
● Déficit de la carbamil fosfatasa
sintetasa (CPS I)
●Déficit de la Arginosuccínico sintetasa
● Déficit de la Arginosuccínico liasa
● Déficit de la Arginosuccínico arginasa
● Déficit de OTC (
ornitin transcarbamilasa)
Aminoácidos no
esenciales
Dieta hipoprotéica + aa esenciales sintéticos (para
mantener síntesis proteica, distribuidos a lo largo del
día)+ vitaminas, minerales y elementos traza.
Lisina y Triptófano
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Lisina y
Triptófano + suplementación con fórmulas con aa
sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
Glutárica tipo I
Acidemia
Glutárica tipo II
Deficiencia de la
“Sulfito-oxidasa”
Hiperlisinemia
Hiperglicinemia
Leucina, Lisina y
Triptófano
Dieta hipograsa e hipoprotéica restringiendo el aporte
de Leucina, Lisina, Valina, Isoleucina y Triptófano.
Cisteína y Metionina
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Cisteína
y Metionina + suplementación con formulas con aa
sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
Lisina
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Lisina +
suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
Glicina
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Glicina +
suplementación con fórmulas con aa sintéticos +
vitaminas, minerales y elementos traza.
No cetósica
Histidinemia
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de Metionina + suplementación con fórmulas con Aminoácido
sintéticos + vitaminas, minerales y elementos traza.
Suplementación con cisteína.
Histidina
Dieta hipoprotéica restringiendo el aporte de histidina.
TIPOS DE DIETAS PARA TRASTORNOS METABÓLICOS DE
PROTEÍNAS, AMINOÁCIDOS
AS
Fórmulas exentas de
proteínas
ASPR Fórmulas exentas de proteínas
Compuestas por hidratos de carbono, lípidos y micronutrientes, sin proteínas.
Indicadas para la suplementación de dietas hipoprotéicas en trastornos metabólicos congénitos de los aminoácidos
AEAA Fórmulas exentas de fenilalanina Tratamiento de las hiperfenilalaninemias (varios
AE
Fórmulas exentas o limi- defectos).
tadas en algún aminoáci- AEAC Fórmulas exentas de metionina
do esencial
Tratamiento de la homocistinuria.
AEAD Fórmulas exentas de metionina, treonina, valina y de bajo contenido en isoleucina.
Tratamiento de las alteraciones de la 5-tetrahidrofolato-transferasa con aciduria metilmalónica y en las acidemias propiónica y metilmalónica.
AEAE Fórmulas exentas de isoleucina, metionina y valina
Tratamiento de las alteraciones de la 5-tetrahidrofolato -transferasa con aciduria metilmalónica y en las acidemias propiónica y metilmalónica.
AEAI Fórmulas exentas de isoleucina, metionina, treonina y valina.
Tratamiento de las alteraciones de la 5-tetrahidrofolato-transferasa con aciduria metilmalónica y en las acidemias propiónica y metilmalónica.
AEAG Fórmulas exentas de isoleucina, leucina y valina
Tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce.
AEAH Fórmulas exentas de leucina.
Tratamiento de los defectos del metabolismo de la leucina.
AEAJ Fórmulas exentas de isoleucina.
Tratamiento de la deficiencia de la beta-cetotiolasa.
AEAK Fórmulas exentas de lisina y de bajo contenido en triptófano.
Tratamiento de la aciduria glutárica tipo I.
AEAL Fórmulas exentas de lisina.
Tratamiento de la hiperlisinemia por deficiencia de la proteína bifuncional 2-aminoadípicosemialdehído-sintasa
AMAA Fórmulas exentas de fenilalanina y tirosina Tratamiento de los diferentes trastorAM
Fórmulas exentas o limi- nos metabólicos de la tirosina (varios defectos).
tadas en algún aminoácido esencial y no esencial
ACAE Fórmulas cuyo componente proteico lo forman exclusivamente aminoácidos esenAC
Fórmulas. aporte exclusi- ciales o condicionalmente esenciales, llevando en su composición además, otros macrovo de aminoácidos esen- nutrientes (lípidos y carbohidratos o bien sólo carbohidratos) acompañados, o no, de
ciales
micronutrientes.
Tratamiento de las hiperornitinemias y defectos del ciclo de la urea.
HISTIDINEMIA
Es una enfermedad metabólica hereditaria muy poco frecuente, se origina por la deficiencia de la enzima histidasa, necesaria para el metabolismo del aminoácido llamado
histidina.
Se caracteriza por el aumento de histidina en sangre. En orina, se excretan grandes
cantidades de histidina, de ácido imidazol-pirúvico y de otros productos del metabolismo
de los imidazoles. Los ácidos imidazolpirúvico, imidazoláctico e imidazolacético son excretados por la orina en grandes cantidades, y se ha comprobado que el imidazolpirúvico
es responsable de la reacción positiva con el cloruro férrico. Se han hallado concentraciones elevadas de histidina en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo.
En algunos casos de histidinemia hay retraso mental y un defecto del habla, aunque
hay muchos en que no aparece ninguno de los síntomas típicos que indican que una persona puede tener esta enfermedad.
La histidina es un aminoácido proteinogénico, aunque sólo se detectan alteraciones producidas por su déficit cuando
éste se prolonga en el tiempo. En niños es necesario su aporte en los alimentos (carne, fruta por ej. uvas.).
Metabolismo
La histidina es convertida por la histidasa en ácido urocánico, que es metabolizado a ácido formiminoglutámico y por
último, a ácido glutámico. La ruta principal de su degradación da lugar al glutamato. En su primer paso de degradación aparece el amoniaco con formación de doble enlace. La descarboxilación de este aminoácido da lugar a la
histamina, su amina correspondiente lo que ocurre sobre todo en los mastocitos. Ésta se segrega en diferentes situaciones, además existen dos péptidos que contienen histidina: la carnosina y la anserina, no obstante, se desconoce el papel que juegan estos péptidos en el músculo, donde se encuentran.
Los enfermos de histidinemia carecen de ácido urocánico que existe en el sudor de los individuos sanos.
El tratamiento dietético consiste en una dieta baja en este aminoácido, aunque el 99% de los pacientes de forma
general no lo necesitan.
FENILCETONURIA
La fenilcetonuria se define como un aumento del aminoácido fenilalanina en sangre, por encima de 120 micromoles /l en
ayunas. Esto es el resultado de la falta de hidroxilación de la fenilalanina que depende de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Es un error congénito del metabolismo.
Otras denominaciones para esta enfermedad:
― Fenilcetonuria clásica.
― Hiperfenilalaninemia.
― Déficit de Fenilalanina hidroxilasa (PAH).
― Fenilalaninemia.
― Oligofrenia fenilpirúvica.
― Síndrome de Folling.
La fenilalanina es un aminoácido esencial, que es transformado en tirosina por la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Si
esta degradación no se llega a realizar, (por ausencia o déficit de la enzima), se acumula fenilalanina en sangre. El
organismo para compensar su acumulación, desvía la degradación del aminoácido hacia la formación de otros metabolitos como el ácido fenilpirúvico, el ácido fenilacético y la fenilacetilglutamina, y todos ellos se pueden encontrar en la
orina del paciente fenilcetonúrico.
La fenilalanina es un aminoácido, imprescindible para la síntesis proteica. En el individuo sano, los alimentos proporcionan cantidades de fenilalanina en niveles superiores a los normales, y que son metabolizados, pero el paciente fenilcetonúrico no puede catabolizar el exceso de aminoácido y se le acumula en sangre o lo elimina a través de la orina.
Para evitar esa acumulación el enfermo fenilcetonúrico debe seguir una dieta que le asegure la cantidad suficiente de
fenilalanina, necesaria, para sus requerimientos en los procesos de biosíntesis.
Conjuntamente a su acumulación en sangre, la formación de tirosina, a partir de la fenilalanina sufre graves alteraciones, repercutiendo su falta, en la síntesis de compuestos tan necesarios para el organismo como: las catecolaminas
(adrenalina y noradrenalina), las hormonas tiroideas y el elemento responsable de la pigmentación de la piel, la melanina, (como consecuencia los fenilcetonúricos son de tez blanca, rubios y ojos claros).
La fenilcetonuria se manifiesta clínicamente de diversas formas, dependiendo del grado de afectación de la actividad de
la enzima:
― Fenilcetonuria clásica: Si la actividad de la enzima es menor del 1%, y el control terapéutico obliga a la restricción
de fenilalanina dietética.
― Hiperfenilalaninemia moderada, la actividad residual de la enzima está entre 1 y 5%. También requiere restricción
dietética de fenilalanina
― Hiperfenilalaninemia benigna, en la que la enzima tiene una actividad superior al 5%. En principio no requiere,
generalmente, una dieta restrictiva.
Actualmente se realiza el cribado neonatal de la fenilcetonuria, porque se conoce la importancia de su detección antes
del primer mes de vida. La frecuencia es de 1 caso por cada 10.000 recién nacidos vivos.
Los pacientes que no son tratados o son diagnosticados después de la lactancia desarrollan una enfermedad neurológica temprana, con retraso mental irreversible, producido posiblemente, por los efectos tóxicos que unos niveles elevados
de fenilalanina y/ o sus metabolitos alternativos originan en el cerebro al interferir el proceso normal de mielinización de
las fibras nerviosas que están en formación.
Asimismo pueden aparecer otras alteraciones como:
— Alteraciones óseas: microcefalia, falta de crecimiento.
— Alteraciones cutáneas: color claro de la piel, ojos y cabellos
— Alteraciones nerviosas: inquietud, agitación y trastornos de la conducta
El adecuado diagnóstico y tratamiento permiten el desarrollo intelectual y físico normal del paciente. El pronóstico es
bueno si la implantación de una dieta con ausencia de fenilalanina o con una cantidad limitada de este aminoácido, se
realiza pronto, siempre teniendo en cuenta que la fenilalanina es un aminoácido esencial, y por tanto imprescindible su
ingesta en la dieta.
Los recién nacidos fenilcetonúricos tienen que ser alimentados con fórmulas con reducido contenido en fenilalanina, ya
que el lactante necesita unas mínimas cantidades de este aminoácido esencial. Una vez pasado el período de la lactancia y, a medida que en la alimentación del niño se van introduciendo otros alimentos como frutas, carnes, verduras,
etc. el tratamiento dietético puede modificarse, de forma que ingiera preparados comerciales con ausencia total de
fenilalanina, y complementar la dieta con la administración de alimentos que aporten las cantidades controladas de
fenilalanina, y el resto de nutrientes necesarios, (hidratos de carbono, grasas, vitaminas, etc.). El tiempo de duración de
este tratamiento está hoy todavía en discusión, existen dos alternativas: mantenerlo durante toda la vida, ó mantenerlo
únicamente hasta que se haya finalizado el proceso de mielinización de las fibras nerviosas (entre 2 y 6 años, depende
de autores).
En la aplicación correcta del tratamiento dietético, se hace imprescindible la realización de unos controles periódicos
que aseguren los niveles normales de fenilalanina en el individuo fenilcetonúrico. La frecuencia de dichos controles
puede resumirse en:
• 2 veces por semana: al inicio del tratamiento.
• 1 vez por semana: en lactantes.
• 1 vez por cada 15 días: en niños pequeños.
• 1 vez al mes: más adelante.
DIETA
La dieta presenta algunas dificultades, ya que exige el conocimiento de las cantidades de fenilalanina contenidas en los
alimentos naturales a ingerir. Se considera que 1 g de proteínas naturales contiene 50 mg (5 %) de fenilalanina.
Actualmente se comercializan alimentos, con un contenido de fenilalanina muy reducido (0,1%) e incluso prácticamente
inexistente (0,02%).
Todos los alimentos contienen proteínas en diversa cantidad y por tanto fenilalanina, aunque los alimentos proteicos
como carne, aves, pescados, leche y derivados (excepto mantequilla), y huevos son los que deben estar mas restringi-
dos, mientras que cereales y legumbres contienen menos cantidad proteínica, y es suficiente con controlar su ingesta.
Las verduras y las frutas son consideradas por su mentor contenido en fenilalanina alimentos de consumo casi libre.
Estos pacientes llevarán una alimentación limitada en proteínas, de bajo contenido en fenilalanina, y suplementada con
aminoácidos esenciales exentos de fenilalanina y enriquecidos en tirosina.
Hay que adecuar los aportes según las necesidades de cada edad, los requerimientos en energía, principios inmediatos
y especialmente en fenilalanina pueden diferir en pacientes con respecto a la población sana e incluso, dependiendo del
tipo de fenilcetonuria que presenten.
De modo general:
Pacientes menores de 2 años: necesitan 3 g de aa /kg /día = 2,8 g de pro /kg /día. Para un lactante de 6-12 meses de
edad: que necesita alrededor de 28 mg de fenilalanina/kg/día.
Las proteínas naturales se darán como: fórmula adaptada,y/o yogur o cereales.
Las frutas y las harinas especiales de bajo contenido proteico se pueden no contabilizar como aporte de fenilalanina si
el paciente mantiene niveles adecuados de fenilalaninemia al añadirlos en la alimentación.
Se añadirán hortalizas que, dependiendo del dato de fenilalaninemia, se contabilizarán como aporte de fenilananina
(proteínas naturales) o no.
Los pacientes mayores de 2 años: requieren unos 2 g de aa/kg/día = 1,7 g de prot/kg/día
Actualmente se está considerando suplir algunas deficiencias en determinados nutrientes, que se han observado en
algunos pacientes con una dieta muy restrictiva en fenilalanina, como son los ácidos grasos esenciales, (linolénico y
derivados) y oligoelementos (selenio).
Hay que tener en cuenta además que la tirosina se convierte en un aminoácido esencial e indispensable como nutriente, e incluso que al dar una dieta de bajo contenido de fenilalanina, limitamos la ingesta de proteínas naturales y con
ello la de otros aminoácidos esenciales, por lo que los pacientes fenilcetonúricos podrían presentar unas severas deficiencias nutricionales. De ahí que se empleen unos preparados especiales, enriquecidos en tirosina, y en cuya composición se incluyen: hidratos de carbono, grasas, oligoelementos, vitaminas y todos los aminoácidos esenciales, excepto
fenilalanina.
Estas “fórmulas especiales” sin fenilalanina se darán en cantidad suficiente y necesaria para mantener un aporte mínimo de proteínas sin fenilalanina.
Existe una forma mucho menos frecuente de fenilcetonuria debida a deficiencia de tetrahidrobiopterina que es el cofactor natural de la fenilalanín-hidroxilasa. A diferencia de la forma clásica antes descrita, el tratamiento requiere la suplementación con el cofactor activo, L-DOPA y 5-OH triptófano.
ASPARTAMO:
Hay que tener en cuenta que, el aspartamo es un ingrediente cada dia mas frecuente por su poder edulcorante, tanto
de muchos alimentos preparados, como de medicamentos.
Es preciso recordar que el aspartamo por hidrólisis, en el intestino libera fenilalanina.