UNIVERSIDAD VERACRUZANA UNIDAD DE CIENCIAS DE LA SALUD FACULTAD DE MEDICINA ZONA XALAPA TERAPEUTICA MAS RECIENTE PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POR NEUROPATIA DIABÉTICA TESIS QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: MEDICO CIRUJANO PRESENTA: MARCO ANTONIO HERNÁNDEZ VIDAL ASESOR DE TESIS DR. RAFAEL CANO ORTEGA XALAPA DE ENRÍQUEZ, VER., SEPTIEMBRE 2002. jigtM m zco : AMIS PADRES QUE TANTO HAN SUFRIDO PARA DARME UNA CARRERA PROFESIONAL Y QUE HAN SABIDO ORIENTARME PARA NO PERDERME EN LOS CAMINOS BE LA VIDA. A TODOS AQUELLOS MAESTROS QUE AL PEDIRLES SU AYUDA Y ACLARAR MIS DUDAS NO ME DIERON LA ESPALDA. A TODOS AQUELLOS COMPAÑEROS Y AMIGOS, DESDE EL MAS PEQUEÑO AL MAS GRANDE, QUIENES HAN PUESTO SU GRANITO DE ARENA, PARA QUE CONTINUE MI CARRERA POR LA VIDA CON FUERZAS POR SEGUIR VIVIENDO PARA ALIVIAR EL SUFRIMIENTO FISICO Y ESPIRITUAL DEL SER HUMANO. M M c o jW p ro m o v i< dju : . DEDICO LA PRESENTE TESIS A TODO AQUEL QUE SUFRE DE DOLOR A CAUSA DE LOS MALES DE NUESTRO TIEMPO COMO LO ES LA DIABETES MELUTUS Y A LA MEMORIA DE TODOS MIS FAMILIARES ¥ SERES QUERIDOS QUE HAN MUERTO CON ELLA EN MEDIO DE UNA ESPERANZA POR CURARSE . . . MARCO ANTONIO HERNANDEZ VIDAL. CONTENIDO PAG. PRESENTACIÓN 1 INTRODUCCIÓN 5 GENERALIDADES SOBRE EL DOLOR Y SU CLASIFICACION o Dolor somático o Dolor neuropàtico o Dolor visceral o Dolor somatoforme 7 10 11 13 14 NEUROPATÍA DIABÉTICA o Factores de riesgo / Incidencia o Fisiopatologia ■ Origen de las lesiones estructurales o Sintomatologia o Neuropatía diabética en pediatría o Diagnostico o Tratamiento general de las manifestaciones clínicas de la neuropatía diabética 15 16 17 18 19 23 24 31 TERAPEUTICA MAS RECIENTE PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POR NEUROPATÍA DIABÉTICA. o Tratamiento del dolor ■ Analgésicos no opiáceos * Analgésicos opiáceos ■ Coadyuvantes o co-analgésicos o Gabapentina en el tratamiento del dolor por neuropatía diabética ■ Propiedades farmacológicas de la gabapentina ■ Efectos secundarios de la gabapentina ■ Dosificación de la gabapentina * Estudio de los efectos de gabapentinasobre el dolor por neuropatía diabética o Terapia nutricional ■ Terapia con pirofosfato de Tiamina o Alternativas no farmacológicas o Manejo de la neuropatía diabética en pediatría 34 35 35 37 38 40 40 41 41 42 44 44 45 46 CONCLUSIÓN 47 BIBLIOGRAFÍA 49 INTRODUCCIÓN El dolor es por definición un evento multidimensional, neuro-psíco-físico y sociocultural, que trasciende al paciente impactando a la familia y a la sociedad.1 Actualmente existe un gran número de alternativas y posibilidades terapéuticas para el manejo del dolor en general, sin embargo, para el manejo adecuado del dolor se debe considerar las características del equipo médico, el tipo de paciente y familia, así como la clase de institución y recursos conque se cuenta; se evaluará la variedad del dolor, sitio y extensión de lesión, la existencia de espasmo muscular reflejo, posiciones obligadas, condiciones médicas preexistentes, implicaciones de otros órganos o aparatos o sistemas por causa directa e indirecta del padecimiento, y condiciones no orgánicas previas tales como la ansiedad, depresión o trastornos mixtos. La neuropatía diabética es la complicación más frecuente de la diabetes mellitus y su incidencia se estima por lo menos de 6 de cada 10.000 personas9 y entre el 25-30% de los casos están asociadas con dolor. Diversos estudios clínicos y epidemiológicos realizados señalan una prevalencia de neuropatía diabética que oscila entre el 5 y el 60 % de los pacientes examinados y también se ha demostrado un ligero incremento en la frecuencia de polineuropatía (PNP) en diabéticos tipo II al compararlos con diabéticos tipo I. Además, esta complicación puede ser detectada en un escaso número de pacientes desde la presentación de la enfermedad. En diabéticos tipo I, los estudios de velocidad de conducción nerviosa (VCN), pueden predecir la aparición a posteriori de PNP diabética desde los estadios tempranos de evolución de la enfermedad. A pesar de estos conocimientos, en el momento actual, continua siendo objeto de estudio la verdadera patogénesis de esta complicación. Todavía a principios del siglo XXI no se tiene un tratamiento consistentemente eficaz para manejar la neuropatía diabética, pero se han logrado ciertos resultados en la investigación con medicamentos para el alivio del dolor en la neuropatía diabética, tal es el caso de la gabapentina y la terapia nutricional, en esta última destaca por sus resultados la administración intramuscular de Pirofosfato de Tiamina por sus efectos sobre el tejido nervioso y estado anímico del paciente diabético. Todos estos resultados son muy importantes ya que en combinación con analgésicos y todas la medidas de control de la diabetes se podrá aliviar el dolor en la neuropatía diabética con mejor beneficio sobre el tejido nervioso y con menos efectos secundarios. La presente tesis es el resultado de la búsqueda y compilación de lo más reciente en terapéutica para el alivio del dolor causado por neuropatía diabética. En el desarrollo de este trabajo antes de abordar las innovaciones y descubrimientos para aliviar el dolor en la neuropatía diabética, en la primera parte, se aborda la clasificación del dolor más aceptada por la IASP(Asociación Internacional para el Estudio del Dolor), para recordar en que parte de la clasificación del dolor que da ubicado el dolor neuropàtico. Posteriormente en la segunda parte se expone lo más importante sobre la neuropatía diabética como factores de riesgo, incidencia, fisiopatologia, sintomatologia en el paciente adulto y el pediátrico, etc., así como también el tratamiento general de las otras manifestaciones clínicas propias de la neuropatía diabética que acompañan al dolor. Por último abordando los tratamientos farmacológicos más usados para el manejo del dolor en general, se da énfasis a los analgésicos y coadyuvantes que mejor resultado han tenido en la neuropatía diabética, para luego dar paso a una descripción sobre la “gabapentina”, la cual ha sido el “co-analgésico” más efectivo hasta ahora. También en la misma tercera parte de esta tesis se describen otras terapéuticas de innovación en la neuropatía diabética para el alivio del dolor como es la “Terapia con Pirofosfato de Tiamina” y algunas alternativas no farmacológicas, así como su uso también en el paciente pediátrico. Finalmente se presenta una conclusión donde se opina sobre las recientes innovaciones para el alivio del dolor por neuropatía diabética y se invita a emplear una combinación de estas con los tratamientos más empleados hasta ahora para así lograr un mejor resultado sobre dolor que tanto atormenta a nuestros pacientes diabéticos. MARCO ANTONIO HERNANDEZ VIDAL . GENERALIDADES SGBME EL DOLOR Y SU CLASIFICACION GENERALIDADES SOBRE EL DOLOR Y SU CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN DEL DOLOR Actualmente la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define al dolor como: “Una desagradable experiencia sensorial y emocional asociada o no a daño real o potencial de los tejidos, descrito en términos de dicho daño”. Así mismo, se describe al dolor agudo como: “una desagradable y compleja constelación de experiencias sensoriales, preceptúales y emocionales, relacionadas con respuestas autonómicas producidas por daño a estructuras somáticas o viscerales”. Por otra parte, el dolor crónico está catalogado como: “Aquel que persiste al curso natural de un daño agudo, concomitante a procesos o patologías duraderas, intermitentes o respectivas, expresando en un término mayor de tres semanas e inclusive meses”. La forma de experimentar el dolor dependerá de los aspectos biológicos y neurofúncionales, pero también de variables como: • La personalidad. • Estado emocional en el momento del estímulo nociceptivo. • • Experiencias dolorosas previas. Nivel sociocultural. • Vivencias dolorosas de personas cercanas. Cada individuo aprende a edad temprana lo que significa experimentar dolor, lo que hace de éste un fenómeno de carácter personal, irrepetible, íntimo e intransferible. Dado que el dolor es un experiencia multidimensional, es posible distinguir sus componentes neurofuncionales que conllevan a una mayor o menor repercusión psicoafectiva, así como a un impacto socioeconómico y espiritual. La suma de estos componentes ha sido denominada dolor total y su tratamiento eficaz requería atender adecuadamente cada una de ellos, haciéndolo objetivo, cuantificando y evaluando su intensidad, duración, calidad, impacto y significado personal. Existen diversas y complejas clasificaciones que, con relación a diferentes aspectos de síndromes dolorosos tales como su duración , su topografía, características neurofisiológicas, duración, factibilidad de tratamiento, etc., tratan de sistematizar o simplificar su comprensión. INTENSIDAD La intensidad es la característica más reportada respecto al dolor, y aunque permite situar a éste en un de sus cualidades, resulta una forma simplista de clasificar tan compleja y desagradable sensación,. La escala verbal análoga o EVERA es una de las más empleadas e internacionalmente. Escala Verbal análoga: • • • • • Ausencia de dolor Leve Moderado Intenso Insoportable Hacer una evaluación del dolor únicamente con base en su intensidad ha dificultado su manejo y comprensión, así como el planteamiento de un esquema práctico de tratamiento. Lo anterior se debe a que no siempre un dolor leve o moderado se mitigará con un rápido tratamiento; de la misma forma, un dolor insoportable podría aliviarse con facilidad suprimiendo la causa etiológica. DURACION Dependiendo de su duración, el dolor se clasifica en agudo y crónico, la diferencia entre ambos es el tiempo estimado en que la lesión tisular sana,. Se ha fijado un término de tres a cuatro semanas para considerar que un dolor es crónico, sin embargo, el comité de Taxonomía de IASP sugiere estimar como crónico a aquel dolor que rebasa los tres meses. Generalmente dicho tipo de dolor difiere además del tiempo en que ha ocurrido un proceso adaptativo, tiene nulo o poco componente vegetativo y se acompaña de un gran impacto psicoafectivo. FORMAS DE EXPRESIÓN El dolor puede ser: • Continuo • Intermitente • Recurrente • • • Periódico Subindante Paroxístico o bien combinar dos o más de las formas mencionadas. Frecuentemente el dolor agudo se acompaña de tensión muscular generando a la vez más dolor y cerrando un círculo vicioso que perpetúa el dolor . A ello se suma el espasmo muscular, reflejo que por sí mismo es doloroso. CARACTERÍSTICAS SOMATOSENSORIALES Según su característica, el dolor se clasifica en: Epicrítico: Es superficial, de localización precisa y bien delimitada por el paciente como punzante , lacerante, lancinante, quemante, opresivo o fulgurante, sin referencia alguna. Protopático: Por su parte, el dolor protopático es difuso, sordo y mal localizado. SITIO DE ORIGEN Una clasificación que, por sencilla, resulta útil es la que atiende al origen del dolor con base en el tejido afectado. De ahí surge la siguiente división: A) SOMATICO Esta clase de dolor se presenta cuando se afectan estructuras somáticas superficiales o profundas como la piel, facias, músculos, tendones, hueso periostio, etc. En esta clasificación se inscribe el dolor cutáneo, que se distingue por ser agudo, punzante, de diversa intensidad y duración variable de acuerdo al estímulo. Comúnmente se encuentra lo que se denomina “/« doble respuesta del dolor cutáneo”., caracterizada por las dos formas en que se puede describir el estímulo doloroso. Un piquete o pinchazo rápido sobre la piel ocasiona. a) Un dolor inmediato rápido ligero y de poca duración que después de un corto tiempo va seguido de... b) Un segundo dolor, que sigue al primero después de un corto tiempo, más durable e intenso que cede lentamente. Este segundo dolor frecuentemente es descrito como urente. La doble respuesta dolorosa ha sido interpretada recientemente como hiperalgesia secundaria y sus mecanismos se han descrito ampliamente. La doble respuesta dolorosa puede explicarse por la transformación del impulsos nerviosos a través de diversos tipos de fibras (A y B) que transmiten la información con rapidez y parecen ser responsables de la sensación aguda del dolor1 conduciendo los impulsos rápidamente y otras las fibras C, que transmiten los impulsos de forma más lenta y pueden producir la sensación molesta de dolor.2 B) DOLOR NEUROPÀTICO El dolor neuropàtico posee un alto grado de complejidad en su expresión y manifestaciones clínicas. Se reporta que en número considerable de pacientes que acude al medico con dolor se debe a esta causa, por lo que actualmente es uno de los síndromes dolorosos que ocupan la atención de gran parte de clínicos e investigadores empeñados en desentrañar su complejidad. Dicha clase de dolor es el resultado de diversos tipos de disfunción del sistema nervioso central o periférico, definido frecuentemente por presentarse en ausencia de daño tisular agudo concurrente o progresivo, pudiendo variar su intensidad desde leve y benigno hasta extremadamente severo e incapacitante, que inclusive produce tendencias suicidas a quien lo padece. Tal es el caso de la neuralgia postherpética o el síndrome doloroso regional complejo tipo I y II. El dolor neuropàtico se presenta cuando existe un aumento de la actividad aferente asociada con un deterioro del mecanismo de inhibición segmentaria, ocasionando una sobrerreacción de neuronas de amplio rango dinámico (NARD) que modifican u ocultan la actividad normalmente producida por un estímulo nocivo. Una combinación del incremento en la actividad aferente y el deterioro de la inhibición segmentaría conduce al dolor caracterizado como neuropàtico, que depende del grado de daño del nervio, plexo, o estructura del SNC. La lesión estructural puede causar una alteración de la secuencia del impulso nervioso que llega al sistema nervioso central SNC, como en el caso del neuroma resultado de una sección de un nervio periférico, el cual emite espontáneamente descargas aberrantes como respuesta a estímulos térmicos, químicos o mecánicos que habitualmente no eran percibidos como nocivos. Entre los posibles mecanismos de este tipo de dolor se han postulado: Hiperactividad espontánea. Transmisión enfática. Generación de impulsos ectópicos. Presencia de estímulos aberrantes.. Pérdida de la inhibición segmentaria. Activación simpática. Disfunción de la nerva-nervorum. Espasmo muscular reflejo. Descarga cortical focal. Las patologías más frecuentemente asociadas con el dolor neuropàtico son: • • • • • • • • Neuropatía diabetica Neuralgia trigeminal. Dolor de miembro fantasma Plexopatías cérvicobraquial o lumbosacra. Síndrome doloroso complejo tipo I y II. Síndrome postcordotomía. Anestesia dolorosa. Dolor talámico E2. Características del dolor neuropàtico: 1. Dolor en ausencia de lesión concurrente o daño tisular agudo. 2. Inicio tardío después de la lesión. 3. Disestésico, quemante o urente. 4. Paroxístico (fulgurante o punzante). 5. Se puede acompañar de déficit sensorial. 6. Respuesta anormal a estímulos (alodinia, hiperpatía). Clínicamente se cuenta con una clasificación práctica del dolor neuropàtico que lo agrupa en tipo I y tipo II: Dolor neuropàtico tipo I: Al tipo I se le describe como urente, sensación dequemadura, continuo, de diversa intensidad desde moderado a intenso, por ejemplo la polineuropatía diabética con una distribución característica en guante o calcetín, o bien en la cara anterior del tórax y/o abdomen. Dolor neuropàtico tipo II: El tipo II es el denominado paroxístico, descritocomo una sensación de descarga eléctrica o calambre, ocasional o en grupos de descargas que generalmente siguen un trayecto nervioso, irradiándose a todo lo largo del nervio afectado(cuadros tópicos de las neuralgias trigeminal, postherpética, etc.). Usualmente el dolor neuropàtico se acompaña de hiperalgesia e hiperpatía, alodinia de naturaleza difusa excesiva apremiante y compleja que persisten después de meses o años de haber cesado la lesión; en la mayoría de los casos es continuo con exacerbaciones, pudiéndose acompañar de disminución de la sensibilidad en otros. Este tipo de dolor sigue siendo un reto para el clínico, ya que, además de su complejidad, no responde al manejo con analgésicos convencionales. En determinadas circunstancias el dolor cutáneo se asocia a algunas sensaciones anormales. Dentro de esta categoría se incluye el dolor a la presión o movimiento, alodinia mecánica térmica o sensitiva, hiperestesia, hiperalgesia y analgesia. El dolor central comprende todos aquellos cuyo sitio de origen es el sistema nervioso central, tal es el caso de las secuelas de accidentes cerebrales vasculares, hiperpatía talámica y el miembro fantasma, que son dolores de tipo espontáneo, desencadenados sin causa determinada, urentes punzantes o continuos, desde moderados de intensidad o bien insoportables, ubicándose -según el paciente- en piel, músculo o hueso. C) VISCERAL El dolor visceral está asociado a lesión o estímulo nocivo sobre estructuras viscerales que tienen un gran efecto en el sistema nervioso autónomo. También se han distinguido clínicamente a dos tipos: I- Descrito como sordo, vago y amortiguado, en el cual es difícil precisar el sitio doloroso, frecuentemente referido a sitios distantes del origen y asociado a náuseas y vómitos, diaforesis, bradicardia y descenso de la presión arterial, y no se modifica con el cambio de posición de la viscera enferma. II - El segundo tipo de dolor visceral se presenta en forma tardía, es más agudo (“puñalada”) y localizado; se describe en la pared abdominal y se relaciona con la posición de la viscera enferma; generalmente no se acompaña de náusea y otras manifestaciones, salvo taquicardia, se asocia con contractura muscular, dolor a la presión, hiperalgesia e hiperestesia. El dolor visceral se acompaña de hiperactividad autónoma manifestada por sudoración, piloerección y cambios vasomotores como consecuencia de la estimulación de las células autonómicas de la médula anterolateral. Como se puede apreciar, en el dolor visceral se distinguen dos tipos, el que se origina por enfermedad de las visceras y el producido por la afección de cualquiera de la paredes del abdomen; una subclasifícación de utilidad es la que considera cuatro subtipos: 1.2.3.4.- Dolor parietal no referido. Dolor parietal referido. Dolor visceral no referido. Dolor visceral referido. Un fenómeno de gran interés es el dolor reflejo, que ha sido descrito como la sensación presentada a distancia del foco en donde se encuentra la viscera afectada; su origen aún no claro y de difícil explicación fisiológica es de gran valor, a que una semiología acuciosa puede ayudar a efectuar el diagnóstico. Un ejemplo es el caso del cáncer de la cabeza del páncreas, en el que el paciente causa dolor en la punta de la escápula, o en el caso del cólico nefrítico del cual los pacientes refieren dolor testicular. D) SOMATOFORME También denominado psicógeno, el dolor somatoforme se caracteriza por un grupo de síntomas descritos por el paciente como dolor, sin que se halle ninguna etiología orgánica. No obstante, en esta clase de patología debe buscarse exhaustivamente la posible causa a fin de no etiquetar a pacientes con dificultad diagnóstica como somatomorfos indiferenciados. Se pueden presentar los síntomas siguientes: A) Uno o más síntomas físicos. B) Cualquiera de las dos características siguientes: 1. Tras un examen adecuado, los síntomas no pueden explicarse por la presencia de una enfermedad médica conocida o por efectos directos de una sustancia. 2. Si hay una enfermedad médica, los síntomas físicos o el deterioro social o laboral son excesivos en comparación con lo que se espera por la historia clínica, la exploración física o los hallazgos de laboratorio. C ) Los síntomas provocan un malestar clínico significativo o un deterioro social, laboral, o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. D) La duración del trastorno es al menos de seis meses. E) La alteración no se explica mejor por la presencia de otro trastorno mental (otro trastorno somatoforme, disfunciones sexuales alteraciones del estado de ánimo, trastornos de ansiedad y del sueño, o un trastorno psicopático). F) Los síntomas no se producen intencionadamente ni son simulados (a diferencia de lo que sucede en el trastorno ficticio o simulación). Al aumentar los requisitos taxonómicos para caracterizar un dolor (IASP) se deberá tomar en cuenta: • • • • La región afectada. El sistema involucrado. La característica temporal del dolor y patrones de manifestación. Intensidad descrita por el paciente. NEUROPATIA DIABÈTICA Las personas con diabetes pueden desarrollar daño en el tejido nervioso en cualquier momento de manera permanente o temporal, dicho daño puede ser causado por disminución del flujo sanguíneo o por altos niveles de glucosa en sangre, en pocas palabras ese daño constituye la neuropatía diabética que puede desarrollase en los 10 primeros años después de haber iniciado la diabetes. La neuropatía diabética es una causa importante de morbilidad, pero es rara como causa directa de muerte. Se conocen varios síndromes diferentes dentro de la neuropatía, pudiendo aparecer más de uno de ellos en el mismo paciente.19 FACTORES DE RIESGO El riesgo de desarrollar la neuropatía aumenta con el tiempo que se padece diabetes6 pero algunos diabéticos la desarrollan en una etapa relativamente temprana ya que existen rasgos genéticos que pueden hacer que algunas personas sean más susceptibles que otras a las enfermedades de los nervios. Recientemente se ha descubierto que existe un gen alelo asociado con la neuropatía diabética, dicho gen codifica al receptor 2 del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y al ocurrir un polimorfismo cercano a este gen se tiene mayor predisposición a padecer neuropatía clínica en los pacientes con diabetes.8 INCIDENCIA La neuropatía diabética es un tema controvertido en la medicina actual por su gran incidencia en todo el mundo. En México, aproximadamente del 20 al 40%20 de los pacientes detectados con diabetes mellitus tiene neuropatía en el momento del diagnostico y la incidencia aumenta a 60%6 a los 25 años de padecer diabetes principalmente si los niveles de glucosa en sangre son mal supervisados.7 Se considera que las complicaciones más frecuentes de la diabetes son las neuropatías periférica y autónoma. La incidencia de la neuropatía diabética es de 6 de cada 10.000 personas9 y entre el 25-30% de los casos están asociadas con dolor. Por otro lado la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas de México(2001) ha informado que un poco más del 8% de la población adulta padece esta enfermedad. La neuropatía puede afectar los nervios craneales, espinales y sus ramificaciones. Este tipo de neuropatía tiende a desarrollarse por etapas: a. En un principio, hay un dolor y sensación de hormigueo intermitente en las extremidades, particularmente en los pies. b. En las etapas más avanzadas, el dolor es más intenso y constante. c. Finalmente, se desarrolla una neuropatía sin dolor en el área, lo que incrementa en alto grado el riesgo de una lesión severa en los tejidos, sin que haya dolor como indicativo de lesión. Las neuropatías craneales pueden afectar la visión y provocar dolor en el ojo. La mononeuropatía afecta a un solo nervio y suele ser espontáneamente reversible. La neuropatía autónoma afecta los nervios de los órganos que regulan las funciones vitales involuntarias, como el músculo cardíaco, músculos lisos y las glándulas. Las consecuencias de la neuropatía autónoma son: presión sanguínea baja, diarrea, estreñimiento e impotencia sexual, entre otros. FISIOPATOLOGÍA Desde la introducción en 1922 de la Insulina, en el tratamiento de la Diabetes Mellitus, los trastornos metabólicos agudos de la híperglucemia, quedaron parcialmente resueltos. Sin embargo recién en las dos últimas décadas se ha producido un avance significativo en la comprensión de la etiología y fisiopatología de las alteraciones metabólicas y vasculares de los nervios (Neuropatía).11 La Neuropatía es la lesión más precoz y más frecuente que padecen los diabéticos, las primeras descripciones de esta enfermedad datan del año 1929, cuando los Drs. Woltman y Wilder, quienes estudiando anatómicamente piezas de amputación creyeron que las alteraciones encontradas en los nervios periféricos se debían a enfermedad y lesiones de los grandes vasos. Muchos estudios histopatológicos han revelado la presencia de lesiones, ya sea en el Sistema Nervioso Periférico y en Sistema Nervioso Autónomo. Las lesiones se localizan en las células que rodean al nervio y que son ricas en Mielina, conocidas como células de Schwann, en las células perineurales, en los axones y en los elementos vasculares endoneurales (vasa nervorum). Así se puede observar atrofia de fibras largas y cortas de axones mielinizados, con existencia de degeneración walleriana (degeneración axonal centrífuga a partir de lesión neuronal), desmielinización segmentaria, proliferación de tejido conectivo y engrosamiento de la membrana basal de los capilares del endoneuro y perineuro. Dichas lesiones se acentúan cuanto más distal es el nervio. La distribución de la sintomatología, simétrica y distal hace presumir que se trata de una lesión axonal primaria con afección prevalente de los axones mielinizados. Los cambios más importantes dentro del foco lesional se pueden resumir en: a. Trastornos en el nodo de Ranvier: (engrosamiento nodal, desunión axoglial y desmielinización nodal) b. Atrofia axonal: Pérdida de fibras y atrofia axonal tanto en fibras grandes mielinizadas como así también en las mielinizadas pequeñas y aún no mielinizadas. La atrofia axonal se puede ver en ambos tipos de Diabetes. c. Manifestaciones mi ero vasculares: Existe la presunción de que pequeñas lesiones isquémicas multifocales, secundarias a obstrucción de capilares del endoneuro y perineuro, producen un aumento de la permeabilidad, con probable pasaje de sustancias como las inmunoglobulinas, que pueden ser parte integrante de la patogenia. d. Desmielinización Segmentaria: La desmielinización se observa como segmentos irregulares, comprometiendo tanto porciones proximales como distales del tronco nervioso. e. Afectación del Sistema Nervioso Autónomo: Se han podido ver lesiones de los ganglios pre y paravertebrales, como así también en terminaciones nerviosas de Vejiga, Cuerpo Cavernoso y Corazón. Al mismo tiempo que se originan lesiones de las inervaciones intrínsecas de las visceras. f. Lo mismo ocurre con terminales nerviosos simpáticos como parasimpáticos que acompañan a filetes nerviosos mielinizados, generando trastornos vasomotores y de sudoración, tan comunes en los diabéticos. Origen de la lesiones E structurales Existen 4 teorías para explicar el origen de las lesiones estructurales:11 1. Teoría Vascular: Se sabe desde hace tiempo que el engrosamiento de la membrana basai de los pequeños vasos del endoneuro y del perineruro (vasa nervorum) es uno de los cambios anatómicos principales dentro de la enfermedad, además se ha podido demostrar la existencia de aumento de la viscocidad de la sangre y la agregación plaquetaria, cosa que es habitual en todos los diabéticos fundamentalmente los que no llevan un buen control metabòlico. Las lesiones de estos pequeños vasos se desarrolla luego de un tiempo prolongado de enfermedad. 2. Teoría Metabòlica: La alteración de la vía metabòlica de los Polioles (alcoholes polihídricos formados por la reducción de un azúcar), debido a la hiperglucemia, genera el aumento de una sustancia llamada Sorbitol dentro del nervio, dicha elevación provoca que otro elemento indispensable para el mantenimiento de la integridad de los mecanismos de la membrana celular, el Mioinositol disminuya notablemente, ello trae como consecuencia una disfimción de la bomba de Na (sodio), K (potasio) ATPasa ( adenosintrifosfatasa), lo cual aumenta el contenido de Sodio dentro del Nodo (espacio que existe entre los células de Schwann) produciendo un edema de la zona nodal y perinodal, que termina con la lesión nerviosa, (desmielinización segmentaria y desunión nodal). La primera enzima involucrada en esta cadena metabòlica es la Aldosa Reductasa. 3. Teoría Hipóxica: La falta de oxigenación de las estructuras nerviosas periféricas ha sido referida como una de las causales de la Neuropatía Diabética, aún en ausencia de Hiperglucemia. 4. Teoría de la Glucación: La glucación (incorporación de glucosa a diversas proteínas), está en relación directa con el contenido de Glucosa en sangre (Glucemia). El contenido de la Mielina glucada es a veces de hasta cinco veces mayor en el diabético que en el individuo sano. La desmielinización segmentaria ( una de las lesiones más comunes de la Neuropatía Diabética) sea consecuencia de este proceso. SINTOMATOLOGIA Neuropatía periférica es un término genérico que indica un trastorno del nervio periférico de cualquier causa; las manifestaciones pueden ser tan desconcertantes y complejas que es un poco difícil saber por dónde empezar y cómo proceder. La polineuropatía es un tipo frecuente e importante de neuropatía periférica. Los primeros síntomas suelen ser sensitivos, y consisten en sensación de hormigueo, quemazón, pinchazos o disestesias en banda en los talones o las punta de los dedos de los pies o de forma generalizada en las plantas. Los síntomas y los dignos suelen ser simétricos con una progresión distal en intensidad, aunque en ocasiones aparecen disestesias en un pie poco antes de que aparezca en el otro o pueden ser más intensas en uno de ellos. Es necesario un cierto cuidado y criterio para evitar confundir esta afección con la mononeuropatía múltiple. Cuando la polineuropatía es leve, puede no encontrarse ningún signo motor o sensitivo objetivo. Al evolucionar el trastorno, suele producirse un déficit pansensitivo en ambos pies, pérdida de reflejos aquíleos y debilidad de la flexión dorsal de los dedos de los pies, más intensa en el dedo gordo. En algunos casos, el proceso se inicia con síntomas de debilidad en los pies sin síntomas sensitivos subjetivos. Al agravarse el proceso, el déficit sensitivo se desplaza progresivamente en dirección centrípeta en forma de “calcetín”, y el paciente puede sentir entumecimiento o sensación de “acartonamiento” de los pies. Los pacientes tienen dificultades para caminar sobre los talones durante la exploración, y pueden golpear con los pies al hacerlo. Posterior mente, desaparece el reflejo rotuliano y se hace más evidente el pie péndulo. Cuando el déficit sensitivo ha alcanzado 1 parte superior de la espinilla, suelen apreciarse disestesias en las puntas de los dedos de las manos. El grado de dolor espontáneo es variable, aunque duele ser considerable. Los estímulos de baja intensidad en áreas hipoestésicas, una vez percibidos, pueden ser experimentados como extremadamente molestos(hiperpatía). La inestabilidad de la marcha puede ser desproporcionada con respecto a la debilidad muscular debido al déficit propioceptivo. El agravamiento de los síntomas es más intenso en las piernas que en los brazos, y sigue una dirección centrípeta, de forma simétrica con déficit pansensitivo, arreflexia y atrofia muscular, la debilidad motora suele ser mayor en los músculos extensores que en los grupos musculares flexores correspondientes. Cuando el trastorno sensitivo alcanza los codos y la parte media del muslo, por lo general se puede demostrar la presencia de una zona de hiperestesia con forma en “tienda de campaña” en la parte inferior del abdomen. Dicha zona aumenta posteriormente de tamaño, y el vértice se extiende en sentido rostral hacia el esternón a medida que empeora el cuadro neuropàtico . en este momento, los pacientes habítualmente no pueden permanecer de pie ni caminar, ni coger objetos con las manos. En lo casos más extremos pueden estar alteradas la capacidad ventilatoria y la función de los esfínteres. Puede haber hipoestesia en la coronilla, que se extiende radialmente con la distribución de los nervios trigémino y C2. En general, las fibras nerviosas se afectan dependiendo de la longitud del axón y sin relación con la distribución de la raíz o el tronco nerviosos, por lo que resulta apropiado utilizar el término “calcetín y guante” para describir el patrón de déficit sensitivo. Habitualmente, el déficit motor también es gradual, distal y simétrico. Las variaciones en las manifestaciones de la enfermedad son frecuentes y explican la diversidad de lo síndromes clínicos observados. Existen variaciones con respecto a la velocidad de evolución, a la progresión uniforme o fluctuante, el grado de intensidad, la presencia o ausencia de sintomatología motora y sensitiva, la simetría de la alteraciones y su distribución, las proporciones relativas de disfunción atribuibles a la alteración de fibras de gran calibre o de pequeño calibre, y la importancia relativa de los procesos axonales y desmielinizantes. Principales síndromes descritos en la neuropatía periférica: • Polineuropatía distal simétrica. • Neuropatía periférica aislada, • Neuropatía diabética dolorosa.3 Polineuropatía distal simétrica: Existen múltiples clasificaciones para estudiar la PNP(polineuropatía) diabética. A continuación muestro los criterios y estadios de la clasificación propuesta por Dyck, la cual se distingue por su fácil aplicación en la investigación clínica, sobre la base de diversos estadios de severidad, según criterios clínicos, estudios sensoriales y electromiográficos de gran utilidad, sobre todo con fines investigad vos.12 I. II. III. IV. V. Criterios para definir los estadios de Polineu ropatía diabética Disminución de la velocidad de conducción nerviosa en 2 o más de los nervios examinados. Elevación del umbral de percepción vibratoria y/o térmico en las manos y/o en los pies. Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en reposo o en la prueba de las 6 respiraciones profundas. Ausencia de los reflejos patelar y aquiliano, disminución de la fuerza muscular y/o trastornos de la sensibilidad. Síntomas neuropáticos (escala de Dyck). _______________ Estadiosde la polineuropatía diabética _____ _______ • Estadio 0 (sin neuropatía): < de 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos. • Estadio 1 (neuropatía subclínica = asintomático): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos. • Estadio 2 (neuropatía sintomática): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 en presencia de síntomas neuropáticos. _______________ _______________ ______ _______________ __ La polineuropatía distal simétrica constituye la variante más común de neuropatía periférica diabética en la cual la pérdida de la función aparece en un patrón de calcetín-guante y se debe aun proceso neuropàtico axónico. Por lo general, primero se presenta la afección sensitiva y casi siempre resulta bilateral, simétrica y se acompaña con la percepción amortiguada de la vibración, el dolor y la temperatura, en especial en las extremidades inferiores. En ocasiones el malestar de las extremidades inferiores puede resultar incapacitante. Se retardan las conducciones de los nervios periféricos, motrices y sensitivos, puede haber ausencia del salto en el tobillo. En la mayor parte de los casos , la debilidad motora resulta leve y confinada a los músculos intrínsecos más dístal de las manos y los pies. Las complicaciones a largo plazo de la polineuropatía diabética incluyen la insensibilidad de los pies, la cual da lugar a repetidos traumatismos “silenciosos” que predisponen a las úlceras plantares neuropáticas o a las deformidades de los pies secundarias a múltiples fracturas “silenciosas” (articulación de charcot). Neuropatía periférica aislada: La afección de la distribución de sólo un nervio (mononeuropatía) o de varios nervios(mononeuropatía múltiple) se caracteriza por un inicio súbito con la recuperación subsecuente de toda o casi toda la función. Esta neuropatología se atribuye a la isquemia vascular o al daño traumático. Comúnmente se afectan los nervios femorales y craneanos, y predominan las anormalidades motoras. Esto puede resultar en el inicio súbito de diploma debida a oftalmoplejía, o en un dolor y debilidad agudos de los músculos del muslo (amiotrofia diabética). La resolución espontánea de estas neuropatías generalmente acontece en 6 al2 semanas. En los casos más intensos con amplia atrofia de la musculatura de las extremidades, a este trastorno se le denomina “caquexia maligna” y semeja las etapas terminales de neoplasia avanzada, en particular cuando la depresión produce anorexia y pérdida de peso. Con esta manifestación más intensa de la amiotrofia diabética, es posible que la recuperación de la función muscular sólo sea parcial. Neuropatía diabética dolorosa La hipersensibilidad al tocamiento ligero y en ocasiones el dolor “quemante” intenso, en particular durante la noche, pueden llegar a ser físicamente y emocionalmente incapacitantes. En el paciente diabético también puede presentar afectación del sistema nervioso autónomo el cual regula los órganos viscerales y las funciones vegetativas, dicha afectación se traduce como neuropatía autónoma. En la neuropatía autónoma suelen encontrarse alteraciones estructurales en neuronas pre y posganglionares. Habitualmente , este tipo de neuropatía es una manifestación de un proceso polineuropático más generalizado que afecta también a la función nerviosa periférica somática. Con la neuropatía autónoma se encuentra evidencia de: • Hipotensión postural. • • Disminución de la respuesta vascular • a la maniobra de Valsalva. • Gastroparesia. • Brotes de diarrea, (nocturna), • Estreñimiento. Incapacidad para vaciar urinaria. la vejiga Impotencia o disfuncióneréctil. Además la gastroparesia debe considerarse en los pacientes diabéticos insulinodependientes, quienes desarrollan fluctuaciones inesperadas y variabilidad de la presión sanguínea después de la comidas. La impotencia debida a una neuropatía difiere de la impotencia psicògena en que en esta última puede presentarse intermitentemente (las erecciones acontecen bajo circunstancias especiales), en tanto que la impotencia diabética por lo general resulta persistente. Se han demostrado algunas diferencias estructurales en las lesiones en relación con el tipo de diabetes, lo cual evidencia mecanismos patogénicos posiblemente distintos., en base a esto se menciona lo siguiente:(Ver clasificación de PNP).12 Características distintivas de las lesiones estructurales en fibras nerviosas Diabéticos tipo II Diabéticos tipo I Degeneración axonal Tumefacción paranodal Degeneración Walleriana Disyucción axioglial En relación con las alteraciones intemodales, se ha demostrado que la atrofia axonal constituye otra lesión característica de la PNP diabética. La degeneración axonal y la Walleriana siguen a la atrofia del axón y provocan un incremento neto en la pérdida de unidades funcionales del nervio diabético. La presentación de la neuropatía diabética en pediatría es muy diferente a la que se reporta en el adulto, dado que:2 a) En infantes la neuropatía se observa frecuentemente en el transcurso de uno a tres años posteriores al desencadenamiento del cuadro clínico de la diabetes tipo 1. b) El sexo es indistinto en el paciente pediátrico, mientras que en el adulto predomina el sexo femenino frente al masculino en relación 3 a 1. c) La edad de presentación no es un dato importante en pediatría, dado que que la evolución del padecimiento y sus complicaciones son considerablemente aceleradas; en la diabetes tipo 2 las personas afectadas generalmente tienen entre 50 y 60 años. Los criterios diagnósticos para la neuropatía diabética son. • • • Síntomas neuropáticos. Déficit neuropàtico. Anormalidades en las pruebas de conducción nerviosa. • Pruebas cuantitativas de sensibilidad alteradas. • Resultado de pruebas autonómicas anormales Con base en su localización anatómica, todas estas alteraciones se clasifican en los siguientes síndromes dolorosos: Polineruropatía, mononeuropatía y radiculopatía autonómica y amiotrófica. Manifestaciones clínicas La diabetes produce daños en fibras pequeñas, grandes o en ambas Manifestaciones de daño a fibras pequeñas: a) Aparición temprana. b) Dolor e hiperalgesia de miembros inferiores. c) Disminución de la sensibilidad térmica. d) Alteración al tacto ligero y la punción. Manifestaciones de daño a fibras grandes: a) Disminución de la sensibilidad vibratoria b) Alteración de 1sensibilidad postural(debilidad). c) Pérdida de la fuerza y masa muscular. d) Disminución de los reflejos osteotendinosos. DIAGNOSTICO Como en todo diagnostico de una enfermedad, en primer lugar siempre serán imprescindibles un buen interrogatorio y una adecuada exploración física del paciente a través de la cual se debe verificar la sensibilidad, la fuerza y los reflejos osteotendinosos. Uno de los signos clínicos que con mayor frecuencia se encuentra es la alteración de la sensibilidad vibratoria, al cual es determinada con el diapasón. Para completar el diagnóstico se puede realizar un medición del umbral de sensibilidad vibratoria, percepción de presión, tacto, temperatura y dolor, además de una prueba de velocidad de conducción nerviosa. Con frecuencia , los datos que permiten establecer el diagnóstico de neuropatía se basan en acontecimientos que pasan inadvertidos o se olvidan fácilmente por el paciente. Es importante conocer cómo aparecieron los síntomas ya que pueden aparecer en la planta de un solo pie varios días o una semana antes que en el otro pie, aunque por lo general el paciente describe un trastorno distal gradual que se desplaza de forma uniforme y simétrica en dirección centrípeta. La evolución de la neuropatía varía entre un rápido empeoramiento en unos pocos días y un proceso indolente que se extiende durante años. En la mayor parte de las neuropatías se afectan fibras de cualquier tamaño, auque a veces la lesión es selectiva para las fibras grandes o pequeñas. En las polineuropatías que afectan principalmente a la fibras pequeñas, puede predominar la disfunción de la sensibilidad térmica y a los pinchazos, a menudo con presencia de disestesias dolorosas con sensación urente, junto con disfunción autónoma y conservación relativa de la función motora, del equilibrio y de los reflejos tendinosos. Por el contrario las polineuropatía con afectación de fibras grandes se caracteriza por arreflexia, ataxia sensitiva, déficit sensitivo cutáneo relativamente leve y disminución motora variable, aunque a menudo grave. En general, en todos los enfermos con neuropatía, el estudio sistemático debe incluir un recuento hemátíco completo con velocidad de sedimentación eritrocitaria, análisis de orina, radiografía de tórax, determinación de la glucemia pre y posprandial, y electroforesis de proteína séricas, todo lo anterior con el fin de descartar que la presencia de la neuropatía, nos e deba a oras causas además de la ya mencionadas en el paciente diabético. La realización de otras pruebas debe basarse en los resultados combinados obtenidos en la historia clínica, la exploración física y el examen electrodiagnóstico. Pruebas para detectar alteración vegetativa Se pueden obtener pistas sobre las alteraciones vegetativas realizando pruebas clínicas, como medir la respuesta de la frecuencia cardiaca a la maniobra de Val salva o al bipedestación, mientras se obtiene un trazado electrocardiográfico , con lo que se determina exactamente la frecuencia cardiaca.19 En al primera pruebas, se pide al paciente que sople contra la resistencia de un manómetro aneroide o de mercurio que se mantiene a una presión de 40 ramHg durante 15 segundos. Se repite la prueba tres veces, separadas pro un período de descanso de 1 minuto. Normalmente la frecuencia cardiaca aumenta durante la maniobra de Valsalva, de modo que el cociente entre el intervalo más prolongado entre dos latidos después de dejar de soplar y el intervalo más corto durante la ejecución de la prueba es mayor de 1.2 . En la neuropatía vegetativa con afectación del sistema parasimpático, el cociente es inferior a 1.1. De igual modo, el cociente entre el trigésimo latido después de adoptar la bipedestación y el decimoquinto latido debe ser mayor de 1.0. Estudio electrofisiológico El examen electrofisiológico es un procedimiento fundamental en todos los pacientes con sospecha de neuropatía . Por lo general, no es posible establecer una distinción entre trastornos axonales y desmielinizantes únicamente por la exploración clínica; a este fin, el análisis electrofisiológico es especialmente útil. Las características de la desmielinización son la disminución de la velocidad de conducción nervioso(VCN), la dispersión de los potenciales de acción5 compuestos evocados, el bloqueo de la conducción(disminución importante en la amplitud de los potenciales de acción compuestos del músculo tras la estimulación proximal del nervio, en comparación con la estimulación distal), y la marcada prolongación de los períodos de latencia dístales. Por el contrario las neuropatías axonales se caracterizan por disminución en la amplitud de los potenciales de acción compuestos evocados con conservación relativa de la VCN. El estudio electrofisiológico ayuda a determinar la presencia o ausencia de déficit sensitivo cuando no hay seguridad sobre este punto únicamente por la exploración clínica. Aporta información relativa a la distribución de la alteraciones subclínicas, reduciendo así el espectro diagnóstico. Auxiliares para la exploración neurológica del pie en la neuropatía diabética A) Exploración de la percepción de presión y tacto13 Monofilamento SENSIF1L Monofilamento tipo Semens-Weinstein de 10 g, diseñado para testar de forma rutinaria la pérdida de sensibilidad protectora en los pies de las personas con diabetes. El dispositivo SENSIFIL consiste en un mango de sujeción con solapa y una pieza articulada a la que va unido el filamento. La pieza articulada tiene dos posiciones: una de transporte para proteger el filamento, y otra de test, donde el filamento se coloca a unos 90° del mango para realizar cómodamente la exploración. La utilización rutinaria de este dispositivo tan sencillo, permite identificar pacientes de alto riesgo, evitando más del 50 % de amputaciones de extremidades inferiores con la simple instauración de un programa preventivo básico (Dufiy et al. Military Medicine, 155:575-579). El SENSIFIL es un dispositivo práctico, útil y de fácil uso para todo el personal sanitario que atiende a personas con diabetes. El SENSIFIL se suministra con instrucciones precisas de uso para ayudar en la exploración y cuidado del paciente. Estas instrucciones están basadas en el programa LEAP (Lower Extremity Amputation Prevention program, desarrollado en el Gillis W. Long Hansen's Center; Carville, Lousiana, USA). SENSEFIL es un filamento tensado y calibrado a 10 g para asegurar la exactitud y precisión de los resultados. SENSIFIL es un producto sanitario de tipo I, con marcado CE y fabricado en España. FILAMENTOS von FREY Kit de monofilamentos tipo Semmens-Weinstein, para evaluar la sensibilidad protectora en pacientes con diabetes. Este estuche utiliza un grupo de 17 filamentos de nylon, montados individualmente en ángulo recto en mangos de plexiglás. La fuerza requerida para doblar el filamento varía desde 0,026 g, del primer dispositivo, hasta 110 g del último (correspondiente a un rango de presiones entre 5g/mm2 a 178g/mm2) . El kit de dispositivos está montado en una caja especial, equipada con termómetro e higrómetro FILAMENTO N° FUERZA (g) PRESION (g/mm2) FILAMENTO N° FUERZA (g) PRESIÓN (g/mm2) 3 0,026 5 12 3,30 49 4 0,034 8 13 5,10 53 5 0,064 7 14 8,30 90 6 0,085 11 15 17,0 90 7 0,145 11 16 24,0 122 8 0,320 14 17 34,0 133 9 0,390 18 18 50,0 169 10 1,10 23 19 110 178 11 1,70 38 para el control de temperatura y humedad. El kit de filamentos Yon Frey es un producto fabricado en Suecia. Dispositivo NEURQPEN, Sistema para la evaluación de la presión superficial (dispositivo con filamento de 10 g) y la reacción al dolor (compuesto de dispositivo de 40 g y lancetas estériles no invasivas NEUROTIPS). El Dispositivo NEUROPEN esta formado por un soporte tipo pluma, un porta-filamento y filamento de 38 mm calibrado a lOg. y montado sobre pieza retráctil. Porta-neurotip con muelle calibrado a 40 g. Marcado CE; fabricado en UK. Neurotip: Lancetas neurológicas, estériles y de un solo uso, con dos espigas situadas a los extremos: una de acero sin punta y otra de plástico, para la percepción táctil ligera (punta de plástico) y percepción aguda / dolor (punta de acero). Las lancetas NEUROTIP se pueden utilizar en exploraciones cualitativas; mas para estandarizar la medida, se recomienda que las lancetas NEUROTIP se utilicen con el dispositivo NEUROPEN. Marcado CE; fabricado en U.K. 13 B) Exploración de los umbrales de percepción a la vibración. Diapasón RYDEL SEIFFER, 64/128 Hz Diapasón neurològico con sordinas graduadas que permite valorar la sensibilidad a la vibración en el pie de las personas con diabetes. El diapasón de Rydel-Seiffer vibra a una frecuencia de 128 Hz sin sordinas y a 64 Hz con ellas. Cada sordina tiene un triángulo negro lleno o blanco vacío a cuyos lados se incluye una escala graduada de 2 a 8. Las sordinas se atornillan a cada rama del diapasón en posición distal con respecto a la línea grabada de marcación. Para valorar la sensibilidad a la vibración, se golpea el diapasón y se coloca sobre el lugar elegido (cabeza del primer metatarsiano, cabeza del peroné, dedo gordo del pie, maléolo interno, tuberosidad tibial externa, codo, etc.). A continuación se pide al paciente que indique el momento en el cual la vibración le resulte imperceptible mientras se observan las sordinas, valorando la altura del triángulo superpuesto sobre la base de la escala lateral. Los valores normales se hallan entre los 6 y 8 octavos, mientras que las personas mayores de 60 años deberán apreciar vibraciones por encima de 4 octavos (4/8), En caso de neuropatía, generalmente se detecta una disminución simétrica de la sensibilidad vibratoria en la periferia respecto a valores obtenidos en posición proximal. La extensión de neuropatía puede establecerse con mayor precisión colocando el diapasón a lo largo de la tuberosidad tibial. El diapasón de Rydel-Seiffer comercializado por NOVAL AB es un producto sanitario con marcado CE, y está fabricado en Alemania. Neurotesiómetro HORWELL Instrumento neurológico para el estudio y cuantificación de los umbrales de percepción a la vibración. • Lectura de estímulos en voltajes • Rango: 0 a 50 voltios (0-250 pm) y de 0 a 25 voltios (0-62,5 pm) • 10 memorias • Norma IEC 601-1 • Portátil. • Baterías recargables. • Marcado CE (93/42/EEC); fabricado en U.K. Voltios / pm : voltaje aplicado al vibrador o desplazamiento de la cabeza vibratoria en micrómetros. Neurotesiómetro HORWELLE viene en un estuche y con manual de uso. Biotesiómetro VIBRAMETER IV Instrumento para determinar el nivel de estímulo necesario para causar la sensación de vibración. El VIBRAMETER consiste en un estimulador electromagnético y una unidad electrónica. Durante la medida, el estimulador (que vibra a dos frecuencias preseleccionadas), se apoya contra la piel del paciente, la presión de apoyo se compara con una presión de referencia, permitiendo ajustar la presión de aplicación del instrumento sobre la piel. La amplitud devibración se mide a través de un transductor y se presenta en micrómetros en la pantalla. La función básica del VIBRAMETER es proporcionar un estímulo vibratorio cuya amplitud pueda ser determinada con exactitud. Los umbrales de percepción vibratoria pueden determinarse en cualquier punto del cuerpo, pero para simplificar la interpretación de resultados, se han definido determinados puntos de chequeo (dorso del metacarpiano del dedo índice, primer metatarsiano, tibia, etc.). • • • • • • Estímulo en frecuencia: de 100 a 120 Hz en intervalos de 2 Hz. Medida: de 0 a 399,9 pm. Instrumento de sobremesa. 5,5 Kg (30x27x9,5 cm) Precisión de la calibración: ± 3 % Norma: IEC 601-1 Norma EEC 93/42 El biotesiómetro VIBRAMETER clínico. IV se adquiere junto con su manual de uso para estudio Discriminador TACTICON Dispositivo neuroestesiómetro, discriminador táctil para el estudio de la neuropatía periférica subclínica en pies y manos. El dispositivo consiste en un disco de aluminio con 8 cilindros cuyas circunferencias varían desde 12,5 mm (nivel 0) a 40 mm (nivel 7). Disco de aluminio anodizado, con 8 cilindros del mismo metal con circunferencias entre 12,5 mm y 40 mm. Fabricado en USA. El dispositivo se adquiere con vídeo y manual de instrucciones. C) Exploración de los umbrales de sensibilidad a la temperatura y dolor13 ROLLTEMP Dispositivo para la exploración de la percepción de temperatura. Utiliza dos rodillos a dos niveles de temperatura predeterminados: 25°C y 40°C. Con una temperatura en la piel de 32°C, los rangos seleccionados (7°C por debajo y 8°C por encima) se consideran relevantes para discriminar la sensibilidad a la temperatura. Los rodillos permiten establecer rápidamente un mapa de las áreas de la piel con sensibilidad normal o anormal. Unidad base con dos cubetas reguladas por sistema Peltier, para lograr en los dos rodillos temperaturas de 25°C y 40°C respectivamente. Dos rodillos a temperatura fija. Marcado CE, fabricado en Suecia. Termómetro TEMPETT Termómetro infrarrojo ideal para lecturas rápidas de la temperatura de la piel sin entrar en contacto con la misma. El dispositivo se apunta directamente a la piel desde una distancia de 3 cm, entonces se pulsa un botón y la temperatura de la piel aparece instantáneamente en la pequeña pantalla. Opcionalmente se puede adquirir el termómetro con una sonda para medir la temperatura de los fluidos internos, aire, etc. Marcado CE, fabricado en Suecia SENSELAB MSA Thermal Stimulator Las pruebas sensoriales cuantitativas en respuesta a variaciones de temperatura, son esenciales para el estudio de neuropatías de fibras nerviosas de pequeño calibre (A - temperatura, dolor, presión/tacto - y C -dolor-). La discriminación de una amplia gama de temperaturas permite estudiar los umbrales de sensibilidad para cada uno de los receptores primarios (corpúsculos de Krause y Rufini, y terminaciones nerviosas desnudas), fibras sensoriales primarias y tracto espinotalámico lateral. El módulo de estimulación térmica no invasivo del sistema MSA incorpora unos termodos de nuevo diseño, con amplia capacidad de variación térmica y una excepcional distribución de temperatura sobre la superficie del termodo. Especificaciones : entre 10 °C ENTORNO INTERFACE RS232, 1,5 kV, 10 kV/us y 28 °C TERMODO Rango de temperaturas SOFTWARE BASE de 2 °C a 56 °C W 95/98; MSOffice con Access. PROGRAMA MoL Pentium 266 MHz o superior, 64 MB de RAM, HARDWARE adaptador AGP y acelerador gráfico con un mínimo de 4MB de memoria vídoe. MDD93/42/EEC y anexo IV NORMAS en SEMKO Velocidad de 0,1 - 5 °C / s Resolución 0,02 °C Area activa 25 mm x 50 mm EN ISO10993 Plata 925/1000 E N 60601.1 Material de contacto Rango a 1°C / s de 10 °C a 56 °C Biopsia nerviosa El nervio safeno externo, situado en el tobillo, es el nervio preferido para efectuar una biopsia nerviosa cutánea, aunque existen pocas indicaciones para utilizar esta técnica invasora. Las principales son los trastornos neuropáticos asimétricos y multifocales que producen un cuadro clínico de mononeuropatía múltiple.4 En el caso de la atrofia axonal, esta se puede cuantificar a través de una biopsia mediante la determinación del índice mielina/axón, por otro lado en el estudio de la alteraciones estructurales especifícasdel nodo de Ranvier, estas se suelen expresarse como el porcentaje de fibras mielínicas sin complejos axogliales, del total de fibras nerviosas mielinizadas. En la actualidad, las alteraciones axonales y del nodo de Ranvier, pueden cuantificarse por biopsia de nervio sural, y este tipo de estudio sólo es realizado con fines investigativos y poseen gran utilidad como “end point” durante los ensayos clínicos con nuevos medicamentos para el tratamiento de la PNP.12 En esta situación, la biopsia nerviosa puede ser útil como parte de un protocolo de investigación aprobado porque aportará una información crucial que no se puede obtener por otros métodos. TRATAMIENTO GENERAL DE LAS MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA PERIFERICA3 Para el dolor vinculado con la neuropatía diabética se ha recomendado en general la amitriptilina, 25 a 75mg en el momento de ir a dormir, a pesar de su buen resultado sobre el dolor, a menudo resulta un alivio drástico en el transcurso de 48 a 72 horas. Esta respuesta rápida contrasta con las 2 o 3 semanas requeridas para obtener un efecto antidepresor, con frecuencia los pacientes, atribuyen la mejoría a tener un anoche de buen dormir subsecuente a la amitriptilina , en comparación con las muchas noches previas de insomnio a con secuencia del dolor neuropàtico. Una somnolencia matutina de leve a moderada constituye un efecto adverso, el cual mejora generalmente con el tiempo o puede aminorarse con la administración de medicamentos varias horas antes de irse a dormir. Este fármaco debe interrumpirse de no presentarse una mejoría luego de cinco días de terapéutica. La desaprimina en dosis de 25 a 150mg /día parece tener la misma eficacia que a la amitriptilina. También se ha tenido interés en el uso con el mismo propósito del antiarrítmico mexilwatina en dosis en dosis de hasta 10 mg/kg/día. Para disminuir el dolor nervioso local se ha encontrado útil la capsainina, un irritante tópico, se suministra como crema (Zostrix 0.025%. Zostrix HP0.075%) para frotamiento en la piel sobre la región dolorida 2 a 4 veces al día. Para realizar la aplicación deben utilizarse guantes. , ya que la contaminación de las manos puede dar a lugar a malestar en caso de que la crema se ponga en contacto con los ojos o partes sensibles como los genitales. TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA AUTONOMA3 Se carece de un tratamiento consistentemente eficaz para la neuropatía autónoma diabética. Manejo de la hipotensión La mejor manera de tratar la hipotensión ortostática, la cual se desarrolla como resultado de la pérdida de los reflejos posturales, es hacer que el paciente duerma con la cabecera de la cama elevada, evitar ponerse de pie bruscamente y utilizar medias elásticas o los trajes a presión. En ocaciones es preciso expandir la volemia como en otras formas de hipotensión ortostática, con la administración de fludrocortisona(un mineralocorticoide), a dosis de 0.2 a 0.3mg/dja. Manejo de la sastroparesia: La metoclopramida ha demostrado alguna ayuda de corto plazo en el tratamiento de la gastroparesia diabética, pero su eficacia parece disminuir con el tiempo. Es un antagonista de la dopamina con efectos antieméticos centrales, así como una acción colinèrgica para facilitar el vaciado gástrico. Puede administrarse: VÍA Intravenosa Oral DOSIS 10mg tres o cuatro veces al día 30 minutos antes de las comidas o al ir a dormir 20mg de metoclopramida líquida antes del desayuno y de la cena Sin embargo la somnolencia, la inquietud, la fatiga y la lasitud constituyen efectos adversos frecuentes además de manifestarse tardía mente discinesia y los efectos extrapiramidales. En cambio con el uso de la cisaprida a lOmg, 3 o 4 veces al día, puede mejorar la velocidad del vaciado gástrico de los líquidos y los sólidos en razón de sus acciones colinèrgica y antiserotoninérgica. Parece tolerarse mejor y producir menos efectos adversos en el sistema nervioso central que la metoclopramida, pero en algunos pacientes puede ocasionar un incremento molesto de la frecuencia de la defecación: La eritromicina parece enlazar a los receptores de la motilina en el estómago y se observa que mejora el vaciado gástrico en dosis de 250mg, tres veces al día. Manejo de la diarrea: La diarrea concomitante con la neuropatía autónoma responde a veces a la terapéutica con antibióticos de amplio espectro, si bien a menudo existe un remisión espontánea, la diarrea diabética refractaria con frecuencia se acompaña con deterioro del control esfmteriano e incontienencia fecal. La incontinencia fecal puede ser aliviada con: MEDICAMENTO Loperamida Difenoxilato con atropina Tintuta de paregórico o codeina DOSIS 4 a 8mg. Diarios Dos tabletas hasta cuatro veces al día Tabletas de 60mg en casos intensos Se ha informado que la clonidina aminora la diarrea diabética, pero su tendencia a disminuir la tensión sanguínea en estas pacientes, quienes ya presentan una neuropatía autónoma y alguna evidencia de hipotensión, a menudo limitan su utilidad. Manejo del vaciamiento vesical El betanecol en dosis de 10 a 50 mg tres veces al día en ocaciones mejora el vaciado de la vejiga urinaria atónica. Se informa que la descompresión de la vejiga distendida mediante un catéter mejora su función y se informa considerable beneficio después de la escisión quirúrgica del esfínter interno de la vesícula. Manejo de la impotencia o disfiinción eréctil La inyección local de papaverina o de alprostanil(PGEi) en el cuerpo cavernoso provoca una erección peneana en presencia de un suministro sanguíneo adecuado. Esto ayuda a diferenciar las incapacidades eréctiles debidas a causas neuropáticas de las que no responden por causa de alguna vasculopatía. Recienemente la EDA aprobó dos intervenciones terapéuticas para el tratamiento de la disfunción eréctil: 1.- Alprostanil: El alprostanil es una prostaglandina El, mediante su instilación intranueral en el pene se ha obtenido una tasa de éxito de 60% debido a sus propiedades vasoactivas directas. 2.-Sildenafíl: Un fármaco que ha obtenido considerable atención de los círculos científicos y de la prensa común, es el sildenafil (Viagra), el cual puede administrase en tabletas por vía oral antes de la actividad sexual. El sildenafil no produce por sí mismo las erecciones, pero las facilita mediante la inhibición selectiva de la enzima fosfodiesterasa tipo 5(PDE-5), la cual remueve un promotor crítico déla actividad eréctil, el monofosfato cíclico de guanosina cGMP el que, a su vez, relaja el músculo liso del cuerpo cavernoso para permitir el ingreso de sangre en el pene engurgitado. Al inhibir la PDE-5 el sildeafil facilita y conserva la erecciones mediente el sostenimiento de concentraciones eficaces del cGMP. La dosis recomendada en la mayoría de los pacientes consiste en una tableta de 50mg tomada aproximadamente una hora antes de la actividad sexual . el efecto máximo se obtiene de 2.5 a 2 hrs. Y un efecto residual durante 4 hrs. La dosis máxima recomendada es de lOOmg. Se informan pocos efectos adversos : cefalea leve transitoria, bochornos, dispepsia y alguna alteración de la visión del color, en particular con la dosis de lOOmg. No hay priapismo o aumento de la lívido. Debido a la acción potenciadora del sildenafil sobre los efectos hipotnesores de los nitratos, su administración se encuentra contraindicada en los pacientes bajo tratamiento con nitratos orgánicos de cualquier tipo. Los pacientes con Diabetes Mellitus , quienes utlizan el sildenafil informan de una mejoría de 50 a 60% de la función eréctil. Toda vez que el sildenafil, al igual que el alprostadil, presenta eficacia limitada en presencia de una insuficiencia vascular intensa se requieren experiencias clínicas adicionales para determinar su eficacia relativa en los pacientes ancianos con diabetes tipo 2, ya que en éstos la insuficiencia vascular puede constituir un factor importante de la disfunción eréctil, en contraste con los pacientes más jóvenes con diabetes tipo 1 en quienes por lo general el factor predominante está representado por la neuropatía. La terapéutica externa con vacío (Erec-Acid System) representa un tratamiento no quirúrgico que consistente en un cámara de succión operada por una bomba manual para crear un vacío alrededor del pene. Esto succiona sangre al interior del pene , con el fin de producir una erección, la cual se conserva mediante un anillo de tensión especialmente diseñado , mismo que se inserta alrededor de la base del pene y puede conservarse en si sitio durante 20 a 30 minutos. En vista de los desarrollos recientes en los criterios no quirúrgicos para la terapéutica de la disfúnción eréctil, es posible que en el futuro resulten menos comunes los intentos para la colocación quirúgica de implantes o prótesis péncanos.3 TERAPEUTICA MAS MECIENTE PAMA EL ALIVIO BEL DOLOR POR NEUROPATÍA DIABÉTICA TRATAMIENTO DEL DOLOR Es importante tomar en cuenta que el dolor es por definición un evento multidimensional, neuropsíco-físico y sociocultural, que trasciende al paciente impactando a la familia y a la sociedad, a fin de brindar un tratamiento enfocado a las variables que lo determinan, tales como su etiología y su fisiopatología. De seta forma se obtendrán las pautas para un manejo apropiado, atendiendo a la forma de terapia individualizada, y total, apegándose a un protocolo de manejo conocido y validado por el grupo tratante o de los sugeridos por los organismos internacionales encargados de normar el tratamiento del dolor. Para el manejo del dolor se consideran las características del equipo médico, el tipo de paciente y familia, así como la clase de institución y recursos conque se cuenta; se evaluará la variedad del dolor, sitio y extensión de lesión, la existencia de espasmo muscular reflejo, posiciones obligadas, condiciones médicas preexistentes, implicaciones de otros órganos o aparatos o sistemas por causa directa e indirecta del padecimiento, y consideraciones no orgánicas previas tales como la ansiedad, depresión o trastornos mixtos. Dado que existe un gran número de alternativas y posibilidades terapéuticas, mencionare sólo las más frecuentes: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • Analgésicos no opiáceos • Opiáceos • Coadyuvantes Rutas de Administración: Analgésicos opiáceos Analgésicos no Opiáceos Oral Rectal Oral Rectal Parenteral Otros Transdérmica Intranasal Analgesia Intrapleural Adyuvanes (neuromoduladores) Analgesia controlada por el paciente Anestésicos locales Intracraneal Epidural Infiltración local Infiltración a plexos nervios periféricos o Parenteral Subcutánea Intravenosa(bolos o infusión) Intramuscular ANALGÉSICOS NO OPIACEOS Los analgésicos no opiáceos, por mucho tiempo denominados AINES, constituyen un enorme grupo heterogéneo de compuestos de diferentes estructuras químicas que comparten ciertas propiedades farmacológicas y terapéuticas: antitérmicas, antiinflamatorias y analgésicas, dependiendo de la familia ala que pertenezcan. La selección de los AINES, en diversos síndromes dolorosos secundarios a diversas patologías, está supeditada a varios factores de riesgo como:16 • Edad. Con respecto ala edad, las precauciones se deben redoblar sobre todo en los extremos de la vida. Por ejemplo en lo niños siempre se recomienda evitar en lo posible e ácido acetilsalicilico por su interferencia con las plaquetas y su relación con el síndrome de Reye. En el caso de los ancianos puede haber modificaciones en el flujo sanguíneo hepático y tisular, además alteraciones renales como cambios en la velocidad de filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y excreción tubular todos estos factores intervienen en el comportamiento de los analgésicos no opiáceos.16 • Tolerancia en el aparato digestivo. Una de la razones por la que el empleo de los AINES es restringido tiene que ver con sus efectos secundarios sobre el aparato digestivo, que va desde la producción de enfermedad ácido-péptica hasta el sangrado de tubo digestivo, las cuales están íntimamente ligadas a sus acciones antiinflamatorias. • Efectos secundarios sobre el riñón. En cuanto a nefrotoxicidad, se les ha atribuido el efecto que las prostaglandinas tienen sobre la regulación del metabolismo hídrico en cuanto a la excreción renal; al inhibirla, ésta puede afectar la nefrona. Asimismo, se ha asociado a nefritis intersticial crónica secundaria, por lo que se recomienda una escrupulosa vigilancia, ya que todos ellos en menor o mayor grado pueden producir esta patología con su empleo crónico. • Efectos secundarios sobre hígado. Como se sabe a dosis altas ciertos AINES pueden tener efectos hepatotóxicos, por ejemplo el paracetamol y la fenacetina a dosis de 10 a ISmgrs. aunque estas dosis están lejos de las que se emplean clínicamente. Sin embargo, debe tenerse extremada precaución en pacientes con evidencia o sospecha de disfunción hepática. • Efectos secundarios sobre médula ósea. Mucho se ha discutido sobre la posible agranulocitosis y anemia aplástica, que se atribuye a algunos AINES como al metamizol, fenilbutazonas, indometacina y los salicilatos. Aunque resulta raro observar alguna de esta patologías atribuibles a los mismos, su potencial de toxicidad ha merecido un pronunciamiento d ela Internacional Agranulocitosis and Aplastic Anemia Study Group. Se ha reportado riesgo máximo en exceso de 5.7 caos pro millón de usuarios, con exposición de cinco meses. Es indudable el beneficio y la eficacia del empleo de los analgésicos de tipo AINES, sin embargo, su utilización de be ser racional, ya que sus efectos adversos pueden ser deletéreos; por sus características farmacológicas, actúan no sólo en el SNC o en los receptores periféricos, sino en toda la economía, motivo por el que siempre se prescriben atendiendo todas las variables a fin de conseguir un perfil de seguridad basado en el tipo, tiempo de uso y dosis del fármaco, la ruta de administración y régimen de prescripción, edad, estado físico, patología de base, tipo e intensidad del dolor y costos. ANALGÉSICOS OPIACEOS Los analgésicos opiáceos incluyen los derivados del opio, la morfina y codeína, así como los hipoanalgésicos sintéticos y semisintéticos derivados de la morfina. Por su potencia, diversidad y características farmacológicas resulta una alternativa útil para el alivio del dolor. A pesar de ser una buena alternativa para el alivio del dolor, los analgésicos opiáceos también tienen efectos adversos, dichos efectos podrían ubicarse a dos niveles: 1. Efectos sobre el sistema nervioso central 2. Efectos periféricos. Efectos adversos sobre el SNC Exitatorios(dosis bajas): • En el hipotálamo, centro termorregulador, se puede encontrar hipertermia a altas dosis administradas en forma crónica, inclusive convulsiones. • En el hipocampo, médula y su8stancia gris pariacueductal, núcleos de la línea media y centro del vomito se produce analgesia, supresión de los reflejos de huida por activación de la inhibición descendente, acción emética y efecto temprano. • Afecta a los núcleos oculomotores, núcleos autonómicos accesorios de los nervios oculomotores y núcleo de Edinger Westphal produciendo miosis. Inhibitorios: • Hipotálamo, centro termorregulador: disminución de la temperatura y depresión. • Tallo cerebral, bulbo, centro respiratorio: depresión respiratoria, inclusive a bajas dosis, sedación, del centro de la tos, del vómito y simpático, producen efecto antitusivo, emesis efecto tardío, inhibición del reflejo de respuesta a la estimulación, analgesia e inhibición del reflejo de huida. • Médula espinal, proyecciones tálamo-corticales a las áreas de asociación de la corteza cerebral, lóbulo frontal, sistema límbico: Analgesia. Efectos adversos en órganos periféricos • Tubo digestivo. Aumento del tono del músculo liso: vesícula biliar, a este nivel se puede encontrar con tracción del músculo de la vesícula biliar y del esfínter de Oddi, con los consecuentes cólicos vesiculares. • • • • Intestino. Contracciones segmentarias responsables de la constipación. Estómago. Con frecuencia se observa contracción pilórica y vaciamiento gástrico demorado. Sistema Urinario. En los ureteros hay constricción, sobre vejiga contracción del músculo y esfínter vesical, con retención urinaria. Reducción del tono del músculo liso vascular. Hipotensión ortostática o bien efectos neurovegetativos centrales, respiración, bradicardia, hipotensión; o bien taquicardia y aumento del gasto cardiaco con otros opiáceos. Otros efectos colaterales, aunque menos frecuentes, pueden ser: mioclonias, convulsiones, alucinaciones, confusión, disfunción sexual, trastornos del sueño-vigilia y prurito.17 Dos de los efectos más temidos de los opiáceos, además de la depresión respiratoria, es la tolerancia y la dependencia, sin embargo, bien elegidos, dosificados y suministrados por la ruta de administración correcta, son eficaces y pueden tener un amplio margen de seguridad y en caso de descontinuar los opiáceos, se deben sustituir pro otros mediante dosis equianalgésicas, o bien la reducción hasta de un 75% de la dosis total a fin de evitar el síndrome de supresión o abstinencia. COADYUVANTES O CO-ANALGESICOS El concepto reciente de administrar junto con los analgésicos opiáceos o no otros fármacos considerados como no analgésicos, ha permitido un empleo más racional de los recursos terapéuticos farmacológicos empleados en el alivio del dolor. Entre otros se han empleado: • • • • # • Ansiolíticos. Antidepresivos. Neuromoduladores. Corticosteroides. Neurolépticos. Psicoestimuladores. Fármacos coadyuvantes o co-analgésicos • Relajantes musculares. • Anestésicos locales. • Ketamina. • Betabloqueadores. • Antihistamínicos • Alfa 2 agonistas. • Otros. y en el caso de los dolores de tipo neuropàtico, entre los fármacos más frecuentemente usados están: • Antidepresivos tricíclicos. Han sido ampliamente empleados para el alivio del dolor neuropàtico. Entre ellos se encuentra la amitripíilina, la clorimipramina y la disipramina, y en menos proporción, los antidepresivos tetraciclícos. Los antidepresivos tricíclicos pueden atenuar el dolor a través del bloqueo de la captación de aminas biogénicas en la sinapsis y del incremento de los efectos como la serotonina y su recaptura, así como sobre la noradrenalina, liberadas por las neuronas moduladoras del dolor. • Anticonvulsivantes. A partir de que éstos fueron empleados por su potencial efecto neuromodulador, se han indicado cada vez más en el manejo del dolo neuropàtico; también se han observado notables avances desde el uso de la fenitoina, la carbamazepina, el valproato y la oxcarbamazepina, empleados solos o combinados, con éxito variable. Actualmente con la inclusión de los neuromoduladores se ha mejorado notablemente el alivio del dolor neuropàtico, principalmente con la gabapentina por su potencia y eficacia, y por tener menores efectos secundarios, mismos que se observan con frecuencia al emplear los anteriores fármacos. M ecanismo de acción de los neuromoduladores Estos mecanismos de acción actúan: Sitio de acción • • • • • • Sobre los canales de sodio Na+ Sobre el canal de calcio Ca++ Receptores GABA Sobre el metabolismo del GABA Receptores de glutamato Metabolismo del glutamato Medicamento Fenitoina, carbamazepina, lamotrigina. Gabapentina, Valproato, etosuximida. Barbitúricos, benzodiazepinas. Gabapentina, valproato, tiagabina, bigabatrina. Feibamato, topiramato. Gabapentina y carbamazepina. La tabla anterior muestra los mecanismos que hasta el momento se han identificado , sin embargo se ha postulado que algunos de estos fármacos pueden actuar en más de un sitio de los descritos. En la última década se han diseñado propuestas terapéuticas audaces y muy efectivas que permiten reducir la cantidad de fármacos empleados por las rutas tradicionales, y otras que han innovado las técnicas de alivio del dolor. Numerosos reportes sugieren las vías sublingual, nasal, subcutánea, transdermica, intrapleural, perineural y la cada vez más empleada analgesia espinal con sus dos modalidades, peridural e intratecal. De igual forma, con la existencia de tecnología avanzada podemos disponer del empleo de bombas de infusión electrónicas, mecánicas y elastoméricas que abaratan el costo de la analgesia. GABAPENTINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR NEUROPATÍA DIABETICA Desgraciadamente, no existe un tratamiento totalmente eficaz, como lo demuestra la gran cantidad de fármacos empleados, por ejemplo: los antidepresivos tricíclicos, lidocaína, carbamazepina, fenitoína, capsaicina, AINES, opiáceos, inhibidores de la aldosa reductasa, etc. La gabapentina es una sustancia inicialmente usada como coadyuvante en el tratamiento de crisis convulsivas parciales con o sin generalización, en adultos y niños mayores de 12 años, pero actualmente por su potencia, eficacia y por tener menores efectos secundarios, se ha incluido en el tratamiento del dolor neuropàtico, mejorado notablemente el alivio de este último. Propiedades farmacológicas de la gabapentina La gabapentina(ácido acético 1-aminometil cicloexano),inicialmente diseñado para actuar como agonista de receptores gabaérgicos, es análogo estructural del ácido gamma-aminobutírico constituido por una molécula de GABA unida a un anillo ciclohexano lipofilico, altamente liposoluble. A pesar de su relación con el GABA, la gabapentina no interactúa con los receptores GABA, no se metaboliza a una molécula agonista y no inhibe la recaptura o degradación del GABA. Al parecer interactúa con un sitio de acción nuevo en las neuronas corticales asociado al sistema L transportador de aminoácidos en la membrana celular de las neuronas. Según los estudios neurofisiológicos, la gabapentina disminuye la alodinia evocada por estímulos mecánicos, así como la hiperalgesia térmica y mecánica. Aunque no tiene efecto sobre el umbral de respuesta en los nociceptores aferentes primarios, es capaz de inhibir la respuesta de neuronas medulares a la estimulación repetida de fibras C. Así mismo, evita la sensibilización de las células nociceptivas localizadas en la lámina I de la médula espinal. Los trabajos científicos en animales y seres humanos revelan un amplio espectro de indicaciones en síndromes dolorosos neuropáticos y otras enfermedades neurológicas. En la neuralgia post-herpética disminuye la intensidad de dolor. En neuropatía diabética ejerce una actividad ejerce una actividad analgésica significativa y comparable a amitriptilina. Tales hallazgos sugieren efectos terapéuticos en diversas formas de neuropatía dolorosa. Trabajos preliminares han probado su utilidad en neuropatía asociada a cáncer, distrofia simpática refleja(síndromes complejos regionales) y neuralgia del trigémino.21 También es una alternativa prometedora para mejorar algunos síntomas relacionados con esclerosis múltiple como dolor de origen central y espasmos musculares dolorosos. En temblor esencial, ofrece beneficios similares a propanolol, uno de los agentes más empleados en esta enfermedad. La gabapentina se absorbe bien por vía oral y se distribuye ampliamente en el organismo, cruza la barrera hematoencéfalica y sus concentraciones en el líquido cafalorraquídeo son alrededor de 20%. Nos e metaboliza en el organismo y se excreta en al orina. Su vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. En modelos experimentales, la administración endovenosa de gabapentina bloquea los canales de sodio en los axones. De esa manera evita la aparición de descargas ectópicas en los nociceptores aferentes primarios lesionados. No obstante, tales efectos no han podido se replicados cuando es utilizada por vía oral, por lo que dicho beneficio es discutible en el contexto clínico. La gabapentina esta contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma, insuficiencia renal, discracias sanguíneas, durante el embarazo y la lactancia. Los antiácidos disminuyen su absorción. El alcohol y otros depresores del sistema nervioso central aumentan sus efectos sedantes. El uso concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones séricas de medicamentos como la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o valproato.18 Efectos secundarios de la gabapentina Los más frecuentes si los hay serán: ataxia, nistagmo, somnolencia, fatiga, mareo, mialgias, temblor, visión borrosa y diplopia. Los menos frecuentes: amnesia, depresión, irritabilidad, cambios en el estado de ánimo. Los más raros son: astenia , sequedad de boca y garganta, disartria, dispepsia, diarrea, náuseas, vómito, cefalea, insomnio, dificultad para pensar, acufenos, aumento de peso, hipotensión, rinitis y leucopenia.18 Dosificación de la gabapentina La dosis efectiva de gabapentina en pacientes pediátricos desde los 12 años de edad es de 25 a 35 mg/kg/día VO en dosis fraccionadas 3 veces al día. El ajuste de la dosis efectiva puede requerir más de 3 días mediante la administración de lOmg/kg/día VO el primer día, 20mg/kg/día VO el segundo día y 30 mg/kg/día VO el tercer día. En estudios clínicos de larga duración, dosis de hasta 40 a 50 mg/kg/día han sido bien toleradas. No es necesario medir la concentraciones de gabapentina en el plasma para optimizar su dosis. Si se interrumpe la administración de gabapentina, debe efectuarse gradualmente durante un periodo mínimo de una semana. En pacientes adultos la dosis inicial es de 900 mg/día en tres dosis divididas, se puede ajustar la dosis si es necesario, en base a la respuesta obtenida, hasta una dosis máxima de 3600 mg/día. En el caso de pacientes con función renal comprometida o que estén bajo tratamiento por diálisis se recomienda ajustar también la dosis, esto de acuerdo a la depuración de creatinina lo cual se muestra en la siguiente tabla:1 Dosis de mantenimiento de gabapentina en adultos en base a la función renal Dosis diaria totala mg/día pro VO Función renal, Depuración de Creatinina(ml/min.) 900 2400 4800 1200 3600 > 80 2400 600 600 1200 1800 50-79 300 600 300 900 1200 30-49 150b 300 300 600 600 15-29 150b 150b 150b 300 300 < 15 a La dosis diaria se debe administrar 3 veces al día. Las dosis empleadas para tratar a pacientes con funcionamiento renal normal ,es decir con depuración de creatinina > 80ml/min, será de 900 a 4800mg/día. Se recomienda disminuir las dosis en pacientes con disminución de la función renal, es decir con depuración de creatinina < 79ml/min. b Administrar 300mg cada tercer día. En pacientes que se encuentran en hemodiálisis y que han recibido gabapentina, se recomienda una dosis de inicio de 300 a 400mg, a continuación 200 a 300mg, 4 horas después de la hemodiálisis.1 Estudio de los efectos de gabapentina sobre el dolor por neuropatía diabética Uno de los principales desafíos terapéuticos para el médico cosiste en reducir el dolro que acompaña algunas variedades focales y difusas de neuropatía diabética, presente sobre todo en la polineuropatía sensitivo motora. Las estrategias tradicionales consisten en el uso de antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes clásicos como carbamazepina, ácido valproico y fenitoína. No obstante, la frecuente aparición de efectos colaterales con los compuestos tricíclicos y la respuesta impredecible con los anticonvulsivantes genera con mucha frecuencia frustración entre los profesionales de la salud. Otros agentes como el tramadol y la capsaicina han sido empleados con éxito variable. Por ello desde haces unos años fueron propuestas otras alternativas, entre las cuales se destaca gabapentina. De echo, al menos dos ensayos clínicos controlados a gran escala respaldan su uso clínico. I. el primero de ellos, realizado por el Doctor Miroslav Backonja de la Universidad de Wisconsin y un grupo multicéntrico de colaboradores demostró la eficacia del compuesto en pacientes diabéticos con neuropatía dolorosa en 1998.21 Dicho estudio, el cual se presenta a continuación pretende demostrar que la gabapentina es eficaz en el tratamiento del dolor neuropàtico diabetògeno.15 El diseño es adecuado para este objetivo: • • • • • • • Objetivo. Evaluar el efecto de la gabapentina sobre el dolor asociado a la neuropatía periférica diabética. Diseño. Estudio aleatorizado a doble ciego, controlado con placebo. Seguimiento de 8 semanas. Emplazamiento. Pacientes ambulatorios de 20 dispensarios estadounidenses. Población de estudio. 165 sujetos con historia de dolor moderado-grave atribuible a la neuropatía diabética y con antigüedad de dolor de 1-5 años). Intervención. Placebo(84 participantes) o gabapentina en monoterapia a dosis de 900mg/día en la primera semana hasta 3600mg/día entre la cuarta y octava semana de tratamiento(81 participantes). Medición del resultado. La principal medición se basa en la severidad del dolor cuantificado subjetivamente mediante una escala visual análoga de 11-point Likert scale en la cual la persona calificaba su dolor entre 0 puntos (ningún dolor) hasta 10 puntos (máximo dolor posible). También se midió la interferencia que el dolor producía en el sueño y distintos aspectos sobre el dolor, y la calidad de vida y los estados de ánimo, mediante distintos cuestionarios ya validados previamente por otros estudios (SF-MPQ o Short-Form McGill Pain Questionaire Visual Analogue Scale, SF36-QOL o Short From-36 Quality o f Life Questionaire, POMS o Profile o f Mood States, etc.). También se valoró el uso de fármacos que pudieran interferir con el estudio. Resultados principales. 81 pacientes recibieron tratamiento con gabapentina y 84 placebo. Terminaron el estudio el 83% de los pacientes con gabapentina y el 80% del grupo placebo. Inicialmente ambos grupos tenían similares niveles de dolor (las medias del grupo de la gabapentina y el placebo fueron, respectivamente, de 6,4 y 6,5). Al final del estudio, el grupo de la gabapentina presentaba menor puntuación de dolor (3,9 frente a 5,1; p < 0,001). También se obtuvieron mejores resultados en las demás mediciones de aspectos relacionados con el dolor. Así, el grupo de la gabapentina presentó menor interferencia del sueño (p < 0,001), menores puntuaciones en otras escalas de dolor (SF-MPQ) (p < 0,001) y mejor calidad de vida (SF36-QOL) (p = 0,03). El grupo de gabapentina presentó, respecto al placebo, un mayor número de los siguientes efectos secundarios: mareos (24 frente a 5%; p < 0,001), somnolencia (19 frente a 5%; p = 0,003) y confusión (8 frente a 1,2%; p = 0,06). Así mismo, determinaron la percepción subjetiva del tratamiento por parte del paciente y los médicos por medio de escalas de impresión global especializadas (Patient Global Impresión o f Change y Clinical Global Impresión o f Change), en las cuales era consignada la respuesta en una de siete categorías que oscilaban entre mejoría satisfactoria y empeoramiento del dolor. Después de ocho semanas de tratamiento, los investigadores observaron en el grupo asignado a gabapentina disminución en al intensidad del dolor. Los valores promedio, que al inicio del estudio eran 6.4 puntos en la escala visual análoga, descendieron a 3.9 puntos. Es decir, una disminución en 2.5 puntos. Por el contrario, la diferencia en los participantes asignados a placebo apenas fue de 1.5 puntos: el promedio inicial era de 6.5 puntos pasó a 5.1 puntos cuando finalizó el protocolo. En una de las subescalas del SF-MPQ, que evaluaba la intensidad presente del dolor, 21% de los sujetos asignados a gabapentina manifestaron desaparición completa del dolor. En las escalas de impresión global, la respuesta con gabapentina también resultó mejor: 60% de los voluntarios expuestos presentó mejoría moderada. Así mismo, el impacto en la calidad de vida y el estado de ánimo favoreció al medicamento en relación con placebo. Entre las participantes tratados con gabapentina, sólo 7 fueron retirados debido a la presencia de efectos adversos. Los más comunes incluyeron mareo, somnolencia, molestias gastrointestinales y astenia. De acuerdo al estudio anterior, el tratamiento con gabapentina puede ser eficaz en el tratamiento del dolor asociado a la neuropatía periférica diabética y sus consecuencias, mejorando la calidad de vida de los pacientes diabéticos.15 II. En otro ensayo clínico reciente, científicos del Veterans Affairs San Diego Healthcare System dirigidos por el doctor Candis M. Morello, confirmaron la utilidad de gabapentina en 1999.21 En este ultimo estudio, de diseño aleatorio, cruzado y doble ciego, incluyó 28 veteranos con neuropatía diabética dolorosa asignados a dos grupos de intervención con amitriptilina(25 a 75mg/día) o gabapentina(900 a 1800mg/día). Para evaluar la intensidad del dolor emplearon el Sistema de Evaluación de la Escala del áo\or(Pain Scale Rating System). En este sistema, el enfermo lleva un registro diario de la severidad de lo síntomas, utilizando una serie de 13 términos preseleccionados, desde “ninguno” hasta “extremadamente intenso”. En una fase subsiguiente, dicha calificación fue convertida a una escala numérica para realizar el análisis estadístico. Por su parte, los médicos aplicaron la Escala de Evaluación Global(G/oóa/ Rating Scale), en la cual anotaban su opinión sobre el grado de alivio del paciente(completo, bastante, moderado, leve, ninguno o peor). Después de analizarlos resultados se probo que el efecto terapéutico de amitriptilina es comparable, sin diferencia significativa entre ambos. Durante el tratamiento con ambos medicamentos, la severidad de los síntomas paso del término moderado a el rango entre leve y débil. Un beneficio similar fue observado por los médicos, quienes encontraron alivio completo en 5% de los pacientes con ambos compuestos, bastante mejoría en 24% de los sujetos asignados a gabapentina y 19% que recibió amitriptilina. En total, el 52% de los pacientes con gabapentina y el 67% con amitriptilina experimentó alivio total, bastante o moderado. Los resultados de estos dos ensayos clínicos controlados revelan sin lugar a dudas la eficacia y seguridad de gabapentina en neuropatía diabética. De esa manera confirman las conclusiones de trabajos previos y abren la gama de posibilidades terapéuticas para pacientes que padecen dicha enfermedad. TERA PIA NUTRICIONAL Esta terapia ha sido más estudiada en Europa10 y consiste en la administración de: • Vitaminas del grupo B: Hay un grupo de vitaminas B que son útiles para tratar la neuropatía diabética. Estas incluyen biotina, colina, inositol, y tiamina. Las vitaminas B parecen mejorar la función del nervio. • El ácido alfa-lipoico también se ha estudiado en Europa. Puede ayudar a proteger los nervios de la inflamación. • El ácido gamma-linoléico ha revertido el daño del nervio en algunos diabéticos. Terapia con Pirofosfato de Tiamina. Hablando de vitaminas del grupo B, el pirofosfato de Tiamina o Cocarboxilasa es un elemento básico que el organismo necesita y no puede producir ya que lo obtiene de los alimentos, dicha sustancia es utilizada por las células, particularmente en las mitocondrias como materia prima para obtener energía. Cuando un paciente es diabético, y se afecta su sistema nervioso, cada una de las células o axones de las células nerviosas disminuyen su capacidad de mantener la energía y por eso al paso del tiempo estas van perdiendo su revestimiento de mielina. En el paciente diabético, como ya sabemos, las células de su tejido nervioso pueden estar dañadas ya que no hay un buen intercambio de iones, o pueden estar muy o afectadas por las descompensaciones de glucosa, pero cuando se le ofrece el Pirofosfato de Tiamina en forma inyectada intramuscularmente, el paciente se ve muy beneficiado, ya que con este las células tendrán la capacidad de recibir energía rápidamente y poder hacer su autoreparación. La Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina en forma estable y líquida fue desarrollada en México por los doctores mexicanos Alcázar & Manuell(1950 a 1960). Hoy en día las hijas de estos grandes médicos, Susana Alcázar (X2®) y Magali Manuell (Carzilasa®) han continuado con los protocolos, elaboración y comercialización de la Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina, ellas han reportado que los protocolos incluyen la NO-APLICACIÓN de insulina ni toma de hipoglucemiantes orales, únicamente ejercicios, dieta y aplicación de la Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina. Y los resultados son los expresados anteriormente más una disminución de la glucosa en sangre. Por lo tanto ellas han asegurado que la Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina, también puede ser considerada como un hipoglucemiante. La Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina es muy útil para los pacientes que sufren de algún tipo de neuropatía, particularmente el diabético que sufre de una neuropatía periférica y se pueden beneficiar tanto al diabético tipo 1 como el tipo 2, los problemas neuríticos suelen ser muy intensos, así que hay mucho campo de acción para la Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina. Al aplicar la Cocarboxilasa o Pirofosfato de Tiamina directamente el organismo no requiere metabolisarlo, porque pasa directamente al torrente sanguíneo y luego a las células sin ninguna conversión metabòlica y entonces la reparación celular es efectiva y existe una regeneración nerviosa haciendo que la neuropatía sea reversible. En general cuando al paciente diabético le falta el complejo B (B l, B2, B6, B12, B16), se produce cansancio físico, fatiga, dolor neurítico e irritabilidad o mal humor, cuando se le administra el complejo B, este se siente bien, ya que con este mejora su estado de ánimo y su energía física. Clínicamente se han obtenido los resultados anteriores utilizando el Pirofosfato de Tiamina o Cocarboxilasa en dosis de 2 mi intramusculares diarias por tres días, pero deben adecuarse las dosis y tiempos de aplicación dependiendo de glucosa en sangre, edad del paciente, sobrepeso y tiempo de tener diabetes. Se recomienda que la Cocarboxilasa sea también aplicada a los diabéticos recientemente diagnosticados ya que se sabe que la diabetes, principalmente en la diabetes tipo 2, se manifiesta muchos años después de que esta ya comenzó a desarrollarse sin que el paciente se diese cuenta. ALTERNATIVAS NO FARMACOLÓGICAS Además del uso combinado de analgésicos y coadyuvantes, podemos existen otras alternativas que pueden usarse en conjunto para el alivio del dolor como: • TENS(Estimulación Eléctrica Transcutánea) • Estimulación medular. • Cirugía ablativa o neuroaumentativa • Medicina física y rehabilitación • Terapia psicoafectiva. • Otras. # Relajación y autohipnosis. • Combinación de dos o más de las anteriores. • Biorretro-información eléctrica neural: cerebral • Imaginería. o • Acupuntura y electropuntura. Finalmente, la elección de los fármacos y/o técnicas antiálgicas dependerá de la consideración de todas la variables comentadas, buscando en todo momento aliviar el dolor sin causar mayor daño. M ANEJO BE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA EN PEDIATRIA E l tratamiento específico del padecimiento consiste en dieta, insulina y ejercicio, mientras que el tratamiento sintomático incluye el control del dolor neuropático, para lo cual existen varios medicamentos ya estudiados, entre ellos están. 1. Neuromoduladores: Como los derivados tríciclicos, cuya acción consiste en inhibir la recaptura de la serotonina(5hidroxitriptamina). 2. Anticonvulsivantes: Del tipo de la carbamazepina y de la gabapentina, las cuales se utilizan como estabilizadores de membrana impidiendo las descargas neuronales. 3. Opioides débiles: como tramadol, que se emplea como narcótico de puente en espera de la respuesta a los neuromoduladores y anticolvulsivantes. Respecto al tratamiento inespecífico se puede recurrir al uso de: 1. 2. 3. 4o 5. 6. 7. 8. Inhibidores de aldosarreductasa. Gangliosidos. Pirofosfato de Tiamina o Cocarboxilasa. Mioinositol. Ácido linoleico. Aminoguanidina. N. Acetil L. Carntina. Inmunoglobulina humana. Las técnicas invasivas como los bloqueos nerviosos y cirugía, no están indicadas en pacientes pediátricos. El tratamiento psicológico es indispensable para el paciente diabético en pediatría, quien comúnmente sufre pérdida de la autoestima y puede desarrollar un instinto suicida. Asimismo, en el niño con enfermedad crónica de este tipo no es posible recuperarlo y llevarlo a un estado óptimo de bienestar mientras no se dé atención a su estado anímico. Las técnicas de relajación, de retroalimentación, de autohipnosis cognitivo-conductuales que se utilizan en esta clase de pacientes son imprescindibles. Finalmente, cabe mencionar que el trabajo conjunto de los médicos y de profesionales del campo de la psicología tienen el reto de curar el cuerpo, pero también el alma de los niños con neuropatía diabética.2 CONCLUSIÓN CONCLUSIÓN El dolor por neuropatía diabética afecta no solo al paciente sino también puede tener impacto sobre la familia y la sociedad; y a pesar de existir actualmente un gran número de alternativas y posibilidades terapéuticas para su manejo, todavía no se tiene un tratamiento consistentemente eficaz para su alivio. Aproximadamente el 10% de los pacientes diabéticos tiene neuropatía en el momento del diagnostico y la incidencia aumenta a 60% a los 25 años de padecer diabetes principalmente cuando los niveles de glucosa en sangre han sido mal supervisados. El riesgo de desarrollar la neuropatía aumenta con el tiempo que se padece diabetes o puede desarrollarse en etapas tempranas cuando hay predisposición genética y afortunadamente en algunos casos el daño al tejido nervioso en la neuropatía diabética no siempre es permanente. Para el dolor vinculado con la neuropatía diabética, en los últimos años se ha recomendado la amitriptilina, administrada en el momento de ir a dormir, pero esto resulta ser un alivio drástico. En la actualidad lo mas reciente en el manejo del dolor por neuropatía diabética es la administración de complejo B, ácido alfa-lipoico y ácido gamma-linoléico(o “Terapia nutrícional) por sus efectos sobre el tejido nervioso y la inclusión de gabapentina con la cual se han obtenido mejores resultados y menos efectos secundarios. Es seguro que el control óptimo de la hiperglucemia ya se con insulina o hipoglucemiantes orales(según el caso), dieta , ejercicio y la combinación conjunta de analgésicos, gabapentina, Pirofosfato de Tiamina y las alternativas terapéuticas no farmacológicas se podrá aliviar el dolor en la neuropatía diabética con mejor beneficio sobre el tejido nervioso con menos efectos secundarios y restablecimiento del estado anímico del paciente diabético. M AKCO A m o m o J fiE W fA ffl& E Z Vl<DAL ■ XALJHPA © £ ‘EQ pEZ., S(E<Fn<EM(B<8$ 2002. BIBLIOGRAFIA 1. “Los Síndromes dolorosos”. Tomo 1, Pags. 3 a 7, Tratado sobre clínica del dolor en México, Capitulo mexicano de la I.A.S.P. 2001. 2. Manejo de la neuropatía diabética en pediatría, pags. 14 a 16. Clínica del dolor, Año 3, No. 11, 2002. Edit. Edimplas, S.A. de C. V. para Merck México S.A.. 3. Neuropatía diabética, Pag. 1155. Manual de Diagnostico clínico y tratamiento 2000, Laurence M. Tierney Jr. Y Cois., 35a. Edición, Edit. 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