DEXIBUPROFENO SERACTIL (MADAUS CERAFARM) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M01AE. ANTIINFLAMATORIOS ESTEROÍDICOS. Derivados del ácido propiónico. Y ANTIRREUMÁTICOS NO INDICACIÓN AUTORIZADA Dolor leve o moderado. Fiebre. Artritis (reumatoide, psoriásica, gotosa, etc), osteoartritis, espondilitis anquilopotética, inflamación no reumática (bursitis, sinovitis, capsulitis, esguince u otros tipos de lesiones inflamatorias de origen traumático o deportivo). Dismenorrea. DOLOR E INFLAMACIÓN El dolor es la causa más frecuente por la que los pacientes acuden al médico. Se trata de una experiencia subjetiva de carácter desagradable, con estímulos que delatan, en general, situaciones peligrosas para el organismo. Sin emb argo, no siempre delata una lesión real, sino que puede ser inventada por el propio paciente. La subjetividad del dolor viene determinada por el tipo y nivel de percepción del mismo, y por la respuesta que frente a él desarrolla el paciente. La inflamación es otra condición que es motivo muy frecuente de consulta médica y, en muchas ocasiones asociadas al dolor, está presente en multitud de cuadros patológicos en las personas. Se trata de una reacción orgánica defensiva, generalmente de carácter agudo, que se produce en respuesta a muchos y variados tipos de agresiones, tales como golpes, calor, frío, radiación, reacciones químicas, y en general ante cualquier elemento que el sistema inmune no es capaz de reconocer como propio del organismo. Como tal reacción, puede durar desde unos pocos minutos hasta varios días, dependiendo del elemento agresor y de las características propias del individuo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la inflamación, como buena parte de las reacciones orgánicas de carácter defensivo, es "ciega" al dispararse. Esto quiere decir que resulta mucho más difícil para el organismo controlar la reacción que iniciarla. El proceso inflamatorio se caracteriza esencialmente por tres tipos de reacciones: v CAMBIOS HEMODINÁMICOS EN LA INFLAMACIÓN: Ø Vasodilatación arteriolar, Ø Vasoconstricción venular. Esto se produce en respuesta a la liberación local de diversas sustancias endógenas vasoactivas, y principalmente a: § Histamina. § Diversos metabolitos de la "cascada" del ácido araquidónico: • Prostaglandinas (PGs). • Tromboxanos (TXs). • Leucotrienos (LTs). § Oxido nítrico (NO). v AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR : En vasos sanguíneos de mediano y pequeño calibre. Debido a la contracción de las células endoteliales vasculares (pericitos), lo cual conduce a la formación de poros o "grietas" en tales vasos. Producido por serotonina, histamina y bradikinina. v EXUDACIÓN DE LEUCOCITOS : Debido al aumento de la permeabilidad vascular, en respuesta a de estímulos tales como los producidos por leucotrienos, en especial LTB4 , y componentes del Complemento, en especial los componentes C5a y C3a. Los eicosanoides El término eicosanoide es aplicado a un grupo de sustancias de caracter lipídico, caracterizadas por tener una cadena de 20 átomos de carbono (eicosa) y disponer varios dobles enlaces o insaturaciones. El origen común es un ácido graso poliinsaturado, que es liberado a partir de los fosfolípidos componentes de la membrana celular, mediante la acción de la fosfolipasa A2 (inhibida por los corticosteroides). El mas importante de estos ácidos grasos poliinsaturados es el ácido araquidónico, que además de 20 átomos de C tiene cuatro insaturaciones, motivo por el se utiliza la notación bioquímica de C 20:4. El ácido araquidónico es susceptible de ser transformado a través de varias vías metabólicas, conduciendo a la síntesis de muy diversas sustancias, cada una de ellas con propiedades biológicas precisas y potentes. A partir del ácido araquidónico pueden seguirse las siguientes vías metabólicas: Ciclooxigenasa/Hidroperoxidasa. Conduce a la serie múltiple de los Prostanoides. 5-Lipooxigenasa. Origen de los Leucotrienos. 12-Lipooxigenasa. Origen de los Acidos Hidroxieicosatrien oicos, cuyo representante más conocido es el 12HETE, una potente quimiotaxina. Acido graso reductasa. Constituye una vía metabólica de interconversión de ácidos grasos poliinsaturados. A partir del ácido araquidónico (C20:4 ) puede formarse ácido eic osatrienoico - (C20:3 ), por reducción de uno de los dobles enlaces. En esta reacción participa como cofactor el citocromo P4 5 0 . 15-Lipooxigenasa. conduce a la formación de lipoxinas A y B, pero su importancia biológica es peor conocida que las anteriores. Los prostanoides Son un grupo de sustancias muy diversas, incluso con acciones antagónic as entre algunas de ellas, cuyos representantes más conocidos son las prostaglandinas. Estas son un grupo de sustancias ubicuas que inician y modulan las respuestas celulares y tisulares implicadas en procesos fisiológicos como la agregación plaquetaria, la liberación de renina y la inflamación. Su biosíntesis también parece estar implicada en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares, inflamatorias e incluso en ciertos tipos de cáncer. Son consideradas como hormonas locales o autocoides debido a que su actividad está limitada por su corta semivida y también por el hecho de que son sintetizadas bajo demanda y no son almacenadas en los tejidos. La síntesis de prostanoides se produce en tres pasos: 1. Hidrólisis del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos, mediante la acción de la fosfolipasa A2. 2. Oxigenación del ácido araquidónico a PGG2 y posteriormente, hidroperoxidación de esta última a PGH2 . Estas dos reacciones (oxigenación y peroxidación) están catalizadas por el mismo enzima, la prostaglandina endoperóxido H sintasa, de la que ahora se sabe que existen dos isoformas, la 1 y la 2, más conocidas como ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2). 3. Conversión de PGH2 en prostanoides con actividad biológica. a. Prostaglandina E2 (PGE2).- Se forma por acción del enzima endoperóxido isomerasa. Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes. i. EP1: contracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial; ii. EP2: broncodilatación, vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal y relajación de la musculatura gastrointestinal; iii. EP3: contracción muscular gastrointestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco gástrico, inhibición de la lipolisis, inhibición de la liberación de histamina y serotonina y estimulación de la contractilidad uterina. iv. Además de las acciones citadas, existen otras de las que se ignora cuál es el receptor responsable de las mismas. Son la fiebre, la inhibición de la proliferación de linfocitos T, la inhibición de la activación de macrófagos, la estimulación de la liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la liberación de eritropoyetina por parte del riñón. b. Prostaglandina F2α (PGF2α ).- Sintetizada por acción de la endoperóxido reductasa. Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una contracción del miometrio y broncoconstricción. c. Prostaglandina D2 (PGD2).- Provoca vasodilatación, relajación de la musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la agregación plaquetaria. d. Tromboxano A2 (TXA2).- Se forma a partir de PGH2 por acción de la tromboxano sintasa. Este proceso tiene lugar en las células musculares de los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y, muy especialmente, en las plaquetas. El TXA2 es muy inestable (su semivida es de apenas 30 segundos), hidrolizándose de forma espontánea (sin partic ipación enzimática) en TXB2 , un producto sin ninguna actividad biológica. Produce vasoconstricción y broncoconstricción. Provoca la agregación plaquetaria. e. Prostaciclina (PGI2).- Formada por acción del enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria que existe en el organismo. Produce vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y fibrinolisis. La respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos prostanoides. El más frecuentemente encontrado es la PGE 2 y, en menor medida, la PGI 2 . Además, durante los procesos más inmediatos de la inflamación, los mastocitos liberan PGD2 . Todos ellos son potentes vasodilatadores, lo que provoca que las arteriolas precapilares aumenten su calibre, conduciendo al típico color rojo ("rubor") en la piel correspondiente a las áreas inflamadas. Además, potencian el efecto de la bradicinina y de la histamina sobre la permeabilidad vascular, favoreciendo la formación del típico edema ("tumor"), aunque no tienen un efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la bradicinina. La PGE 2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio, a través de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la liberación de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente es sobrepasado el propio proceso inflamatorio. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA CICLOOXIGENASA La ciclooxigenasa es un homodímero que tiene un peso molecular elevado (144 kD kilodaltons). En términos bioquímicos es una dioxigenasa, que contiene un átomo de hierro (Fe) formando parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor indispensable para el funcionamiento del enzima. Este tiene una peculiaridad muy importante: desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para luego actuar como una hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior. De hecho, ambas actividades son afectadas de forma diferente por los fármacos. Así, el ácido acetilsalicílico es capaz de inactivar la actividad ciclooxigenasa, mediante la acetilación irreversible (formación de un enlace covalente) del aminoácido N-terminal de la cadena peptídica enzimática (que corresponde a un resto de serina, en la posición 530). Sin embargo, el ácido acetilsalicílico no afecta a la actividad hidroperoxidasa. El efecto ciclooxigenasa precisa de la formación previa de un radical libre en la proteína. Esto requiere la oxidación de hierro del grupo hemo de Fe2 + a Fe3 + mediante un peróxido. No está claro en qué parte del enzima se forma el radical, aunque algunos datos parecen sugerir que se trata del resto de tirosina (Tyr) situado en posición 385. El ácido araquidónico tiene una estructura química muy flexible, por lo que puede adoptar prácticamente cualquier disposición en el espacio. Se ha calculado que el número de posibles conformaciones espaciales energétic amente favorables es superior a diez millones. Esto indica que las exigencias estéricas (espaciales) de la ciclooxigenasa hacia su sustrato no son excesivas. La unión primaria del ácido araquidónico con el enzima se produce por el grupo carboxílico (-COOH). Esta unión es reforzada por la presencia de regiones aceptoras de electrones π en el enzima, que aproximadamente se corresponden con los dobles enlaces del ácido araquidónico situados en las posiciones 8, 11 y 14. Por contra, en la zona del enzima que se corresponde con el doble enlace en posición 5 del ácido araquidónico, no existe este tipo de unión sino interacciones de carácter hidrofóbico. Son precisamente estas uniones de carácter secundario las que modifican la disposición especial del ácido araquidónico unido al centro catalítico del enzima. Una vez anclada la molécula de ácido araquidónico, el átomo de H correspondiente a una configuración espacial absoluta S del C1 3 es separado homolíticamente (paso 1), proceso al que sigue inmediatamente una adición de tipo alílico de oxígeno molecular (paso 2), dando lugar al (R)-11-peroxirradical del ácido araquidónico. Este es capaz de atrapar un átomo de H, formando el correspondiente hidroperóxido, susceptible ya de formar, por un efecto peroxidasa, un hidroxiácido. Sin embargo, la formación del peroxirradical provoca un cambio de conformación en el complejo enzima -sustrato, orientándolo hacia el cierre de un anillo en C9 (paso 3). Tras ello, pasa a formarse un segundo ciclo mediante la unión de C8 con C1 2 (paso 4). Finalmente, el radical alílico resultante adiciona otra molécula de oxígeno en C1 5 (paso 5). El peroxiradical cíclico formado es susceptible de atrapar un átomo de H, formando así la PGG2 , que es liberada del área catalítica de la ciclooxigenasa. Como resultado del proceso catalítico, la ciclooxigenasa pierde su actividad. Es decir, se trata de un auténtico proceso "suicida" por parte del enzima. Este mecanismo es empleado por la célula para evitar una síntesis excesiva de prostanoides. Probablemente, el propio radic al tirosilo mencionado anteriormente sea decisivo para esta autoinhibición. El anclaje del ácido araquidónico en la ciclooxigenasa es lo único que parece ser medianamente estereoselectivo del proceso. En este sentido, la presencia de un resto metilo (-CH3) en el átomo de C adyacente al grupo carboxílico (posición α) mejora notablemente la fijación, pero sólo si la configuración final del C en α es S. Por contra, una configuración R, o la inclusión de un segundo metilo en esta posición, impiden el anclaje en el enzima. Es importante tener en cuenta que en este proceso catalítico se convierte una molécula aquiral (ácido araquidónico) en otra con cinco centros quirales (PGH2 ). Esto pone de manifiesto que se trata de un proceso altamente estereoselectivo. Recientemente, se ha conseguido determinar por cristalografía de rayos X las estructuras de la apociclooxigenasa-2 formando complejos tanto con ácido araquidónico como con PGG2 . Ello supone una importante aportación en el conocimiento de este proceso catalítico y a no dudar tendrá importantes consecuencias en el diseño de nuevos fármacos antiinflamatorios. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS El principal efecto farmacológico de los AINE está relacionado con su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo de la actividad ciclooxigenasa de COX-1 y COX-2. Su efectividad terapéutica como analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios y antitrombogénicos es debida a esta capacidad de bloqueo, pero también esta propiedad es responsable de su perfil toxicológico. Los AINE tradicionales pueden ser agrupados en tres clases, de acuerdo a sus respectivos modos de inhibición de la COX: Clase y fármacos Clase I: Ibuprofeno, Piroxicam; Acido mefenámico, Naproxeno. Clase II: Indometacina; Flurbiprofeno, ácido meclofenámico, Diclofenaco. Tipo de inhibición de ciclooxigenasa Inhibición reversible, simple y competitiva, mediante la competición con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX. Clase III: Acido acetilsalicílico Inactivación irreversible del enzima, que implica la destrucción de la actividad catalítica del enzima. Esta actividad no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice nuevas moléculas de enzima. Esta es la forma en que el ácido acetilsalicílico y algunos derivados (pero no de los salicilatos no acetilados) actúan. Provocan una reacción de acilación de la cadena peptídica del enzima, concretamente en la serina (en la posición 530), alterando definitivamente la conformación molecular, con pérdida de la actividad ciclooxigenasa, pero no de la hidroperoxidasa. En cualquier caso, con el primer bloqueo es suficiente. Hay que tener en cuenta que el ácido acetilsalicílico es rápidamente desacetilado por las esterasas plasmáticas, siendo transformado en el salicilato correspondiente, por lo que su mecanismo de acción es doble: inactivador irreversible e inhibidor reversible no competitivo. Inhibición reversible, dependiente del tiempo y competitiva mediante la unión a la zona activa de la COX en una primera fase, formando un complejo inhibitorio enzimático reversible, que si es retenido durante el tiempo suficiente provoca un cambio conformacional de tipo no covalente en la proteína. Durante mucho tiempo se consideró que el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroídicos era único; es decir, la inhibición de la COX-1 (la única COX que se conocía), tal como sugirió Vane y colaboradores. En 1976 se había conseguido purificar la COX-1 a partir de las glándulas vesiculares ovinas y bovinas. No fue hasta 1990 que Masferrer formuló la hipótesis de la existencia de dos COX diferentes, basándose en la evidencia de que los esteroides inhibían el incremento de la actividad COX inducida por lipopolisacáridos bacterianos en macrófagos, sin afectar a la producción basal de prostaglandinas o de leucotrienos. Esto condujo al aislamiento de la isoenzima COX-2 en 1991, a partir de fuentes humanas y animales. La COX-1 es expresada de forma constitutiva en prácticamente todos los tejidos, mientras que la COX-2 parece estar constitutivamente restringida sólo a cerebro, riñones, huesos, testículos, ovarios, útero, células epiteliales de la tráquea e intestino del gado, en niveles muy bajos. La COX-1 es responsable de la producción local de prostaglandinas, necesarias para el mantenimiento de la función renal, integridad de la mucosa gástrica, hemostasis vascular y respuesta autocrina a las hormonas circulantes. La COX-2 es un enzima inducible capaz de incrementar su producción hasta 20 veces en macrófagos, monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, osteoblastos y células endoteliales, por acción de multitud estímulos inflamatorios: IL-1, TNF, lipopolisacáridos, mitógenos (forboles), factores de crecimiento diversos, etc. Asimismo, se ha observado un notable aumento de la expresión de COX-2 en adenomas y carcinomas colorrectales. También se ha apreciado esto mismo en cánceres de mama y de cuello y cabeza. Ambos enzimas están codificados en genes separados en diferentes cromosomas. La COX-1 está en el cromosoma 9, mientras que la COX-2 está en el cromosoma 1. El gen que codifica la COX-2 contiene regiones características de genes de respuesta rápida, que permiten una rápida sobreexpresión en respuesta a estímulos inflamatorios, así como una rápida infraexpresión en ausencia de una estimulación continuada. Por el contrario, la expresión del gen que codifica la COX-1 se produce de forma natural en práctic amente todos los tejidos sanos y no es sobreexpresado por los estímulos antiinflamatorios, lo que implica una expresión constitucional o constitutiva. ASPECTOS MOLECULARES DEL DEXIBUPROFENO El dexibuprofeno es el enantiómero S(+) del ibuprofeno, correspondiente a la presencia de un átomo de carbono asimétrico en la molécula. Este átomo de carbono asimétrico está presente en la posición α con respecto al grupo carboxílico. Precisamente, esta configuración absoluta es la responsable de la inhibición reversible, simple y competitiva, mediante la competición con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la ciclooxigenasa (COX). El dexibuprofeno, junto con el enantiómero R(), se encuentran formando parte una mezcla racémica que es la utilizada hasta ahora como ibuprofeno (aproximadamente al 50%). El dexibuprofeno presenta características físicoquímicas (cristalización, punto de fusión, etc) significativamente diferentes de las correspondientes al ibuprofeno racémico. Como inhibidor de la ciclooxigenasa, tanto el dexibuprofeno como el ibuprofeno racémico presentan una escasa actividad relativa frente a los COX-2, ya que son unas 15 veces más activos sobre la COX-1 (constitutiva) que sobre la COX-2 (constitucional). La actividad sobre la ciclooxigenasa del dexibuprofeno es aproximadamente el doble que la del ibuprofeno racémico, lo que indica claramente que sólo la fracción S(+) de la mezcla racémica es activa, considerándose al enantiómero R(-) (levoibuprofeno) como prácticamente inactivo, al menos desde la perspectiva del bloqueo de la ciclooxigenasa. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad del dexibuprofeno han sido demostradas suficientemente en clínica, confirmando la escasa o nula participación del enantiómero R(-) del ibuprofeno racémico en la actividad biológica de este último. En este sentido, un ensayo clínico doblemente ciego y con aleatorización estudió el empleo de dexibuprofeno (200 o 400 mg/8 h) en 178 pacientes con osteoartritis a lo largo de 15 días, utilizando como comparador al ibuprofeno racémico (800 mg/8 h). Los resultados mostraron una equivalencia prácticamente absoluta entre la dosis de 400 mg de dexibuprofeno (D400) y la de 800 mg de ibuprofeno (I800). La dosis de 200 mg de dexibuprofeno también resultó eficaz en algunos pacientes, aunque menos que la de 400 mg de dexibuprofeno o la 800 de ibuprofeno. Tampoco se observaron diferencias sustanciales en cuanto a la incidencia de efectos adversos gastrointestinales: 13,3% (D200); 15,3% (D400); 16,9% (I800). El dexibuprofeno también ha sido comparado en ensayos clínicos con otros antiinflamatorios de referencia. Como ejemplo de esto último, en un ensayo aleatorizado y dobleme nte ciego, realizado sobre 110 pacientes con osteoartritis de rodilla, se administró durante 15 días 300 mg/8 h de dexibuprofeno o 50 mg/8 h de diclofenac. Los rasultados del estudio permiten constatar la práctica equivalencia terapéutica de los tratamientos, si bien las tasas de abandonos entre los pacientes por efectos adversos fue significativamente superior con diclofenac (14,5%) que con dexibuprofeno (7,3%). ASPECTOS INNOVADORES Los AINE son fármacos utilizados de forma masiva por la población, tanto bajo prescripción médica como bajo la forma de automedicación. Tal masificación está justificada, en parte al menos, por los siguientes hechos: Producen una respuesta terapéutica relativamente rápida, previsible y eficiente. Están indicados, salvo raras excepciones, como tratamiento sintomático en cualquier condición que curse con dolor moderado y/o inflamación. Además, forman parte esencial del tratamiento en numerosas indicaciones específicas. Son medicamentos baratos comparativamente con otros grupos. Los analgésicos y antiinflamatorios son usados desde hace milenios, de ahí que estén incardinados en la cultura popular. Los efectos adversos graves suelen aparecer, cuando lo hacen, tras períodos prolongados de tratamiento en la mayor parte de los casos. Por consiguiente, está perfectamente justificado continuar en la búsqueda de nuevos antiinflamatorios. En este sentido, sin duda alguna, cualquier esfuerzo encaminado a “depurar” la acción de un fármaco merece una especial consideración. Como es sabido, la inhibición de la prostaglandina ciclooxigenasa es estereoselectiva para sustratos con una disposición espacial de tipo S. Es evidente que “eliminar” una parte de un medicamento que parece no tener ningún efecto (al menos, terapéuticamente hablando) resulta una opción razonable. Sin embargo, es difícil poder encontrar algún elemento positivo adicional a lo genéricamente indicado ya. En otras palabras, no parece que la parte "inactiva" (el isómero R(-) ibuprofeno) sea responsable de ningún efecto adverso ni de ninguna merma en la actividad del isómero activo (el S+) y, por tanto, su exclusión no parece determinar una mejora signific ativa de los perfiles de eficacia y seguridad de este tipo de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos. En definitiva, el dexibuprofeno no parece ser sustancialmente superior como antiinflamatorio al ibuprofeno (usado éste con el doble de la dosis del dexibuprofeno) y tampoco parece que la sus toxicidades sean cualitativame nte diferentes. Esto último resulta bastante obvio: prácticamente todos los efectos adversos relacionados con el ibuprofeno (como con el resto de AINE) están relacionados directamente con su propio mecanismo de acción. Y como éste no varía ni un ápice entre dexibuprofeno e ibuprofeno racémico, el resultado es la práctica identidad también en cuanto a perfil de toxicidad. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Ibuprofeno Neo brufen y otros Dexketoprofeno Enantyum y otros Laboratorio Boots y otros Menarini y otros Año 1979 1996 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Osteoartritis. Dosis diarias y coste Dexibuprofeno Ibuprofeno Diclofenac Ketoprofeno Dexketoprofeno Dosis adulto (mg/día) 900-1200 1800-2400 100-150 100-150 50-75 Coste diario adultos (ptas) 125-158 57-76 29-44 35-53 121-182 VALORACIÓN DEXIBUPROFENO SERACTIL (Madaus Cerafarm) Grupo Terapéutico (ATC): M01AE. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS NO ESTEROÍDICOS. Derivados del ácido propiónico. Indicaciones autorizadas: Dolor leve o moderado. Fiebre. Artritis (reumatoide, psoriásica, gotosa, etc), osteoartritis, espondilitis anquilopotética, inflamación no reumática (bursitis, sinovitis, capsulitis, esguince u otros tipos de lesiones inflamatorias de origen traumático o deportivo). Dismenorrea. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora ♣ farmac ológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - - Cuéllar S. Therapeutic perspectives and strategies for obtaining new NSAIDs. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000; 22(6): 363-4. Cuéllar S . Antiinflamatorios no esteroídicos. En: “Introducción a la química de los medicamentos”. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Madrid 1996, pp 309-47. Eller N, Kollenz CJ, Schiel H, Kikuta C, Mascher H. Pharmacokinetics of dexibuprofen administered as 200 mg and 400 mg film-coated tablets in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36(8): 4147. Gabard B, Nirnberger G, Schiel H, Mascher H , Kikuta C, Mayer JM. Comparison of the bioavailability of dexibuprofen administered alone or as part of racemic ibuprofen. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48(6): 505-11. Hawel R, Klein G, Mitterhuber J, Brugger A. Double-blind comparative study of the effectiveness and tolerance of 900 mg dexibuprofen and 150 mg diclofenac sodium in patients with painful gonarthrosis. Wien Klin Wochenschr 1997; 109(2): 53-9. Kiefer JR, Pawlitz JL, Moreland KT, el al. Structural insights into the stereochemistry of the cyclooxygenase reaction. Nature 2000; 405(6782): 97-101. 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