Nuevos tratamientos en hemofilia Carlos A. Ramírez Clínica Colsanitas - IPS Especializada XVIII Congreso Nacional Hemofilia Septiembre - 2015 Grandes progresos en el tratamiento desde 1970 Manejo actual muy seguro y efectivo, pero..... Requiere infusiones frecuentes Dificultades con accesos venosos Inmunogénicidad Alto Costo/disponibilidad Retos para los nuevos factores en hemofilia Mayor eficacia: Prolongación de la vida media Más seguros y menos inmunogénicos Costo razonable y mayor disponibilidad Modo de administración menos invasiva TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA El sangrado espontáneo se relaciona directamente con actividad FVIII <1% Factores con mayor vida media: Principal suceso terapéutico en 25 años Sangrados previstos x año Por cada hora con FVIII <1% hay 1.4% incremento en tasa anual de sangrado (IC 0. 21-62%) 12 10 8 6 4 2 0 0 20 40 60 80 100 120 Tiempo con factor FVIII por debajo 1% (horas x semana) Collins et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009; 7: 413-20 Tratamiento optimo en hemofilia Skinner. Haemophilia 18 / suppl. 4 2012 “Improving patient quality of life should drive treatment decisions, not economics.” Niveles del 1% “Totalmente insuficiente” Nivel “ideal” : 15% (“inalcanzable por costo”) “Incremenar los niveles a 3%-5% es un paso hacia la dirección correcta.” Los productos de larga duración ayudan a lograr este objetivo. Nuevos productos Desarrollados con base en tecnología recombinante Productos en desarrollo – Factor VIII y IX de larga duración – Analogos al FVII – Factor VIII porcino – Biosimilares – Factor VIII y IX transgénicos. Exito no garantizado – Se requiere vigilancia cercana. Ventajas de los productos de larga duración Mayor efectividad en el tratamiento y calidad de vida de los pacientes Mantener niveles > 1% continuos : mayor protección Menos venopunciones y menos uso de catéteres Menor dosificación para episodios de hemorragicas (demanda) Facilita manejo pacientes quirúrgicos Facilita el inicio temprano de profilaxis en niños Más ventaja con Factor IX de larga duración La vida media se prolonga 5 veces ( vs FVIII ~2 veces) Extensión de vida media PEGilación r FVIII r FIX r FVIIa Fusión Fc r FIX Fc r FVII Fc Fusión albúmina r FVIIa - Fp r IX Fp PEGilación Conjugacion de una proteinas terapéutica con PEG (polietilen glicol) Altera propiedades fisico-químicas – Tamaño (incremento ) – Conformación – Union electrostática – Hidrofobicidad (incorpora muchas moléculas de agua) . Extiende la vida de circulación y reduce la frecuencia de dosis – Incrementa la estabilidad de la droga. – Protección de la degradación proteolítica – Disminuye la excreción renal. PEGilación No se han identificado alteraciones en seguridad con productos PEGilados No incremento en formación de inhibidores en PPT Acumulación de moléculas de PEG sin Eventos Adversos conocidos La exposición con factores de coagulación es menor que con otros productos PEGilados con una extensa vigilancia de seguridad. Se ha descrito respuestas anti - PEG clínicamente relevantes ( p J. PEG-asparaginasa) Fusión Fc de la Ig G Los acs Ig G tiene vida media muy larga. El FcRn previene la degradación de Ig G Las moléculas unidas a las Ig G tienen mayor vida media Productos Fusionados con albúmina Albúmina: proteina natural abundante Transporta componentes naturales (bilirrubinas, hormonas...) No origina respuesta inmune Vida media larga: aprox 19 días Uso en otros productos farmacológicos para incrementar vida media Nuevos FVIII de larga duración Factor Modificación Estatus/Beneficio rFVIII-Fc Fusion a Fc de Ig G Aprobado en USA BAX 855 PEGilado (20KDa) Sometido a aprobación BAY 94-9027 PEGilación sitio específica (Molécula PEG 60kDa) Fase II/III- Mayor vida media (1.7 veces) Sometido a aprobación. N8-GP Glico- PEGilación sitio específica (Molécula PEG 40kDa) Fase III- Mayor vida media (1.5 veces) rhFVIII-SC Cadena Sencilla FVIII Alta afinidad por vWF-Fase III rFVIII-huCL Producido en linea celula humana Glicosilación humana- Fase III Prolongación de Vida media PEGilación FVIII-Fc 18.8h vs rFVIII (Advate) N8-GP vs varios FVIII BAY 94-9027 vs rFVIII (Kogenate) 1.7 18.4h 1.6 18.5h 1.5 BAX 855 1.5 vs rFVIII (Advate) Una sola cadena CSL627 1.4 13h vs rFVIII (Advate) 0 6 12 18 Horas 24 Estudios clínicos de r FIX larga duración Productos Modificación Fase EStatus III Finalizado. Sometido a aprobación Vida Media 4. 5 veces N9-GP PEGilación sitio específico. Molecula PEG 40KDa rFIX- FP (CLS 654) Fusion Albúmina II/III Sometido a aprobación- Vida media 4. 5 veces rFIXFc Fusión Fc II/III Aprobado en USA/Canada vida media 3-4 veces. Extension de vida media con FIX de larga duración. rFIX 19 rFIXFc rFIX Vida media 3-5 veces mayor 56 18 N9-GP rFIX 93 17 rFIXFP 0 92 20 40 60 Horas 80 100 Profilaxis con r FVIII larga duración Actualmente: 2 - 3 Infusiones por semana Futuro: 1- 2 Infusiones por semana Profilaxis con r FIX larga duración Actualmente: 2 - Infusiones por semana Futuro: 1- infusión cada 1-2 semanas 1 7 14 Tiempo promedio para mantener una actividad coagulante de factor de 1% Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28) Eliminación t 1/2 (horas) – EHL: 19 (17-21) – Advate: 12. 4 (11.1-13.9) Tiempo a 1% con 50 UI x kg ( dias) – 4. 9 (4.4- 5.5) – 3. 3 (3.0-3.7) Excreción (mL/Kg/h) – 2.0 (1.7-2.2) – 3.0 (2.7- 3.4) rFVIII -Fc: Mayor via media , excreción disminuida vWFAg basal correlación positiva con vida media de rFVII-Fc Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo, N =28) Mahlangu, et al Blood 2014; 123:317-25 Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28) Powell J et al Blood 2012; 119:3031-37 Estudio N9-GP Negrier et al Blood 118: 2695-2701 ( 2011) 16 pacientes >18 años FIX <2%, > 150 DE Dosis r FIX ( N9-GP) 25- 100 UI x kg T 1/2 93 horas ( 5 veces más que FIX usual) Recuperación 94% más alta que rFIX y 20% más alta que pFIX No inhibidores Una reacción alérgica Uno de los Nuevos rFIX con estudios fase III FIX-glicoPEGilado Actividad FIX promedio (dosis 50UI xkg) 0.8 Actividad F IX(U/mL) Treatment N9-GP 0.6 rFIX pdFIX 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Tiempo (horas) Negrier et al Blood 2011; 118 : 2695-2701 EStudio de rFIX Fc Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013) 123 pacientes: > 12 años, F IX < 2%, >100 DE Estudio fase III rFIX Fc vs rFIX Cuatro grupos de tratamiento: – Grupo 1: Dosis inicial 50 U x kg – Grupo 2: Dosis inicial 100 UI x kg cada 10 días – Grupo 3: 20-100 UI con sangrados ( demanda) – Grupo 4: Tto. para cirugía. EStudio de rFIX FC Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013) T1/2 terminal: 82.1 horas. Tasa anual sangrado en grupos 1, 2 y 3; 3.0, 1.4 y 17.7 En el grupo 2 54% de los pacientes tenían intervalos de dosis mayores a 14 días. No inhibidores. No reacciones alérgicas 90. 4% de los episodios de sangrado resuelven con 1 dosis Aprobado en USA: "Alprolix" Estudios clínicos con r FVII de larga duración Productos Modificación Vida Media Fase Estatus N7-GP PEGilación sitio específico (molecula PEG 40kDa) 5 veces mayor II Suspendido rFVIIa (CSL 689) Fusion Albúmina 3-4 veces mayor I Finalizado BAY 86-6150 N- glicanes 2-3 veces mayor II/III Suspendido rVIIa- FP NovoSeven tiene vida media de aprox 2. 5 horas. Se inserta una "linker" corto entre FVII y albúmina Producido en Línea Celular CHO En estudio fase I , la vida media 6.1- 9.7 horas (promedio 8. 5 horas). Incremento 3-5 veces la vida media. Golor et al J Thromb Haemostas 11; 1977-1985 ( 2013) Conclusiones de los estudios clínicos Seguridad ? – SI !!! En estudios fase III en rFIX y r FVIII Preferencia del paciente ? – SI !!! En estudios clinicos la mayoria de paceintes continuaron tratamiento con el nuevo producto. Mayor Eficacia ? – SI !!! Precauciones Se han encontrado algunas fallas/problemas – Se requiere vigilancia cercana Se han evaluado "pocos" pacientes. – Inmunogenicidad? La mayoria de pacientes estudiados son previamente tradados. – Riesgo de reacciones alérgicas – Riesgo de trombosis ? Monitorización en el laboratorio clínico Cada Nuevo producto requiere estandarización específica de las pruebas de laboratorio Estrategias terapéuticas alternativas Inhibición de TFPI BAX 499 mAb 2012 Inhibición de AT Anticuerpo biespecífico ALN-AT3 ACE 910 Efecto Hemostático de mAb 2021 Alta afinidad con TFPI KD = 25pM Sitio de unión para TFPI y FXa Reducción significativa en sangrados en modelos animales Sangrado (cutícula) se reduce al menos 7 días con una única dosis El estudio sugiere que "la neutralización del TFPI puede ser una opción terapéutica novedosa en hemofilia" Hilden et al Blood 2012; 119 : 5871-78 Anticuerpo Bi-específico anti IXa/X El Factor VIII es un cofactor necesario para el adecuado ensamblaje del FIX y FX en la superficie plaquetaria. El anticuerpo monoclonal bi-específico ( ACE910) se una al FVIII/IX de manera "similar" al FVIII permitiendo acoplamiento de factores y generación de trombina No se afecta por la presencia de inhibidores. Admon. subcutánea (Vida media aprox 2 semanas en primates) Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014) Anticuerpo bi-específico anti IXa/X Este ac biespecífico genera Xa in vitro Se logra in vitro generación de Xa equivalente a actividad de FVIII 1-10% Eficacia confirmada en Hemofilia Adquirida Estudios clínicos en humanos (Roche) Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014) Conclusiones (Reflexiones…) 1. Como cambiará la vida de los pacientes ? 2. Seguridad a largo plazo ? 3. Se pueden tratar “todos” los pacientes ? 4. Cual será el costo de los nuevos medicamentos ? Justifica el beneficio ? 5. Cual será el impacto sobre los productos existentes ? 6. Que pasará con la terapia génica ?