ALUMINIO EN EL PERÍODO NEONATAL.

ALUMINIO EN EL PERÍODO NEONATAL.
Angel Ballabriga
Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma, Barcelona.
El aluminio (Al) es el metal mas abundante en la corteza terrestre, representando el 8.8% de
su peso y es el tercer elemento más abundante después del oxígeno y el silicio (1). Está
presente en formas relativamente inertes de óxidos y silicatos o en la forma hidratada o de
aluminio anhidro.
Absorción.
En circunstancias normales la cantidad de Al ingerido depende de la cantidad presente en el
agua, alimentos y de la presencia de aditivos, asi como de las cantidades de Al transferidas a
los alimentos por los utensilios en este metal o resultante de la contaminación ambiental. La
absorción es aproximadamente el 0.3 a 0.5% del total ingerido; generalmente para un adulto
la absorción diaria es de 15 a 16µg de Al (2).
El proceso de absorción depende de la forma química del Al intraluminal y su solubilidad, así
como de la presencia y cantidad de sustancias competitivas como el calcio y el hierro o
sustancias que hacen complejos con el Al como el citrato y el silicio, y también del pH
intraluminal.
En una amplia extensión intestinal la absorción del Al es limitada por la baja solubilidad de
los componentes de Al en relación al pH de los líquidos intestinales. La biodisponibilidad del
Al es dependiente del medio dietético y no solamente en cuanto a la cantidad y la forma
química en la que el Al es ingerido (3).
Hay varios factores que pueden modular la absorción del Al, algunos de los cuales son
exógenos como los citratos, ascorbatos, lactato y el silicio, y otros que son endógenos como
la cantidad de urea en sangre, la 1,25-dihidroxivitamina D, la presencia o no de atrofia
intestinal y el grado de secreción gástrica ácida.
El mecanismos exacto de absorción de Al está sujeto a una gran discusión (4,5). La absorción
ocurre predominantemente en la porción proximal del tracto gastrointestinal. El colon puede
ser asimismo un lugar de transporte paracelular para el Al.
Se han propuesto dos procesos, uno paracelular y el otro transcelular que están involucrados
en la absorción del Al y que cada forma de Al puede tener un mecanismo distinto de
absorción (4). Algunos experimentos han relacionado la captación de Al con una vía
paracelular por un proceso mediado energía- independiente (6). En el enterocito una
importante parte del Al es secuestrada en los lisosomas que interfiere con la absorción. Parte
del Al es perdido en las deposiciones en asociación con la descamación intestinal. El efecto
incrementador de los ligandos sobre la absorción ocurre preferentemente en la porción
proximal del intestino delgado (7)
En presencia de citrato la absorción del Al está sustancialmente aumentada tanto en las
personas sanas como en los enfermos con insuficiencia renal.
El papel del hierro aumentando o disminuyendo la absorción del Al y el papel de la
deficiencia en hierro han sido estudiados, dando resultados no consistentes en los trabajos
clínicos y experimentales (8). Las células intestinales deficientes en hierro muestran una
captación aumentada de Al- transferrina.
La ferritina puede fijar el Al en las células de la mucosa intestinal impidiendo su absorción
sistémica. Se ha sugerido que la absorción del Al podría ser mayor en las primeras etapas de
la vida (9,10) en relación con la mayor permeabilidad de la barrera gastrointestinal y
posiblemente también de la barrera hematoencefálica.
El contenido de fluor en el agua y en los alimentos puede también jugar un papel importante
en la absorción de Al (11). Por otra parte, el contenido del ácido silícico disuelto en el agua
puede descender la biodisponibilidad del Al con precipitación de hidroxialúmino-silicatos y
limitar la absorción dietética del Al (12).
El silicio soluble es un componente de la dieta que puede ser el ligando natural para Al
dietético. Actualmente, se ha identificado un polímero del silicio soluble, se trata de un
compuesto oligomérico de alta afinidad que reduce la biodisponibilidad del Al del tracto
gastrointestinal humano (13).
Estudios experimentales han demostrado que la absorción de Al y su depósito en diversos
órganos depende no solo del tipo de sal de Al ingerida (14) sino también de las interacciones
con el metabolismo del calcio y que la depleción de calcio y vitamina D aumenta la absorción
del Al (11). Asimismo, el aumento del recambio óseo como ocurre durante el crecimiento
puede aumentar la toxicidad del Al (15).
Distribución.
El Al está presente en el plasma, 90% del cual está unido a las proteínas. La transferrina es
fundamentalmente la responsable para el transporte del Al en el suero. Los dos lugares de
unión de metales a la transferrina in vivo están tan solo ocupados un 30% por el hierro
dejando un 70% libre para unirse al Al (16).
La transferrina presente en el suero de las personas normales puede fijar alrededor de 80µg
Al/l (17). Posiblemente hay otros transportadores como el lactato, ácido silícico, carbonatos y
fosfatos.
Excreción.
La mayor parte del Al absorbido es excretado por el riñón si la filtración glo merular es
normal. Con una sobrecarga, el riñón es capaz de aumentar muy considerablemente está
eliminación hasta 50-100 veces. A pesar de ello la capacidad del riñón para eliminar Al está
limitada por su unión a las proteínas plasmáticas.
Es posible que la eliminación puede ser incompleta incluso en personas con una función renal
normal provocando una retención del 0.02% al 0.1%. El mecanismo principal para la
excreción renal del Al es la filtración a través del glomérulo; puede haber un pequeño grado
de reabsorción de la fracción filtrada de Al en el tubulo proximal y producirse alguna
excreción en el tubulo distal. La excreción biliar es de poca importancia.
Mecanismos de toxicidad del Aluminio.
Se han comunicado (17-19) diversos mecanismos de acción tóxica celular bioquímica y
molecular en relación con la toxicidad del Al. Los efectos tóxicos maternos y sobre embriónfeto en animales de experimentación han sido estudiados por Domingo (20). Nuestro grupo
ha estudiado el efecto in vitro del Al sobre la síntesis del ADN y la división celular utilizando
fibroblastos humanos cultivados empleando diversas concentraciones de Al en diferentes
períodos de incubación. La adición de Al produce un aumento de la incorporación de 3Htimidina al ADN que empieza a ser significativa tras dos días de incubación (21).
En esta experimentación con fibroblastos humanos no hemos podido hallar el efecto
mitogénico de los iones Al como han sido descritos por otros autores (22,23) con otros tipos
de células con mayor capacidad de división. En conjunto se ha hallado un contraste entre la
pobre actividad mitogénica sobre los fibroblastos humanos y la notable capacidad de
estimulación de la síntesis de ADN. Los fibroblastos senescentes con menor capacidad
replicativa son mas susceptibles a la toxicidad celular ocasionada por el Al. El efecto del Al
sobre la división celular y sobre la síntesis del ADN difiere de acuerdo al tipo de célula que
se estudie y a la concentración de Al utilizada. Esta capacidad para estimular la síntesis del
ADN contrasta fuertemente con los efectos pobres mitógenos del Al sobre los fibroblastos
humanos (21). Algunos enzimas son también inhibidos por el Al.
La exposición directa de los fibroblastos cultivados a concentraciones mas elevadas de Al
durante tiempos progresivos muestra un aumento de la peroxidación celular que varía con la
edad de las células, observando un aumento en la producción de TBARS (sustancias de
reactividad 2-tiobarbituricas ácidas) (24).
Puede resultar un aumento de la peroxidación celular lipidica sea por el Al interaccionando
directamente con enzimas conocidos que protegen las células de la peroxidación, como la
superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa u otras, o por una interacción directa sobre las
membranas celulares afectando su estado físico y haciéndolas entonces más susceptibles al
ataque por radicales ácidos.
No conocemos realmente la función fisiológica del Al si es que tiene alguna. Parece que
puede interferir con el metabolismo celular como un cofactor en algunás vías críticas (25) y
también con la regulación de la transferencia de información desde el ADN (26).
El empleo de isótopos 26Al abre unas nuevas posibilidades para el estudio de la cinetica del
Al (27,28).
Fuentes de Aluminio.
Alimentos.
El aporte puede ser muy variable. La cantidad diaria procedente de los alimentos y del agua
ha sido estimada que variaba de 2 a 15mg. La absorción puede ser del orden de 0.1-0.2%
dependiente de los compuestos de Al presentes. La mayoría de los alimentos contienen
menos de 5µg/gr, valores mas altos pueden hallarse en los espinacas, cacao, manteca de
cacahuete, hierbas diversas, hojas de té y en algunas especies (29).
La cantidad de Al procedente del té que se absorbe es mínima y los valores de Al plasmáticos
se modifican de un modo mínimo después de un consumo abundante del mismo (30).
El contenido en Al en las plantas varía también con la composición del terreno en que han
sido cultivadas y con su pH. Una fuente importante de Al son los aditivos alimentarios,
particularmente los que son utilizados en la panificación, como agentes emulsiónantes, que
impidan la formación de cuajo, y lacas de Al para varios colorantes utilizados en la
alimentación. Por esta razón el Al puede ser hallado en grandes cantidades en el queso
americano procesado, en el pan de maíz casero, en las galletas y pastelitos que han sido
hechos con polvo de levadura.
En el estudio de la Dieta Total (31) el promedio de ingreso de Al era de 9mg por día para las
muchachas adolescentes y de 12-14mg para los varones adolescentes, 6.3mg por día en los
niños de 2 años y en los lactantes de 6 a 11 meses 1.8mg por día.
Un estudio en niños hungaros de 3 a 9 años daba un aporte de Al de 0.32mg/kg/día que era
mayor de lo que ingerían los muchachos de 14 años (32).En el estudio de Varo y
colaboradores (33) en niños de poblaciones rurales de Finlandia de 5 a 9 años y de 13 años de
edad, los ingresos de Al eran de 2.9 a 4.4mg por día respectivamente.
Por otra parte, los cazos, las sartenes para freir y otros utensilios de aluminio utilizados para
la cocción o conservación de los alimentos pueden ser una importante fuente de
contaminación.
En conjunto se puede decir que la cantidad de Al a partir de los alimentos sin aditivos junto
con el agua viene ser de 1 a 10mg de Al por día. Aditivos con Al pueden contribuir hasta en
0-20mg por día y el procedente de los utensilios puede ser de 0 a 2mg de Al por día.
Agua.
El contenido de Al en las aguas naturales es generalmente menos de 1µg/l debido a la
insolubilidad del Al a un pH neutro. Cuando se produce una acidificación del medio el
contenido de Al aumenta notablemente. En algunos lugares, el sulfato de Al es utilizado
como floculante para el aclaramiento del agua turbia. El proceso subsiguiente de purificación
elimina parte del Al añadido pero no todo y a veces su contenido en el agua puede aumentar.
Sin embargo, los valores medios hallados en las muestras finales de la serie estudiada eran
bajos de hasta menos de 0.017mg/l (29). Un problema importante no es la cantidad de Al que
se ha añadido sino cuanto del mismo permanece al término del proceso de depuración. La
Comunidad Europea en su legislación limita la cantidad máxima de Al permitido en el agua a
200µg/l (34).
Líquidos de diálisis.
Generalmente se ha recomendado que el líquido utilizado para diálisis contenga menos de
10µg/l de Al en orden a evitar una transferencia de Al (2). En los últimos años, con un mejor
conocimiento y precaución acerca de los trastornos generados por el Al se ha recomendado
incluso que este límite estuviera por debajo de los 5µg/l. El contenido debe ser comprobado
periodicamente para ver si hay insuficiencia o no del sistema de purificación de agua en el
caso de las hemodiálisis o de la existencia de lotes contaminados de los líquidos facilitados
para diálisis peritoneal.
Antiácidos.
Se creia que el contenido de Al en los antiácidos que contienen fosfatos no era absorbido. En
1970 Berlyne y colaboradores (35) han demostrado un aumento en los valores séricos de Al
en pacientes con insuficiencia renal crónica que habían ingerido antiácidos de este tipo y en
1977 Kaehny colaboradores (36) confirmaban la absorción intestinal de Al procedente de los
antiácidos en sujetos normales con función renal normal.
En pacientes con insuficiencia renal crónica utilizando líquido de diálisis con un bajo
contenido en Al pero que empleaban antiácidos, esta medicación se convirtió en la mas
importante fuente de Al, tanto en los casos dializados como en los no dializados. Este riesgo
es mayor en los niños dado que se utilizan unas mayores cantidades por kilo de peso y día.
La absorción de Al procedente de los antiácidos puede reducirse con la coadministración de
ácido silícico (37). Los preparados de antiácidos que contenien citrato pueden ser
especialmente peligrosos por su alto contenido en Al.
Especial atención debe prestarse con el uso de estas preparaciones en el tratamiento de niños
con reflujo gastroesofágico y/o esofagitis (38). En todo caso, es necesario evitar el
administrar este tipo de preparados en la infancia (39)
Fórmulas lácteas.
El conocimiento del contenido de Al y su importancia en las fórmulas infantiles parte del
estudio de Freundlich y colaboradores (10) en dos niños con una insuficiencia congénita renal
crónica que fueron sometidos a diálisis peritoneal con un líquido diálisis de bajo contenido en
Al y que no habían recibido tampoco fosfatos fijadores de Al.
En el examen postmortem se halló un alto contenido en Al en la sustancia gris del cerebro
con un contenido normal en el hueso. El contenido de Al en las fórmulas que recibían era de
232+60µg/l. Estos resultados levantaron una gran controversia (40): dado que es posible que
el Al que recibieron también procediera de otras fuentes.
Saluski y colaboradores (41) estudiaron 14 niños con insuficiencia renal crónica alimentados
con una fórmula adaptada con un contenido de Al de 256.5+83.7µg/l. Durante el período de
seguimiento de 20+8 meses los niveles de Al en la sangre estaban solamente muy
discretamente aumentados pero por debajo de 25µg/l y el aumento inducido por la
administración de deferoxamina (DFO) fué solo de 15.9 hasta 23.7µg/l.
La tinción histoquímica para Al en los huesos fué negativa en los pacientes que se examinó y
no había evidencia de lesiones óseas relativa al Al así como el contenido de Al en el hueso
estaba solamente discretamente aumentado (0.27+0.22mmol/kg de sustancia seca para un
valor normal de 0.08+0.04mmol/kg de peso seco).
Resultados similares fueron obtenidos en el estudio de Andreoli (42) en el que no halló
valores elevados en la sangre de niños con insuficiencia renal crónica que estaban tomando la
misma fórmula.
El contenido de Al en diversas fórmulas comparadas con el de la leche materna oscila de 3 a
160 veces más y supone un ingreso de Al que va de 15 a 275µg por kilo de peso y por día
para un niño normal comparado con 1.2µg/kg/día para niños que reciben lactancia materna.
En general, cuanto más complejo es el producto y contiene una mayor adición de distintas
sustancias, tanto mayor es su contenido en Al (43) (Tabla I).
Tabla I. Sobrecarga de Al expresada en ug/kg/día según distintos tipos de alimento
durante el período neonatal.
___________________________________________________________________________
_____
Leche materna
1.1
Leche adaptada
33
Fórmulas para niños de bajo peso
52.7
Fórmulas semi-elementales
86.9
Fórmulas sin lactosa
88.7
Fórmula basada en soja
131.8
___________________________________________________________________________
_____
Del aporte de Al por vía oral se absorbe únicamente el 0.3-0.5% de la dosis recibida, mientras
que al administrar nutrición parenteral total por vía intravenosa se absorbe totalmente (datos
adaptados de referencia (43)).
El Al en las fórmulas proviene:
I) Del Al contenido en material crudo con el que se ha hecho la fórmula,
II) Del contenido en Al en los suplementos que se añaden, sean de calcio y fosfatos añadidos
a la fórmula,
III) Del Al incorporado en el proceso de fabricación que puede proceder del agua utilizada y
del equipo y utensilios empleados.
Se ha sugerido que la inmadurez de la barrera intestinal durante el periodo neonatal puede
favorecer una mayor absorción del Al ingerido. Sin embargo, los recién nacidos pretérmino y
a término alimentados con fórmulas infantiles corrientes tienen unos valores de Al del mismo
orden a los considerados como normales en los adultos normales, lo cual parece indicar que
el intestino tiene el papel efectivo de una barrera protectora.
El estudio de la excreción urinaria en recién nacidos evaluados en relación al coeficiente
Al/creatinina es cinco veces mayor al de los adultos, lo cual puede suponer un discreto
aumento de la absorción intestinal (44). La comparación de estos valores es difícil dada la
diferente concentración de creatinina urinaria en adultos y en recién nacidos.
No es conocido si la concentración de Al hallada en las fórmulas lácteas contribuye a un
riesgo mayor de los lactantes con funcion renal normal y aunque no se han demostrado
efectos perjudiciales hasta el momento, el problema puede ser diferente para los niños que
pudieran tener algún grado de alteración de su función renal.
Se ha comunicado también que los niños alimentados con fórmulas de leche de soja presentan
un contenido mineral óseo algo descendido cuando se mide por absorción fotónica (45) y se
ha sugerido que uno de los hechos que puede contribuir a esta alteración pueda ser el
contenido de Al en la fórmula, sea a través de una acción directa o por interferencia con la
absorción de fósforo.
El Comite de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría (46) ha llamado la atención
en 1986 que hasta que se conozcan más detalles que apoyen una firme conclusión acerca de
la importancia de los niveles de Al en las fórmulas de soja parecería prudente no
administrarlas a los niños de bajo peso o aquellos que tengan una función renal alterada.
Aluminio y alimentación parenteral total.
Las soluciones intravenosas especialmente utilizadas en la alimentación parenteral son una
fuente importante de aporte de Al según los casos. Para grandes volumenes se ha establecido
un límite superior de Al de 25µg/l, es decir, 0.93umol/l (47).
Se ha tratado de establecer diversos niveles de Al en las soluciones intravenosas en relación a
su posible toxicidad (48) y así se consideran como soluciones seguras aquellas en las que la
cantidad de Al que contienen dadas por vía parenteral no producen ni acúmulo ni disfunción
y que corresponden a valores de 2ug/kg/día, o sea 0.07mmol/kg/día.
Como soluciones no seguras aquellas que contienen cantidades de Al que administradas por
vía parenteral dan acúmulo en los tejidos pero sin evidencia de disfunción y que
corresponden a valores de 15-30µg/kg/día, es decir 0.56-1.11mmol/kg/día y como tóxicas las
que producen acúmulo y disfunción, conteniendo cantidades de Al por encima de
60µg/kg/día, o sea 2.24mmol/kg/día.
Con los antiguos hidrolizados de caseína como vía de suministro de aminoácidos se podía
producir una carga de aluminio importante, mientras que las modernas soluciones de
aminoácidos cristalinos suponen solo un aporte de 1-2µg/kg/día.
Sin embargo, la contaminación por aluminio de las soluciones para nutrición parenteral es un
problema importante en el recién nácido ya que requiere altos aportes de calcio y fósforo que
pueden representar importantes fuentes de contaminación.
El promedio de contenido en aluminio de las soluciones conteniendo calcio y fósforo suele
oscilar entre 70 a 300µg/l lo cual representa un aporte diario de Al en el curso de la nutrición
parenteral de 15 a 30µg/kg. Los mayores aportes vienen representados por las sales de calcio
tipo gluconato o glucobionato. Otras sales de calcio, como el cloruro calcico tiene menos
nivel de contaminación por aluminio pero puede inducir una ácidosis metabólica
hiperclorémica importante (49).
El aporte de Al en la alimentación parenteral puede aumentar la hipercalciuria que suele ir
asociada con este tipo de alimentación (50) con valores de excreción en 24 horas excediendo
los 300mg, o incluso excediendo el aporte que se da por vía parenteral.
En la Tabla II se cita el contenido de aluminio en algunos productos utilizados durante la
alimentación parenteral. La FDA ha recomendado que las soluciones para empleo parenteral
no deben contener mas de 25µg/l de aluminio (51).
Tabla II. Contenido en Al en algunas soluciones para nutrición parenteral total.
Valores altos Valores moderados Valores bajos
(Al>500ug/l)
(Al 50-500ug/l)
(Al<50ug/l)
Gluconato cálcico
Glucosa al 50%
Solución de aminoácidos
PO4 H2 K
Multivitaminas
Intralipid
Oligoelementos
Ácido folínico
Glucosa al 10%
ClNa al 20%
Acetato potásico 1M
Sulfato magnésico al 10%
Vitamina K
Vitamina B12
(Datos adaptados de las referencias (54) y (59))
Otras preparaciones que pueden utilizarse en el curso de la nutrición parenteral como la
albúmina humana pueden contener hasta 300µg/l de Al y una dosis de 1g por kilo de peso
puede dar tanto Al como el que se recibe durante un dia con la alimentación parenteral. En
algunos preparados de albumina al 25% se han hallado cifras de hasta 1632+72µg Al/l. El
proceso de ultrafiltración dependiendo de la composición de los filtros se ha considerado la
causa de la contaminación por Al, asi como la composición química de los frascos donde era
depositado el producto una vez fraccionado (52).
Se ha sugerido también que una reducción en la cantidad de transferrina contenida en las
soluciones de albumina contribuye a la reducción de la contaminación por Al que se puede
producir a partir de los frascos de cristal durante su almacenamiento (53). Las medidas
tomadas frente a esta contaminación hacen que actualmente la mayor parte de las
preparaciones de albúmina comercial contiene n menos de 200µg/l.
Del conjunto de Al que se administra con la alimentación parenteral un 87% procede de las
sales de calcio, un 6.5% del fosfato potásico y el 6.5% restante de los lípidos, glucosa,
vitaminas y aminoácidos (54).
Contenido de Al en algunos medicamentos
utilizados en la infancia.
La alimentación parenteral en el recién nacido representa una carga de Al de alrededor de 1530µg/kg/día y las sales de calcio, especialmente el gluconato cálcico, representan del 81-89%
de esta carga. Asimismo, los medicamentos por vía intravenosa representan hasta un
3µg/kg/día, dependiendo de la carga intrínsica en Al del propio medicamento y del volumen
que se tiene que administrar (55). Así, la ampicilina con un bajo nivel de contaminación en
Al (73+6.1µgAl/l) a una dosis de 100mg/kg/día produce un alto aporte diario del orden de
0.7µgAl/kg/día, mientras que el isoproterenol con un alto contenido en Al (2775+671µgAl/l)
contribuye solo con 0.001-0.03µg/kg/día a una dosis administrada de 0.1-1µg/kg/minuto.
El potencial efecto tóxico depende de la vía de administración y debe recordarse que la
administración por vía intravenosa representa un acceso directo a la circulación. Los
pretérminos que reciben nutrición por vía parenteral retienen el 78% del Al administrado
(44).
En la Tabla III se detalla el aporte de aluminio en el curso de tratamientos por vía
intravenosa.
Tabla III. Aporte en Al en el curso de tratamientos por vía intravenosa en el período neonatal.
Medicamento
Amikacina
Ampicilina
Clindamicina
Cefoxitin
Eritromicina
Gentamicina
Tobramicina
Dobutamina
Dopamina
Isoproterenol
Dexametasona
Al(ug/mg)
0.013
0.007
0.0037
0.00007
0.0008
0.056
0.014
0.031
0.009
0.013
0.51
Sobrecarga de Al(ug/kg/día)
0.2
0.7
0.4
0.003
0.03
0.3
0.07
0.09-0.8
0.02-0.1
0.001-0.03
0.5
Furosemida
0.04
Diazepan
0.007
Fenobarbital
0.00009
(Datos adaptados de referencia (55))
0.04
0.002
0.0004
Trastornos clínicos en relación con la toxicidad del aluminio en los recién nacidos.
Aunque las manifestaciones clínicas en la infancia y adolescencia en relación con la
sobrecarga de Al pueden ser muy polimorfas (3), en el periódo neonatal se centran
especialmente en afectación ósea, participación cerebral y hepática.
La posibilidad de una sobrecarga de Al en el recién nacido viene facilitada por factores muy
diversos como:
I) Mayor absorción por existencia de que la barrera gastrointestinal está en vía de desarrollo y
pudiera tener una mayor permeabilidad,
II) Pobre aclaramiento renal al Al,
III) Administración de liquidos contaminados con Al por vía intravenosa,
IV) Administración de agua con alto contenido en Al,
V) Contaminación de las fórmulas con Al sea a partir de las materias primas o en el curso de
fabricación de la fórmula,
VI) Preparación de la fórmula en cacharros de aluminio.
Los recién nacidos son particularmente susceptibles a la toxicidad del Al por diversas
razónes. Tienen una filtración glomerular baja menor que los adultos y no alcanzan el valor
de ellos hasta 1 o 2 años de edad. En los pretérminos, la filtración glomerular es menor que
en los niños a término con valores estables en este sentido entre las 24 y 36 semanas y a partir
de entonces un aumento mas rápido hasta alcanzar el nivel del niño a término (56).
La inmadurez de la función renal hace más difícil en estos casos la excreción de Al y también
pueden tener descendida la capacidad de unión del Al en el plasma, debido a los valores bajos
de proteínas existentes.
Los hallazgos de Sedman y cols. (44) han confirmado ampliamente que el Al puede
acumularse en otros órganos como el cerebro, hígado, bazo y riñón, tanto en los niños
pretérmino como los niños a término, que reciben nutrición parenteral. Este aspecto lleva la
consideración del estudio de la toxicidad del Al en los huesos. La alimentación parenteral es
una de las vías del aporte de Al más importante.
Esencialmente la toxicidad ósea del Al resulta del depósito de Al en el frente de
mineralización con una reducción de la hormona paratiroidea y la subsiguiente disminución
de la función de los osteoblastos.
El espectro de la enfermedad ósea es muy amplio, oscilando desde ser asintomática con
valores elevados de Al sérico y depósitos en el hueso hasta formas clínicas con debilidad
muscular, dolores óseos y fracturas.
Los hallazgos radiológicos en la infancia son similares a los del raquitismo e incluyen
osteopenia, estriación e irregularidad de las metafisis de los huesos largos y un
ensanchamiento de los platos epifisarios (57). Puede observarse osteopenia y fracturas. En
casos con un aumento moderado de los niveles séricos de Al entre 40-50µg/l no hay
sintomatologia o solamente discretos dolores en los huesos y articulaciones.
La biopsia ósea es esencial para el diagnóstico de la enfermedad ósea inducida por Al (58)
pero esta técnica invasiva evidentemente no puede ser realizada sin una clara justificación y
repetirse regularmente en la infancia.
El contenido de Al en el hueso es un buen índice del contenido total de Al en el organismo y
generalmente el Al induce raramente la enfermedad ósea si no se alcanzan niveles de Al que
estén por encima de los 30µg/l.
Nuestro estudio en 17 recién nácidos (54) que recibían alimentación parenteral demostró que
la excreción urinaria de Al en ellos era 7 veces mayor que en los controles de la misma edad
gestacional que no recibían alimentación parenteral .
El índice de excreción urinaria Al/creatinina permanecía alto hasta 10 semanas después de
que se había terminado la alimentación parenteral y sugería una sobrecarga tisular en Al que
se iba eliminando progresivamente a lo largo del tiempo. Los niveles séricos de Al eran
mayores en los recién nácidos que recibían nutrición parenteral comparados con los que no la
recibían, aunque estos valores volvían nuevamente a la normalidad cuando se había
suspendido la vía parenteral.
Los valores séricos de Al son un marcador de una exposición presente o reciente y en
cualquier caso no está establecido cual es el nivel exacto seguro de Al en el recién nácido
pero se debe considerar que una exposición prolongada, aunque sea mínima, puede ser
motivo de preocupación.
Los niveles séricos de Al que hallamos en el curso de la nutrición parenteral en el recién
nácido han sido del órden de 15-50µg/l que son menores que los niveles séricos usualmente
observados en las situaciones de insuficiencia renal que en general son superiores a 100µg/l.
Aunque los recién nácidos son capaces de aumentar la excreción de Al cuando deben hacer
frente a una sobrecarga del mismo, este aumento no es suficiente para eliminar todo el Al
recibido y se ha observado una retención de hasta un 78% del Al administrado (44). Niveles
de Al no superiores a 25µg/l en las soluciones para alimentación parenteral se han
considerado seguros pero incluso con este nivel bajo, con el conjunto de nutrientes que
intervienen en la alimentación parenteral total y con la medicación, el recién nácido con
nutrición parenteral recibe una carga de alrededor de 16.6-21µg de Al por kilo de peso y dia
(59).
Dos recién nácidos pretérmino estudiados por Bozynski y cols (60) que presentaban valores
medios séricos de 32 y 34µg/l mostraron en el examen postmortem valores de Al aumentados
en el hueso. Nosotros hemos hallado que en recién nácidos que recibían alimentación
parenteral el contenido de Al en hueso, hígado, riñon y cerebro en el examen necrópsico era
mayor que el de los mismos tejidos de recién nácidos que no habían recibido alimentación
parenteral (Tabla IV) (54).
Tabla IV. Niveles de Al en tejidos en 3 recién nacidos fallecidos mientras recibían
nutrición parenteral total (NPT) comparados con valores en 7 recién nacidos fallecidos
sin haber recibido NPT actuando como controles*.
Total Al
Controles (n7)
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Hueso
0.06-0.16
0.56
0.39
0.40
Hígado
0.07-0.25
0.37
0.29
0.19
Riñon
0.09-0.29
0.42
0.16
0.43
Cerebro
0.003-0.04
0.37
0.29
0.19
Aporte total
Al en umol
18.1
17.0
22.5
*Valores expresados en Al.umol/g de tejido seco (datos adaptados de ref.(55)).
Dado que el acumulo de Al es tóxico para el hueso, hígado, cerebro y riñon, el hallazgo de
elevadas cantidades en los tejidos del recién nacido que está en un período de rápido
crecimiento y desarrollo puede tener consecuencias importantes y se deduce es conveniente
evitar al máximo el aporte de Al.
Del aporte de Al por vía oral se absorbe únicamente el 0.3-0.5% de la dosis recibida, mientras
que al administrar nutrición parenteral total por vía intravenosa se absorbe totalmente (datos
adaptados de referencia (43)).
BIBLIOGRAFÍA
1.
Hem JD.: Geochemistry and aqueous chemistry of aluminium. Kidney Int Suppl 198618:3-7.
2.
Alfrey AC.: Aluminium intoxication. N Engl J Med 1984;310:1113-5.
3.
A.Ballabriga, A.Carrasocosa. Nutrición en la Infancia y Adolescencia. Editorial ERGON,
Madrid 2001.
4.
Van der Voet GB.: Intestinal absorption of aluminium. En: Alunminium in Biology and
Medicine. Ciba Foundation Symposium 169. John Wiley & Sons, Chichester, 1992:109-22.
5.
Ittel TH.: Determinants of gastrointestinal absorption and distribution of aluminium in health
and uraemia. Nephrol Dial Transplant 1993;8(Suppl):17-24.
6.
Provan SD, Yokel RA.: Aluminium uptake by the in situ rat gut preparation. J Pharmacol Exp
Ther 1988;245:928-31.
7.
Whitehead MW, Farrar G, Christie GL y cols.: Mechanisms of aluminum absorption in rats.
Am J Clin Nutr 1997;65:1446-52.
8.
Cannata JB, Fernandez-Soto I, Fernandez-Menendez MJ y cols.: Role of iron metabolism in
absorption and cellular uptake of aluminium. Kidney Int 1991;39:799-803.
9.
Nathan E, Pedersen SE.: Dialysis encephalopaghy in a non-dialysed uraemic boy treated with
aluminium hydroxide orally. Acta Paediatr Scand 1980;69:793-6.
10.
Freundlich M, Zilleruelo G, Abitbol C y cols.: Infant formula as a cause of aluminium toxicity
in neonatal uraemia. Lancet 1985;ii:527-9.
11.
Greger JL.: Aluminum metabolism. Annu Rev Nutr 1993;13:43-63.
12.
Edwardson JA, Foore PB, Ferrier IN.: Effect of silicon on gastrointestinal absorption of
aluminium. Lancet 1993;342:211-2.
13.
Jugdaohsingh R, Reffitt DM, Oldham C y cols.: Oligomeric but not monomeric silica prevents
aluminum absorption in humans. Am J Clin Nutr 2000;71:944-9.
14.
Bilkei-Gorzo A.: Neurotoxic effect of enteral aluminium. Food Chem Toxicol 1993;5:357-61.
15.
Quarles LD.: Attenuated bone aluminum deposition in nonuremic beagles with reduced bone
modeling. Am J Physiol 1990;258:E576-81.
16.
Thorstensen K, Romslo I.: The role of transferrin in the mechanism of cellular iron uptake.
Bioche m J 1990;271:1-9.
17.
Rahman H, Skillen AW, Channon SM y cols.: Methods for studying the binding of aluminum
by serum protein. Clin Chem 1985;31:1969-73.
18.
Abreo K, Glass J.: Cellular, biochemical and molecular mechanisms of aluminium toxicity.
Nephrol Dial Transplant 1993;8(Suppl):5-11.
19.
Exley C, Birchall JD.: The cellular toxicity of aluminium. J Theor Biol 1992;159:83-98.
20.
Domingo JL.: Development and Aluminium Experimental toxicity. En: PF Zatta, AC Alfrey
(Eds) Aluminium Toxicity in Infants' Health and Disease. World Scientific, Singapore
1997:140-53.
21.
Dominguez MC, Sole E, Goñi C, Ballabriga A.: Effect of aluminium and lead salts on lipid
peroxidation and cell survival in human skin fibroblasts. Biol Trace Elem Res 1995; 47:57-67.
22.
Jones TR, Antonetti DL, Reid TW.: Aluminum ions mitosis in murine cells in tissue culture. J
Cell Biochem 1986;30:31.
23.
Smith JB.: Aluminum ions stimulate DNA synthesis in quiescent cultures of Swiss 3T3 and
3T6 cells. J Cell Physiol 1984;118:298.
24.
Dominguez C, Moreno A, Ballabriga A.: DNA synthesis stimulation by aluminium ions in
human fibroblasts cultured in vitro. En: I. Sunshine (ed) Recent developments in therapeutic
drug monitoring and clinical toxicology. Chap.109. M.Dekker Inc., New York 1992:751-8.
25.
Trapp GA, : Studies of aluminium interactions with enzymes and proteins. The inhibition of
hexokinase. Neurotoxicology 1980;1:89-100.
26.
Troncoso JC, Sternberger NH, Sternberger LA y cols.: Immunocytochemical studies of
neurofilament antigens in the neurofibrillary pathology induced by aluminium. Brain Res
1986;364:295-300.
27.
Meirav O, Sutton RAL, Find D y cols.: Accelerator mass spectrometry: Application to study of
aluminum kinetics in the rat. Am J Physiol 1991;260:F466-9.
28.
Flarend R, Elmore D.: Aluminium-26 as a biological tracer using accelerator mass
spectrometry. En:PF Zatta, AC Alfrey (Eds) Aluminium Toxicity in Infants' Health and
Disease. World Scientific, Singapore 1997:16-40.
29.
Greger JL.: Dietary and other sources of aluminium intake. En: Aluminmium in Biology and
Medicine. Ciba Foundation Symposium 169. John &Sons, Chichester 1992:26-49.
30.
Drewitt PN, Butterworth KR, Springall CD y col.: Plasma levels of aluminum after tea
ingestion in healthy volunteers. Food Che m Toxicol 1993;31:19-23.
31.
Pennington JAT.: Aluminium content of foods and diets. Food Addit Contam 1987;5:161-232
32.
Schamschula RG, Sugar E, Un PS y cols.: Aluminium, calcium and magnesium content of
Hungarian foods and dietary intakes by children aged 3-9 yars and 14 years. Acta Physiol Hung
1988;72:237-51.
33.
Varo P, Nuuriamo M, Saari E y cols.: Mixed element composition of Finnish foods. XI.
Comparison of analytical and computed compositions in some simulated total diets. Acta Agric
Scand Suppl 1980;22:161-4.
34.
Commission of the European Communities. Council Directive of 15 July 1980 relating to the
quality of water intented for water consumption. (80/778/EED) Off J Eur Commun
1980;L229:11-29
35.
Berlyne GM, Ben -Ari J, Pest D y cols.: Hyperaluminaemia from aluminum resins in renal
failure. Lancet 1970;ii:494-6.
36.
Kaehny WD, Hegg AP, Alfrey AC.: Gastrointestinal absorption of aluminum from aluminiumcontaining antacids. N Engl J Med 1977;296:1389-90.
37.
Birchall JD.: Dissolved silica and bioaailability of aluminium. Lancet 1993;342:299.
38.
Tsou VM, Young RM, Hart MH ycols.: Elevated plasma aluminum levels in normal infants
receiving antacids containing aluminum. Pediatrics 1991;87:148-51.
39.
Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics: Aluminum Toxicity in Infants and
Children. Pediatrics, 1996;97:413-6.
40.
Sedman A.: Aluminum toxicity in childhood. Pediatr Nephrol 1992;6:383-93.
41.
Salusky IB, Coburn JW, Nelson P y cols.: Prospective evaluation of aluminum loading from
formula in infants with uremia. J Pediatr 1990;116:726-9.
42.
Andreoli SP.: Aluminum levels in children with chronic renal failure who consume low
phosphorus formula. J Pediatr 1990;116:282-5.
43.
Ballabriga A, Dominguez MC, Moreno A.: Aluminum toxicity in children. Abstract Book
Thematic Symposia. XIX International Congress of Pediatrics. Paris 1989:37.
44.
Sedman AB, Klein GL, Merritt RJ y cols.: Evidence of aluminum loading in infants receiving
intravenous therapy. N Engl J Med 1985;312:1337-43.
45.
Steichen JJ, Tsang RC.: Bone mineralisation and growth in term infants fed soy-based or cow
milk-based formula. J Pediatr 1987;110:687-92.
46.
Committee on Nutrition. American Academy of Pediatrics. Aluminum toxicity in infants and
children. Pediatrics 1986;78:1150-4.
47.
Klein Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Parenteral
drug products containing aluminum as an ingredient or a contaminant; notice of intent and
request for information. Fed Regist 1990;55:20799-802.
48.
The American Society for Clinical Nutrition/American Society Parenteral and Enteral Nutrition
Working Group on Standards of Aluminum Content of Parenteral Nutrition Solutions. Am J
Clin Nutr 1991;53:399-402.
49.
Ballabriga A, Moreno A, Dominguez C.: Aluminium. Annal Nestlé 1994;52:118-31.
50.
Klein GL.: Aluminum in parenteral solutions revisited - again. Am J Clin Nutr 1995;61:449-56.
51.
ASCN/ASPEN Working Group on Standards for Aluminum content of parenteral solutions.
Parenteral drug products containing aluminum as an ingredient or a contaminant: response to
FDA notice of intent. Am J Clin Nutr 1991;53:399-402.
52.
Gammelgaard B, Jons O.: Aluminium in human albumin solutions. En: PF Zatta, AC Alfrey
(Eds) Aluminium Toxicity in Infants' Health and Disease. World Scientific, Singapore
1997:181-94.
53.
Uemura Y, Inoue M, Kelley RE y cols.: Reduction of aluminium levels in albumin products.
En:PF Zatta, AC Alfrey (Eds) Aluminium Toxicity in Infants' Health and Disease. World
Scientific, Singapore 1997:195-207.
54.
Moreno A, Dominguez C, Ballabriga A.: Aluminium in the neonate related to parenteral
nutrition. Acta Paediatr 1994;83:25-9.
55.
Moreno A, Dominguez C, Ballabriga A.: Aluminum content in the intravenous treatment of
infants. En: PF Zatta, AC Alfrey (eds) Aluminium Toxicity in Infants' Health and Disease.
World Scientific, Singapore 1997:168-80.
56.
Engle WD.: Evaluation of renal function and acute renal failure in the neonate. Pediatr Clin
North Am 1986;33:129-51.
57.
Andreoli SP, Smith JA, Bergstein JM.: Aluminum bone disease in children: Radiographic
features from diagnosis to resolution. Radiology 1985;156:663-7.
58.
Visser WJ, van de Vyver FL.: Aluminium- induced osteomalacia in severe chronic renal failure.
Clin Nephrol 1985;24(Suppl 1):30-6.
59.
Moreno A.: Aluminio en el recien nacido. Mecanismos de aporte. Estudios "in vivo" e "in
vitro". Tesis Doctoral. Universidad Autónoma de Barcelona, 1991.
60.
Bozynski MEA, Sedman AB, Naglie RN y cols.: Serial plasma and urinary aluminium levels
and tissue loading in preterm twins. JPEN 1989;13:428-31.