PREGUNTAS FRECUENTES SOBRE PTC THERAPEUTICS Y PTC 124 1.¿QUÉ SIGNIFICA EL “PTC” EN PTC THERAPEUTICS? PTC significa Control Post-Transcripcional. Los mecanismos de control postranscripcional constituyen todos los procesos de regulación que tienen lugar después de que una molécula de ARN sea creada (es decir, después del proceso de transcripción). Esto incluye la translación (decodificación) de la molécula de ARN a la síntesis de una proteína específica. Hay múltiples procesos de regulación en la translación del ARN y esos procesos tienen un efecto directo sobre cuanta proteína se produce. La sobreproducción o la infraproducción de proteínas críticas pueden estar implicadas en muchos procesos patológicos. Nuestro enfoque es descubrir y desarrollar pequeñas moléculas que inhiban o aumenten la producción de proteína a través de la modulación de mecanismos de control post- transcripcional. 2. ¿QUÉ PROCESOS POST- TRANSCRIPCIONALES SON EL OBJETIVO? Los principales puntos de regulación en el control post- transcripcional incluyen: 1) 2) 3) 4) El procesamiento del ARN pre-mensajero (ARNpre-m) El transporte del ARNm fuera del núcleo celular El control de la translación del ARNm y El control de la degradación del ARNm Todos estos procesos son necesarios para la expresión de proteínas necesarias para la salud, y todas representan oportunidades para la intervención terapeútica a través de de la tecnología y los conocimientos de PTC. 3. ¿VUESTRO OBJETIVO ES SÓLO EL ARN? No, los eventos post- transcripcionales incluyen tanto proteínas como ARN que interactúan en vías precisas y específicas. Descubrimos y desarrollamos compuestos que trabajan al interactuar con el ARN, la proteína o los complejos ARN-proteína. 4. ¿ SOIS UNA COMPAÑÍA DE ANTISENTIDOS Ó ARNi? No, nuestro enfoque se centra en descubrir y desarrollar drogas molecularmente pequeñas, que utilicen los métodos químicos tradicionales desarrollados y refinados por la industria farmaceútica. Nuestros compuestos tienen propiedades farmaceúticas favorables para la formulación, manufacturación y aceptabilidad por el paciente ( por ej. biodisponibilidad oral) Por el contrario, las tecnologías de antisentido y ARNi dependen de la liberación de grandes moléculas similares al ARN que inhiben la producción de proteína. Las tecnologías de antisentido y ARNi inactivan un gen diana y sólo pueden regular a la baja la expresión del gen. Nuestro abordaje tiene la ventaja de identificar pequeñas moléculas que pueden regular a la alta o a la baja la expresión del gen por la modulación de mecanismos de control post-transcripcional, ampliando mucho la 1 oportunidad de descubrir drogas que modulen la producción de proteínas en las células para tratar enfermedades. 5. ¿ QUÉ SON LAS MUTACIONES SIN SENTIDO Y COMO EL PTC124 LAS SUPERA? Una mutación sin sentido es un tipo de mutación que causa un trastorno genético por inducir un defecto en la producción de una proteína crítica. Tal mutación es una alteración puntual única en el ADN que, cuando es copiado a ARNm, dice a los ribosomas (la maquinaria celular responsable de la translación del ARNm para hacer proteínas) que pare prematuramente la producción de esa proteína. Esto resulta en una proteína truncada que es demasiado corta para desempeñar su función. Las mutaciones sin sentido son la base de aproximadamente el 5-15% de los casos de la mayoría de enfermedades hereditarias, incluyendo la distrofia muscular, la fibrosis quística, la hemofilia, la neurofibromatosis, la retinitis pigmentaria, los trastornos bullosos cutáneos, las enfermedades de depósito lisososomal y una gran variedad de otros desórdenes genéticos. El PTC 124 pertenece a una nueva clase de pequeñas moléculas descubiertas por PTC Therapeutics. El PTC124 permite a los ribosomas leer por encima de las mutaciones sin sentido (las señales de parada prematuras) en el ARNm y continuar el proceso de translación para hacer una proteína completa y funcional. 6. ¿QUÉ DIFERENCIA HAY EN EL ENFOQUE DE PTC HACIA LOS TRASTORNOS GENÉTICOS DE LAS TERAPIAS EXISTENTES COMO LA TERAPIA GÉNICA O LA SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA? La terapia génica intenta tratar la enfermedad por el reemplazo del gen defectuoso por uno que produzca la proteína correcta. Por ejemplo, los genes pueden ser unidos a versiones modificadas de virus que tienen la capacidad de penetrar en el núcleo de una célula, incorporándose en el ADN celular y sintetizar nuevas proteínas. La sustitución enzimática se refiere a la administración de proteína purificada o sintetizada, en pacientes en los cuales ese enzima particular, es deficiente o ausente. Actualmente esta terapia a menudo incluye pacientes que reciben inyecciones periódicas intravenosas o intramusculares de la enzima a reemplazar. El desarrollo del PTC124 (actualmente en ensayo clínico) ofrece un enfoque único para el tratamiento de desórdenes genéticos, acoplando un tipo específico de defecto genético con una pequeña molécula que tiene el potencial de superar ese defecto genético. Al dirigir la causa subyacente de la enfermedad, se anticipa que el PTC124 podría disminuir la dependencia de intervenciones paliativas y aminorar la debilidad y la mortalidad en pacientes con desórdenes genéticos debidos a mutaciones sin sentido. Puesto que el PTC124 es una droga molecularmente pequeña que puede ser tomada por vía oral, no sufre los cambios de liberación que han limitado la terapia génica o la compleja liberación de la terapia de sustitución enzimática. Este enfoque ofrece ventajas porque se construye sobre la experiencia con drogas existentes que están ampliamente usadas en clínica; se apoya en la farmacología de liberación tradicional de 2 pequeñas moléculas ; no altera el genoma endógeno del paciente y no necesita la liberación de material genético extraño o de virus. 7. ¿Si las mutaciones sin sentido causan múltiples desórdenes, podría el PTC124 tratar diferentes enfermedades? ¿Hay planes para el estudio del PTC124 en otras enfermedades? El PTC124 quizá tenga el potencial de tratar muchos desórdenes genéticos en los que una mutación sin sentido sea la base para la enfermedad de un paciente individual.. Iniciaremos los primeros estudios en niños y adultos jóvenes con Distrofia Muscular de Duchenne y en fibrosis quística y esperamos finalmente extenderlo a múltiples desórdenes genéticos. Continuamos con nuestras investigaciones preclínicas para valorar la utilidad clínica potencial del PTC124 en otros desórdenes genéticos. 8. ¿Si el PTC124 lee a través de una mutación sin sentido ( también conocida como un codón de parada prematuro), podría también leer a través de un codón de parada normal cerca del final del ARNm? PTC ha analizado cuidadosamente esta cuestión en estudios específicos en sistemas de cultivo tisulares y en modelos animales. Estos estudios han demostrado que el PTC124 actúa específicamente permitiendo a los ribosomas leer a través de mutaciones sin sentido (codones de parada prematuros) pero no induce que los ribosomas lean a través de de codones de parada normales cerca del fin del ARNm. Dosis de PTC124 que son sustancialmente más altas que las dosis requeridas para inducir la lectura a través de codones de parada prematuros han sido bien toleradas y no muestran evidencia de lectura de codones de parada normales en animales. Como parte de los estudios clínicos de Fase 1, se realizaron tests especiales que no revelaron evidencia de lecturas indeseables, no específicas de codones de parada normales en humanos. 9. ¿Es este enfoque similar a los estudios realizados con el antibiótico gentamicina en la lectura por encima de mutaciones sin sentido para tratar desórdenes genéticos?¿ Está el PTC124 relacionado con la gentamicina? Sí, el enfoque es similar. Sin embargo, el PTC124 es una nueva entidad química sin ninguna relación con la gentamicina y no tiene propiedades antibióticas. El PTC124 ha sido específicamente diseñado para leer por encima de mutaciones sin sentido como un tratamiento potencial para desórdenes genéticos. La gentamicina, aunque es un buen antibiótico, ha mostrado no ser muy potente en la lectura a través de mutaciones sin sentido, es de administración intravenosa y puede tener serios efectos secundarios, incluyendo daño renal y pérdida de audición. Por el contrario, el PTC124 ha mostrado ser muy potente para la lectura a través de mutaciones sin sentido en estudios preclínicos, es una droga administrada por vía oral y parece ser tolerada en tests farmacológicos y toxicológicos animales y en los estudios clínicos en fase 1 con voluntarios sanos. 3 10. ¿Si los pacientes están interesados en saber si una mutación sin sentido es la causa de su enfermedad, qué deberían hacer? La secuenciación genética puede determinar si un paciente tiene la enfermedad a causa de una mutación sin sentido. Este es uno de los primeros ejemplos donde el conocimiento de la secuencia genética puede ser útil en determinar si un paciente puede beneficiarse de una droga. Los pacientes quienes deseen determinar que tipo de mutación es responsable de su enfermedad deberían consultar con sus facultativos la posibilidad de obtener la secuenciación genética pertinente. Normalmente, se requiere una pequeña cantidad de sangre para realizar la secuenciación genética. La muestra sanguínea se enviará a un laboratorio especializado, a veces, a un hospital universitario que tenga experiencia especializada en el estudio de pacientes con una enfermedad determinada. Para pacientes con distrofia muscular de Duchenne, la información para la secuenciación genética completa está disponible a través de la universidad de Utah (www.genome.utah.edu/DMD). 11. ¿Cómo identificará PTC Therapeutics a los pacientes con mutaciones sin sentido? Para los ensayos clínicos en Distrofia muscular de Duchenne, PTC Therapeutics utilizará los tests ofertados por la Universidad de Utah. 12. ¿Por qué se realizó el ensayo en fase 1 en voluntarios sanos? Los ensayos en fase 1 se realizaron en voluntarios sanos para caracterizar rápidamente la seguridad, farmacocinética, palatabilidad y los efectos de la comida sobre la absorción del PTC124. Esos datos han permitido desarrollar un régimen de dosificación para los estudios en la fase 2 en la Distrofia muscular de Duchenne y en la fibrosis quística. Ya que el PTC124 potencialmente es aplicable a múltiples desórdenes genéticos, también esperamos usar la información obtenida de los estudios en la fase 1 como el fundamento para los estudios de su seguridad y eficacia en otras indicaciones. 13. ¿Se produjo algún efecto secundario con el PTC124 en los estudios con voluntarios sanos? Algunos voluntarios sanos que recibieron dosis únicas muy altas de la droga (150 a 200 mg/kg) que están por encima de las dosis que se espera que haya que administrar para el tratamiento, experimentaron de forma pasajera nauseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza, y mareos. Esos efectos eran leves y desaparecían rápidamente (generalmente en minutos u horas). Exámenes adicionales de la seguridad de la droga en voluntarios sanos que recibieron tratamiento por más de 14 dias a dosis de 50 mg/kg dos veces al día, revelaron que no se produjeron síntomas de efectos adversos relacionados con la droga a ninguna dosis. Levemente, se observaron cambios de laboratorio reversibles en algunos de los sujetos estudiados. 14¿Dónde se realizarán los estudios que incluyan pacientes? Los centros de estudio son en principio hospitales universitarios seleccionados por su experiencia en realizar ensayos clínicos en Duchenne o fibrosis quística. Inicialmente 4 los estudios serán realizados en los Estados Unidos y quizá también sean llevados a cabo internacionalmente. Los lugares para la fase 2 del ensayo en Distrofia Muscular de Duchenne son el Children´s Hospital of Philadelphia en Filadelfia, PA; El Cincinnati Children´s Hospital Medical Center en Cincinnatti, OH; y la Universidad de Utah, SALT Lake City, UT. Los de fibrosis quística se celebrarán también en la universidad de Alabama, Birmingham, el Hospital John Hopkins de Baltimore, el Hospital Rainbow de Niños y Bebés en Clivelandy, el Hospital de niños de Denver así como en Israel, en el Hadassah Medical Center de Jerusalén. 15. ¿Cuáles son los siguientes pasos respecto al inicio de los estudios en fase 2 del PTC124? Para los estudios en fase 2 en Distrofia muscular de Duchenne el Cincinnati Children´s Hospital Medical Center está actualmente captando pacientes. En espera de la aprobación por los comités de revisión pertinentes, se espera que los otros lugares empezarán la captación de pacientes en las próximas semanas. Los detalles adicionales se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov y se puede continuar vigilando esta página web para la puesta al día en información o en el inicio de la captación en nuevos lugares de estudio. 16.¿Cuál es la finalidad de los estudios en fase 2 en Distrofia Muscular de Duchenne y en fibrosis quística.? El principal objetivo con el PTC124 en la fase 2 es determinar que la droga permita específicamente la lectura a través de las mutaciones sin sentido y produzca la síntesis completa de CFTR (Regulador Transmembrana de la Fibrosis Quística) activo (en fibrosis quística) o de la distrofina (en la distrofia muscular de Duchenne). 17. ¿Cubrirá PTC los gastos del viaje y de hotel generados con el estudio clínico? PTC cubrirá los gastos del medicamento PTC124 y los exámenes que sean requeridos como parte del estudio. Además, la compañía trabajará con los investigadores, los lugares de reclutamiento y otras organizaciones para ayudar a las familias en conseguir los gastos de viajes y de alojamiento asociados con la participación en el estudio. 18. ¿Cuales son los criterios para entrar en la Fase 2 del ensayo clínico en Distrofia Muscular de Duchenne? En general, los pacientes deben cumplir todas las siguientes condiciones para ser elegidos como participantes del estudio en fase 2 de Distrofia muscular de Duchenne: • Diagnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne basados en los signos físicos estándar de la enfermedad, aumento de la creatina quinasa sérica (CPK) y ausencia de distrofina en una biopsia muscular. 5 • Presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina y confirmación por la Universidad de Utah, Salt Lake City, UT • Capacidad de caminar. • Sexo varón. • Edad ≥ 5 años. • Función hepática y renal normal. • Si es un paciente sexualmente activo, evitará el sexo sin protección durante el estudio y periodos subsiguientes. • No tratamiento corticoideo o tratamiento corticoideo estable durante≥3 meses. • No tratamiento sistémico con gentamicina durante ≥3 meses antes del estudio. • Voluntad para cumplir con los trámites del estudio • Capacidad y voluntad para dar el consentimiento/ asentimiento informado. Otros criterios de entrada más específicos se aplicarán también. La elección final de los pacientes será determinada por el facultativo en el lugar de estudio. 19. ¿Cuales son las razones para los criterios de entrada? Los criterios de entrada están diseñados para limitar la incorporación a individuos que claramente tengan Distrofia muscular de Duchenne o fibrosis quística debida a mutaciones sin sentido, basado en hallazgos clínicos, genéticos y de laboratorio, pero están suficientemente bien ( en términos del trastorno y enfermedades concomitantes), para poder participar con seguridad en los procedimientos del estudio y poder proporcionar resultados interpretables. En Distrofia muscular de Duchenne el estudio de los niños es importante hacerlo en una fase temprana de la enfermedad en la infancia. El estudio de pacientes ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne permite la evaluación completa de la producción de distrofina y de la función muscular.; Más tarde, los estudios podrían incluir pacientes que no caminen. La restricción en la elegibilidad en relación con la potencial reproducción de los sujetos que se sepan que son sexualmente activos es importante porque el PTC124 es una nueva entidad química y sus efectos sobre la fecundidad no han sido bien caracterizados. Dado que los corticoides son comúnmente usados en el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne y es improbable confundir la valoración con la medida de los resultados primarios, la inclusión de sujetos que reciban corticoides es permitida. Desde que se conoce que la alteración en los niveles de CK séricos o en los exámenes de función muscular tienen lugar uno o dos meses después de los cambios en la 6 administración de corticoides, es obligatorio que las dosis y los regímenes de administración de dicha medicación sean mantenidos al menos 3 meses antes de entrar en el estudio para evitar mal interpretaciones en estos puntos. Mientras que las terapias de mantenimiento convencionales están permitidas, se evitará el uso de medicaciones concomitantes (ej. aminoglucósidos), que podrían confundir la interpretación de los resultados del estudio. 20. ¿Con qué frecuencia, durante cuánto tiempo y qué dosis necesitará tomar un paciente PTC124 en la fase 2? Pendiente de la conformidad de la FDA, el PTC124 será administrado un total de 28 días. Los pacientes serán tratados diariamente a cualquiera de los dos niveles de dosis más bajo (es decir, 4-, 4- y 8 mg/kg) 3 veces al día, dentro de los 30 minutos después de una comida a las 6-,6- y 12 horas de intervalo ( ej. 7.00 a.m. después del desayuno, 1.00p.m. después de la comida y 7.00 p.m. después de la cena) o a un nivel de dosis más alto ( es decir, 10-, 10- y 20 mg/kg) 3 veces al día con la comida a los mismos intervalos de 6-, 6- y 12 horas. 21. ¿Por qué la duración del estudio de la fase 2 está limitado a 28 dias? Los estudios de fase 2 típicamente se realizan en un número relativamente pequeño de pacientes, con el fin de determinar la actividad de la droga, evaluar los efectos secundarios a corto plazo y valorar la farmacocinética en los pacientes. Nuestro objetivo con el PTC124 en fase 2 es determinar que la droga específicamente permita la lectura a través de mutaciones sin sentido y que consiga la síntesis completa de distrofina activa ( en distrofia muscular de Duchenne) o de CFTR ( en fibrosis quística). La duración de los estudios de fase 2 se basa en el conocimiento de que el PTC124 fue seguro por al menos 28 días en animales. Los estudios en fase 2 conformarán las bases para el desarrollo de la fase 3, en la que se determina la eficacia (también conocida como beneficio clínico) y la seguridad a largo plazo de una nueva droga. Antes de llevar a cabo los estudios de fase 3, será necesario realizar estudios a largo plazo en animales. Se anticipa que los pacientes que muestren evidencia en la fase 2 de actividad mediada por el PTC124, es probable que puedan participar en los estudios en fase 3 a largo plazo. 22. ¿En qué forma se administrará el PTC124 a los pacientes? En los estudios en fase 2 la droga en polvo se mezclará con agua para formar una solución lechosa, blanquecina con sabor a vainilla. El PTC124 se dosificará en base al peso corporal del paciente (es decir, miligramos de droga por Kg. de peso corporal del paciente), para adecuar los diferentes tamaños entre niños, adolescentes y adultos jóvenes que serán tratados. 7 23. ¿Desarrollará PTC el PTC124 a solas o tiene planes de asociarse para el desarrollo de la droga en USA, en Europa o Japón? PTC actualmente está desarrollando la droga a solas, con el apoyo y los consejos de múltiples investigadores y asociaciones de pacientes. Quizá busquemos asociarnos o ayuda de otras compañías en el futuro. 24. ¿Cuál es la mejor vía para que los pacientes y sus familias se aseguren de que pueden participar en la fase 2? Los pacientes y sus familias quizá deseen discutir la posibilidad de participar en el estudio con el facultativo ante todo implicado en el cuidado de pacientes con distrofia muscular de Duchenne o fibrosis quística. Nosotros en PTC contestaremos encantados las preguntas específicas, pero también recomendamos que los pacientes trabajen estrechamente con su médico y con su consejero genético, además de comunicarse con las asociaciones de pacientes. Por favor, busque en el apéndice una lista de enlaces. 25. ¿Hay alguien en PTC con la que se pueda contactar para información adicional? Puedes contactar con la Sra. Kerry Donnelly, Senior Associate, Corporate Development en PTC Therapeutics (kdonnelly@ptcbio.com) ENLACES IMPORTANTES PARA PACIENTES Y FAMILIAS: • Food and Drug Administration (FDA)- www.fda.gov • Clinical Trials, página web patrocinada y mantenida por la FDAwww.clinicaltrials.gov • Muscular Dystrophy Association – www.mda.org • Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)- www.parentprojectmd.org • AFM ( Asociación francesa contra las enfermedades musculares)www.afm-france.org • National Organization for Rare Disorders (NORD) - www.rarediseases.org • European Organization for Rare Disorders (EURORDIS)- www.eurordis.org Traducción realizada por Belén Carnero Lda. en Medicina y Cirugía. belasemdmd@yahoo.es 8