HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA INTRODUCCION

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
INTRODUCCION
Definición La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) es un conjunto de trastornos cuya
característica común es un defecto en enzimático en la vía esteroidogénica de la biosíntesis
del cortisol. Es la causa de la mayor parte de los casos de seudohermafroditismo femenino
y responsable de casi la mitad de los genitales ambiguos (1). La disminución de la
producción de cortisol determina un aumento de la secreción de corticotropina (ACTH) por
un mecanismo de retroalimentación negativa y la consecuente hiperplasia de la corteza
suprarrenal, junto con la hiperproducción de todos los esteroides cuya biosíntesis no está
bloqueada.
En la Figura 1 se describe esquemáticamente la esteroidogénesis suprarrenal y las enzimas
involucradas; los genes que las codifican se detallan en la Tabla1
Figura 1
Se pueden describir cinco tipos principales de HSC, todas de transmisión autosómica
recesiva; afectan de igual manera a varones y mujeres, pero el diagnóstico en los primeros
es más difícil, a menos que presenten genitales ambiguos, crisis de pérdida salina, que se
conozca el riesgo de padecer el trastorno por tener un hermano afectado, o que sean
detectados por pruebas de pesquisa neonatal. Tabla 2
Las madres de los fetos afectados están en riesgo de virilización durante el embarazo. Las
pacientes 46XX con este defecto en la esteroidogénesis en suprarrenales y ovarios tiene
genitales ambiguos, los pacientes 46XY tiene masculinización incompleta en los genitales
externos.
La heterogeneidad de la HSC clínicamente se puede manifestar por distintos grados de
ambigüedad sexual y/o trastornos electrolíticos; los síntomas de cada deficiencia dependen
de los esteroides no sintetizados y de los secretados en exceso. El diagnóstico de este
conjunto de trastornos es posible gracias a la determinación de la concentración plasmática
de las hormonas; la determinación de la relación precursor/hormona definitiva permite
localizar la fase enzimática alterada.
Tabla 1. Enzimas y codificación genética de la esteroidogénesis suprarrenal
Actividad
Enzima
Enzimática
Gen
Celular
Colesterol
P450scc
desmolasa
(CYP11A1)
(escisión
Localización
de
Mitocondria
CYP11A1
Localización
Alteraciones
cromosómica
más frecuentes
15q23-24
238ΔA(exón
3)
la
R193X(exón5)
cadena lateral)
Q258X(exón
7)
3β-
3βHSD
Retículo
hidroxiesteroide
(3βHSDII)
endoplásmico
HSD3B2
1p13.1
A82T (exón 3)
V248N
dehidrogenasa
(exón4)
Y253 (exón 4)
17α-
P450c7
Retículo
hidroxilasa/17-20
(CYP17)
endoplásmico
CYP17
10q24.3
W17X
(exón
1)
liasa
S106P
(exón
2)
E194 (exón3)
21α-hidroxilasa
P450c21
Retículo
(CYP21A2)
endoplásmico
CYP21A2
6p21.3
1656
A/S-G
(intrón 2)
G110Δ8nt
(exón 3)
Cluster (exón
6)
Q218X (exón
8)
R356W (exón
8)
2656
A/C-G
(intrón 2)
I172N
(exón
4)
3P30L (exón 1)
656
A/C-G
(intrón 2)
V281L (exón
7)
11β-hidroxilasa
P450c11
Mitocondria
CYP11B1
8q21-22
(CYP11B1)
W116X (exón
2)
T318M (exón
5)
R448H (exón
8)
Aldosterona
P450c18
sintetasa
(CYP11B2)
Mitocondria
CYP11B2
8q21-22
(corticosterona 18metilcorticosterona
oxidasa liasa)
Formas clínicas
Tabla 2. Formas clínicas de la HSC
Defecto enzimático
Clínica en niños
Clínica en niñas
Diagnóstico
Hiperplasia
Genitales ambiguos
Hiperpigmentación
Baja concentración de esteroides
lipoidea congénita
o de aspecto
Síndrome perdedor
suprarrenales y gonadales
Deficiencia de
completamente
de sal
Escasa respuesta a estimulación con
colesteroldesmolasa
femenino
Retraso puberal y
ACTH y HCG
Hiperpigmentación
amenorrea primaria
Hiperplasia suprarrenal
Síndrome perdedor
de sal
Retraso puberal
3-βhidroxiesteroide
Genitales ambiguos
Genitales ambiguos
concentraciones plasmáticas de
dehidrogenasa
Síndrome perdedor
Síndrome perdedor
Pregnenolona, 17-OH-Pregnenolona,
de sal
de sal
DHEA, 16-OH-Pregnenolona, 16-OHDHEA (todos Δ5 esteroides) basales y
posterior a la estimulación con ACTH
Elevación de la relación Δ5/Δ4
esteroides.
Prueba de estimulación con HCG.
17α-hidroxilasa/
Genitales ambiguos
Pubertad retrasada
Concentración plasmática baja de
17,20 liasa
o de aspecto
Amenorrea primaria
todos los esteroides 17α-hidroxilados y
completamente
Hipertensión
en respuesta ausente o anormal a la
femenino
Hipopotasemia
estimulación con ACTH o HCG.
Hipertensión
Hipopotasemia
Retraso puberal
21-hidroxilasa
Forma clásica
Genitales normales
Genitales ambiguos
Aumento de los valores basales y
perdedora de sal
Síndrome perdedor
Síndrome perdedor
después de estimulación con ACTH de
de sal en el período
de sal en el período
17OHP y andrógenos suprarrenales,
neonatal
neonatal
sobre todo de androstenediona, y el
Adrenarquia
descenso al administrar glucocorticoides
prematura
En la forma no clásica no son tan
Posible infertilidad
elevadas e incluso puede arrojar
Forma clásica
Genitales normales
Genitales ambiguos
resultados normales especialmente en
virilizante simple
Pene alargado
Aceleración del
las primeras horas de la mañana, pero se
Aceleración del
crecimiento y edad
obtiene una respuesta diagnóstica con
crecimiento y edad
ósea
estimulación con ACTH
ósea
Posible infertilidad
Adrenarquia
prematura
Posible infertilidad
Forma no clásica o
Genitales normales
Genitales normales
de presentación
Adrenarquia
clitoromegalia
tardía
prematura
Adrenarquia
Posible infertilidad
prematura
Posible infertilidad
1. Hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea (deficiencia de colesteroldesmolasa)
1.1. Patogenia: Es una forma rara de HSC descrita es menos de 100 pacientes. El
déficit de la P450scc (colesterol desmolasa) impide el paso de colesterol a
pregnenolona, lo que ocasiona la acumulación de ésteres de colesterol en las
glándulas suprarrenales y las gónadas y conlleva a la insuficiencia de todos los
tipos de esteroides suprarrenales y gonadales.
1.2. Cuadro clínico: suele manifestarse en el período neonatal con insuficiencia
suprarrenal y colapso cardiovascular, aunque se han comunicado casos de
aparición tardía. Por estar afectadas las gónadas los varones genéticos tiene
fenotipo femenino, aunque puede existir una ligera virilización. Las pacientes 46
XX no presentan una alteración tan grave de la función ovárica ni pubertad precoz,
aunque posteriormente la función ovárica puede interrumpirse por la acumulación
de colesterol en los ovarios funcionales. Puede ocurrir la muerte en la infancia
temprana por insuficiencia suprarrenal.
1.3. Diagnóstico: Baja concentración de los esteroides suprarrenales y gonadales,
escasa respuesta a la prueba de estimulación con ACTH y gonadotropina coriónica
humana (HCG). Los estudios de imagen revelan crecimiento importante de
glándulas suprarrenales.
2. Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD)/Δ4,5-isomerasa.
2.1. Patogenia: el déficit de 3β-HSD afecta la transformación de Pregnenolona en
progesterona,
de
17-OH-Pregnenolona
en
17-OH-Progesterona
y
de
Dehidroepiandrosterona (DHEA) en Δ4-androstendiona requiere la acción de la
3β-HSD/Δ4,5isomerasa, su deficiencia provoca una disminución en la síntesis de
colesterol, aldosterona y los esteroides sexuales sintetizados distalmente a la
DHEA.
2.2. Cuadro clínico: se conocen dos formas de este trastorno. La forma grave (clásica)
y la leve (no clásica). La mayoría de los recién nacidos (RN) con deficiencia grave
de 3β-HSD presentan pérdida salina, aunque la concentración de aldosterona puede
ser normal.
El grado de diferenciación sexual en fetos masculinos puede variar desde una
hipospadia hasta un fenotipo femenino casi normal, indicando deficiencia enzimática
variable en los testículos. El desarrollo sexual secundario masculino puede ser normal,
asociado en ocasiones a ginecomastia. Los fetos femeninos pueden sufrir virilización
externa probablemente a un aumento de la secreción de DHEA por la glándula
suprarrenal fetal. La función ovárica no ha sido claramente definida en este síndrome.
La forma no clásica se diagnostica al final de la infancia, en la pubertad o en el período
adulto en niños que habían presentado signos de androgenización (aparición precoz del
vello púbico, aceleración del crecimiento, aumento edad ósea, alteraciones menstruales,
acné, hirsutismo y esterilidad)
2.3. Diagnóstico: Se basa en las concentraciones plasmáticas de Pregnenolona, 17-OHPregnenolona, DHEA, 16-OH-Pregnenolona, 16-OH-DHEA (todos Δ5 esteroides)
en condiciones basales y posterior a la estimulación con ACTH y en la elevación
de la relación Δ5/Δ4 esteroides. Para evaluar la biosíntesis testicular, se emplea la
prueba de estimulación con HCG; también se utiliza la relación Δ5/Δ4 esteroides.
3. Deficiencia de 17α-hidroxilasa/ 17,20 liasa
3.1. Patogenia: la actividad enzimática de 17α-hidroxilasa transforma la Progesterona
y
la
pregnenolona
en
17-OH-Progesterona
y
en
17-OH-Pregnenolona
respectivamente, y la de 17,20 liasa a su vez transforma a éstas dos últimas en
DHEA y Androstenediona. Estas dos funciones están mediadas por una sola
enzima, la P450c17, localizada en el retículo endoplásmico, está codificada por un
único gen localizado en el cromosoma 10 y se expresa en las glándulas
suprarrenales y en las gónadas.
3.2. Cuadro clínico: la deficiencia de 17α-hidroxilasa ocasiona deficiencia simultánea de
glucocorticoides y esteroides sexuales. Por la deficiencia de cortisol esta incrementada
la ACTH lo que estimula la hipersecreción de 11-desoxicorticosterona (DOC)
provocando alcalosis, hipernatremia, hipopotasemia e hipertensión arterial con renina
plasmática baja.
Al no sintetizarse andrógenos en el período fetal, hay diferenciación masculina
incompleta (pseudohermafroditismo masculino) asociado a hipertensión arterial e
hipopotasemia; por lo general estos varones se crían como nenas debido a que
presentan fenotipo femenino con vagina ciega y testículos no descendidos o
inguinales, aunque en algunos casos los varones genéticos pueden presentar solo un
grado de ambigüedad sexual, y se les asigna sexo masculino. En las niñas el déficit
de precursores estrogénicos impide el desarrollo de caracteres sexuales secundarios,
presentando infantilismo sexual e hipopotasemia. Ambos sexos tiene disminución o
ausencia de vello pubiano y axilar; algunos pacientes presentan hipertensión arterial
en la lactancia.
3.3. Diagnóstico: Se basa en concentración plasmática baja de todos los esteroides 17αhidroxilados y en respuesta ausente o anormal a la estimulación con ACTH o HCG.
3.4. Genética: estudios genéticos moleculares de los pacientes con deficiencia de 17αhidroxilasa han demostrado que existen aproximadamente 20 mutaciones genéticas
diferentes. Se describieron deleciones y duplicaciones de pares de bases.
4. Deficiencia de 21-hidroxilasa
4.1. Patogenia: la deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa más frecuente de la HSC
(90 % de los casos), e impide el paso de Progesterona y 17OHP a 11
desoxicorticosterona y 11 desoxicortisol, disminuyendo la síntesis de cortisol y
aldosterona. Hay aumento de 17OHP, DHEA, y Androstenediona (A), andrógenos
que determinan virilización y pubertad precoz. La insuficiente hidroxilación que
convierte a la progesterona en DOC acarrea deficiencia de Aldosterona y aparece
pérdida salina en casi el 75 % de los niños afectados
4.2. Cuadro clínico: La HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa tiene dos formas de
presentación: Grave o clásica y leve o no clásica.
La forma clásica puede presentarse en dos variantes: con virilización y pérdida de sal
(75 a 80% de los casos) o solo con virilización (20 a 25 % de casos).
En la variante con virilización y pérdida de sal, la virilización del feto femenino
puede variar desde una simple hipertrofia del clítoris, con o sin fusión de los pliegues
labioescrotales, hasta la fusión completa de estos pliegues con la aparición de una
uretra peneana. Esto se debe a la exposición del feto antes de las 12 semanas de
gestación a niveles altos de andrógenos fetales; si la exposición ocurre después de este
período, solamente hay clítoromegalia. En los varones afectados, puede haber
macrogenitosomía. Los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa y de 11β-
hidroxilasa
pueden
tener
insuficiencia
suprarrenomedular
por
las
bajas
concentraciones intrasuprarrenomedulares de cortisol y defectos en la formación de la
médula suprarrenal.
En el período postnatal progresan los signos de exceso androgénico, que se
manifiestan con hipertrofia del pene y del clítoris, aceleración de la velocidad de
crecimiento, acné y aparición precoz del vello pubiano. La maduración ósea está
acelerada con respecto al crecimiento lo que determina la baja talla en pacientes con
tratamiento parcial o sin tratamiento
Hay déficit de Aldosterona en aproximadamente el 75% de los casos, lo que
determina las crisis de pérdida salina que suelen aparecer en las primeras semanas de
vida, aunque también pueden presentarse a lo largo de toda la infancia precipitadas
por enfermedades intercurrentes. Hay hiponatremia, hipoclorhidria, hiperpotasemia,
natriurias altas y aumento del nitrógeno ureico, los niveles de renina están elevados, y
los de aldosterona muy bajos con respecto a los de renina.)
En la variante con virilización únicamente, las mujeres afectadas tiene un grado de
masculinización menos grave con respecto a la variante anterior; en el feto masculino
no hay evidencias en genitales externos, aunque pueden presentar falo aumentado de
tamaño. La virilización continúa después del nacimiento, esto causa crecimiento
rápido y maduración ósea acelerada, así como signos de excesos de andrógenos: acné,
seborrea, aumento del crecimiento muscular, vello púbico y axilar de aparición
temprana, y crecimiento del falo. Hay trastornos en la pubertad y en la fertilidad; si el
tratamiento se instaura cuando la edad ósea es superior a los 10 años, puede
producirse una pubertad precoz verdadera.
En la forma no clásica, los síntomas de exceso de andrógenos aparecen al final de la
infancia, durante o después de la pubertad, o en la edad adulta, y pueden ser
permanentes o episódicos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes consisten en
la aparición precoz del vello pubiano, aceleración del crecimiento y maduración ósea
prematura, acné, hirsutismo, alteraciones menstruales y esterilidad. La variante no
clásica es uno de los trastornos genéticos autonómicos recesivos más frecuentes en el
ser humano, con una prevalencia entre 1:27 en judíos asquenazíes y 1:53 en hispanos,
1:333 % en italianos y 1:1000 en otras poblaciones de raza blanca. La prevalencia de
la heterocigocidad para un alelo no clásico puede ser 1:60. Los pacientes afectados de
la forma no clásica pueden ser homocigotos para una mutación leve (p.ej. V281L) o
heterocigotos compuestos con otro alelo que contenga una mutación grave (27 a 76 %
de los casos.
Las mujeres afectadas presentan genitales femeninos normales al
nacimiento y no tienen anormalidades electrolíticas; recién en la niñez tardía o en la
adolescencia se presentan los trastornos característicos: desarrollo prematuro del vello
púbico y axilar, agrandamiento ligero del clítoris, irregularidades de ciclos, acné,
hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico y edad ósea avanzada. Los varones
afectados tienen genitales externos normales al nacer, crecimiento rápido y
maduración avanzada del esqueleto. Durante la infancia aparece precozmente el vello
púbico o axilar, precocidad sexual con testículos pequeños y aumento del desarrollo
muscular; si bien son altos cuando niños, la estatura final es baja debido al avance de
la maduración ósea y al cierre de las epífisis. Algunos de los pacientes afectados
pueden ser asintomáticos, pero presentan las mismas anomalías bioquímicas que los
levemente afectados.
4.3. Diagnóstico: el diagnóstico de la deficiencia de 21-hidroxilasa se basa en el
aumento de los valores basales y después de estimulación con ACTH de 17OHP y
andrógenos suprarrenales, sobre todo de androstenediona, y el descenso al
administrar glucocorticoides. Las concentraciones basales de 17OHP varían entre
10.000 y 100.000 ng/dl de suero, y posterior a estimulación con ACTH entre
25.000 y más de 100.000 ng/dl en la forma clásica. En la forma no clásica no son
tan elevadas e incluso puede arrojar resultados normales especialmente en las
primeras horas de la mañana, pero se obtiene una respuesta diagnóstica con
estimulación con ACTH, alcanzando de 2.000 a 10.000 ng/dl.
4.4. Genética: La 21-hidroxilación está mediada por la enzima P450c21, localizada en
el retículo endoplásmico. El gen de P450c21 esta localizado en el cromosoma 6.
existe una asociación no aleatoria de determinados alelos de diferentes locus
genéticos entre HLA y la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que permite predecir el
genotipo de la HSC a partir del genotipo de HLA : se podría predecir que un
familiar con HLA idéntico al del miembro afectado padece la enfermedad, así
como que un familiar que comparte un haplotipo de HLA con el miembro afectado
es un portador de la enfermedad, pasando a ser un portador heterocigoto de la
misma, y que un familiar que no comparte el haplotipo HLA con el miembro
afectado es un homocigoto normal. Diversos estudios hormonales confirmaron la
predicción del genotipo de la HSC a partir del genotipo de HLA; los familiares de
pacientes con HSC por déficit de 21-hidroxilasa considerados homocigotos a partir
de la tipificación del HLA presentaban concentración superior de 17OHProgesterona
en
respuesta
a
la
estimulación
con
ACTH
(hasta
aproximadamente 1.000 ng/dl) que la población normal y que otros familiares
considerados homocigotos según la tipificación de su HLA (hasta 200 ng/dl).
La genética molecular ha demostrado que existen dos genes P450c21 humanos,
CYP21P (CYP21A) y CYP21 (CYP21A2). Ambos genes son sumamente homólogos,
pero solo el CYP21 es activo, mientras que el CYP21P presenta mutaciones
deletéreas incompatibles con la expresión génica normal. Ambos genes están situados
en tándem con dos genes de gran homología que codifican para el componente 4 del
complemento (C4A, C4B)
En los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa se han observado translocaciones y
deleciones génicas y mutaciones puntuales. La mayor parte de las mutaciones
responsables de la deficiencia de 21-hidroxilasa son recombinaciones (hasta 75 %)
entre el gen CPY21A inactivo y el gen CPY21A2 activo que ocasionan
microtranslocaciones.
También hay translocaciones y deleciones génicas extensas. La mayoría de los
pacientes son heterocigotos compuestos, presentando una mutación diferente cada
alelo; la gravedad de la enfermedad viene determinada por el alelo menos afectado.
La forma con pérdida salina se observa con deleciones y translocaciones génicas o
ambas; aunque también pueden observarse mutaciones puntuales.
La forma no clásica aparece en pacientes que presentan una deficiencia CPY21A2
grave (hallado en la forma clásica de la enfermedad) y otra leve de CPY21A2, o una
combinación de dos defectos genéticos leves. Se han detectado mutaciones puntuales,
translocaciones y duplicaciones génicas.
Algunos estudios han determinado los efectos funcionales de las mutaciones del
CYP21. La sustitución simple de un aminoácido en los pacientes con deficiencia de
21-hidroxilasa origina una enzima con actividad entre 20 y 50 % de la normal; las
mutaciones de los pacientes con forma virilizante simple dan lugar a una enzima con
solo de 1 a 2 % de la actividad normal, y las mutaciones observadas en la deficiencia
de 21-hidroxilasa con pérdida salina originan una enzima sin actividad detectable.
5. Deficiencia de 11β-hidroxilasa
5.1. Patogenia: Entre 5 % y 8 % de los casos de HSC corresponde a deficiencia de
11β-hidroxilasa. Esto ocasiona una anomalía en la transformación de 11desoxicortisol en cortisol y de DOC en corticosterona.
Existe virilización
secundaria por exceso de andrógenos suprarrenales; dando virilización en el feto
femenino y postnatal en ambos sexos. Puede observarse hipertensión arterial,
secundaria la hipersecreción de DOC, retención hidrosalina y aumento del
volumen intravascular. También puede haber hipopotasemia. La administración de
glucocorticoides disminuye la hiperproducción de esteroides suprarrenales (11desoxicortisol, DOC, y andrógenos), lo que frena la virilización y corrige la
hipertensión arterial.
Se ha descrito una forma no clásica en esta deficiencia, de manera similar a la que se
presentan en los déficit de 3β-HSD y 21-OH, que aparece al final de la infancia, en la
pubertad y en el período adulto con signos de androgenización: aparición precoz del
vello pubiano y axilar. Estatura elevada, maduración ósea acelerada, acné, hirsutismo,
amenorrea y esterilidad.
5.2. Diagnóstico: se basa en el aumento de las concentraciones basales y
postestimulación con ACTH de 11-desoxicortisol, DOC y andrógenos (sobre todo
androstenediona), y su disminución tras la administración de glucocorticoides. El
diagnóstico se confirma con la determinación de metabolitos urinarios: tetrahidro11-desoxicortisol, tetrahidro-11-desoxicorticosterona, y 17–cetosteroides. En los
pacientes con la deficiencia clásica de 11β-hidroxilasa se ha observado que el 11desoxicortisol está elevado de 10 a 40 veces (1400 a 4300 ng/dl) y DOC de 10 a 50
veces (180 a 2000 ng/dl)
Existe una gran variabilidad bioquímica y clínica en este trastorno, con disociación de
hipertensión arterial, hipopotasemia y virilización, y entre las concentraciones
plasmáticas de DOC y 11β-hidroxilasa. Las alteraciones hormonales en la forma no
clásica es similar al de la forma clásica, pero menos marcado.
5.3. Genética: en el Cromosoma 8q21-q22 se localizan los genes CYP11B1 y
CYP11b2, que codifican dos isoenzimas P450c11β y P450c18. La P450c11β
controla la hidroxilación que da lugar a la síntesis del cortisol, y la P450c18
controla la 11β-hidroxilasa, la 18-hidroxilasa y la 18-oxidasa que intervienen en la
síntesis de aldosterona.
La principal mutación encontrada en familias de afectados se encuentra a nivel del
codón 448 que lleva a una sustitución de arginina por histidina.
Prevalencia de la HSC
La HSC es un trastorno relativamente frecuente, con una incidencia anual de 1:15.000
nacidos vivos para la variante clásica, calculada a partir de la pesquisa neonatal realizada en
13 países en los cuales se incluyeron 7,5 millones de RN. Se estima que la incidencia de la
heterocigocidad es de 1/60, es decir, portadores sanos del trastorno.
Hay variación según las regiones geográficas y los grupos étnicos; la forma clásica es
altamente frecuente en la población Yupic Eskimo de Alaska (1:280) y en la isla de la
Reunión (Océano Índico) (1:2100). Otras poblaciones con alta incidencia son Brasil, región
sur (1:7500) y Filipinas (1:7000). En Estados Unidos, la incidencia en la población blanca
(1:15.500) es mayor que en la población afroamericana (1:42000).
Considerando las distintas formas clínicas, la variante clásica de déficit de 21-hidroxilasa
presenta una incidencia de 1:16000 nacidos vivos (NV), siendo el 75 % de las mismas la
perdedora de sal, y el 25 % restante virilizante simple. La variante no clásica o de
presentación tardía tiene una incidencia de 1:500 NV, siendo más frecuente en judíos del
Este europeo; este dato puede estar subvalorado por la ocurrencia de formas crípticas que
permanecen asintomáticos toda la vida.
Diagnóstico de la HSC
El diagnóstico de la HSC varía según cual es el trastorno enzimático que presenta el
paciente, ya que es el que determinará la clínica y el perfil bioquímico. En las formas
clásicas, los defectos enzimáticos son graves y producen deficiencias de cortisol que se
diagnostican al nacimiento.
a) Diagnóstico clínico: por la presentación clínica de la patología se pueden distinguir los
siguientes cuadros, en relación con el grado de insuficiencia enzimática
Forma clásica perdedora de sal: es la forma más severa de presentación y la más
frecuente en las formas clásicas (presente en el 75 % de los afectados). Se manifiesta en el
período neonatal como pérdida salina debido al hiperaldosteronismo, se acompaña de
pseudohermafroditismo masculino en las niñas. Las formas graves se presentan en la
primera semana de vida con anorexia, vómitos, deshidratación y pérdida de peso. El perfil
bioquímico revela hiponatremia, hiperkalemia y aumento del nitrógeno no proteico. En
ausencia de tratamiento puede sobrevenir la muerte del RN. En las formas más leves, no
hay hiponatremia, la aldosterona puede estar normal o elevada y la renina aumentada.
Forma clásica virilizante simple: de gravedad moderada. Se presenta en las niñas con
pseudohermafroditismo masculino, con genitales externos ambiguos y genitales internos
normales; es la causa más frecuente de genitales ambiguos en niñas. En el varón el aspecto
genital externo es normal al momento del nacimiento, pero pueden aparecer signos de
precocidad sexual en los primeros meses o años de vida. En ambos sexos hay maduración
somática acelerada, con fusión epifisaria precoz y talla baja en la adultez en ausencia de
tratamiento. El defecto enzimático es parcial, por lo que la concentración de cortisol es
variable en este grupo.
Formas no clásicas o de aparición tardía: constituye la presentación más leve de la
enfermedad, incluso pueden haber pacientes completamente asintomáticos. No hay
presencia de genitales ambiguos pero en ambos sexos se produce un desarrollo precoz del
vello pubiano y axilar. Generalmente no hay manifestaciones de defecto de cortisol y
exceso de ACTH, y el diagnóstico clínico suele ser tardío y basado en aparición de
síntomas
relacionados
con
hiperandrogenismo
suprarrenal:
pubarquia
precoz,
oligomenorrea, hirsutismo en adolescencia, acné. El diagnóstico bioquímico se establece
por concentraciones basales matinales de 17OHP, y por una prueba de estimulación con
ACTH. En mujeres,
para excluir elevación de 17OHP por ovulación, se debe medir
simultáneamente la progesterona; como la HSC no clásica puede confundirse con el
Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) en la mujer adulta por presentar la misma
sintomatología (alteraciones menstruales, hirsutismo y acné), se sugiere realizar diagnóstico
etiológico para asesoramiento genético y eventual tratamiento prenatal de un posible feto
afectado.
b) Diagnóstico bioquímico: El diagnóstico en el RN puede hacerse por el cuadro clínico o
por pruebas de laboratorio basadas en la determinación de la concentración de 17OHP en
sangre, que se halla elevada en la mayor parte de los afectados. Es necesario tener en cuenta
que hay niveles elevados de 17OHP en las primeras 48 hs de vida de RNT sanos que
descienden bruscamente hacia el tercer DDV; en los RNPT sanos los niveles elevados
persisten durante más tiempo. La medición de 17OHP en sangre es la base de la Pesquisa
Neonatal (PNN) de HSC.
c) Pesquisa neonatal:
La PNN de la HSC debido al déficit de 21-hidroxilasa (causa del 90 % de los casos de
HSC) se conoce desde el año 1977; sin embargo actualmente en pocos países se realiza la
búsqueda masiva en forma de programas, principalmente porque es discutible la relación
costo/beneficio, la oportunidad del diagnóstico y período libre de las manifestaciones de la
enfermedad.
Relación costo/beneficio: numerosos estudios realizados indican que esta relación es alta,
más allá de los gastos propios de toda la estructura del programa, por la alta tasa de falsos
positivos que aumentan los costos por segundas pruebas y por la necesidad de un
seguimiento o de la búsqueda de mutaciones (de 21-hidroxilasa) en estos casos para definir
un diagnóstico.
Oportunidad del diagnóstico: si las muestras no son analizadas en un tiempo adecuado
puede sobrevenir una crisis adrenal antes de la obtención del resultado.
Período libre de manifestaciones: En cuanto a las niñas RN afectadas por la variante
clásica de la enfermedad (forma virilizante), no se cumple con el objetivo de período libre
de manifestaciones clínicas.
Sin embargo, existen numerosos estudios masivos en los que se demuestra la conveniencia
de incluir el diagnóstico de HSC en programas de PNN, que pueden resumirse en las
siguientes premisas:
a. La sensibilidad diagnóstica (SD) de la PNN es mayor que la SD clínica
b. El diagnóstico en la PNN es más precoz que el diagnóstico clínico
c. La SD en la PNN es aún mayor a la SD clínica en los RN varones, que se ven
beneficiados por la PNN.
A la vez se plantean interrogantes
a. Cuál es la estrategia más adecuada para la pesquisa: una o más muestras?
b. Cual o cuales son los puntos de corte a emplearse?
c. Cuáles son las formas que se desean diagnosticar? El exceso de tratamiento en las
formas no clásicas puede tener un efecto potencialmente adverso.
Numerosos estudios se llevaron a cabo para determinar la pertinencia de la inclusión de la
HSC en la PNN
Van der Kamp et al compararon los casos diagnosticados en dos regiones de Holanda, una
sometida a PNN y otra donde el diagnóstico se hizo por hallazgos clínicos; la incidencia en
ambos grupos fue la misma, pero el diagnóstico fue precoz en el grupo sometido a PNN y
anterior a la presentación de crisis de pérdida salina.
Balsamo et al comparó los casos diagnosticados por PNN en una región de Italia (en dos
períodos y por dos técnicas) y por clínica y encuestas, encontrando las siguientes
incidencias 1:18105 y 1:25462 respectivamente; cuando se combinaron ambos métodos, la
incidencia fue 1:15518, lo que indica la importancia de combinar ambas metodologías.
Brosnan et al compararon dos regiones distintas en EEUU; la PNN se aplicó solo en una
de ellas con dos pruebas consecutivas, separadas por un período entre 7 y 14 días. La PNN
demostró: ser más efectiva para identificar a RN varones con pérdida salina; efectiva con
una sola prueba en el 43 % para las formas perdedoras de sal; efectiva para el diagnóstico
de las formas no clásicas solo mediante las dos pruebas consecutivas. La incidencia
(1:15974) fue similar en ambas metodologías.
Otros estudios compararon la población de la misma región en dos momentos distintos,
como el realizado por Thilen et al en Suecia, quienes confrontaron los casos de HSC
diagnosticados antes y después de la PNN. A favor de la misma mencionan: diagnóstico
precoz (un solo caso presentó crisis adrenal a los 8 DDV), el 25 % de las niñas y 73 % de
los varones fueron diagnosticados solo por pesquisa, las concentraciones medias de sodio
fueron mayores en el período de PNN, se acortaron los tiempos de asignación y corrección
de sexo, disminución del número de casos diagnosticados tardíamente, bajo porcentaje de
falsos positivos (debidos principalmente a prematurez)
Sack et al compararon los resultados de tres grupos en Israel, en uno de ellos se
diagnosticó la HSC por clínica y en los otros por PNN en todo el país (primer período) y en
la región norte (segundo período). Las incidencias encontradas fueron de 1:28462 para el
diagnóstico clínico y 1:14240 para PNN; considerando la raza, la incidencia fue mayor
entre la población árabe y la relación de varones a mujeres de 1:2.6 entre los pacientes
diagnosticados por clínica sugiere que la aplicación de la PNN es favorable,
particularmente
en los grupos étnicos susceptibles y para el diagnóstico en el sexo
masculino.
Cartigny-Maciejewski et al evaluaron la eficacia de la PNN en un solo grupo en una
región de Francia; de los casos de HSC diagnosticados un tercio se diagnosticó por clínica
antes del resultado de la prueba, en otro tercio existía sospecha clínica del trastorno, y el
tercio restante se diagnosticó por PNN. Reportan además un VPP bajo, a pesar de los cual
aconsejan la inclusión de la HSC en la PNN. Therrell et al hicieron lo propio en Texas,
evaluando un programa en el que se tomaron dos muestras consecutivas; los casos de forma
clásica perdedora de sal (23 %) se detectaron con la primer prueba, las formas virilizante
simple y no clásica se detectaron con la segunda prueba; el 5 % de los diagnósticos se hizo
por historia familiar, 26 % por signos clínicos, 33 % por una prueba y 36 % por la segunda
prueba.
Más de 7.5 millones de RN en todo el mundo han sido pesquisados para la HSC por
deficiencia de 21-hidroxilasa midiendo la concentración de 17OHP. Como resultado, esta
prueba ha demostrado ser altamente confiable y ha beneficiado a numerosos RN afectados
con la forma clásica de deficiencia de 21-hidroxilasa al contribuir al diagnóstico temprano
del trastorno. Sin embargo, la prueba es menos fidedigna entre los RN de bajo peso (BP) y
prematuros (PT), razón por la cual es necesario establecer valores de referencia en base al
peso al nacer y a la edad gestacional del RN para minimizar los falsos positivos (FP) y
mejorar la eficacia de los programas de PNN, sin abandonar, por ello, el seguimiento y la
observación clínica del RN.
Factores que influyen en la elección del punto de corte.
Además de las variables mencionadas (EG y PN), el momento de la toma de muestra
influye en la concentración de la 17OHP (días de vida: DDV). Los RN presentan un alza
fisiológica de la 17OHP durante las primeras 48 hs de vida en respuesta al estrés propio del
parto, por lo que las muestras tomadas antes de los 2 DDV arrojan resultados elevados de
17OHP.
Numerosos estudios describen la variación de la concentración de 17OHP con los factores
mencionados.
Gruñeiro-Papendieck et al estudiaron la influencia de la EG y PN para ajustar la PNN a
los RNPT y BP; para ello compararon los niveles de 17OHP en dos grupos, RNT y RNPT a
quienes se les tomaron dos muestras en la primera y segunda semana de vida. Se definieron
los PC como el P99, ajustados por EG y PN, obteniéndose como resultado una disminución
de FP y por lo tanto la disminución de tasa de recitación (TR), especialmente en RNPT, de
25 % a 1.2% cuando el PC se ajusta por EG y a 1.4 % cuando se ajusta por PN.
Norsdenström et al analizaron la influencia de diversas variables en RNPT, tales como
tratamiento con corticoides en período prenatal, tipo de alumbramiento y estrés prenatal.
Los corticoides influyen de manera desigual según sea la EG al momento del nacimiento; si
EG>30 semanas los niveles de 17OHP son menores; si el nacimiento se produce antes de
las 30 semanas, la administración de corticoides se traduce en un aumento de la 17OHP. Se
evaluó además la utilidad de realizar una extracción con éter en un grupo de pacientes con
niveles de 17OHP≥150nmol/l, pero no mejoró la sensibilidad ni la especificidad de la
pesquisa, por lo que se consideró innecesario este paso, ya que además dilataba los tiempos
innecesariamente.
King et al evaluaron la influencia del tratamiento con corticoides en el período prenatal en
RN con PN<2500 en comparación con un grupo similar sin tratamiento. Los datos crudos
mostraron mayores niveles de 17OHP en el grupo con tratamiento, pero esta diferencia se
corrigió cuando se ajustaron los resultados por PN
Allen et al compararon dos estrategias de ajuste de niveles de 17OHP según el peso. En
una de ellas el PN se dividió en dos categorías, que arrojó un VPP del 2 %. Posteriormente
se reajustaron los PC según cuatro categorías de PN, lo que se tradujo en una disminución
de FP y aumento de VPP a 20 %., resultando particularmente útil en los RN BP. El
aumento en la Especificidad (E) no significó disminución de Sensibilidad (S).
Al Saedi et al compararon el desempeño de dos métodos, RIA y DELFIA en RNPT sanos,
EG<31 semanas; se comprobó que DELFIA arrojaba niveles más elevados, por lo cual
desaconsejan su uso en este grupo
Olgemöller et al ajustaron los PC por PN y DDV estableciendo un sistema
multiestratificado que redujo la TR de 1.12 % a 0.73 %, aumento la E de 98.9% a 99.3% y
el VPP de 0.84% a 1.29 %.
Van der Kamp demostraron que los PC establecidos en base a la EG son mejores
predictores que los obtenidos en base al PN, ya que brindan mejor S y E, aunque destacan
el hecho de que la EG es una dato menos confiable y disponible.
Se reportaron además casos de elevación transitoria de los niveles de 17OHP, que
normalizan alrededor de los seis meses de vida, que transcurren con niveles normales de
ACTH, renina y de electrolitos séricos y urinarios, y con elevación de andrógenos; estos
pacientes deben ser monitoreados para la detección temprana de sintomatología de
hiperandrogenismo.
Recién nacidos prematuros y/o de bajo peso.
La pesquisa neonatal para la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) entre RN PT es
compleja por el hecho de que los RN PT tienen niveles más altos de 17-OHP que los RN a
término, por una inmadurez hepática que implica una degradación disminuida de la 17OHP
y por producción aumentada debido al estrés al cual está sometido el RN, dando por
resultado una tasa de falsos positivos más alta. Como se ha visto anteriormente, en el RNPT
se encuentran presentes todos los factores que afectan la concentración de 17-OHP
disminuyendo su calidad como indicados de HSC: EG, PN, DDV, uso de corticoides pre y
postnatal; por lo tanto es necesario evaluar el peso relativo de cada una de estas variables en
el PC elegido. En nuestro Programa se toman muestras seriadas en RNPT y RN BP; la
primera al momento habitual de toma de muestra, y posteriormente cada 15 días hasta que
se alcance el peso adecuado y se complete la EG a 37 semanas.
BIBLIOGRAFIA
COLOMBO, M.C.; CORNEJO, V.E.; RAINMAN E.B.; “Errores innatos del metabolismo”, Segunda
Edición, 2003. Editorial Universitaria, Santiago de Chile.
GARDNER, D. G.; SHOBACK, D.; “Endocrinología básica y clínica de Greenspan”, Séptima Edición,
2008. Editorial Manual Moderno, México.
LAVIN, N.; “Endocrinología y metabolismo”, Tercera Edición, 2003. Editorial Marbán. España.
Al Saedi S, Dean H, Dent W, Stockl E, Cronin C. Screening for congenital adrenal hyperplasia: the Delfia
Sreening test overestimates serum 17-hydroxyprogesterone in preterm infants. Pediatrics 1996; 97(1):100-2
Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, Laessig R, Maby S, Slyper A. Improved precision of newborn
screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone
levels. J Pediatr 1997; 130(1):128-33 .- PMID: 9003862 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Balsamo A, Cacciari E, Piazzi S, Cassio A, Bozza D, Pirazzoli P, Zappulla F. Congenital adrenal
hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia-Romagna region of
Italy 1980-1995. Pediatrics 1996; 98(3 Pt1): 362-7. PMID: 8784357 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Brosnan P, Brosnan C, Kemp S, Domek D, Jelley D, Blackett P et al. Effect of newborn screening for
congenital adrenal hyperplasia. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153 (12):1272-8.
Gruñeiro- Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bossi G, Bergadá C et al. Neonatal screening
program for congenital adrenal hyperplasia: adjustments to recall protocol. Horm Res 2001; 55(6):271-7.
Lee JE, Moon Y, Lee MH, Jun YH, Oh KI, Choi JW. Corrected 17-alpha-hydroxyprogesterone values
adjusted by a scoring system for screening congenital adrenal hyperplasia in premature infants. PMID:
18715851 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Nordenström A, Weddel A, Hagenfeldt L, Marcus C, Larsson A. Neonatal screening for congenital adrenal
hyperplasia: 17-hydroxiprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics 2001;
108(4):E68. - PMID: 11581476 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Olgemöller B, Roscher A, Liebl B, Fingerhut R. Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of
17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12):5790-4.
Pang S, Shook MK. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. PMID: 9300201
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Sack J, Front H, Kaiserman I, Schreiber M. 21-Hidroxylase deficiency: screening and incidence in Israel.
Horm Res 1997; 48(3): 115-9. PMID: 11546928 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Therrell B, Berenbaum S, Manter-kapanke V, Simmank J, Korman K. results of screening 1.9 million Texas
newborns for 21-hidroxilase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998; 101(4 pt1):583-90.
Thilen A. Nordenström A, Hagenfeldt L, von dobeln U, Guthenberg C, Larsson A. Benefits of neonatal
screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hidroxilase deficiency) in Sweden. Pediatrics 1998; 01(4):
E11.