Síndrome de Dravet y enfermedad mitocondrial

Correspondencia
El caso descrito, contemplado a lo largo de toda
su evolución (depresión psicótica y discinesias
faciales en las primeras semanas, bajo nivel de
conciencia, crisis epilépticas, necesidad de ven­
tilación asistida y disautonomía, con necesidad
de ingreso prolongado en la unidad de cuida­
dos intensivos en el período de estado, y recu­
peración tras inmunoterapia), constituye un tí­
pico ejemplo de la encefalitis por anticuerpos
antirreceptor de NMDA, pero posee la peculiari­
dad de que el paciente sufrió un episodio muy
similar 25 años antes, catalogado como menin­
goencefalitis linfocitaria.
El cuadro clínico de la encefalitis por anti­
cuerpos antirreceptor de NMDA no siempre pa­
sa por las fases de pródromos, manifestaciones
psiquiátricas, trastornos del movimiento, alte­
ración del lenguaje y disminución de concien­
cia, asociadas a hipoventilación y disautonomía.
Así, su espectro clínico actual se ha vuelto tan
amplio que comprende manifestaciones tan dis­
pares como trastornos parecidos al autismo en
niños, cuadros psiquiátricos puros o en los que
se observan movimientos involuntarios más o
menos prominentes (crisis oculógiras, discine­
sias faciales, coreoatetosis y distonías focales,
aumento del parpadeo, mioclonías, parkinso­
nismo...), síndromes epilépticos similares a la
encefalitis de Rasmussen [5], síndromes de Klei­
ne-Levin y Klüver-Bucy, y cuadros de neuromieli­
tis óptica. Algunas situaciones clínicas, conside­
radas antaño como trastornos disociativos de
trance y posesión diabólica [6], se han diagnos­
ticado como encefalitis por anticuerpos antirre­
ceptor de NMDA. Un 80% de los afectados son mujeres, y se
encuentra teratoma ovárico en la mitad de las
menores de 20 años. También se ha descrito en
pacientes con cáncer de pulmón de células pe­
queñas, tumor testicular de células germinales,
tumor pseudopapilar de páncreas, cáncer de
mama y neuroblastoma [7]. Se han notificado
algunos casos puntuales que siguieron a vacu­
naciones, infecciones por micoplasma virus de
Epstein-Barr y síndrome de Guillain-Barré [8].
En un estudio global de las encefalitis realizado
en el Reino Unido, esta nueva entidad nosoló­
gica fue la causa del 4% de los casos.
La prueba princeps para el diagnóstico es la
determinación de los anticuerpos antirreceptor
de NMDA, que pueden estar presentes tanto en
el suero como en el LCR, aunque pueden desa­
parecer en el suero tras la terapéutica con plas­
maféresis o inmunoglobulinas, y también en
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las fases de remisión de la enfermedad. En el
80% de los pacientes se encuentra, en el LCR,
pleocitosis linfoide y grados variables de hiper­
proteinorraquia, y en un 60% se detectan ban­
das oligoclonales. El estudio de resonancia mag­
nética puede ser anormal en la mitad de los ca­
sos, y en el resto pueden observarse, en las se­
cuencias potenciadas en T2 y FLAIR, áreas de hi­
perseñal en los hipocampos, corteza insular,
ganglios basales y cerebelo. En nuestro caso,
las numerosas lesiones detectadas podrían ser,
al menos parcialmente, secuelas del primer epi­
sodio, en el que el paciente sufrió parada car­
díaca. El electroencefalograma es anormal en
muchos pacientes y muestra lentificación más o
menos difusa y actividad epileptiforme. Es reco­
mendable realizar un cribado de neoplasia ocul­
ta en todos los casos; en las mujeres jóvenes
debe repetirse la investigación, si resultó nega­
tiva, a los dos años.
En la primera fase de tratamiento se em­
plean corticoides más plasmaféresis o inmuno­
globulinas intravenosas. En los casos no secun­
darios a neoplasia puede ser necesario admi­
nistrar rituximab y ciclofosfamida. La mortalidad
en las grandes series alcanza el 25% de los casos.
Un tercio de los pacientes con encefalitis por
anticuerpos antirreceptor de NMDA no paraneo­
plásica experimenta recaídas, la mayoría entre
los tres meses y los seis años [9]. Nuestro caso,
con una recidiva 25 años después del primer
episodio, sería el de más largo intervalo docu­
mentado hasta la fecha, aunque, claro está, no
disponemos del estudio serológico del primer
episodio.
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Síndrome de Dravet y enfermedad
mitocondrial, ¿patologías comórbidas?
Verónica Cantarín-Extremera a, M. Luz Ruiz-Falcó
Rojas a, Marta García-Fernández b, Anna DuatRodríguez a, Laura López-Marín a, M. Lourdes
Calleja-Gero a
a Sección
de Neurología Pediátrica. b Servicio de
Electrofisiología. Unidad de Videoelectroencefalografía.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. Verónica Cantarín Extremera. Sección
de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
E-mail: verocantarin@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa: 17.09.14.
Cómo citar este artículo: Cantarín-Extremera V, Ruiz-Falcó
Rojas ML, García-Fernández M, Duat-Rodríguez A, LópezMarín L, Calleja-Gero ML. Síndrome de Dravet y enfermedad
mitocondrial, ¿patologías comórbidas? Rev Neurol 2014;
59: 429-31.
© 2014 Revista de Neurología
De acuerdo con la clasificación de la Liga Inter­
nacional contra la Epilepsia, el síndrome de Dra­
vet (SD) constituye un cuadro caracterizado por
el desarrollo de crisis convulsivas con y sin fie­
bre, generalizadas y unilaterales, clónicas o to­
nicoclónicas, de inicio durante el primer año de
vida de un niño, por otra parte, normal. Poste­
riormente se asocian mioclonías, ausencias atí­
picas y crisis parciales. Todas las crisis son re­
fractarias al tratamiento antiepiléptico. Un retra­
so psicomotor es evidente desde el segundo año
de vida, y constituye un déficit cognitivo perma­
nente, así como diversos trastornos comporta­
mentales. Este síndrome se asocia con mutacio­
nes, principalmente, en los canales de sodio
dependientes de voltaje (SCN1A).
Un espectro clínico similar se describe en pa­
cientes con enfermedades mitocondriales, lo que
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Correspondencia
lleva a una confusión clínica, un retraso en el
diagnóstico y dificultades en el tratamiento.
Presentamos el caso de una adolescente diag­
nosticada inicialmente de enfermedad mitocon­
drial, hasta que la revisión de su biografía de­
terminó la realización del estudio genético de SD,
que resultó positivo.
Adolescente de 16 años, previamente sana, quien,
a la edad de 3 meses, el mismo día de la admi­
nistración de la primera dosis de la vacuna po­
lio-difteria-tétanos-pertussis, presentó un esta­
do epiléptico sin fiebre. En ese momento se reali­
zó un videoelectroencefalograma y una reso­
nancia magnética craneal, que resultaron nor­
males, y fue dada de alta sin tratamiento. Al
mes siguiente comenzó a presentar crisis, cada
2-4 semanas, hemiclónicas, algunas prolonga­
das, con y sin fiebre. Desde los 7-8 meses se hi­
cieron evidentes crisis mioclónicas. En relación
con su desarrollo psicomotor, alcanzó los hitos
normales los primeros 6 meses de vida, pero,
desde el segundo semestre, la madre notó re­
traso en las adquisiciones. Inició deambulación
a los 17 meses, pero con retraso del lenguaje,
tanto expresivo como comprensivo.
A lo largo de este tiempo se realizaron nue­
vas pruebas complementarias: cariotipo 46 XX,
estudio de enfermedades heredodegenerativas
en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (ami­
noácidos, ácidos orgánicos, SAICAR, CDT, bioti­
nidasa, metabolismo de creatina, pterinas, fo­
lato, láctico y neurotransmisores), oligosacári­
dos y mucopolisacáridos normales. Durante los
años siguientes, la paciente presentó una epi­
lepsia refractaria a pesar del empleo de diver­
sas politerapias, y asoció déficit cognitivo y pro­
blemas comportamentales graves. A los 3 años
de edad, dada su evolución, se planteó la posi­
bilidad diagnóstica de una enfermedad mito­
condrial. En ese sentido, se realizó una biopsia
muscular que objetivó déficit del complejo IV de
la cadena respiratoria mitocondrial, sin delecio­
nes ni depleciones en el estudio del ADN mito­
condrial, salvo por una variación en la secuen­
ciación, que no podía descartar patogenicidad.
En ese momento se añadió al tratamiento car­
nitina, vitamina C y coenzima Q10.
Con 11 años, la paciente acudió a nuestro
centro. Hasta entonces había recibido tratamien­
to con multitud de fármacos antiepilépticos y
dieta cetogénica, sin conseguir control de los
episodios convulsivos. En ese momento persis­
tían crisis cada 6-7 días, y estaba en tratamien­
430
to con ácido valproico, zonisamida, clonacepam
y los distintos cofactores indicados anterior­
mente. En varias ocasiones se había observado
que, cuando los niveles de ácido valproico dis­
minuían por debajo de 100 mg/L, aumentaban
las crisis convulsivas, por lo que se había man­
tenido tratamiento con este fármaco antiepi­
léptico a pesar de la sospecha de diagnóstico
de enfermedad mitocondrial.
Dada la biografía de la paciente con el inicio
a los 3 meses, estados convulsivos con y sin fie­
bre de crisis hemiclónicas, desarrollo de retraso
psicomotor, crisis mioclónicas y parciales desde
el segundo año de vida y el hecho de que preci­
sara niveles de ácido valproico en el límite alto
de la normalidad para mejorar su control de cri­
sis, se planteó la posibilidad de que realmente
se tratase o no de una enfermedad mitocon­
drial. En este sentido, se realizó un estudio ge­
nético para SD y se encontró una mutación
framshift p.P1166Vfs*28, localizada en el exón
17 del gen SCN1A, en heterocigosis. Con el diag­
nóstico de SD se asoció a su tratamiento estiri­
pentol, y se consiguió un mejor control de los
episodios convulsivos.
El desarrollo en niños, previamente sanos, de
una epilepsia refractaria con episodios de esta­
dos convulsivos frecuentes y regresión psicomo­
tora puede ser un patrón presente tanto en el SD
como en enfermedades mitocondriales [1-3].
El diagnóstico del SD se basa, principalmen­
te, en una serie de criterios electroclínicos, y se
confirma con la determinación de mutaciones o
deleciones en el gen SCN1A, los receptores del
ácido γ-aminobutírico A o γ-2 (GABRG2) [1,2].
Las enfermedades debidas a alteraciones de
la cadena respiratoria mitocondrial pueden pre­
sentarse con un amplio espectro clínico [3], po­
cas veces patognomónico. La falta de unos cri­
terios diagnósticos estandarizados hace que
la confirmación o exclusión de un trastorno de la
cadena respiratoria mitocondrial suponga un
dilema en la práctica clínica habitual. Walker et
al propusieron los primeros criterios diagnósti­
cos en 1996 [4], pero no fue hasta el año 2002
cuando Bernier et al evaluaron su valor en la
población pediátrica, proponiendo unos nuevos
criterios generales con una mejor sensibilidad y
especificidad [5].
Cuando conocimos a esta paciente, tenía un
diagnóstico probable de enfermedad mitocon­
drial, pero su espectro electroclínico podía equi­
pararse también a los pacientes con SD.
Desde siempre, el desarrollo en la infancia
de una epilepsia mioclónica progresiva se ha
asociado a enfermedades mitocondriales del
tipo de la encefalopatía epiléptica con fibras ro­
jas rasgadas; en 1991, Harbord et al publicaron
ocho pacientes pediátricos con un cuadro epi­
léptico sugestivo de esta entidad, pero con ano­
malías no específicas en el microscopio electró­
nico. Se realizaron estudios enzimáticos de la
cadena respiratoria mitocondrial en cinco pa­
cientes, y en tres de ellos se encontraron altera­
ciones en el complejo I. Con estos hallazgos, los
autores concluyeron que, en el contexto de una
epilepsia mioclónica progresiva, la no existen­
cia de fibras rojas rasgadas en la biopsia muscu­
lar no elimina la posibilidad de que se trate de
una enfermedad mitocondrial [6].
En la bibliografía podemos encontrar dos
perfiles de pacientes con la asociación SD y en­
fermedad mitocondrial: uno, con diagnóstico
electroclínico y genético de SD, con alteraciones
de la cadena respiratoria mitocondrial, sin ha­
llar genética específica de esta última; y otro
perfil de pacientes, con genética conocida tanto
de SD como de enfermedad mitocondrial.
Teniendo en cuenta el primer grupo de pa­
cientes, en 1995, Castro-Gago et al describieron
la primera mención de un paciente con cuadro
compatible clínica y eléctricamente con un SD,
pero con asociación únicamente de una defi­
ciencia parcial del complejo II y IV de la cadena
respiratoria mitocondrial [7]. En 1997, los mis­
mos autores publicaron el caso de una chica
con SD e hiperlactacidemia. Se le realizó una pri­
mera biopsia muscular a los 19 meses que evi­
denció mitocondrias anormalmente agrupadas,
con algunas alteraciones inespecíficas en el es­
tudio ultraestructural, pero con cadena respira­
toria mitocondrial normal. Se trató a la pacien­
te con altas dosis de ácido valproico (80 mg/
kg/día), clonacepam y carnitina. A los 32 meses
ingresó por reagudización de crisis en el contex­
to de síndrome febril, desarrolló un fallo hepáti­
co con coma y deterioro multiorgánico, y falle­
ció poco después. Los estudios de la cadena
respiratoria mitocondrial en muestra de biopsia
muscular realizada inmediatamente tras su muer­
te pusieron de manifiesto un déficit parcial del
complejo IV. El análisis de ADN mitocondrial ex­
cluyó la existencia de mutaciones puntuales
[8]. En 1998, Fernández-Jaén et al publicaron el
caso de otro paciente con la misma clínica de
SD e hiperlactacidemia con un número llama­
tivo de anomalías estructurales mitocondriales
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Correspondencia
en la biopsia muscular, y cuyo estudio enzimáti­
co reveló un déficit grave del complejo IV de la
cadena respiratoria mitocondrial [9].
A partir del año 2010, aparecieron publica­
dos los primeros casos con confirmación genéti­
ca, y no sólo clínica, de SD. Así, Nishri et al des­
cribieron el caso de un varón de 11 meses que
desarrolló un fallo hepático en un estado con­
vulsivo febril estando en tratamiento con ácido
valproico por una epilepsia mioclónica con crisis
parciales y generalizadas. El diagnóstico de en­
fermedad de Alpers-Huttenlocher fue la prime­
ra posibilidad que se consideró. Se realizó una
biopsia muscular que evidenció alteraciones mi­
tocondriales, pero no se pudieron determinar
depleciones del ADN mitocondrial ni mutacio­
nes en la secuenciación del gen POLG1. Dada la
clínica del paciente, se solicitó la secuenciación
de SCN1A, que mostró una mutación de novo de
sustitución de aminoácidos (p.Val 1537 Glu) [10].
Uno de los últimos ejemplos lo tendríamos en
2012, cuando Craig et al revisaron una cohorte
de 24 pacientes con SD y mutaciones patogéni­
cas en SCN1A, demostrando en dos de ellos una
alteración de la cadena respiratoria mitocon­
drial, disfunción del complejo IV en uno y del
complejo III en otro [11].
Con estos casos queda constancia de que en
ocasiones es difícil encontrar la confirmación de
enfermedad mitocondrial, aunque la sospecha
diagnóstica y los estudios complementarios sean
exhaustivos. En este sentido, la posibilidad de
que el déficit de la cadena respiratoria mitocon­
drial sea secundario toma más fuerza.
Por otra parte, debemos destacar a aquellos
pacientes en los que se confirma tanto la gené­
tica de SD como de alguna enfermedad mito­
condrial. Así, Bolszak et al, en 2009, describie­
ron el caso de un niño con SD con mutación en
SCN1A y alteración en el gen mitocondrial γ-po­
limerasa 1 (POLG1) [12], y Frye publicó en 2011
los casos de dos pacientes con patrón electroclí­
nico de SD con mutaciones en SCN1A, encon­
trando en ambos mutaciones del ADN mitocon­
drial asociado con neuropatía óptica heredita­
ria de Leber [13].
En nuestro caso, al igual que en otros de la
bibliografía, destaca la posible comorbilidad en­
tre las enfermedades mitocondriales y el SD. El
SD podría estar asociado con una disfunción mi­
tocondrial, pero no ha sido posible todavía iden­
tificar a priori a estos pacientes y establecer una
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hipótesis que pudiese explicar esta relación. Al­
gunas teorías en este sentido son las expuestas
por Castro-Gago et al [14] y por Frye [15]. Am­
bos sugirieron la posibilidad de que algunas
deleciones o depleciones de ADN mitocondrial
fuesen sólo evidentes a diferentes edades. Del
mismo modo, proponían la posible relación con
el nivel de fosforilación de los canales de sodio
neuronales. En condiciones normales, estos ca­
nales están menos fosforilados en edades tem­
pranas de la vida, y son más excitables; a eda­
des adultas aumentaría su fosforilación y se re­
duciría el flujo de sodio a su través, haciéndolos
menos excitables [14]. Frye añade la teoría de
que la disfunción mitocondrial podría ser secun­
daria a varios procesos fisiopatológicos que son
responsables o consecuencia de la actividad con­
vulsiva. Así, la inflamación y la situación de es­
trés oxidativo que interviene en la patogénesis
y propagación de las crisis convulsivas pueden
dar lugar a un incorrecto funcionamiento mito­
condrial. Por ejemplo, los productos provenien­
tes del estrés oxidativo y las concentraciones
elevadas del factor de necrosis tumoral, citoci­
na proinflamatoria, pueden alterar las funcio­
nes mitocondriales [15]. Otro dato a favor es la
existencia de ERRγ, un factor activador que re­
gula a la vez la expresión de SCN1A y de múlti­
ples genes mitocondriales en el músculo cardía­
co de diferentes animales; sin embargo, no está
claro si esta corregulación ocurre de la misma
manera en el músculo esquelético y el tejido ce­
rebral de humanos [16].
En conclusión, una explicación convincente pa­
ra la asociación existente entre enfermedades
mitocondriales y SD está todavía por llegar. In­
dependientemente de encontrar esta explica­
ción, es importante conocer la posibilidad, ba­
sándose en la bibliografía, de que ambas enti­
dades pueden coexistir. Esto conllevará implica­
ciones pronósticas y de consejo genético, así
como un correcto tratamiento de estos pacien­
tes, pues, por ejemplo, el uso de ácido valproi­
co es la primera línea de tratamiento en el SD
[1], pero su empleo en algunos tipos de enfer­
medades mitocondriales relacionadas con defi­
ciencias de la cadena respiratoria mitocondrial
ha demostrado significativos efectos secunda­
rios [17]. Debido a lo expuesto, creemos que el
uso de carnitina en los niños con SD que reci­
ban ácido valproico es altamente sugerible.
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