1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO NeuroBloc 5000 U/ml solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un mililitro contiene 5000 U de Toxina Botulínica Tipo B. NeuroBloc 5000 U/ml contiene menos de un 1 mmol de sodio por ml. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. Solución límpida incolora o de color amarillo claro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas NeuroBloc está indicado para el tratamiento de la distonía cervical (tortícolis). En el apartado 5.1 se presentan los datos sobre eficacia en pacientes con respuesta / con resistencia a la Toxina Botulínica Tipo A. 4.2 Posología y forma de administración NeuroBloc sólo debe administrarse mediante inyección intramuscular por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la distonía cervical y en el uso de toxinas botulínicas. Las unidades de dosificación son específicas de NeuroBloc y no son intercambiables con las utilizadas para cuantificar la dosis de otros productos que contengan toxina botulínica. La dosificación y frecuencia de la administración deben ajustarse para cada paciente dependiendo de la respuesta clínica. La dosis inicial es 10.000 U y debe dividirse entre los 2-4 músculos más afectados. Los datos de los ensayos clínicos indican que la eficacia depende de la dosis, pero dichos ensayos, dado que no se emprendieron para establecer una comparación, no muestran una diferencia significativa entre 5000 U y 10.000 U. Por lo tanto, puede plantearse también una dosis inicial de 5000 U, pero una dosis de 10.000 U puede aumentar la posibilidad de beneficio clínico. Debe tenerse cuidado de no inyectar NeuroBloc en un vaso sanguíneo. NeuroBloc puede diluirse con una solución para inyección de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico. Deben repetirse las inyecciones según sea necesario a fin de mantener la buena función y de minimizar el dolor. En los estudios clínicos, la duración del efecto fue variable. En los pacientes que respondieron al tratamiento (los que experimentaron una mejora en TWSTRS superior al 20% respecto al inicio), se observó la siguiente duración del efecto: como mínimo 4 semanas (40% de los pacientes); como mínimo 8 semanas (30%); como mínimo 12 semanas (16%); 16 semanas o más (14%). Adultos (incluidos ancianos ≥65 años) La dosis recomendada para la distonía cervical puede aplicarse a los adultos de cualquier edad, incluidos los ancianos. 1 Para los pacientes con masa muscular reducida, la dosis se ajustará conforme a la necesidad individual del paciente. Niños y adolescentes No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de NeuroBloc en niños. No se recomienda el uso de NeuroBloc en niños y adolescentes mientras no se disponga de más datos. Disfunción renal y hepática No se han llevado a cabo estudios en pacientes con disfunción renal o hepática, sin embargo, las características farmacológicas no indican ninguna necesidad de ajustar la dosis. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No debe administrarse NeuroBloc a las personas que padezcan otras enfermedades neuromusculares conocidas (p. ej. esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía periférica) o trastornos articulares neuromusculares conocidos (p. ej. miastenia grave o síndrome de Lambert-Eaton). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo NeuroBloc está recomendado exclusivamente para administración intramuscular. Debe tenerse especial precaución de no inyectarlo en un vaso sanguíneo. Tras la administración repetida de NeuroBloc, puede desarrollarse una respuesta inmune debido a la producción de anticuerpos neutralizantes de la toxina botulínica Tipo B. Rara vez, podría aparecer tolerancia que se cree debida al desarrollo de una respuesta inmune. Al igual que con todos los medicamentos inyectables, hay que actuar con precaución en los pacientes con trastornos hemorrágicos o que reciban una terapia anticoagulante. Se han descrito efectos neuromusculares relacionados con la distribución de la toxina lejos del lugar de administración (ver sección 4.8). Pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar una debilidad muscular exagerada. Hay notificaciones espontáneas de disfagia, neumonía por aspiración y/o disfunción respiratoria potencialmente mortal después del tratamiento con toxina botulínica tipo A/B. Los pacientes con trastornos neuromusculares subyacentes, incluyendo trastornos de la deglución, presentan un riesgo mayor de sufrir estos efectos adversos. En pacientes con trastornos neuromusculares o antecedentes de disfagia y aspiración, las toxinas botulínicas deben administrarse bajo supervisión médica estricta y sólo si el beneficio supera claramente el riesgo. Se debe aconsejar a todos los pacientes y a los cuidadores que acudan al médico si experimentan dificultades respiratorias, ahogo o disfagia ya sean nuevas o empeoramientos, después del tratamiento con NeuroBloc. Se ha descrito disfagia después de la inyección en lugares distintos de la musculatura cervical. NeuroBloc contiene albúmina humana. Cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Para reducir el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, se aplican controles rigurosos a la selección de donantes de sangre y a las donaciones. Además, en el proceso de producción se incluyen procedimientos de inactivación de virus. 2 La dosis inicial de 10.000 U (o de 5000 U) es adecuada sólo para NeuroBloc (Toxina Botulínica Tipo B). Estas unidades de dosificación son específicas únicamente de NeuroBloc y no son adecuadas para preparados de Toxina Botulínica de Tipo A. Las recomendaciones de dosis en unidades de Toxina Botulínica Tipo A son significativamente inferiores a las de NeuroBloc y la administración de Toxina Botulínica de Tipo A a la dosis en unidades recomendada para NeuroBloc puede derivar en toxicidad sistémica y secuelas clínicas con riesgo de muerte. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el efecto de administrar concurrentemente diferentes serotipos de neurotoxinas botulínicas. Sin embargo, en ensayos clínicos, se administró NeuroBloc 16 semanas después de la inyección de Toxina Botulínica Tipo A. La coadministración de NeuroBloc y aminoglucósidos o agentes que interfieran con la transmisión neuromuscular (p. ej. compuestos similares al curare) debe considerarse con precaución. 4.6 Embarazo y lactancia Los estudios con animales no son suficientes para determinar los efectos sobre el embarazo y el desarrollo embriofetal. No se conoce el riesgo potencial en humanos. NeuroBloc no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que fuese claramente necesario. Se desconoce si la Toxina Botulínica de Tipo B se excreta con la leche materna. La excreción de la Toxina Botulínica de Tipo B con la leche no se ha estudiado en animales. La decisión de mantener o interrumpir la lactancia o de continuar o interrumpir el tratamiento con NeuroBloc debe adoptarse teniendo en cuenta las ventajas de la alimentación materna para el niño y las de NeuroBloc para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, las características farmacológicas no indican que debieran verse afectadas. 4.8 Reacciones adversas Después de la inyección de NeuroBloc pueden producirse reacciones adversas, generalmente sequedad de boca, disfagia y visión borrosa. Las dos reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en fase III en pacientes expuestos previamente a la Toxina Botulínica de Tipo A fueron sequedad de boca y disfagia, con una frecuencia del 41% y 29%, respectivamente. Los datos de los ensayos clínicos indican que hay una tendencia a que aumente la proporción de tratamientos asociados a disfagia con la inyección de dosis altas en el músculo esternocleidomastoideo. Asimismo se notificó dolor en el lugar de la inyección. Las dos reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia en un ensayo clínico comparado en fase IV con pacientes naïve a la toxina tratados con NeuroBloc 10.000 U a 15.000 U fueron sequedad de boca y disfagia, con una frecuencia del 44% y el 35%, respectivamente. A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en todos los ensayos clínicos, de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por orden decreciente de frecuncia, definida de la siguiente manera: Muy frecuente (≥1/10); Frecuente (≥1/100 y <1/10); Poco frecuente (≥1/1000 y <1/100). Pacientes con experiencia de exposición a la Toxina Botulínica de Tipo A Clasificación de órganos del Muy frecuente sistema MedDRA Trastornos del sistema nervioso sequedad de boca 3 Frecuente tortícolis (empeoramiento desde Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales disfagia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos generales y dolor en el lugar de la inyección alteraciones en el lugar de administración la situación basal), perversión del gusto alteración de la voz dispepsia miastenia dolor de cuello Pacientes naïve a las toxinas botulínicas Clasificación de órganos del Muy frecuente sistema MedDRA Trastornos del sistema nervioso sequedad de boca, cefalea Trastornos oculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales disfagia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente tortícolis visión borrosa disfonía dispepsia dolor en el lugar de la inyección Al igual que con la Toxina Botulínica Tipo A, en algunos músculos distantes puede experimentarse estimulación electrofisiológica, que no está asociado con la debilidad clínica u otras anomalías electrofisiológicas. Experiencia postcomercialización Se han descrito efectos adversos relacionados con la distribución de la toxina desde el lugar de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia, neumonía por aspiración, en algunos casos con desenlace mortal) (ver sección 4.4). Se han descrito también las siguientes reacciones adversas postcomercialización: anomalías de la acomodación, ptosis, vómitos, estreñimiento, síntomas gripales y astenia. 4.9 Sobredosis Se han descrito casos de sobredosis (algunos acompañados de signos de toxicidad sistémica). En caso de sobredosis se deben instaurar medidas terapéuticas de soporte. En adultos, dosis de hasta 15.000 U han dado lugar, de forma poco frecuente, a toxicidad sistémica clínicamente significativa. No obstante, en niños (uso no autorizado) se ha observado toxicidad sistémica clínicamente significativa a las dosis aprobadas para el tratamiento de pacientes adultos. En caso de sospecha clínica de botulismo puede ser necesaria la hospitalización para la monitorización de la función respiratoria (fallo respiratorio incipiente). En caso de sobredosis o inyección en un músculo que normalmente compensa la distonía cervical es posible que la distonía empeore. Al igual que con otras toxinas botulínicas se producirá la recuperación espontánea en un plazo de tiempo determinado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas 4 Grupo farmacoterapéutico: relajante muscular, agente de acción periférica, Código ATC: M03A X 01 NeuroBloc es un agente bloqueante neuromuscular. El mecanismo de acción de NeuroBloc para bloquear la conducción neuromuscular tiene lugar en tres fases: 1. 2. 3. Unión extracelular de la toxina a aceptadores específicos en las terminaciones nerviosas motoras Internalización y liberación de la toxina en el citosol de las terminaciones nerviosas Inhibición de la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas en la unión neuromuscular Cuando se inyecta directamente en un músculo, NeuroBloc produce una parálisis localizada que va remitiendo de forma gradual con el tiempo. Se desconoce el mecanismo por el que la parálisis muscular remite con el tiempo, pero puede estar asociado con la renovación intraneuronal de la proteína afectada y/o el crecimiento de la terminación nerviosa. Se llevaron a cabo dos estudios de fase III aleatorios, multicéntricos, doble ciego, controlados frente a placebo en pacientes con distonía cervical. En ambos estudios participaron pacientes adultos (≥ 18 años) que habían recibido Toxina Botulínica Tipo A con anterioridad. En el primer estudio participaron pacientes clínicamente resistentes a la toxina tipo A (sin respuesta al tipo A), lo que se confirmó con una prueba Frontalis del tipo A. En el segundo estudio participaron pacientes que seguían respondiendo a la toxina tipo A ( con respuesta al tipo A). A la admisión, todos los pacientes presentaban una puntuación mínima de 20 en la Escala Western Toronto de Clasificación de Tortícolis Espasmódico (TWSTRS), con al menos dos músculos afectados, sin contracturas del cuello ni otras causas de disminución del margen de movimiento del cuello y sin antecedentes de ningún otro trastorno neuromuscular. La TWSTRS se compone de tres subescalas que evalúan la gravedad, el dolor y la discapacidad. En el primer estudio, los pacientes resistentes al tipo A (sin respuesta al tipo A) fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 10.000 U de NeuroBloc y en el segundo estudio, los pacientes que respondían a la toxina tipo A (con respuesta al tipo A) fueron asignados aleatoriamente a placebo, a 5000 U ó a 10.000 U de toxina. El fármaco de estudio se inyectó en una sola ocasión en 2, 3 ó 4 de los siguientes músculos: esplenio de la cabeza, esternocleidomastoideo, elevador de la escápula, trapecio, semispinal capitus y escaleno. La dosis total se dividió entre los músculos elegidos y se administraron de 1 a 5 inyecciones por músculo. El primer estudio contó con 77 participantes y el segundo con 109. Las evaluaciones de los pacientes prosiguieron durante las 16 semanas posteriores a la inyección. La variable principal de resultados de eficacia en ambos estudios fue la puntuación total de la escala TWSTRS ( margen de puntuación de 0 a 87), en la semana 4. Las variables secundarias incluyeron escalas analógicas visuales (VAS - visual analogue scales) para cuantificar la valoración global del cambio por parte del paciente y la valoración global del cambio por parte del médico, en ambos casos desde la situación basal hasta la semana 4. En dichas escalas, la puntuación 50 indica que no se han producido cambios, el 0 indica un estado mucho peor y el 100 un estado mucho mejor. En la Tabla 1 se resumen los resultados de comparación de las variables principal y secundarias de valoración de la eficacia. El análisis de las subescalas de la TWSTRS reveló efectos importantes sobre la gravedad de la distonía cervical y el dolor y discapacidad asociados a ella. Los análisis exploratorios de estos estudios apuntaron que la mayoría de los pacientes que presentaron una respuesta beneficiosa a la cuarta semana habían vuelto al estado basal entre 12 y 16 semanas después de la inyección. 5 Tabla 1: Resultados de eficacia de los ensayos fase III con NeuroBloc Valoración ESTUDIO 1 ESTUDIO 2 (Pacientes Resistentes al (Pacientes con Respuesta al Tipo A) Tipo A) Placebo 10.000 U Placebo 5000 U 10.000 U n = 38 n = 39 n = 36 n = 36 n = 37 TWSTRS-Total Media Basal 51,2 52,8 43,6 Media a la 4ª Sem. 49,2 41,8 39,3 Cambio Desde la -2,0 -11,1 -4,3 Situación Basal Valor P* 0,0001 Global Paciente Media a la 4ª Sem. 39,5 60,2 43,6 Valor P* 0,0001 Global Médico Media a la 4ª Sem. 47,9 60,6 52,0 Valor P* 0,0001 * Análisis de la covarianza, pruebas bilaterales, α = 0,05 46,4 37,1 -9,3 46,9 35,2 -11,7 0,0115 0,0004 60,6 0,0010 64,6 0,0001 65,3 0,0011 64,2 0,0038 En otro análisis exploratorio sobre la duración del efecto se utilizaron datos de un estudio de fase II además de los datos de fase III expuestos. En los pacientes que respondieron al tratamiento (los que experimentaron una mejora en TWSTRS superior al 20% respecto al inicio) se observó la siguiente duración del efecto con dosis de 5000 U y 10.000 U. 6 Tabla 2: Duración del efecto en los pacientes con respuesta Dosis 5000 U 10.000 U General Duración del Efecto (% Pacientes con Respuesta) 4 Semanas 8 Semanas 12 Semanas 43 22 16 38 34 16 40 30 16 16 Semanas 19 11 14 En estudios abiertos, se administraron a los pacientes dosis de hasta 15.000 U a intervalos no inferiores a 12 semanas. La proporción de pacientes que respondió a estas inyecciones fue similar a la de los estudios clave controlados. Se ha llevado a cabo un ensayo fase IV aleatorizado, multicéntrico, doble ciego para comparar la eficacia de NeuroBloc (10.000 U) frente a la Toxina Botulínica Tipo A (150 U) en pacientes con distonía cervical que no habían sido tratados previamente con un producto derivado de la toxina botulínica. El análisis final se realizó con la totalidad de los 93 pacientes naïve reclutados (46 en el grupo de NeuroBloc), tras la administración de una inyección única en 2 de los 4 músculos previamente determinados.. Las evaluaciones basales, que comprendían la valoración del dolor por parte del paciente y del investigador con las escalas TWSTRS y VAS, se repitieron al cabo de 4, 8 y 12 semanas después del tratamiento. El análisis de la variable principal de eficacia demostró la no inferioridad de NeuroBloc frente a la toxina de Tipo A, que quedó patente en la puntuación total TWSTRS en la sesión 1, semana 4, para la población PP. Cuando se excluye del análisis el centro 121, las puntuaciones medias para NeuroBloc y la toxina de Tipo A fueron 32,7 (DE 11,61) y 36,0 (DE 11,71), respectivamente, con un IC del 95% de 29,3, 36,2 y 32,6, 39,4, respectivamente. El límite superior del IC unilateral en la diferencia media de mínimos cuadrados (NeuroBloc - toxina de Tipo A) para la puntuación total TWSTRS en la semana 4 de la sesión 1 para la población PP (excluyendo el centro 121) fue de 0,6, valor que se encuentra claramente dentro del criterio predefinido de no inferioridad de 4 puntos en la diferencia media entre grupos ajustada para el valor basal en la escala TWSTRS. Estos resultados conducen a la misma conclusión si en el análisis se incluye el centro 121. La robustez de este análisis se confirmó mediante análisis adicionales en los que se calculó el IC unilateral del 97,5%, con puntuaciones no ajustadas y con las poblaciones ITT y CSR PP intermedia. La no inferioridad de NeuroBloc en comparación con la Toxina Botulínica de Tipo A también se apoya en un análisis de respondedores realizado con la población ITT, que demostró que los porcentajes de sujetos que presentaron alguna mejoría en la puntuación TWSTRS en la semana 4 de la sesión 1 fueron similares (86% con NeuroBloc y 85% con Botox); al igual que el porcentaje de sujetos que experimentaron una disminución de al menos el 20% con respecto al valor basal en la puntuación TWSTRS en la semana 4 de la sesión 1 (51% con NeuroBloc y 47% con Botox). Se ha llevado a cabo un estudio abierto de fase IV para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de dosis múltiples de NeuroBloc en sujetos con distonía cervical resistentes a la toxina botulínica tipo A. El objetivo principal del estudio fue evaluar la inmunogenicidad en sujetos que ya eran resistentes a la toxina botulínica tipo A, en otras palabras, un grupo en el que abundan los sujetos que pueden formar anticuerpos neutralizantes de forma precoz. Se reclutó a un total de 67 pacientes resistentes al tipo A y se les administró una dosis inicial de 10.000 unidades de NeuroBloc como primer tratamiento, seguidas de dosis modificadas con incrementos de 2.500 ó 5.000 unidades hasta un máximo de 25.000 unidades, con un intervalo entre las administraciones de al menos 12 semanas. Se realizó un análisis intermedio cuando al menos 50 sujetos habían recibido un promedio de, al menos, 4 ciclos de tratamiento. Ocho de los 67 sujetos resistentes al tipo A (11,9%) habían desarrollado anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulínica tipo B cuando completaron 4 ciclos de tratamiento con NeuroBloc y otros 15/67 (22,4%) sujetos, en el momento del análisis del estudio. El desarrollo 7 más temprano de anticuerpos neutralizantes se observó en 2/67 (3%) sujetos 6-9 meses después del comienzo del tratamiento con NeuroBloc. El tratamiento con NeuroBloc se asoció a una incidencia escasa de desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulínica tipo B durante el primer año de tratamiento. La presencia de anticuerpos no supone necesariamente que exista resistencia al tratamiento, pues es probable que el número de pacientes realmente resistente sea mucho menor de lo que indican los resultados. Por consiguiente, los pacientes resistentes a la toxina botulínica tipo A pueden beneficiarse del tratamiento con NeuroBloc y continuar experimentando sus ventajas durante mucho tiempo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La inyección intramuscular de NeuroBloc produce debilidad muscular localizada debido a la denervación química. Tras la inyección intramuscular local de NeuroBloc se observaron acontecimientos adversos graves en el 12% de los casos de reacciones adversas al medicamento notificados durante la experiencia post-comercialización, que pudieron obedecer a los efectos sistémicos de la toxina botulínica de tipo B (entre las reacciones adversas observadas hubo casos de sequedad de boca, disfagia y visión borrosa). Sin embargo, no se han realizado estudios farmacocinéticos o de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios farmacológicos de una sola dosis llevados a cabo en monos cynomolgus no han demostrado ningún efecto diferente a la ya anticipada parálisis dependiente de la dosis, en los músculos donde se realiza la inyección, junto con alguna difusión de la toxina tras dosis altas produciendo efectos similares en los músculos cercanos no inyectados. Se han llevado estudios toxicológicos de una sola dosis intramuscular en monos cynomolgus. Se demostró que el nivel sin efectos observados (NOEL) sistémico era aproximadamente 960 U/kg. La dosis letal era 2400 U/kg. Dada la naturaleza del producto, no se han llevado a cabo estudios en animales para establecer los efectos carcinogénicos de NeuroBloc. Tampoco se han llevado a cabo las pruebas estándar para investigar la mutagenicidad de NeuroBloc. Los estudios de desarrollo en ratas y conejos no han mostrado pruebas de malformaciones fetales ni alteraciones en la fertilidad. En los estudios de desarrollo, el nivel de dosis con efecto adverso nulo (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) en ratas fue de 1000 U/kg/día para los efectos maternos y 3000 U/kg/día para los efectos fetales. En conejos, el NOAEL fue de 0,1 U/kg/día para los efectos maternos y de 0,3 U/kg/día para los efectos fetales. En los estudios de fertilidad, el NOAEL fue de 300 U/kg/día para la toxicidad general tanto en machos como en hembras y de 1000 U/kg/día para la fertilidad y el rendimiento reproductivo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Succinato de disodio, Cloruro de sodio, Álbúmina sérica humana (con caprilato de sodio y acetiltriptofanato de sodio como excipientes), Ácido clorhídrico (para ajustar el pH) Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 8 6.3 Periodo de validez El periodo de validez del medicamento en su envase original es de 3 años. Se ha demostrado estabilidad química y física durante el uso con NeuroBloc sin diluir durante 8 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, y salvo que el método de apertura y dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Los viales pueden conservarse hasta 8 horas a 25°C. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase NeuroBloc se suministra en viales de 3,5 ml de vidrio Tipo I, con tapones de caucho de butilo siliconizado gris cerrados herméticamente con cápsulas de aluminio. Caja conteniendo un solo vial que contiene 0,5 ml, 1,0 ml o 2,0 ml de solución. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones NeuroBloc se suministra como solución inyectable estéril transparente de incolora a color amarillo claro en viales destinados a un solo uso. La solución no utilizada debe eliminarse (ver las instrucciones más adelante). Hay que inspeccionar visualmente los viales antes de utilizarlos. Si la solución NeuroBloc no es transparente e incolora/amarilla clara o si el vial presenta daños, el producto debe eliminarse como residuo biológico médico potencialmente peligroso de acuerdo con las normativas locales. La solución de los viales está lista para su uso. NeuroBloc puede diluirse con una solución para inyección de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico. No agitar. Descontamine cualquier derrame con una solución cáustica al 10%, o con una solución de hipoclorito de sodio (lejía de uso doméstico – 2 ml (0,5%): 1 litro de agua). Utilice guantes impermeables y empape el líquido con un absorbente apropiado. Coloque la toxina absorbida en una bolsa de autoclave, ciérrela y trátela como un desecho biológico médico potencialmente peligroso de acuerdo con las normativas locales. 9 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Eisai Limited 3 Shortlands London W6 8EE Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/00/166/001 – 2500 U EU/1/00/166/002 – 5000 U EU/1/00/166/003 – 10.000 U 9. FECHA DE LA AUTORIZACIÓN PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA Fecha de la primera autorización: 22 Enero 2001 Fecha de la última renovación: 6 abril 2006 10. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Medicamento de Uso Hospitalario). 11. PRESENTACIONES Y P.V.P IVA. Neurobloc 5.000 U/ml: 1 vial de 0,5 ml (2.500 U) : 99,35 € 1 vial de 1,0 ml (5.000 U) : 167,82 € 1 vial de 2,0 ml (10.000 U) : 268,36 € 12. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 26 Septiembre 2007 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 10