Articulo Completo... - Información sobre Distrofia Muscular

PREGUNTAS FRECUENTES SOBRE PTC
THERAPEUTICS Y PTC 124
1.¿QUÉ SIGNIFICA EL “PTC” EN PTC THERAPEUTICS?
PTC significa Control Post-Transcripcional. Los mecanismos de control
postranscripcional constituyen todos los procesos de regulación que tienen lugar
después de que una molécula de ARN sea creada (es decir, después del proceso de
transcripción). Esto incluye la translación (decodificación) de la molécula de ARN a la
síntesis de una proteína específica. Hay múltiples procesos de regulación en la
translación del ARN y esos procesos tienen un efecto directo sobre cuanta proteína se
produce. La sobreproducción o la infraproducción de proteínas críticas pueden estar
implicadas en muchos procesos patológicos. Nuestro enfoque es descubrir y desarrollar
pequeñas moléculas que inhiban o aumenten la producción de proteína a través de la
modulación de mecanismos de control post- transcripcional.
2. ¿QUÉ PROCESOS POST- TRANSCRIPCIONALES SON EL OBJETIVO?
Los principales puntos de regulación en el control post- transcripcional incluyen:
1)
2)
3)
4)
El procesamiento del ARN pre-mensajero (ARNpre-m)
El transporte del ARNm fuera del núcleo celular
El control de la translación del ARNm y
El control de la degradación del ARNm
Todos estos procesos son necesarios para la expresión de proteínas necesarias para la
salud, y todas representan oportunidades para la intervención terapeútica a través de de
la tecnología y los conocimientos de PTC.
3. ¿VUESTRO OBJETIVO ES SÓLO EL ARN?
No, los eventos post- transcripcionales incluyen tanto proteínas como ARN que
interactúan en vías precisas y específicas. Descubrimos y desarrollamos compuestos que
trabajan al interactuar con el ARN, la proteína o los complejos ARN-proteína.
4. ¿ SOIS UNA COMPAÑÍA DE ANTISENTIDOS Ó ARNi?
No, nuestro enfoque se centra en descubrir y desarrollar drogas molecularmente
pequeñas, que utilicen los métodos químicos tradicionales desarrollados y refinados por
la industria farmaceútica. Nuestros compuestos tienen propiedades farmaceúticas
favorables para la formulación, manufacturación y aceptabilidad por el paciente ( por ej.
biodisponibilidad oral)
Por el contrario, las tecnologías de antisentido y ARNi dependen de la liberación de
grandes moléculas similares al ARN que inhiben la producción de proteína. Las
tecnologías de antisentido y ARNi inactivan un gen diana y sólo pueden regular a la
baja la expresión del gen. Nuestro abordaje tiene la ventaja de identificar pequeñas
moléculas que pueden regular a la alta o a la baja la expresión del gen por la
modulación de mecanismos de control post-transcripcional, ampliando mucho la
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oportunidad de descubrir drogas que modulen la producción de proteínas en las células
para tratar enfermedades.
5. ¿ QUÉ SON LAS MUTACIONES SIN SENTIDO Y COMO EL PTC124 LAS
SUPERA?
Una mutación sin sentido es un tipo de mutación que causa un trastorno genético por
inducir un defecto en la producción de una proteína crítica. Tal mutación es una
alteración puntual única en el ADN que, cuando es copiado a ARNm, dice a los
ribosomas (la maquinaria celular responsable de la translación del ARNm para hacer
proteínas) que pare prematuramente la producción de esa proteína. Esto resulta en una
proteína truncada que es demasiado corta para desempeñar su función.
Las mutaciones sin sentido son la base de aproximadamente el 5-15% de los casos de la
mayoría de enfermedades hereditarias, incluyendo la distrofia muscular, la fibrosis
quística, la hemofilia, la neurofibromatosis, la retinitis pigmentaria, los trastornos
bullosos cutáneos, las enfermedades de depósito lisososomal y una gran variedad de
otros desórdenes genéticos.
El PTC 124 pertenece a una nueva clase de pequeñas moléculas descubiertas por PTC
Therapeutics. El PTC124 permite a los ribosomas leer por encima de las mutaciones sin
sentido (las señales de parada prematuras) en el ARNm y continuar el proceso de
translación para hacer una proteína completa y funcional.
6. ¿QUÉ DIFERENCIA HAY EN EL ENFOQUE DE PTC HACIA LOS
TRASTORNOS GENÉTICOS DE LAS TERAPIAS EXISTENTES COMO LA
TERAPIA GÉNICA O LA SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA?
La terapia génica intenta tratar la enfermedad por el reemplazo del gen defectuoso por
uno que produzca la proteína correcta. Por ejemplo, los genes pueden ser unidos a
versiones modificadas de virus que tienen la capacidad de penetrar en el núcleo de una
célula, incorporándose en el ADN celular y sintetizar nuevas proteínas.
La sustitución enzimática se refiere a la administración de proteína purificada o
sintetizada, en pacientes en los cuales ese enzima particular, es deficiente o ausente.
Actualmente esta terapia a menudo incluye pacientes que reciben inyecciones periódicas
intravenosas o intramusculares de la enzima a reemplazar.
El desarrollo del PTC124 (actualmente en ensayo clínico) ofrece un enfoque único para
el tratamiento de desórdenes genéticos, acoplando un tipo específico de defecto genético
con una pequeña molécula que tiene el potencial de superar ese defecto genético. Al
dirigir la causa subyacente de la enfermedad, se anticipa que el PTC124 podría
disminuir la dependencia de intervenciones paliativas y aminorar la debilidad y la
mortalidad en pacientes con desórdenes genéticos debidos a mutaciones sin sentido.
Puesto que el PTC124 es una droga molecularmente pequeña que puede ser tomada por
vía oral, no sufre los cambios de liberación que han limitado la terapia génica o la
compleja liberación de la terapia de sustitución enzimática. Este enfoque ofrece
ventajas porque se construye sobre la experiencia con drogas existentes que están
ampliamente usadas en clínica; se apoya en la farmacología de liberación tradicional de
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pequeñas moléculas ; no altera el genoma endógeno del paciente y no necesita la
liberación de material genético extraño o de virus.
7. ¿Si las mutaciones sin sentido causan múltiples desórdenes, podría el PTC124
tratar diferentes enfermedades? ¿Hay planes para el estudio del PTC124 en otras
enfermedades?
El PTC124 quizá tenga el potencial de tratar muchos desórdenes genéticos en los que
una mutación sin sentido sea la base para la enfermedad de un paciente individual..
Iniciaremos los primeros estudios en niños y adultos jóvenes con Distrofia Muscular de
Duchenne y en fibrosis quística y esperamos finalmente extenderlo a múltiples
desórdenes genéticos. Continuamos con nuestras investigaciones preclínicas para
valorar la utilidad clínica potencial del PTC124 en otros desórdenes genéticos.
8. ¿Si el PTC124 lee a través de una mutación sin sentido ( también conocida como
un codón de parada prematuro), podría también leer a través de un codón de
parada normal cerca del final del ARNm?
PTC ha analizado cuidadosamente esta cuestión en estudios específicos en sistemas de
cultivo tisulares y en modelos animales. Estos estudios han demostrado que el PTC124
actúa específicamente permitiendo a los ribosomas leer a través de mutaciones sin
sentido (codones de parada prematuros) pero no induce que los ribosomas lean a través
de de codones de parada normales cerca del fin del ARNm.
Dosis de PTC124 que son sustancialmente más altas que las dosis requeridas para
inducir la lectura a través de codones de parada prematuros han sido bien toleradas y no
muestran evidencia de lectura de codones de parada normales en animales. Como parte
de los estudios clínicos de Fase 1, se realizaron tests especiales que no revelaron
evidencia de lecturas indeseables, no específicas de codones de parada normales en
humanos.
9. ¿Es este enfoque similar a los estudios realizados con el antibiótico gentamicina
en la lectura por encima de mutaciones sin sentido para tratar desórdenes
genéticos?¿ Está el PTC124 relacionado con la gentamicina?
Sí, el enfoque es similar. Sin embargo, el PTC124 es una nueva entidad química sin
ninguna relación con la gentamicina y no tiene propiedades antibióticas. El PTC124 ha
sido específicamente diseñado para leer por encima de mutaciones sin sentido como un
tratamiento potencial para desórdenes genéticos. La gentamicina, aunque es un buen
antibiótico, ha mostrado no ser muy potente en la lectura a través de mutaciones sin
sentido, es de administración intravenosa y puede tener serios efectos secundarios,
incluyendo daño renal y pérdida de audición. Por el contrario, el PTC124 ha mostrado
ser muy potente para la lectura a través de mutaciones sin sentido en estudios
preclínicos, es una droga administrada por vía oral y parece ser tolerada en tests
farmacológicos y toxicológicos animales y en los estudios clínicos en fase 1 con
voluntarios sanos.
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10. ¿Si los pacientes están interesados en saber si una mutación sin sentido es la
causa de su enfermedad, qué deberían hacer?
La secuenciación genética puede determinar si un paciente tiene la enfermedad a causa
de una mutación sin sentido. Este es uno de los primeros ejemplos donde el
conocimiento de la secuencia genética puede ser útil en determinar si un paciente puede
beneficiarse de una droga. Los pacientes quienes deseen determinar que tipo de
mutación es responsable de su enfermedad deberían consultar con sus facultativos la
posibilidad de obtener la secuenciación genética pertinente. Normalmente, se requiere
una pequeña cantidad de sangre para realizar la secuenciación genética. La muestra
sanguínea se enviará a un laboratorio especializado, a veces, a un hospital universitario
que tenga experiencia especializada en el estudio de pacientes con una enfermedad
determinada. Para pacientes con distrofia muscular de Duchenne, la información para la
secuenciación genética completa está disponible a través de la universidad de Utah
(www.genome.utah.edu/DMD).
11. ¿Cómo identificará PTC Therapeutics a los pacientes con mutaciones sin
sentido?
Para los ensayos clínicos en Distrofia muscular de Duchenne, PTC Therapeutics
utilizará los tests ofertados por la Universidad de Utah.
12. ¿Por qué se realizó el ensayo en fase 1 en voluntarios sanos?
Los ensayos en fase 1 se realizaron en voluntarios sanos para caracterizar rápidamente
la seguridad, farmacocinética, palatabilidad y los efectos de la comida sobre la
absorción del PTC124. Esos datos han permitido desarrollar un régimen de dosificación
para los estudios en la fase 2 en la Distrofia muscular de Duchenne y en la fibrosis
quística. Ya que el PTC124 potencialmente es aplicable a múltiples desórdenes
genéticos, también esperamos usar la información obtenida de los estudios en la fase 1
como el fundamento para los estudios de su seguridad y eficacia en otras indicaciones.
13. ¿Se produjo algún efecto secundario con el PTC124 en los estudios con
voluntarios sanos?
Algunos voluntarios sanos que recibieron dosis únicas muy altas de la droga (150 a 200
mg/kg) que están por encima de las dosis que se espera que haya que administrar para el
tratamiento, experimentaron de forma pasajera nauseas, vómitos, diarrea, dolor de
cabeza, y mareos. Esos efectos eran leves y desaparecían rápidamente (generalmente en
minutos u horas). Exámenes adicionales de la seguridad de la droga en voluntarios
sanos que recibieron tratamiento por más de 14 dias a dosis de 50 mg/kg dos veces al
día, revelaron que no se produjeron síntomas de efectos adversos relacionados con la
droga a ninguna dosis. Levemente, se observaron cambios de laboratorio reversibles en
algunos de los sujetos estudiados.
14¿Dónde se realizarán los estudios que incluyan pacientes?
Los centros de estudio son en principio hospitales universitarios seleccionados por su
experiencia en realizar ensayos clínicos en Duchenne o fibrosis quística. Inicialmente
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los estudios serán realizados en los Estados Unidos y quizá también sean llevados a
cabo internacionalmente.
Los lugares para la fase 2 del ensayo en Distrofia Muscular de Duchenne son el
Children´s Hospital of Philadelphia en Filadelfia, PA; El Cincinnati Children´s Hospital
Medical Center en Cincinnatti, OH; y la Universidad de Utah, SALT Lake City, UT.
Los de fibrosis quística se celebrarán también en la universidad de Alabama,
Birmingham, el Hospital John Hopkins de Baltimore, el Hospital Rainbow de Niños y
Bebés en Clivelandy, el Hospital de niños de Denver así como en Israel, en el Hadassah
Medical Center de Jerusalén.
15. ¿Cuáles son los siguientes pasos respecto al inicio de los estudios en fase 2 del
PTC124?
Para los estudios en fase 2 en Distrofia muscular de Duchenne el Cincinnati Children´s
Hospital Medical Center está actualmente captando pacientes. En espera de la
aprobación por los comités de revisión pertinentes, se espera que los otros lugares
empezarán la captación de pacientes en las próximas semanas. Los detalles adicionales
se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov y se puede continuar vigilando esta
página web para la puesta al día en información o en el inicio de la captación en nuevos
lugares de estudio.
16.¿Cuál es la finalidad de los estudios en fase 2 en Distrofia Muscular de
Duchenne y en fibrosis quística.?
El principal objetivo con el PTC124 en la fase 2 es determinar que la droga permita
específicamente la lectura a través de las mutaciones sin sentido y produzca la síntesis
completa de CFTR (Regulador Transmembrana de la Fibrosis Quística) activo (en
fibrosis quística) o de la distrofina (en la distrofia muscular de Duchenne).
17. ¿Cubrirá PTC los gastos del viaje y de hotel generados con el estudio clínico?
PTC cubrirá los gastos del medicamento PTC124 y los exámenes que sean requeridos
como parte del estudio. Además, la compañía trabajará con los investigadores, los
lugares de reclutamiento y otras organizaciones para ayudar a las familias en conseguir
los gastos de viajes y de alojamiento asociados con la participación en el estudio.
18. ¿Cuales son los criterios para entrar en la Fase 2 del ensayo clínico en Distrofia
Muscular de Duchenne?
En general, los pacientes deben cumplir todas las siguientes condiciones para ser
elegidos como participantes del estudio en fase 2 de Distrofia muscular de Duchenne:
•
Diagnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne basados en los signos físicos
estándar de la enfermedad, aumento de la creatina quinasa sérica (CPK) y
ausencia de distrofina en una biopsia muscular.
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•
Presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina y confirmación
por la Universidad de Utah, Salt Lake City, UT
•
Capacidad de caminar.
•
Sexo varón.
•
Edad ≥ 5 años.
•
Función hepática y renal normal.
•
Si es un paciente sexualmente activo, evitará el sexo sin protección durante el
estudio y periodos subsiguientes.
•
No tratamiento corticoideo o tratamiento corticoideo estable durante≥3 meses.
•
No tratamiento sistémico con gentamicina durante ≥3 meses antes del estudio.
•
Voluntad para cumplir con los trámites del estudio
•
Capacidad y voluntad para dar el consentimiento/ asentimiento informado.
Otros criterios de entrada más específicos se aplicarán también. La elección final de los
pacientes será determinada por el facultativo en el lugar de estudio.
19. ¿Cuales son las razones para los criterios de entrada?
Los criterios de entrada están diseñados para limitar la incorporación a individuos que
claramente tengan Distrofia muscular de Duchenne o fibrosis quística debida a
mutaciones sin sentido, basado en hallazgos clínicos, genéticos y de laboratorio, pero
están suficientemente bien ( en términos del trastorno y enfermedades concomitantes),
para poder participar con seguridad en los procedimientos del estudio y poder
proporcionar resultados interpretables.
En Distrofia muscular de Duchenne el estudio de los niños es importante hacerlo en una
fase temprana de la enfermedad en la infancia. El estudio de pacientes ambulatorios con
distrofia muscular de Duchenne permite la evaluación completa de la producción de
distrofina y de la función muscular.; Más tarde, los estudios podrían incluir pacientes
que no caminen. La restricción en la elegibilidad en relación con la potencial
reproducción de los sujetos que se sepan que son sexualmente activos es importante
porque el PTC124 es una nueva entidad química y sus efectos sobre la fecundidad no
han sido bien caracterizados.
Dado que los corticoides son comúnmente usados en el tratamiento de la Distrofia
Muscular de Duchenne y es improbable confundir la valoración con la medida de los
resultados primarios, la inclusión de sujetos que reciban corticoides es permitida. Desde
que se conoce que la alteración en los niveles de CK séricos o en los exámenes de
función muscular tienen lugar uno o dos meses después de los cambios en la
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administración de corticoides, es obligatorio que las dosis y los regímenes de
administración de dicha medicación sean mantenidos al menos 3 meses antes de entrar
en el estudio para evitar mal interpretaciones en estos puntos. Mientras que las terapias
de mantenimiento convencionales están permitidas, se evitará el uso de medicaciones
concomitantes (ej. aminoglucósidos), que podrían confundir la interpretación de los
resultados del estudio.
20. ¿Con qué frecuencia, durante cuánto tiempo y qué dosis necesitará tomar un
paciente PTC124 en la fase 2?
Pendiente de la conformidad de la FDA, el PTC124 será administrado un total de 28
días. Los pacientes serán tratados diariamente a cualquiera de los dos niveles de dosis
más bajo (es decir, 4-, 4- y 8 mg/kg) 3 veces al día, dentro de los 30 minutos después de
una comida a las 6-,6- y 12 horas de intervalo ( ej. 7.00 a.m. después del desayuno,
1.00p.m. después de la comida y 7.00 p.m. después de la cena) o a un nivel de dosis más
alto ( es decir, 10-, 10- y 20 mg/kg) 3 veces al día con la comida a los mismos intervalos
de 6-, 6- y 12 horas.
21. ¿Por qué la duración del estudio de la fase 2 está limitado a 28 dias?
Los estudios de fase 2 típicamente se realizan en un número relativamente pequeño de
pacientes, con el fin de determinar la actividad de la droga, evaluar los efectos
secundarios a corto plazo y valorar la farmacocinética en los pacientes. Nuestro objetivo
con el PTC124 en fase 2 es determinar que la droga específicamente permita la lectura a
través de mutaciones sin sentido y que consiga la síntesis completa de distrofina activa
( en distrofia muscular de Duchenne) o de CFTR ( en fibrosis quística). La duración de
los estudios de fase 2 se basa en el conocimiento de que el PTC124 fue seguro por al
menos 28 días en animales.
Los estudios en fase 2 conformarán las bases para el desarrollo de la fase 3, en la que se
determina la eficacia (también conocida como beneficio clínico) y la seguridad a largo
plazo de una nueva droga.
Antes de llevar a cabo los estudios de fase 3, será necesario realizar estudios a largo
plazo en animales. Se anticipa que los pacientes que muestren evidencia en la fase 2 de
actividad mediada por el PTC124, es probable que puedan participar en los estudios en
fase 3 a largo plazo.
22. ¿En qué forma se administrará el PTC124 a los pacientes?
En los estudios en fase 2 la droga en polvo se mezclará con agua para formar una
solución lechosa, blanquecina con sabor a vainilla. El PTC124 se dosificará en base al
peso corporal del paciente (es decir, miligramos de droga por Kg. de peso corporal del
paciente), para adecuar los diferentes tamaños entre niños, adolescentes y adultos
jóvenes que serán tratados.
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23. ¿Desarrollará PTC el PTC124 a solas o tiene planes de asociarse para el
desarrollo de la droga en USA, en Europa o Japón?
PTC actualmente está desarrollando la droga a solas, con el apoyo y los consejos de
múltiples investigadores y asociaciones de pacientes. Quizá busquemos asociarnos o
ayuda de otras compañías en el futuro.
24. ¿Cuál es la mejor vía para que los pacientes y sus familias se aseguren de que
pueden participar en la fase 2?
Los pacientes y sus familias quizá deseen discutir la posibilidad de participar en el
estudio con el facultativo ante todo implicado en el cuidado de pacientes con distrofia
muscular de Duchenne o fibrosis quística. Nosotros en PTC contestaremos encantados
las preguntas específicas, pero también recomendamos que los pacientes trabajen
estrechamente con su médico y con su consejero genético, además de comunicarse con
las asociaciones de pacientes. Por favor, busque en el apéndice una lista de enlaces.
25. ¿Hay alguien en PTC con la que se pueda contactar para información
adicional?
Puedes contactar con la Sra. Kerry Donnelly, Senior Associate, Corporate Development
en PTC Therapeutics (kdonnelly@ptcbio.com)
ENLACES IMPORTANTES PARA PACIENTES Y FAMILIAS:
•
Food and Drug Administration (FDA)- www.fda.gov
•
Clinical Trials, página web patrocinada y mantenida por la FDAwww.clinicaltrials.gov
•
Muscular Dystrophy Association – www.mda.org
•
Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)- www.parentprojectmd.org
•
AFM ( Asociación francesa contra las enfermedades musculares)www.afm-france.org
•
National Organization for Rare Disorders (NORD) - www.rarediseases.org
•
European Organization for Rare Disorders (EURORDIS)- www.eurordis.org
Traducción realizada por Belén Carnero
Lda. en Medicina y Cirugía. belasemdmd@yahoo.es
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