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METABOLISMO DE LÍPIDOS Angélica Reyes PhD 20 de abril de 2012 Lipid Metabolism Lipid Metabolism ¿Qué es un lípido? • Los Lípidos son biomoléculas orgánicas, formadas básicamente por carbono, e hidrógeno y generalmente oxígeno. • Poseen largas cadenas hidrocarbonadas que son las que les dan sus características en cuanto a solubilidad • Son insolubles en agua • Son solubles en disolventes orgánicos: éter, cloroformo, benceno, etc. Funciones de los Lípidos • Almacenamiento de energía: la oxidación de 1 g de grasa produce 9,4 kcal, mas del doble de 1 g de glucosa 4,1 kcal. – Ácidos grasos, triacilglicéridos, ceras. • Estructurales – Fosfolipidos, glucolípidos, esfingolípidos • Señalización – Fosfatidilinositol, eicosanoides, hormonas esteroides. Clasificación de los Lípidos • Dos grupos: de acuerdo a si poseen en su composición ácidos grasos (Lípidos saponificables) o no lo posean (lípidos insaponificables). – Lípidos saponificables: • Simples – Acilglicéridos – Céridos o ceras • Complejos – Fosfolípidos – Glucolípidos – Lípidos insaponificables – Terpenos – Esteroides – Prostaglandinas Ácidos grasos Los ácidos grasos son los “ladrillos” constitutivos de los lípidos, son moléculas formadas por una cadena larga hidrocarbonada de tipo lineal, y con un número par de átomos de carbono. Tienen en un extremo de la cadena un grupo carboxilo (-COOH). • La fórmula general R-COOH, en la cual R es una cadena de carbonos de longitud variable (4 a 26). La cadena R puede ser saturada (sin dobles enlaces) o insaturada ( con 1 o mas dobles enlaces). • Ácidos grasos Saturados • • Insaturados Son aquellos con la cadena • Son ácidos carboxílicos de cadena hidrocarbonada repleta de larga con uno o varios dobles enlaces El tener o no dobles enlaces determina laátomos forma,de recta o hidrógenos, por lo tanto no tienen entre los carbono. de la y por lo punto de fusión ygrasas ningún doblada enlace doble enmolécula, su estructura. • tanto Están su presentes en algunas el hecho que aquellos los contengan sean Los ácidos grasos de saturados son maslípidos que vegetales, por ejemplo el aceite de líquidos (aceites) o sólidos (ceras)oliva a temperatura comunes en animales. o de girasol yambiente. en la grasa de los pescados azules Ácidos grasos Ácidos grasos insaturados • Poseen una cadena con dobles enlaces, de manera que en la molécula se pueden incorporar uno o mas hidrógenos, caracterizan por ser líquidos a temperatura ambiente, es decir son aceites y provienen de fuentes vegetales. Monoinsaturados Poliinsaturados Ácidos grasos monoinsaturados • Pueden aceptar un hidrógeno en un lugar. • El ácido oleico posee un doble enlace y se encuentra en el aceite de oliva • Fuentes alimenticias: – Margarinas y mantecas parcialmente hidrogenadas – Los aceites de maní, oliva y palta. Ácidos grasos poliinsaturados • Pueden aceptar hidrógenos en mas de un lugar. • Fuentes alimenticias: – Los aceites de maiz, girasol, soya, y semilla de algodón. Clasificación de los Lípidos • Dos grupos: de acuerdo a si poseen en su composición ácidos grasos (Lípidos saponificables) o no lo posean (lípidos insaponificables). – Lípidos saponificables: • Simples – Acilglicéridos – Céridos o ceras • Complejos – Fosfolípidos – Glucolípidos – Lípidos insaponificables – Terpenos – Esteroides – Prostaglandinas Ácidos grasos saturados • Cadena hidrocarbonada repleta de hidrógenos. • Este tipo de grasas provienen del reino animal, excepto el aceite de coco y el del cacao, y son sólidas a temperatura ambiente. • Su consumo está relacionado con un aumento del colesterol sanguíneo y con la aparición de enfermedades cardiovasculares Triacilgliceridos • Son los lípidos mas simples a partir de ácidos grasos • El glicerol tiene tres grupos alcohólicos, según el número de estas funciones esterificadas por ácidos grasos se obtienen monoacilgliceroles, diacilgliceroles o triacilgliceridos. – Esterificación de tres ácidos grasos libres a 1 glicerol – Simples: 3 AGL iguales – Complejos AGL diferentes Triacilglicéridos • Representan la forma de almacenamiento de los ácidos grasos libres en el tejido adiposo (dentro de las células grasas o adipocitos) y músculo esquelético. Luego de comer, el organismo digiere las grasas de los alimentos y libera triacilglicéridos a la sangre. Estos son transportados a todo el organismo para dar energía o para ser almacenados como grasas. El valor normal es de 150 mg/dL. Ceras • • • Son ésteres de un ácido graso superior (14 a 16 carbonos), con un alcohol monovalente de cadena larga. Un ejemplo es la cera de las abejas. En general son sólidas y totalmente insolubles en agua y su consistencia es firme. Así las plumas, el pelo, la piel, las hojas, frutos están cubiertas de una capa de cera protectora. Lípidos de depósitos en ciertas especies inferiores. Sintetizados en ciertas glándulas del cuerpo humano. Clasificación de los Lípidos • Dos grupos: de acuerdo a si poseen en su composición ácidos grasos (Lípidos saponificables) o no lo posean (lípidos insaponificables). – Lípidos saponificables: • Simples – Acilglicéridos – Céridos o ceras • Complejos – Fosfolípidos – Glucolípidos – Lípidos insaponificables – Terpenos – Esteroides – Prostaglandinas Lípidos complejos • Son lípidos saponificables en cuya estructura molecular además de carbono, hidrógeno y oxígeno, hay también nitrógeno, fósforo, azufre o un glúcido. • Son las principales moléculas constitutivas de la doble capa lipídica de la membrana, por lo que también se llaman lípidos de membrana. • Son también moléculas anfipáticas. – Fosgoglicéridos y los Esfingolípidos., Lípidos Complejos- Fosfolípidos • Se caracterizan por presentar un ácido ortofosfórico en su zona polar • Son las moléculas mas abundantes de la membrana citoplasmática. • Algunos ejemplos de fosfolípidos: – Fosfatidil colina o lecitina – Etanolamina o cefalina. Los fosfolípidos cuando se encuentran en medio acuoso pueden formar las siguientes estructuras Miscelas • • En la superficie externa se sitúan las cabezas polares interactuando con la fase acuosa. Las colas apolares se sitúan hacia el interior. Es una configuración estable para los lípidos anfipáticos con una forma cónica, tales como ácidos grasos. Bicapas • • • Separan dos medios acuosos. Esta es la configuración más estable para los lípidos anfipáticos con una forma cilíndrica, tales como fosfolípidos. En el laboratorio se pueden obtener liposomas que dejan en el interior un compartimiento acuoso. Lípidos complejos- Esfingolípidos • Son lípidos complejos que normalmente forman parte del sistema nerviosos. • Hay tres: • Están compuestos por: – Una molécula de ac graso. – Una molécula de esfingosina – Una cabeza polar. – Esfingomielinas – Cerebrósidos – Gangliosidos. O − O P O− OH O H2C H C CH H3N+ CH HC (CH2 )12 sphingosine-1-P CH3 Clasificación de los Lípidos • Dos grupos: de acuerdo a si poseen en su composición ácidos grasos (Lípidos saponificables) o no lo posean (lípidos insaponificables). – Lípidos saponificables: • Simples – Acilglicéridos – Céridos o ceras • Complejos – Fosfolípidos – Glucolípidos – Lípidos insaponificables – Terpenos – Esteroides – Prostaglandinas Lípidos insaponificables • No tienen ácidos grasos en su molécula por lo tanto no pueden formar jabones ni esteres y los mas importantes son los siguientes: – Terpenos – Esteroides – Prostaglandinas Lípidos insaponificables-Terpenos • Son derivados de una molécula que recibe el nombre de isopreno. • Pueden ser: – – – – Monoterpenos: aceites esenciales (mentol, limon, alcanfor) Diterpenos: cuatro isoprenos. Son precursores de vit A, E y K Tetraterpenos: ocho isoprenos, abundan en carotenos. Politerpenos: Muchos isoterpenos. Se los usa para fabricar goma Lípidos insaponificables-Esteroides • Derivan del perhidro ciclopentano fenantreno • Dentro de estos: – Esteroles: el mas abundante es el colesterol, forma parte de las membranas de las células, y también de las sales biliares. – Hormonas esteroideas: • Hormonas suprarrenales: Aldoterona y Cortisol • Hormonas sexuales: Progesterona y testosterona. Lípidos insaponificables-Prostaglandinas • Tienen como molécula base el prostanoato • Sirven para: – Coagulación de la sangre – Regular la presión sanguínea. Fuentes alimenticias de grasas • Grasa animal – Carne con grasa (tocino, etc) – Grasas lácteas y productos (crema, mantequillam quesos) – Yema del huevo. • Grasas de Plantas – Ácidos grasos mono y poliinsaturados – Aceite vegetal (maravilla, maiz, soya, algodón) Componentes Lipídicos de la Dieta En términos nutricionales, aproximadamente un 25%-30% de la energía debe provenir de los lípidos. Los carbohidratos deben aportar un 50%-60% de la energía, y las proteínas la diferencia Características de las fuentes alimenticias de grasas • Grasas visibles: – Mantequilla, margarina, aceite y aliño de ensalada, grasa de la carne • Grasa Invisible – Quesos, la porción de crema de leche homogeneizada, yema de huevo, nueces, semillas, aceitunas Digestión de Lípidos • Boca: – Digestión mecánica – Lipasa lingual • En Estómago – Digestión mecánica – Lipasa gástrica • Ocurre en la interfase acuosa-lípido Emulsificación y digestión En Instestino delgado – Sales biliares, lipasa pancreática, colesterol esterasa, fosfolipasa ,Lipasa pancreática, Diesterasas 1 ácido graso + Digliceridos Trigliceridos Lipasa pancreatica Trigliceridos Trigliceridos Lipasa pancreatica 2 ácidos grasos + Monoglicéridos 3 ácidos grasos + Glicerol Bilis • Producida en el hígado, almacenada en la vesícula biliar. • Solución alcalina, compuesta por: – – – – Sales biliares Colesterol Lecitina Bilirrubina • Responsable para la emulsificación de la grasa – Acción de detergente Los ácidos biliares son productos hepáticos de degradación del colesterol. Prácticamente es la única vía de eliminación de colesterol. Las sales de los ácidos biliares pueden ser reabsorbidas en la última parte del intestino y así reutilizadas por el hígado; en caso contrario, son eliminadas por las heces. En el intestino, las sales biliares emulsionan las gotas de aceite (triglicéridos) formando micelas. Esto ayuda a la rotura de las gotas grandes de aceite en gotas más pequeñas. Digestión de Lipidos • Sales biliares emulsifican los lípidos • Lipasa pancreatica actúa en trigliceridos – Trigliceridos sn-2 monogliceridos + 2 ácidos grasos • Colipase pancreática – Activada por tripsina – Interactua con triglicéridos y lipasa pancreática • Desplaza la bilis para permitir el reciclaje • Mejora la actividad de la lipasa pancreática Digestión de Lípidos • Fosfolipasa A1 y A2 – Hidroliza ácidos grasos desde fosfolípidos. • Colesterol esterasa – Hidroliza esteres de colesterol. Formación de las Micelas • • • Complejo de material lipídicos solubles en agua Contiene sales biliares, fosfolípidos y colesterol. Combinado con 2-monogliceridos, ácidos grasos libres y vitaminas liposolubles para formar micelas mixtas. Absorción de Lípidos • Los ácidos grasos, 2-monoglicéridos, colesterol y ésteres de colesterol se mueven por un gradiente de concentración (difusión pasiva) • Los lípidos son reenvasados en las células intestinales para su transporte al hígado. – Algunos son reformados en triglicéridos. – Los quilomicrones 1.- Las células endocrinas del intestino estimuladas por los componentes de la dieta, secretan colecistoquinina y secretina 2.- La colecistoquinina Disminuye la motilidad gástrica 3.-Estimula la secreción de enzimas Pancreaticas y de bilis desde la vesícula biliar 4.- La secretina estimula la secreción de bicarbonato desde el páncreas A. Valenzuela En el Enterocito... • Trigliceridos neoformados se acumulan como gotas de lípidos en el retículo endoplasmico – Cubiertos con una capa de proteínas • – Estabiliza lípidos para transporte en linfa y sangre. (medioambiente acuoso) Glicerol y cadenas cortas de ácidos grasos directamente entran a la sangre mesentérica Las gotas de lípidos cubiertas de proteínas son llamadas quilomicrones Absorción de Lípidos simple difusion exocitosis Short and medium chain fatty acids Colesterol NPC1L1 ABCG5/ G8 ACAT ACAT: acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase: esterificación del col Ensamblado del quilomicron • • Se ensambla en el enterocito golgi/ER Apolipoproteina (Apo) B organiza el ensamblaje – B48 • • Requiere de fosfolípidos 2 Formas de apoB – B100, mayor en el hígado – B48, menor en el intestino • En el plasma se agrega apoA, C y E • La composición a nivel de trigliceridos se asocia con la ingesta dietaria. Transporte de lípidos de la dieta desde el intestino al hígado Transporte de lípidos desde el hígado a los tejidos periféricos Enterocito Dietary TG CE Hígado Apo B48 cholesterol FFA FFA-FABP Apo B48 TG micelle TG/CE A CIII Quilomicrón ER/golgi Los quilomicrones desde el enterocito pasan a los vasos linfáticos. En última instancia entran a la sangre a través del conducto torácico La mayoría de ácidos grasos de cadena larga absorbidos por el sistema linfático Lípidos en la sangre se transportan en forma de lipoproteínas Plasma CII Lipoproteínas • Núcleo: triglicéridos y esteres de colesterol • Superficie: fosfolípidos y algunos colesterol y apolipoproteínas. • QM, VLDL, IDL, LDL, HDL Distribucion de las lipoproteinas en la ultracentrifuga según su densidad Apolipoproteínas Son la parte proteica hidrosoluble de las lipoproteínas que estabilizan sus estructuras y permiten que los lípidos insolubles en el agua sean transportados en el torrente circulatorio. Se describen 19 proteínas, de las cuales sólo a 10 se les reconoce su composición función y metabolismo. Se les denominan por las letras A a la E, a veces con subtipos adicionales. Son sintetizadas en su totalidad en el hígado y el intestino. LCAT: lecitinacolesterol- aciltransferasa enzima que esterifica al colesterol y esta presente en el plasma LPL: lipoproteina lipasa, enzima que hidroliza a los trigliceridos de los QM y VLDL (sn-1 y sn-3) liberando ácidos grasos y pequeñas cantidades de glicerol, es activada por la insulina Estructura de las Lipoproteínas Almacenamiento de trigliceridos Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. Apo CII es requerida para la activación de LPL Acumulación de grasa en tejido adiposo ↑I/G (comida) Endotelio capilar (+) B48 CIII CII TG/CE quilomicrón insulina LPL FFA glut4 Glucose (+) CoA Fatty acyl CoA T. adiposo G3P Trigliceridos Insulina regula el transporte de glucosa Transporte de lípidos de la dieta desde el intestino al hígado Transporte de lípidos desde el hígado a los tejidos periféricos Plasma Carbohidratos Dieta glucosa B48 receptor LDL TG/CE El hígado remueve el quilomicrón remanente piruvato Acetyl CoA Acetyl CoA mitocondria E TG QMr FFA colesterol (exogeno) FFA B100 TG Hígado CE/TG Colesterol (endogeno) VLDL VLDL Colesterol. En la bilis Desde el hígado Colesterol Endogeno B100 E CE/TG VLDL Hígado CII B100 E LDL receptor CE/TG IDL LPL FA B100 CE LDL FFA músculo E T. adiposo VLDL desde el hígado entra al plasma Apo E se une al receptor de LDL Tejido extrahepático Receptor LDL Plasma Síntesis de novo de TG→VLDL Carbohidratos de la dieta glucosa Hígado piruvato Acetyl CoA Acetyl CoA mitocondria TG B100 FFA FFA TG CE/TG Colesterol (endogeno) VLDL VLDL Formación de HDL Células esteroidogénicas 2. Colesterol para síntesis de esteroides Liver 3. Colesterol-ester transfer protein (CETP) 1. Colesterol para el hígado A Colesterol para otras lipoproteinas HDL ApoA Lecithin-cholesterol acyl Colesterol y transferase (LCAT) A Colesterol desde Hígado y cel intestinales via ABCA1 Discoidal/pobre en lipidos Pre-β-HDL fosfolipidos (desde tejidos y otras lipoproteinas de A menor densidad Pre-β-HDL Rico en colesterol no esterificado Enzima Localización Función Arterioesclerosis • Enfermedad progresiva con formación de placas calcificadas fibrosas • Se relaciona con niveles elevados de colesterol plasmático • Mutaciones puntuales en receptor Formación de placa de ateroma - Lesión en la capa de células que revisten la luz de la arteria. - Endotelio lesionado se hace permeable a LDL y hay invasión de monocitos y macrófagos. - Acción de macrófagos y formación de células espumosas. - Factor de crecimiento, células musculares lisas se multiplican y migran a la zona lesionada. - Migración de plaquetas. - Formación del ateroma que cierra la luz de los vasos sanguíneos. - Lesión oxidativa de LDL por radicales libres de las células. Relación entre HDL/LDL y enfermedad cardiaca: Una teoría Monocyte (white blood cell) Cholesterol to liver LDL vascular endothelium (+) differentiate Oxidized LDL Macrophage LDL (+) (-) HDL Foam cells (fatty streak) Arterial intima Representación esquemática de la evolución de la placa aterosclerótica desde etapas iniciales de disfunción endotelial a etapas avanzadas con la presencia de placas complicadas. FT: factor tisular; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrófagos; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos; MMP: metaloproteinasas; PAI-1: inhibidor del del plasminógeno tipo-1 activado; PDGF: factor de crecimiento plaquetario; UPA: activador del plasminógeno tipo uroquinasa. LIPOPROTEINA (a) - Lipoproteína similar a LDL en composición lipídica pero diferente en el contenido proteico. - No se une a receptores de LDL y es captada por los macrófagos “vía scavenger” y se transforma en células espumosas, camino que lleva a la placa de ateroma - Existe relación directa entre nivel de Lp (a) e incidencia de aterosclerosis. - El aumento de concentración de Lp (a) tiene valor predictivo de enfermedad coronaria COLESTEROL •Presente en el plasma, LIBRE. •Almacenado en tejidos (COMBINADO CON ACIDO GRASO DE CADENA LARGA → ESTER DE COLESTERILO) • COLESTEROL es un lípido anfifatico. componente estructural escencial de la membrana plasmática y de la capa externa de las lipoproteínas plasmáticas • Se sintetiza a partir de ACETIL CoA. • Precursor de todos los otros esteroides. Corticoesteroides Hormonas sexuales Ácidos biliares Vitamina D colesterol libre extraido de los tejidos Hígado HDL plasmática SIN TRANSFORMACIÓN Eliminación CONVERSION EN ACIDOS BILIARES (transporte inverso del colesterol) Acetil coA es la fuente de todos los átomos de carbono del colesterol LA BIOSISNTESIS DEL COLESTEROL SE PUEDE DIVIDIR EN 5 ETAPAS SINTESIS DE MEVALONATO FORMACION DE UNIDADES ISOPRETENIODES FORMACION DE COLESTEROL FORMACION DE ESCUALENO FORMACION DE LANOSTEROL 1 2 3 4 5 La síntesis de colesterol se controla mediante la regulación de la HMG- CoA reductasa • Es una regulación al inicio de la vía • El colesterol de la dieta inhibe la síntesis hepática. • El mevalonato y el colesterol inhibe la HMG- CoA reductasa en el hígado. • • • • • El colesterol y metabolitos reprimen la transcripción de la HMG- CoA reductasa, mediante la activacion de un factor transcriptor de una: Proteína fijadora de elementos reguladores de esterol (PFERE) La PFRE es una familia de proteínas que regulan la transcripción de un rango de genes involucrados en la captación y metabolismo del colesterol y otros lípidos. Además hay variación diurna en la síntesis de colesterol y la actividad de la reductasa. También existe regulación con la modificación posterior a la traducción Mecanismos de fosforilación - desfosforilación modifican de forma reversible la actividad Movilización de la grasa almacenada. El transporte de la grasa de la alimentación a los lugares de reserva no está regulado. Todo aquello que aparece en el cuerpo procedente de la alimentación se absorbe, y la mayor parte se transporta al tejido adiposo para su almacenamiento. La falta de control de este proceso es evidente, como lo demuestra la obesidad en el ser humano. La liberación de la grasa de los depósitos almacenados se controla hormonalmente, para satisfacer las necesidades del organismo en la generación de energía. Movilización de la grasa almacenada. • La lipasa del tejido adiposo es activada por hormonas: adrenalina y glucagón. • Activación de proteín quinasa dependiente de AMPc. • Activación de triacilglicerol quinasa. • Liberación de ac. grasos a sangre. Transporte por albúmina sérica. A músculo esquelético, miocardio, hígado y corteza suprarrenal Control de la actividad de la triglicerol lipasa en las células adiposas. Destino de las grasas: Hidrolizadas en: – Ácidos grasos y glicerol. – En algunos tejidos se usan directamente como combustibles (miocardio) Van al torrente sanguíneo -Ac. Grasos: distintos tejidos. -Glicerol: hígado. Destino del Glicerol Paso 1: fosforilación a glicerol-3-P. Paso 2: reducción a dihidroxiacetona fosfato. • A la glucólisis. • Tb. gluconeogénesis. Destino Ácidos Grasos β-Oxidación Activación antes de entrar en la mitocondria: Se Forma Un AcilCoA. Enzima: Acil-CoA Sintetasa Esto sucede en la Membrana Mitocondrial Externa. Transporte en la Membrana Mitocondrial Interna: – Unión a la CARNITINA – Transportador De ACIL CARNITINA Activación de los ácidos Grasos y Transporte a la mitocondria. Los ácidos grasos se activan para la oxidación mediante la acilación dependiente de ATP de la coenzima A Ruta de la β-Oxidación. Una vez en el interior de la mitocondria, las acil-CoA se oxidan, con una oxidación inicial del carbono β y una serie de pasos en los que se libera cada vez un fragmento de dos carbonos en forma de acetil-CoA del ácido graso que está siendo oxidado. Cada paso comporta cuatro reacciones. La ruta es cíclica, cada paso termina con la formación de una acil-CoA acortada en dos carbonos. Reacciones de la β-oxidación. Reacción 1: Deshidrogenación inicial. Reacción catalizada por una acil-CoA deshidrogenasa. Reacción ligada a la formación de FAD. Formación de enoil CoA y un doble enlace entre los carbonos 2 y 3 Reacciones 2: Hidratación. Hidratación del doble enlace en una reacción catalizada por la enoil CoA hidratasa. Se genera la formación de β-hidroxiacil CoA. Reacciones de la β-oxidación. Reacción 3: Deshidrogenación. Reacción catalizada por 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. Convierte el grupo hidroxilo del carbono 3 en un grupo ceto. Generación de NADH y cetoacil-CoA Reacciones 4: Escisión o Tiólisis. Escinsión del cetoacil CoA en una reacción catalizada por la tiolasa. Formación de acetil- CoA y acil -CoA, acortado este último en dos átomos de carbono. Rendimiento Energético Fase I β – Oxidación del ácido graso activado Acetil-CoA NADH + H+ , FADH2 Fase II Ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico Fase III Cadena Respiratoria Mitocondrial Reacción Producción ATP Oxidación de palmitato a palmitoil CoA -2 Oxidación de 8 Acetil CoA 8 x 12 = 96 Oxidación de 7 FADH2 7 x 2 = 14 Oxidación de 7 NADH 7 X 3 = 21 Neto Palmitato CO2 +H2O 129 Oxidación de Acidos Grasos insaturados La oxidación de estos ácidos grasos presenta algunas dificultades, pero deben existir reacciones para su aprovechamiento dado que son ingeridos en la dieta. La mayoría de las reacciones son las mismas que para los ácidos grasos saturados, Son necesarios solamente un par de enzimas adicionales (una isomerasa y una reductasa) para degradar una amplia gama de ácidos grasos insaturados. * Enoil-CoA isomerasa ----- (acción sobre ácido grasos monoinsaturados) * 2,4 dienoil –CoA reductasa ----- (oxidación de ácidos grasos poliinsaturados ) Oxidación de Ácidos Grasos con cadenas carbonadas de número impar El sustrato del último ciclo de la β-oxidación de una acil- CoA de cadena impar es el homólogo de 5 carbonos de la acetoacetil –CoA. La fragmentación tiolítica de éste sustrato produce 1 mol de acetilCoA y otro propionil-CoA β-oxidación en Peroxisomas Una fracción significativa de la oxidación de los ácidos grasos se produce en los peroxisomas, que contienen enzimas similares, aunque no idénticas, de los de la β-oxidación mitocondrial. • En la deshidrogenación inicial, se forma H2O2 que es eliminado por la catalasa. • Los peroxisomas tienen especificad para ácidos grasos de cadena más larga y a menudo no degradan totalmente la molécula, por lo que una posible función de este proceso sea el acortamiento de ácidos grasos de cadena larga hasta un punto en que la mitocondria pueda completar su βoxidación. • Control de la Oxidación de Ácidos Grasos Disponibilidad de sustratos para la β-oxidación En los animales la disponibilidad se controla por control hormonal de la movilización de grasas en los adipocitos. Acetil-CoA Oxidación a CO2 Biosíntesis de Ácidos Grasos (Ciclo Cítrico) CETOGÉNESIS (Cuerpos cetónicos) Cetogénesis La cetogénesis puede considerarse como una ruta de “rebosamiento” Se estimula esta ruta cuando se produce una mala utilización deficitaria de los hidratos de carbono. La cetogénesis se produce fundamentalmente en el hígado, debido a las elevadas concentraciones de HMG-CoA sintasa en tejido. Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a los tejidos, donde el cetoacetato y el βhidroxibutirato pueden reconvertirse de nuevo en acetil-CoA para la generación de energía. Lipogenesis: Biosíntesis de ácidos grasos 1.- se realiza a partir de acetil CoA 2.- tiene lugar en el citosol 3.- requiere NADPH 4.- intermedios unidos a HS-ACP 5.- se realiza en 4 etapas 5.1.- acetilCoA → malonil CoA: acetil CoA carboxilasa 5.2.- síntesis de ácido palmítico: ácido graso sintasa 5.3.- elongación del ácido palmítico 5.4.- formación de dobles enlaces Biosíntesis de ácidos grasos Diferencias entre la β-oxidación y la biosíntesis Metabolismo después de ingesta de alimentos • Almacenamiento neto de glicogeno en hígado y músculo • Glucosa, mas que ácidos grasos, es usada como combustible en músculo • Insulina previene lipolisis, aumenta la captación de glucosa y promueve el almacenamiento de las grasas Ayuno prolongado Humano bien alimentado de 70 kg : • Reservas de combustible cerca de 161.000 kcal. • Energía necesaria para un período de 24 h → 1600 kcal - 6000 kcal • Reservas suficientes para el hambre hasta 1 a 3 meses • Sin embargo, las reservas de glucosa se agotan en un día • Incluso en ayuno el nivel de glucosa en la sangre debe ser superior a 40 mg/100 ml 110 Ayuno prolongado Prioridad 1: proporcionar suficiente glucosa a los tejidos del cerebro y otros que dependen de él Prioridad 2: preservar las proteínas cambiado la utilización de la glucosa a la utilización de los ácidos grasos + cuerpos cetónicos. • Movilización de TAG en el tejido adiposo + gluconeogénesis por el hígado -> músculo cambia su combustible desde glucosa a ácidos grasos • Después de 3 días de ayuno - el hígado forma grandes cantidades de cuerpos cetónicos (disminuye oxalacetato) que libera a la sangre . Cerebro y corazón comienzan a utilizar los cuerpos cetónicos como combustible. • Después de varias semanas de ayuno cuerpos cetónicos son el principal combustible del cerebro. • Después del agotamiento de las reservas de TAG la degradación de proteínas se acelera, induce la muerte debido a la pérdida de la función del corazón, el hígado y riñón. 111 Regulación hormonal del metabolismo: Insulina Regulación hormonal del metabolismo: Glucagón La secreción de glucagón es estimulada por la hipoglicemia, aminoácidos glucogénicos, ejercicio, cortisol Regulación hormonal del metabolismo: Adrenalina Lipogenesis Los animales no colocan dobles enlaces en posiciones mas distantes que Δ9 Insectos Δ15 Δ12 Δ9 Δ6 Δ5 1 COOH Plantas Animales Δ12 y Δ15: Acidos grasos esenciales Linoleico, Alfa linolenico Esencial (w3) Acidos grasos poli-insaturados: Isomería posicional w-3/ w-6 (n-3/n-6) Δ15 Δ12 Δ9 1 ω ω-3 Δ12 Δ9 COOH α-Linolenico COOH γ-Linolenico Δ6 9,12,15 octadecatrienoico 18:3 n-3 6,9,12 octadecatrienoico 18:3 n-6 ω-6 Δ12 Δ9 COOH Linoleico 9,12 octadecadienoico 18:2 n-6 ω-6 Δ11 Δ9 COOH Linoleico conjugado 9,11 octadecadienoico 18:2 Composición de ácidos grasos de diferentes grasas y aceites de consumo habitual o uso industrial A. Valenzuela 2006 Acidos grasos ϖ-3: Efectos benéficos para la salud • Son esenciales para el desarrollo del Sistema Nervioso Central • Incrementan la sensibilidad a insulina en individuos diabéticos • Disminuyen los niveles de trigliceridos y colesterol plasmáticos (hipolipidemiantes) • Disminuyen la agregación plaquetaria (antitrombóticos) • Bajan la presión sanguínea • Disminuyen la respuesta inflamatoria (antiinflamatorios) • Anti cancerígenos Simopoulos AP (1991). Omega-3 fatty acids in health and disease and growth and development. Am J C/in Nutr 54:438-63. Algunas fuentes de ácidos grasos ϖ- 3 A. Valenzuela 2006 A. Valenzuela 2006 Efectos de la deficiencia de ácidos grasos ϖ -3 en el cerebro y sus funciones asociadas •Disminuye la capacidad de aprendizaje y memoria •Disminuye el tamaño de la corteza cerebral •Disminuye arbolización de neuronas del hipocampo, hipotálamo y corteza parietal del cerebro A Gatica INTA Diversos lípidos abundantes en el cerebro contienen DHA A Gatica INTA DHA contribuye al desarrollo y función del cerebro: Mecanismos DHA es extremadamente abundante en fosfolípidos que conforman las membranas celulares en el SNC y fotorreceptores. Lípidos que contienen DHA corresponden a un 35% de los lípidos totales de las membranas cerebrales. DHA Unido a lípidos •Incrementa la fluidez de la membrana •Interacua con proteínas de membrana aumentando la velocidad de señalizacion y neurotransmición •Contribuye a la formación de lipid rafts A Gatica INTA DHA libre •Regula la expresión génica (activación PPARγ y RXR) •Regula actividad de canales ionicos •Modula actividad serotoninergica y dopaminergica a través de formacion de vesículas sinápticas •Es metabolizado a compuestos neuroprotectores (neuroprotectinas) •Induce producción de factores neurotróficos •Induce neurogenesis, síntesis y metabolismo de fosfolípidos •Inhibe apoptosis e inflamación en el cerebro (neuroprotectinas-resolvinas) •Induce diferenciación de stem cells neurales Los ácidos grasos ω-3 disminuyen el riesgo de cancer de colon y próstata •C.H. MacLean, S.J. Newberry, W.A. Mojica, P. Khanna, A.M. Issa, M.J. Suttorp, Y.W. Lim, S.B. Traina, L. Hilton, R. 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Brendler, Dietary fatty acids correlate with prostate cancer biopsy grade and volume in Jamaican men, J. Urol. 177 (2007) 97–101, discussion 101. A Gatica INTA •I.M. Berquin, Y. Min, R. Wu, J. Wu, D. Perry, J.M. Cline, M.J. Thomas, T. Thornburg, G. Kulik, A. Smith, et al., Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 and omega-6 fatty acids, J. Clin. Invest. 117 (2007) 1866–1875. •W.P. Koh, J.M. Yuan, D. van den Berg, H.P. Lee, M.C. Yu, Interaction between cyclooxygenase-2 gene polymorphism and dietary n-6 polyunsaturated fatty acids on colon cancer risk: the Singapore Chinese Health Study, Br. J. Cancer 90 (2004) 1760–1764. • C.L. Siezen, A.I. van Leeuwen, N.R. Kram, M.E. Luken, H.J. van Kranen, E. Kampman, Colorectal adenoma risk is modified by the interplay between polymorphisms in arachidonic acid pathway genes and fish consumption, Carcinogenesis 26 (2005) 449–457. •M. Hedelin, E.T. Chang, F. Wiklund, R. Bellocco, A. Klint, J. Adolfsson, K. Shahedi, J. Xu, H.O. Adami, H. Gronberg, et al., Association of frequent consumption of fatty Fish with prostate cancer risk is modified by COX-2 polymorphism, Int. J. Cancer 120 (2007) 398–405. Efectos hipotrigliceridémicos e hipocolesterolémicos del EPA. • EPA ejerce efectos controladores a dos niveles principales en la • formación y liberación de lípidos por parte del hígado: – Inhibe la lipogénesis hepática a nivel del sistema sintetasa de ácidos grasos. – Inhibe el ensamblaje de las VLDL en el retículo endoplasmático/sistema de Golgi ⇨ Produce una menor conversión de VLDL en LDL (potencialmente aterogénicas) y una disminución significativa de los triglicéridos sanguíneos. • El efecto hipocolesterolémico del EPA se relaciona principalmente con su acción estimuladora del "transporte reverso del colesterol“, disminuyendo el colesterol circulante (un menor efecto aterogénico): – Estimularía el reciclaje y la síntesis de receptor scavenger tipo B1 (RSB1), acelerando la "descarga" de colesterol de las HDL. – Estimularía el eflujo del colesterol hacia la bilis. Acidos grasos trans A. Valenzuela 2006 Efectos fisiológicos y fisiopatológicos de los ácidos grasos trans A. Valenzuela 2006 Origen de los isomeros trans A. Valenzuela 2006 Recomendaciones acerca del consumo de ácidos grasos trans • Se acepta que su consumo es dañino para la salud • La recomendación es reducir al mínimo el consumo de ácidos grasos trans • Se debe informar al consumidor sobre el contenido ácidos grasos trans de los productos que consume • La industria alimentaria ha respondido adecuadamente modificando su tecnología para producir productos libres de ácidos grasos trans • De acuerdo a la legislación de casi todos los paises, los ácidos grasos trans debieran dejar de ser un problema nutricional Fitoesteroles A. Valenzuela 2006 Los fitoesteroles disminuyen la absorción intestinal de colesterol y ácidos biliares A. Valenzuela 2006 Fitoesteroles en el desarrollo de alimentos funcionales Los fitoesteroles pueden ser incorporados a: Leche y derivados lácteos Jugos y bebidas Margarinas y mayonesas Aceites y grasas Productos deshidratados Productos de repostería Cecinas y embutidos Concentrados proteicos vegetales La FDA ha declarado la siguiente recomendación acerca de la ingesta de fitoesteroles: “La ingesta de comidas que contienen 0.4 g de fitoesteroles por porción dos veces al día (ingesta diaria de al menos 0,8 g totales) además de una dieta baja en grasas saturadas y colesterol reduce el riesgo de enfermedad coronaria”. Conclusión general “La cantidad total de grasas ingeridas no es tan relevante como el tipo de grasas ingeridas”. Recomendaciones: Use aceites provenientes de plantas ricos en ácidos grasos monoinsaturados para cocinar tales como aceite de maravilla alto oleico. Prefiera aceites ricos en ácidos grasos poli-insaturados tales como aceite de canola o ricos en antioxidantes tales como el de oliva para aliñar. No utilice productos que contienen grasas trans o parcialmente hidrogenados. Evite ingerir grasas saturadas, evite las grasas animales, mantecas y mantequillas. Ingiera al menos una fuente de ácidos grasos w-3 cada dia. Prefiera pescados, nueces, aceite de canola. Consuma alimentos bajos en colesterol y ricos en antioxidantes que evitan la formacion de lípidos oxidados y oxiesteroles. Digestión, absorción y metabolismo de proteínas y aminoácidos Lipid Metabolism IMPORTANCIA • Las proteínas suministran los bloques estructurales (a.a.) necesarios para la síntesis de nuevas proteínas constituyentes del organismo, y por ello, se dice que tienen una función plástica o estructural • La calidad o valor biológico de las proteínas de la dieta, depende de su contenido en aminoácidos esenciales ABSORCIÓN En la saliva, no existen enzimas con acción proteolítica. La hidrólisis de proteínas se inicia en el estómago TRANSPORTE DE AMINOACIDOS Los a.a. atraviesan las membranas a través de mecanismos de transportadores específicos. Pueden hacerlo por: a) Transporte activo secundario b) Difusión facilitada DESTINO DE LOS AMINOACIDOS Una vez absorbidos, los aminoácidos tienen diferentes alternativas metabólicas: a) b) c) Utilización (sin modificación) en síntesis de nuevas proteínas especificas. Transformación en compuestos no proteicos de importancia fisiológica. Degradación con fines energéticos. Todos los aminoácidos, cualquiera sea su procedencia, pasan a la sangre y se distribuyen a los tejidos, sin distinción de su origen. Este conjunto de a.a. libres constituye un “fondo común” o “pool”, al cual se recurre para la síntesis de nuevas proteínas o compuestos derivados. UTILIZACION ORIGEN Síntesis de proteínas Absorción en intestino Degradación de proteínas Síntesis de aminoácidos Síntesis de Compuestos no nitrogenados AMINOACIDOS Producción de Energía NH3 αcetoácidos Urea glucosa Cuerpos cetónicos METABOLISMO DE AMINOACIDOS • Los aminoácidos, no se almacenan en el organismo. • Sus niveles dependen del equilibrio entre biosíntesis y degradación de proteínas corporales, es decir el balance entre anabolismo y catabolismo (balance nitrogenado). • El N se excreta por orina y heces CATABOLISMO DE AMINOACIDOS • La degradación se inicia por procesos que separan el grupo αamino. • Estos procesos pueden ser reacciones de transferencia (transaminación) o de separación del grupo amino (desaminación) • Transaminación: Es decir, el grupo amino no se elimina sino se transfiere a un αcetoácido para formar otro aminoácido. • Desaminación: Se forma acetoglutarato y NH3 y la mayoría del NH3 producido en el organismo se genera por esta reacción VIAS METABOLICAS DEL NH3 Fuentes de NH3 en el organismo: a) Desaminación oxidativa de glutamato b) Acción de bacterias de la flora intestinal Vías de eliminación del NH3 • La vía mas importante de eliminación es la síntesis de urea en hígado • También se elimina NH3, por la formación de glutamina CICLO DE LA UREA • Todo el NH3 originado por desaminación, es convertido a UREA en el hígado. • El proceso consume 4 enlaces fosfato (ATP) por cada molécula de UREA. SÍNTESIS DE UREA • Se lleva a cabo en los hepatocitos, en un mecanismo llamado “ ciclo de la urea”, en el cual intervienen cinco enzimas y como alimentadores ingresan NH3, CO2 y aspartato, el cual cede su grupo amino Destino del Esqueleto Carbonado de a.a • • • Según el destino se clasifican en: Cetogénicos: producen cuerpos cetónicos. Glucogénicos: producen intermediarios de la gluconeogénesis (piruvato, oxalacetato, fumarato, succinilCoA o αcetoglutarato). Glucogénicos y cetogénicos. MARASMO y KWASHIORKOR • • • Cuando la dieta es deficiente en proteínas y se trata de suplir la necesidad de energía mediante la ingestión abundante de alimentos ricos en hidratos de carbono, se produce la enfermedad conocida como kwashiorkor. El kwashiorkor es un tipo de malnutrición energético-proteica que cursa típicamente con la aparición de edemas debidos a la hipoproteinemia extrema (El abdomen abombado es debido a ascitis en la cavidad abdominal por ausencia de proteínas en la sangre y favorece el flujo de agua hacia el abdomen. Si la carencia de proteínas y calorías es grave, el resultado es un marasmo grave o desnutrición.
