la bomba de sodio en la insuficiencia renal crónica

NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994
La bomba de sodio en la insuficiencia renal
crónica
R. J. Bosch y U. Baffigo
Division of Nephrology, Department of Medicine, UCLA School of Medicine, Center for the Health Sciences, Los Angeles, CA, USA.
El síndrome clínico de la uremia afecta a todos los
sistemas del organismo y refleja una amplia variedad
de alteraciones bioquímicas. Una de sus principales
características es la retención de «toxinas» o productos finales e intermedios del metabolismo. La mejoría
de muchas de sus alteraciones clínicas, una vez instituido un adecuado tratamiento con diálisis, paralelo
a la disminución de la concentración de los metabolitos retenidos en la sangre, es una prueba de la importancia de estas «toxinas» en la patogenia del síndrome urémico 1.
Numerosas sustancias han sido sugeridas como
presuntas «toxinas urémicas». Sin embargo, aún no
se ha identificado ninguna sustancia como «la responsable» ni se conoce el mecanismo molecular por
el cual estas «toxinas» producen los distintos transtornos orgánicos 1-3.
Es importante destacar que gran parte de la energía
producida en el organismo es utilizada para establecer en el interior de las células una alta concentración de K+ y una baja concentración de Na+ en oposición a la concentración de estos iones en el líquido
extracelular. Este gradiente iónico transcelular está
determinado por la bomba de sodio, formada por la
enzima Na+, K+-ATPasa. Esta enzima acopla la hidrólisis del ATP a la translocación de dos iones K+ extracelulares por tres Na+ intracelulares, produciendo un
flujo catiónico neto de salida que va a determinar un
gradiente no sólo químico, sino también eléctrico,
vitaI para las funciones celulares 4,5.
La importancia de la bomba de sodio en la homeostasis celular sugiere que su alteración podría tener graves consecuencias. De esta forma se ha sugerido que
la inhibición de la bomba de sodio provocaría una
disminución del potencial de membrana celular alte-
Correspondencia: Dr. Ricardo J. Bosch.
Division of Nephrology, Department of Medicine, UCLA School
of Medicine, Center for the Health Science, 10833 Le Conte
Avenue, Los Angeles, California 90024-1689, USA.
rando la conducción nerviosa y la contractilidad
muscular 6. A nivel del músculo liso vascular, la inhibición de la enzima ocasionaría un aumento del sodio seguida del calcio intracelular (al alterar la actividad del intercambiador Na+/Ca++), promoviendo un
aumento en la resistencia vascular periférica y el
consiguiente desarrollo de hipertensión arterial 7.
Además, una inhibición de la bomba de sodio en el
sistema tubular renal daría como resultado un manejo electrolítico inadecuado, pudiendo ocasionar graves alteraciones en su concentración sérica.
Dada la importancia del estricto control del metabolismo iónico celular, numerosos investigadores
han especulado que alteraciones en la actividad de
la enzima podrían ser el mecanismo molecular que
explicaría algunas alteraciones características de la
uremia 8. En esta revisión se revisarán: a) conceptos
básicos sobre los sistemas de transporte iónico b) se
analizará la información actualmente disponible sobre la existencia de alteraciones en la actividad de la
bomba de sodio en la insuficiencia renal crónica, y
c) se analizarán las respuestas a los siguientes interrogantes: 1) ¿cuál o cuáles son los mecanismos que
alteran la actividad de la bomba de sodio en la uremia?, y 2) las alteraciones de la actividad de la Na+,
K+-ATPasa, ¿tienen relevancia en la fisiopatología de
la uremia?
A) SISTEMAS DE TRANSPORTE IONICO
El gradiente transcelular de sodio y potasio está
determinado directa o indirectamente por los siguientes sistemas de transporte: 1) transporte activo:
bomba de sodio; 2) transportes pasivos: el cotransporte y el contratransporte; 3) disipadores: permeabilidad pasiva.
1. Transporte activo
El transporte activo de sodio y potasio responsable
del gradiente químico y eléctrico es realizado por la
529
R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO
«bomba de sodio», la enzima Na+, K+, ATPasa dependiente de magnesio. La enzima purificada contiene
dos polipéptidos, las subunidades CC y p y un fosfolípido. La subunidad CI (95.000 dalton) contiene el sitio
activo para la hidrólisis del ATP y, además, el sitio de
unión al glucósido cardiotónico ouabaína, su específico inhibidor 4 , 5 , 9 . Recientemente, después de varias
décadas de intensa búsqueda, se ha aislado ouabaína
endógena en el hombre, lo que supone el reconocimiento de ésta como una nueva hormona 10, 11. Más
adelante se analizará el posible papel de la ouabaína
como hormona natriurética y vasoactiva.
La Na+, K+, ATPsa pertenece a una familia multigénica 9, 12. Recientemente se ha reconocido la existencia de tres subunidades (isoformas) alfa (a1 , a2 , a3) y
dos subunidades beta (B,, B,) de la Na+, K+-ATPasa.
De esta forma, aunque las tres isoformas tienen una
homología del 85 %, muestran importantes diferencias: 1) Presentan diferente afinidad a su inhibidor específico la ouabaína. Así, mientras las isoformas az y
aI muestran una afinidad muy alta a los glucósidos
cardiotónicos, la forma a, es poco sensible; 2)
Además, la distribución tisular de las diferentes isoformas de la enzima y su expresión genética es bastante compleja. La isoforma a, se encuentra fundamentalmente en el riñón, epitelios y en células
sanguíneas -eritrocitos-. Las isoformas a, y a, están
localizadas preferentemente en el cerebro y en otro
tejido excitable como el músculo cardíaco 9,12. En este sentido se ha especulado que el origen multigénico de la enzima podría simplificar su regulación en
diferentes tejidos, o alternativamente cada isoforma
se caracterizaría por diferencias funcionales. Ya veremos cómo esta diferente localización tisular de las
isoformas de la enzima podrían explicar los cambios
en la actividad de la enzima que se observan en la
uremia en diversos órganos.
Por otra parte, dado que los anticuerpos contra la
subunidad B no inhiben la actividad de la enzima, la
función de esta subunidad ha sido hasta hace poco
tiempo desconocida 13. Recientemente se ha demostrado que juega un papel crítico en el proceso de
transporte y ensamble de las nuevas unidades enzimáticas en la membrana celular 14.
2. Sistemas de transportes pasivos
Los sistemas pasivos o «reguladores» del gradiente
iónico celular son: el cotransporte CI/Na+/K+ y el
contratransporte Na+/Na+, Na+/H 15~17. El gradiente de
Na+ transmembranoso establecido por la bomba de
sodio representa una fuente de energía electroquímica que permite la existencia de transportes pasivos o
«activos secundarios» 18. De esta forma la energía
530
metabólica generada por la bomba de sodio es almacenada en forma de gradiente de concentración de
sodio (similar a una batería) y utilizada en el transporte de otros solutos. Se trata de sistemas de transporte donde el movimiento de un soluto contra un
gradiente electroquímico potencia el movimiento de
otro soluto a favor de dicho gradiente.
Así se han reconocido sistemas de transporte secundarios «acoplados» en la misma dirección que el
movimiento del sodio -cotransporte- y otros en direccion opuesta -contratransporte-. Estos sistemas
están constituidos por proteínas transportadoras localizadas en las membranas celulares 17,18 . Algunos
ejemplos de cotransporte incluyen el transporte de
Na+/glucosa y Na+/aminoácidos; y de contratransporte: los intercambiadores Na+/H, Na+/Ca++ 19.
El sistema de cotransporte que intercambia Na+ por
K+/CI- interviene en la regulación del volumen celular
y es inhibido específicamente por los diuréticos de
asa como la furosemida y bumetanida 16-19. El contratransporte que intercambia Na+/Na+, Na+/H interviene en la regulación del pH celular y es inhibido específicamente por el diurético amiloride 15,18.
3. Permeabilidad pasiva
Aún no es bien conocido el proceso físico que permite la permeabilidad pasiva a través de la bicapa lipídica de las membranas celulares.
B) UREMIA Y ACTIVIDAD DE LA BOMBA DE
SODIO
En 1964, Welt y cols. 20 describieron una disminución de la actividad de la Na+, K+-ATPasa y un aumento en la concentración de Na+ en eritrocitos de
pacientes con insuficiencia renal crónica.
Desde este trabajo pionero, numerosos investigadores han publicado alteraciones similares en eritrocitos 21, 22, leucocitos 23, músculo esquelético 6, 24, 25,
intestino 26 y cerebro 27.
Los eritrocitos, dado su fácil acceso y manipulación, han sido las células más ampliamente empleadas para estudiar el transporte iónico; sin embargo,
aún no está demostrado si estos datos puedan generalizarse hacia todas las células del organisrno. De
hecho, los datos obtenidos en la uremia tanto con
leucocitos 23, células musculares 6,24,25 y adipocitos 28
son más concluyentes en el hallazgo de una inhibición en la actividad de la bomba de sodio, así como
en el aumento en la concentración intracelular de
Na+. Así, diversos investigadores no han encontrado
un incremento en la concentración eritrocitaria de
BOMBA DE SODIO EN LA IRC
Na+ 21,22,29 . Sin embargo, es importante destacar que
ya Welt y cols. 20 señalaron en su descripción original que el incremento del Na+ intracelular no era un
hallazgo constante, ya que lo presentaban un 25 %
de los pacientes. En un estudio más reciente,
Fervenza y cols. 30 han encontrado una inhibición en
la actividad de la bomba de sodio en el 30 % de los
pacientes urémicos. Resultados similares han sido
publicados por otros laboratorios 29,31.
Otro aspecto importante que debe tenerse en
cuenta es que la concentración de Na+ eritrocitaria
está influenciada por la edad de estas células. En
efecto, comparado con células más viejas, los reticulocitos y otras células jóvenes tienen un mayor número de unidades de Na+, K+-ATPasa por célula 21,22,
una mayor actividad de la bomba de Na+ y una menor concentración de Na+ intracelular 32. Este puede
ser un factor a tener en cuenta al intentar explicar las
diferencias halladas por distintos investigadores.
La existencia de una amplia variación interindividual en la concentración celular de Na+, así como diferencias genéticas y la existencia de estas alteraciones en otras entidades como la hipertensión arterial
esencial 33, han hecho especular que esta alteración
no sea una consecuencia directa de la uremia. Sin
embargo, la relación causa efecto entre la uremia y la
elevación del Na+ intracelular está bien establecida
desde que hay pruebas de que un tratamiento adecuado de diálisis corrige el incremento del Na+ intracelular. Esto ha sido demostrado en leucocitos 34,
músculo esquelético 6,24 y en eritrocitos 29.
Además, en eritrocitos de pacientes urémicos han
sido descritas alteraciones en la actividad de la bomba de Na+ aun antes de requerir tratamiento con diálisis 35~37. En este sentido, Graham y cols. 25 hallaron
un incremento del Na+ intracelular en biopsias musculares en 8 de 22 pacientes estudiados con diversos grados de insuficiencia renal.
Cheng y cols. 22 han puesto de manifiesto la heterogeneidad de los pacientes urémicos al clasificarlos
de acuerdo con la concentración de Na+ eritrocitario.
Estos autores los clasificaron en: 1) insuficiencia renal crónica con Na+ intracelular normal, y 2) insuficiencia renal crónica con Na+ intracelular alto.
Resultados similares han sido hallados por otros investigadores29 . Estos autores hallaron además una
correlación significativa entre la concentración del
Na+ eritrocitario, los niveles de creatinina plasmática
y el tiempo de evolución de la uremia. De tal manera
que los pacientes urémicos con mayor tiempo de
evolución presentaban mayores incrementos del Na+
eritrocitario y de la creatinina plasmática.
Es interesante destacar que el análisis de los resultados de diversos investigadores muestra que la creatinina plasmática es menor en los pacientes de los
autores que no han hallado un incremento en la con-
centración de Na+ intracelular 38,39 comparada con
los pacientes de los autores que han hallado un alto
contenido de Na+ intracelular 21,22.
Por otra parte, es importante señalar que la alteración del transporte iónico en la uremia no es uniforme
y no se expresa de igual forma en diferentes tejidos.
Así, en riñón e intestino se han hallado incrementos en
la actividad de la Na+, K+-ATPasa, hecho que explica
el aumento en la excresión de potasio en orina y heces
en la insuficiencia renal crónica 40,41.
En la uremia, además, se han descrito otras alteraciones iónicas, como un incremento del agua y una
disminución en la concentración de K+ en leucocitos 34
y en células del músculo esquelético 24. Recientemente, Batton y cols. 42 han señalado un incremento
del Ca++ en los eritrocitos de pacientes urémicos.
C) PATOGENIA DE LAS ALTERACIONES DEL
TRANSPORTE IONICO
Los diferentes mecanismos propuestos para explicar las alteraciones en el transporte iónico en la uremia se exponen en la tabla I.
Tabla I. Principales factores implicados en las alteraciones en la actividad de la bomba de sodio
en la uremia.
1. Alteración de la actividad enzimática.
2. Alteración en la síntesis de unidades enzimáticas.
3. Factores circulantes:
Ouabaína endógena.
- Vanadato.
4. Alteración en las membranas celulares.
5. Influencia hormonal.
1. Alteración de la actividad enzimática
El aumento en la concentración de Na+ intracelular
en pacientes urémicos puede deberse a un incremento en la permeabilidad pasiva de la membrana al Na+
o bien a una disminución en la actividad de la bomba de Na+, o a ambas alteraciones. El hallazgo de
una permeabilidad pasiva normal por numerosos autores 22, 29, 38, aunque no por todos 37, combinado con
una disminución en la actividad de la Na+, K+ATPasa 36,43, sugiere que el aumento en la concentración de Na+ es el resultado de una disminución en la
actividad de la enzima.
Los estudios sobre la bomba de sodio en la uremia
se han realizado básicamente utilizando dos acercamientos experimentales:
_ Por una parte se ha estudiado el transporte iónico empleando los dos sustratos de la enzima -sensi531
R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO
ble a ouabaína-, Na+ y K+. De esta forma se han estudiado los eflujos de 22 Na y la captación de 4 2 K o
86 rubidio como sustitutivo del potasio. Más recientemente se ha utilizado el método de los eflujos de Na+
descrito por Garay y cols. 44 que evita el uso de isótopos radiactivos.
- Y por otra parte, la actividad enzimática de la
Na+, K+-ATPasa ha sido estudiada mediante el método de Fiske-Subbarow 45 o, con ligeras variantes 46,
basado en la liberación de fosfato o cambios en la
concentración de NADH: Utilizando estas dos estrategias en la uremia se ha hallado una inhibición en la
actividad de la bomba de sodio.
En un estudio, la actividad de la Na+, K+-ATPasa en
eritrocitos se encontró disminuida en 19 sobre 20 pacientes urémicos 43. Otros investigadores han encontrado resultados similares en eritrocitos 20,36 , músculo
cardíaco 47,48, intestino 26 y cerebro 27 de animales
urémicos. El hallazgo de que la diálisis incrementa la
afinidad de la Na+, K+-ATPasa por el K+ sugiere que al
menos uno de los factores implicados en la afectación
de la Na+, K+-ATPasa en la uremia es una disminución en la afinidad de la enzima por sus sustratos 29.
2. Alteración en la síntesis de unidades enzimáticas
El número de unidades enzimáticas presentes por
célula puede estudiarse mediante la utilización de un
ligando específico radiactivo (ouabaína tritiada).
Además se puede correlacionar la ocupación fraccional de la ouabaína marcada con el porcentaje de inhibición del eflujo iónico -sodio o potasio 22.
En eritocitos de sujetos normales existe una correlación inversa entre el número de unidades de la
Na+, K+-ATPasa y la concentración de Na+ intracelular, sugiriendo que el número de unidades enzimáticas es un factor determinante en la concentración
intracelular de Na+. Existen datos que demuestran
que en la uremia esta correlación también se mantiene 21,22. Cheng y cols. 22, además, demostraron
que en los pacientes urémicos con una concentración normal de Na+ intracelular existe un número de
unidades enzimáticas similar a la de los sujetos control, mientras que los pacientes urémicos con una
concentración de Na+ intracelular alta muestran una
reducción significativa del número de unidades de la
enzima.
Basados en estas observaciones, Cheng y cols. 21, 22
han propuesto que la disminución del número de
unidades enzimáticas por célula es el evento inicial
que reduce el eflujo de Na+. Dado que la permeabilidad pasiva es normal en la uremia, el Na+ se acumula dentro de las células. De esta forma el Na+ intracelular aumenta progresivamente, determinando un
532
incremento del eflujo de Na+ desde un valor subnormal hasta un valor próximo a la normalidad, a expensas de una activación cinética de la Na+, K+ATPasa. El Na+ intracelular aumenta hasta que el
eflujo de Na+ se eleva lo suficiente para compensar
la permeabilidad pasiva de la membrana al Na+. En
este nuevo estado, tanto el influjo de K+ como el eflujo de Na+ son normales, a expensas de una elevada
concentración de Na+ intracelular. Estos autores sugieren que la concentración de Na+ eritrocitaria podría reflejar lo adecuado de la diálisis.
Tres líneas de investigación apoyan estas conclusiones: En primer lugar, en dos recientes estudios, los
pacientes urémicos han sido clasificados de acuerdo
a la concentración eritrocitaria de Na+ 29, 30. De forma
tal que los pacientes urémicos con sodio intracelular
normal presentaron una disminución en la actividad
de la enzima, mientras que en los pacientes con alto
sodio intracelular la actividad de la bomba de sodio
era similar a los controles. Sugiriendo también que
en la uremia el transporte iónico puede estar en el
rango de la normalidad a expensas de un incremento
en la concentración intracelular de sodio.
En segundo lugar, Bonilla y cols. 49 han estudiado
la expresión genética -cuantificación del ARN mensajero- de las isoformas CL, y CL, de la Na+, K+-ATPasa
en músculo esquelético de ratas urémicas. Estos autores hallaron que los niveles de transcripción de la
isoforma a, están disminuidos, mientras que los de la
isoforma a2 están aumentados. Estos resultados
muestran que dos de las isoformas de la enzima se
expresan de forma diferente en la uremia. Resulta
atractivo especular que los tejidos que expresen fundamentalmente la forma a, de la enzima -eritrocitos- presenten una disminución de las unidades enzimaticas, mientras que los tejidos que expresan la
forma a, tendrían un incremento en el número de las
mismas. Sin embargo, esta afirmación se contradice
con el aumento del número de unidades enzimáticas
que se ha descrito en el riñón urémico -fundamentalmente isoforma a,- 9,12. Estos datos más bien sugieren que la uremia induce una modulación genética
de la Na+, K+-ATPasa órgano específico.
En tercer lugar, el incremento en la actividad de la
bomba de sodio en eritrocitos urémicos después del
transplante renal ha sido interpretado como un argumento a favor de la extracción de un factor circulante.
Sin embargo, los receptores de trasplante renal reciben glucocorticoides como prevención del rechazo,
por lo que se ha sugerido que el aumento en la actividad de la Na+, K+-ATPasa podría ser un efecto de los
esteroides más que un efecto del trasplante renal 21. Es
sabido que los glucocorticoides inducen en los eritrocitos un incremento del número de unidades enzimáticas por célula 50. De acuerdo a Liddle 51, estas dro-
BOMBA DE SODIO EN LA IRC
gas actúan sobre la etapa de transcripción o postranscripción de un gen represor, permitiendo la translocación del ARN y la síntesis de la enzima. Dado que los
eritrocitos maduros circulantes son anucleados y no
sintetizan proteínas, es razonable concluir que el
efecto esteroideo se produciría durante la etapa de
eritropoyesis. En un reciente trabajo se aportan pruebas a favor de estos postulados. En efecto, se ha demostrado que en pacientes receptores de trasplante
renal los esteroides incrementan la actividad de la
bomba de sodio, promoviendo una disminución en la
concentración de Na+ en los eritrocitos. Este efecto
desaparece a los 90 días después de la suspensión del
tratamento esteroideo. Dado que ésa es aproximadamente la vida media de los eritrocitos, se podría inferir que el efecto esteroideo ocurre en la etapa de eritropoyesis 52. Main y cols. 53 han hallado resultados
similares, concluyendo que aún no está dilucidado si
el incremento en la actividad de la Na+,K+-ATPasa
que sigue al trasplante renal es un efecto esteroideo o
en qué medida influiría la mejoría de la uremia.
3. Factores circulantes
Diversas observaciones han sugerido que en la
afectación de la bomba de sodio en la uremia, más
importante que los metabolitos tóxicos sería la elaboración de una sustancia humoral producida ante aumentos del volumen extracelular 35,54. Esta hipótesis
está avalada por la evidencia de que la ultrafiltración
producida por la diálisis incrementa la actividad de la
bomba de sodio 35,39. Este incremento en la actividad
de la bomba de Na+ se ha correlacionado con la disminución aguda del volumen extracelular producido
por la diálisis 55,56. Además, la prevención de la disminución del volumen extracelular inducida por la
diálisis mediante la infusión de soluciones salinas evita la activación de la bomba de sodio 55.
En este sentido, la influencia del plasma urémico
sobre la actividad de la bomba de sodio en eritrocitos
de sujetos normales ha sido interpretada como una
prueba en favor de la existencia de un factor circulante inhibidor de la actividad de la enzima 36,39. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados por
otros investigadores 22.
Druml y cols. 28 demostraron en un interesante trabajo que la inhibición en la actividad de la Na+, K+ATPasa en adipocitos y en células musculares de ratas
urémicas es producida por distintos mecanismos. Así,
mientras en adipocitos la uremia indujo una disminución en el número de unidades enzimáticas, el plasma urémico no indujo cambios en la actividad de la
bomba de sodio. En el músculo esquelético de los
mismos animales, el número de unidades enzimáticas
estaba conservado y el plasma urémico produjo una
inhibición en la actividad enzimática.
Estos datos demuestran que en la uremia tanto la
afectación del transporte iónico como el mecanismo
subyacente es tejido específico.
Ouabaína: nueva hormona esteroidea
Existen considerables pruebas de que la expansión
del volumen extracelular promueve la secreción de
factores humorales natriuréticos: péptido natriurético
atrial y factor endógeno similar a ouabaína (digoxina). Esta última sustancia, con la propiedad de inhibir
la bomba de sodio, podría ser la hormona natriurética postulada por Bricker y cols. 57, así como la sustancia sobre la cual De Wardener, McCregor 58 y
Blaustein 7 han hipotetizado tenga implicaciones en
la hipertensión arterial esencial. En este sentido, la
existencia de receptores altamente específicos para
los glucósidos cardiotónicos en las membranas celulares es una prueba en favor de que el plasma de sujetos normales contiene sustancias con capacidad de
inhibir la Na+, K+-ATPasa 59.
La existencia de un factor(s) endógeno similar a digoxina (FESD) ha sido descrita en diversas situaciones
en relación a un aumento del volumen extracelular:
recién nacidos 60, tercer trimestre del embarazo 61, insuficiencia renal crónica 29, 62, 63, enfermedades hepáticas 64. Además se ha detectado una actividad plasmática con capacidad de inhibir la Na+, K+-ATPasa
en la orina de sujetos normales 65, en la hipertensión
arterial esencial 66 y en la acromegalia 67.
Siguendo a Bruckalew 68, actualmente se considera
la existencia de dos tipos distintos de hormonas natriuréticas. Primero, el descubierto por DeBold y
cols. 69, hoy bien caracterizado como el péptido natriurético atrial (PNA). El PNA no afecta la actividad
de la bomba de sodio 70 y produce una respuesta natriurética rápida, en unos cinco minutos, y no dura
más de 30. En segundo lugar están sustancias con actividad similar a la ouabaína, que inhibirían la Na+,
K+-ATPasa y promoverían una respuesta natriurética
más lenta y prolongada.
En 1991, después de más de treinta años de intensa
búsqueda de sustancias con estas características 8,71 ,
Hamlyn y cols. 10 han demostrado la existencia de
ouabaína en el plasma de sujetos normales. Esta nueva hormona esteroidea de origen adrenal 11,72 presenta la capacidad de desplazar la ouabaína tritiada de
su receptor e inhibir la Na+, K+-ATPasa. El anticuerpo
usado para identificar la ouabaína presenta una reacción cruzada débil (menor del 5 %) con la digoxina y
ésta es incluso indetectable para algunos anticuerpos. Estos datos sugieren que estas sustancias no son
marcadores de la inhibición de la Na+, K+-ATPasa;
además, queda aún por establecer el origen de la inmunorreactividad a la digoxina 1 0 , 1 1 , 7 2
533
R. J. BOSCH Y U. BAFFICO
Desafortunadamente, los estudios en la uremia han
sido realizados antes de que la ouabaína endógena
fuera aislada, y por lo tanto fueron dirigidos hacia la
búsqueda del FESD. Esto podría explicar la falta de
correlación hallada entre la actividad de la bomba de
sodio y presencia del FESD. Con la posibilidad de
utilizar este nuevo y específico anticuerpo para detectar ouabaína endógena es posible que en un futuro próximo pueda establecerse el papel de la ouabaína como un inhibidor (regulador) endógeno de la
bomba de sodio, así como su importancia en la uremia.
Vanadato
El vanadato existe en bajas concentraciones en el
plasma de sujetos normales. Inhibe la Na+, K+ATPasa en el riñón y otros tejidos y produce una importante natriuresis, por lo que se se especula en que
pueda ser un modulador natural de la bomba de sodio 73. En la uremia se han hallado incrementos en
los niveles de vanadato 74 y se ha sugerido que los niveles altos de vanadato estarían implicados en la actividad de la bomba de sodio. En efecto, el transporte
de K+ mediado por la Na+, K+-ATPasa disminuye al
aumentar la concentración de vanadato; por lo tanto,
la actividad de la bomba de sodio mejora al disminuir el K+ del medio. Dado que la inhibición producida por el vanadato se incrementa al aumentar el K+
y disminuir el Na+ externo 75, es posible que la acumulación de vanadato esté implicada en la inhibición de la bomba de Na+ presente en la uremia 21.
4. Alteración de las membranas celulares
Se ha sugerido que los ácidos grasos no saturados
(AGNS) modulan la actividad de la bomba de sodio en
leucocitos 76. En este sentido, el hallazgo de un incremento en los niveles de ácidos grasos no esterificados
en la uremia sugiere la posibilidad de que las anormalidades en la bomba de Na+ estén en relación a cambios
en los lípidos estructurales de la membrana celular, los
cuales impedirían los cambios conformacionales de la
enzima durante el ciclo de transporte. En este sentido,
Kelly y cols. 77 han señalado que cambios en los AGNS
en la membrana eritrocitaria podrían modular la actividad de la bomba de sodio en la uremia.
Díez y cols. 78 sugirieron que se deben tener en
cuenta anomalías bioquímicas en la membrana eritrocitaria para interpretar exactamente los mecanismos involucrados en la alteración del transporte presente en la uremia.
Además, en un estudio, la administración de L-carnitina, un transportador natural de los ácidos grasos
del citoplasma a la mitocondria para su beta-oxida534
ción, aumentó la actividad de la bomba de Na+ eritrocitaria en ocho pacientes en diálisis, sin modificaciones de la concentración intracelular de Na+ 79
5. Influencia hormonal
Diversas hormonas modulan la actividad de la
Na+, K+-ATPasa en sujetos normales. La insulina incrementa la actividad de la Na+, K+-ATPasa en diversos tejidos, posiblemente aumentando la concentración de Na+ por medio del contratrasporte y
elevando la afinidad de la enzima por el Na+ intracelular 80. A pesar de la presencia de altos niveles de
insulina inmunorreactiva, la uremia es una causa conocida de resistencia a esta hormona. Aunque en los
pacientes urémicos con K+ sérico normal el efecto de
la insulina en la translocación de iones K+ desde el Iíquido extracelular se halla conservado 28, existen
pruebas de una resistencia al efecto hipopotasémico
de la insulina en pacientes urémicos en presencia de
hiperpotasemia 81.
Las hormonas tiroideas también aumentan la actividad de la enzima posiblemente estimulando la síntesis de nuevas unidades enzimáticas 82. Las catecolaminas y agonistas a adrénergicos incrementan la
actividad de la Na+, K+-ATPasa por un mecanismo
que implica la activación de una fosfatasa dependiente de calcio, la calcineurina 83,84. La hormona
paratiroidea no parece tener influencia directa sobre
la bomba de Na+, pero alteraciones del calcio intracelular pueden secundariamente modular su actividad 47. En la uremia se han descrito anormalidades
en la concentración de estas hormonas; sin embargo,
siguiendo a May y cols. 85, estos cambios hormonales
no parecen explicar las alteraciones del transporte iónico en la uremia.
SISTEMAS DE TRANSPORTE SECUNDARIOS
EN LA UREMIA
Duhm y Gobel 86 han sugerido que el sistema de
cotransporte participa en la homeostasis del K+ plasmático. Ellos demostraron una correlación inversa
entre la concentración de K+ extracelular y la actividad del cotransporte. En los pacientes urémicos se ha
descrito una inhibición del sistema de cotransporte
que se corrigue con diálisis 29,38 . En este sentido,
Quarello y cols. 56 han propuesto que el aumento en
la actividad del cotransporte después de la diálisis es
debido a la remoción de un factor plasmático similar
a la furosemida. Corry y cols. 38 han sugerido que,
dada la similitud del sistema de cotransporte del sistema tubular renal con el de otras células, una reducción en este sistema de transporte explicaría la natriuresis que frecuentemente se observa en las etapas
avanzadas de la insuficiencia renal crónica.
BOMBA DE SODIO EN LA IRC
woods y cols. 87 han descrito una disminución en
la actividad del sistema de contratransporte en pacientes urémicos. Han sugerido la existencia de un
factor endógeno circulante responsable de la activación de dicho sistema. Sin embargo, otros investigadores no han observado alteraciones en el sistema de
contrantrasporte en los pacientes urémicos.
IMPLICACIONES DE LA ALTERACION Na+,
K+-ATPasa
La importancia de la bomba de sodio en el mantenimiento de las funciones vitales sugiere que su alteración puede conducir a consecuencias graves. La
disminución del potencial de membrana altera la
conducción nerviosa y la contractilidad muscular 6 , 2 4
Se han implicado alteraciones de la bomba de sodio
en el desarrollo de la neuropatía diabética 88 y se ha
sugerido que en la neuropatía urémica puede estar
implicado este mismo factor 21, incluyendo la afectación del sistema nervioso central (convulsiones, letargo y apatía). La inhibición de la bomba de sodio renal da como resultado un manejo hidroelectrolítico
inadecuado, pudiendo ocasionar diversas alteraciones como la hiperpotasemia 89.
La disminución en el gradiente transcelular de Na+,
al aumentar la concentración intracelular de Na+,
resta energía a diversos transportes activos secundaellos: el cotransporte Na+/glucosa,
rios 21.Entre
.
Na+/aminoácidos, Na+/fosfatos y el intercambiador
Na+/Ca++, implicado en la reactividad vascular y la
hipertensión arterial.
Blaustein 7 ha sugerido que la inhibición en la actividad de la Na+, K+-ATPasa en el músculo liso vascular promueve un aumento del Na+ y secundariamente
del Ca++ que produciría un aumento del tono vascular
y el consiguiente desarrollo de hipertensión arterial.
En los últimos años se han descrito subgrupos de pacientes hipertensos esenciales con distintas alteraciones en el transporte iónico eritrocitario 33. Sin embargo, en la hipertensión secundaria a insuficiencia renal
crónica, así como en la hipertensión en relación al
trasplante renal, el transporte iónico eritrocitario y el
factor endógeno similar a la digoxina, no parecen ser
marcadores de estas formas de hipertensión 29, 52,63.
LAS ALTERACIONES DE LA BOMBA DE SODIO
COMO MARCADOR DE DIALISIS ADECUADA
El manejo terapéutico de los pacientes en diálisis
es complicado por la falta de parámetros o marcadores de diálisis adecuada 1-3 En este sentido, diversos
autores han sugerido que las alteraciones de la bomba de sodio, el aumento del Na+ intracelular, así como la disminución del potencial de membrana en el
músculo, podrían ser considerados como marcadores
de diálisis adecuada 6,21,24,47,90 .
El hallazgo de que el potencial de membrana es inversamente proporcional a la concentración intracelular de Na+ en los pacientes urémicos es una prueba
a favor de que las alteraciones de la bomba de Na+
son, al menos en parte, responsables de la disminución del potencial de membrana en la uremia. Estos
autores han descrito una disminución del potencial
de membrana muscular cuando el aclaramiento de
creatinina es menor de 6 ml/minuto y que está relacionado con la frecuencia de diálisis. Basados en estos hallazgos, los autores sugieren que la estimación
del potencial de membrana muscular puede ser considerado un marcador de diálisis adecuada 6,24 . El aumento del Na+ intracelular y la disminución del potencial de la membrana muscular es más evidente en
los pacientes urémicos antes de comenzar diálisis,
con niveles altos de creatinina. Estas observaciones
avalan la hipótesis de que el contenido de Na+ intracelular y el potencial de membrana del músculo esquelético podrían considerarse como marcadores de
diálisis adecuada. Desafortunadamente, las dificultades técnicas en la estimación del potencial de membrana muscular han limitado el uso de este hallazgo.
La demostración de una alta morbilidad o mortalidad
en los pacientes con alto contenido de Na+ intracelular en estudios a largo plazo podría proporcionar información acerca de la relevancia clínica de las alteraciones de la Na+, K+-ATPasa en la uremia.
CONCLUSIONES
La uremia produce profundos cambios en el transporte ionico en muchos tejidos. Estas alteraciones
son multifactoriales y no pueden ser explicadas por
un mecanismo único. Los principales mecanismos
son, por una parte, una reducción del número de
unidades enzimáticas, y por otra, una disminución
de la actividad enzimática (cambios en la afinidad de
los sustratos, así como la presencia de inhibidores),
pero la respuesta celular a la uremia es tejido específico. De esta forma, factores circulantes, junto con
una adaptación celular a la uremia crónica, deben
tenerse presentes para interpretar las alteraciones en
el transporte iónico en la uremia.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Dr. Jordi Bover, Dept. of
Medicine, Wadsworth VAMC, UCLA, por la revisión
del manuscrito. RJB es fellow de la National Kidney
Foundation.
535
R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO
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