progreso de la investigación del cerebro

PROGRESO DE LA
INVESTIGACIÓN DEL CEREBRO
Actualización 2007
La neuroética evoluciona
Ensayo por Steven E. Hyman, MD
PROGRESO DE LA
INVESTIGACIÓN DEL CEREBRO
La neuroética evoluciona
Ensayo por Steven E. Hyman, MD
Actualización 2007
THE EUROPEAN DANA ALLIANCE
FOR THE BRAIN EXECUTIVE COMMITTEE
William Safire, Chairman
Edward F. Rover, President
Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS, Vice Chairman
Pierre J. Magistretti, MD, PhD, Vice Chairman
Carlos Belmonte, MD, PhD
Anders Björklund, MD, PhD
Joël Bockaert, PhD
Albert Gjedde, MD, FRSC
Sten Grillner, MD, PhD
Malgorzata Kossut, MSc, PhD
Richard Morris, Dphil, FRSE, FRS
Dominique Poulain, MD, DSc
Wolf Singer, MD, PhD
Piergiorgio Strata, MD, PhD
Eva Syková, MD, PhD, DSc
Executive Committee
Barbara E. Gill, Executive Director
La EDAB (European Dana Alliance for the Brain) está formada por aproximadamente 186 de los neurocientíficos más destacados de 27 países, entre
los que se cuentan 5 premios Nobel, reconocidos por su labor de divulgación sobre la importancia de la investigación sobre el cerebro al público en
general. Fundada en 1997, esta organización actúa como enlace entre el
laboratorio, la investigación y el público en general.
Para obtener más información:
The European Dana Alliance for the Brain
Dr Béatrice Roth, PhD
Centre de Neurosciences Psychiatriques
Site de Cery
1008 Prilly / Lausanne
e-mail : Contact.Edab@hospvd.ch
Portada :
Jennifer Suehs
PROGRESO DE LA
INVESTIGACIÓN DEL CEREBRO
Actualización 2007
La neuroética evoluciona
5
11
Introducción
por David C. Van Essen, Phd
Neuroética: después de cinco años de existencia,
el campo sigue evolucionando
por Steven E. Hyman, MD
Progreso de la investigación del cerebro en 2006
17
Trastornos de la infancia
25
Trastornos del movimiento
33
Lesiones del sistema nervioso
41
Neuroética
49
Trastornos neuroinmunitarios
59
Dolor
67
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
77
Trastornos sensoriales y funcionales
85
Células madre y neurogénesis
95
Trastornos del pensamiento y la memoria
103
Referencias
115
Imagínese un mundo...
Introducción
por David C. Van Essen, PhD
Presidente, Society for Neuroscience
E
ste Informe de Progreso resume más de
100 descubrimientos recientes hechos por
la investigación científica. Ilustra como la
investigación en neurociencias está ayudando a comprender, a diagnosticar, y a tratar muchas enfermedades y trastornos debilitantes del sistema nervioso. Cada una de las
10 secciones describe los descubrimientos
realizados sobre algún tipo de trastorno en
particular, o sobre temas interdisciplinarios
como la neuroética. Estos descubrimientos
(«granitos de oro de neurociencia»), acompañados por las temáticas más
generales que surgen de la globalidad del informe, son elementos significativos en la gran búsqueda de la comprensión del cerebro humano, ya
sea sano o enfermo.
El cerebro humano es una asombrosa y compleja estructura que procesa la
información sensorial y controla todos los aspectos de nuestro comportamiento. La complejidad de los circuitos neuronales, compuestos por miles
de millones de neuronas, y mil veces más de sinapsis, fácilmente supera en
complejidad a cualquier otro sistema orgánico del cuerpo.
Esta complejidad es evidente a muchos niveles. A nivel molecular y celular existe una exquisita coreografía de señales moleculares para transmitir la información de una célula a otra, y para ajustar la intensidad de
estas señales durante el desarrollo y el aprendizaje. A nivel sistémico,
existe una coordinada sinfonía de patrones de actividad nerviosa que
implican miles de estructuras diferentes en el cerebro que comunican
entre si a través de decenas de miles de vías anatómicas. También existe
un elevado grado de variabilidad en la estructura y en el funcionamiento del cerebro de una persona a otra; esto causa la gran diversidad
de personalidades y de capacidades intelectuales que diferencian a
las personas.
5
Dada la asombrosa complejidad del cerebro –mucho más que la de un
transbordador espacial o la de una supercomputadora– no es muy sorprendente que pueda funcionar incorrectamente y de tantas maneras diferentes. En efecto, se han identificado más de 1.000 trastornos y enfermedades del sistema nervioso, y la lista continúa creciendo. Las aflicciones
más frecuentes, que incluyen Alzheimer, esquizofrenia, infartos cerebrales
y problemas de aprendizaje, afectan una gran parte de nuestra población y
causan una inmensa carga para la sociedad en términos de impacto económico, angustia y sufrimiento humano.
Sin un importante progreso en la prevención y en el tratamiento de los trastornos nerviosos, esta carga sólo podrá aumentar ya que la gente vive cada
vez más tiempo. Para acelerar el progreso, necesitamos una mejor comprensión de los mecanismos de las enfermedades y de los mecanismos
sanos del funcionamiento y de la plasticidad del cerebro, o adaptación.
Tales avances, incluyendo los destacados en este informe, nos permitirán
utilizar y mejorar las capacidades normales del sistema nervioso de regeneración, reparación, y adaptación a las agresiones y a las lesiones.
Varios temas surgen de los progresos de la investigación del cerebro en
2006. Uno de ellos está relacionado con los progresos en la caracterización
de los factores genéticos implicados en una gran variedad de trastornos
neurológicos y psiquiátricos. Esto va de la elucidación del papel desempeñado por ciertos genes en familias con la enfermedad de Parkinson, a la
identificación de varios genes relacionados con la ansiedad en un modelo
de ratón 1-3.
Otra estrategia consiste en combinar nuestro conocimiento de un gen con
otras metodologías experimentales tales como la neuroimagen. Un apasionante ejemplo en este informe implica el uso de imágenes de resonancia
magnética para identificar anomalías en el cerebro (tanto en las estructuras
como en el funcionamiento) en individuos que presentan una variación
genética particular relacionada con comportamientos violentos, pero sin
antecedentes de trastornos psiquiátricos 4. El potencial de las técnicas
de neuroimagen es también evidente por los descubrimientos hechos
sobre anomalías estructurales en el trastorno por déficit de atención con
hiperctividad (TDAH) 5 y anomalías funcionales en el autismo 6.
6
Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el Alzheimer, y la esclerosis lateral amiotrófica
Introducción
(ELA), continúan siendo la temática central de la investigación de muchos
laboratorios. Uno de los progresos hechos consiste en una mejor comprensión de porqué las proteínas no se doblan correctamente para formar
las configuraciones moleculares funcionales; y de cómo la maquinaria normal de la célula se atrofia por estas proteínas «mal-plegadas». Otro tipo de
enfoque concierne el uso de tratamientos que protegen contra daños y
muerte de las neuronas 7.
Otro campo de investigación estudia la relación que tiene el sistema
inmune con el cerebro. Generalmente ambos «juegan bien juntos», pero
numerosos descubrimientos en el último año demostraron la devastación
que puede ocurrir cuando el sistema inmune decide atacar al cerebro. Esto
puede darse por las respuestas inflamatorias que agravan el daño neuronal
iniciado por procesos neurodegenerativos en el Alzheimer, el Parkinson, la
corea de Huntington, y la ELA. Estos descubrimientos han aportado nuevas estrategias terapéuticas que utilizan drogas antiinflamatorias para
reducir el daño neuronal en las enfermedades neurodegenerativas.
En enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, parece
que el sistema inmune ataca inicialmente las células gliales. Los descubrimientos en el último año han permitido importantes avances en la identificación de las proteínas y de un anticuerpo, implicados en la modulación
del ataque inmune; esto permitirá un mejor uso de algunos tratamientos
para las enfermedades autoinmunes 8, 9.
La posibilidad de establecer terapias de reemplazo neuronal
siempre ha sido un santo grial para muchos neurocientíficos,
especialmente porque existe una abundante neurogénesis
en los adultos de muchas otras especies.
En el cerebro humano, las neuronas que mueren son irreemplazables,
dado que no nacen nuevas neuronas (neurogénesis) en los adultos
excepto en regiones bien delimitadas del cerebro. La posibilidad de establecer terapias de reemplazo neuronal siempre ha sido un santo grial para
muchos neurocientíficos; especialmente porque existe una abundante
neurogénesis en los adultos de muchas otras especies. Las células ciliadas
de la cóclea del oído interno son particularmente interesantes porque forman parte de un circuito nervioso relativamente simple, y porque la pérdida auditiva es un desorden muy frecuente y debilitante. Recientes avances en la caracterización de los genes que regulan la proliferación de las
células ciliadas aportan la esperanza de futuros progresos 10. Además,
7
esfuerzos intensivos buscan actualmente determinar qué regula la neurogénesis en el hipocampo y en otras zonas del cerebro donde ocurre constantemente. Además se busca utilizar células madre para promover neurogénesis en diversas regiones del cerebro y en la médula espinal 11, 12.
¿Hacia dónde va la investigación del cerebro? Tres claras
tendencias van a guiarla en el futuro.
Un hecho importante es que el avance en el diagnostico y el tratamiento
de las enfermedades del cerebro tiene implicaciones a nivel ético y en política sanitaria. Los miembros de la Dana Alliance for Brain Initiatives han
desempeñado un papel clave en la formación del emergente campo de
la neuroética. El ensayo sobre neuroética de Steven Hyman brinda una
detallada descripción de la historia de este nuevo campo y de los tipos
de cuestiones que tienen que resolverse. Esta temática es ampliada en la
sección de Neuroética de este informe, donde se describe toda una gama
de cuestiones y de controversias, incluyendo temas relacionados con la
privacidad del cerebro, el cerebro inconsciente, y las implicaciones de las
prótesis nerviosas.
¿Hacia dónde va la investigación del cerebro? Tres claras tendencias van a
guiarla en el futuro:
La tecnología dirige los descubrimientos. La mayoría de los descubrimientos divulgados aquí no habrían podido hacerse hace una década, simplemente porque los métodos experimentales no existían, o eran inadecuados. Los científicos y los ingenieros desarrollan continuamente una
amplia variedad de métodos para adquirir y analizar la información del
cerebro, tanto en el sector académico como en el sector privado. Una
financiación sostenida de estos esfuerzos es esencial para garantizar que el
ritmo al cual ocurren los descubrimientos siga acelerándose.
8
Del laboratorio a la práctica clínica al laboratorio. «Del laboratorio a la
práctica clínica» (del Inglés «Bench to bedside») es una expresión comúnmente utilizada para describir el proceso que consiste en aplicar los descubrimientos hechos por los neurocientíficos para mejorar el cuidado clínico.
El flujo de información en dirección opuesta, es decir de la clínica a la
neurociencia básica, es actualmente considerado igual de importante.
Estudiando las enfermedades y sus mecanismos, los neurocientíficos
progresan en la compresión de los mecanismos fundamentales del funcionamiento y del desarrollo del cerebro. Por ejemplo, en las cuatro
Esta perspectiva me toca personalmente porque refleja cambios recientes
en mi propio programa de investigación. Siendo un neurocientífico «puro»
hasta hace algunos años, hoy en día el tema principal de la investigación de
mi laboratorio se centra en ciertos trastornos neurológicos o psiquiátricos;
mediante el uso de novedosos métodos de análisis de la estructura y del
funcionamiento de la corteza cerebral. Además, en la reunión anual de la
Society for Neuroscience, la temática de investigación con mayor crecimiento fue la referente a las enfermedades, mostrando una mayor implicación de la comunidad científica en la mejoría de la salud.
Introducción
Conferencias Presidenciales de la reunión anual en el 2006 de la Society
for Neuroscience, los conferencistas mostraron como su propia investigación es enriquecida por interacciones bi-direccionales entre la neurociencia básica y la clínica.
La explosión de la información. Los estudios descritos en este informe
son la punta de un gigantesco y creciente iceberg de información que
emerge cada año de la comunidad neurocientífica. Sólo un fragmento de
toda la información potencialmente útil es publicado, o es accesible en las
bases de datos. Además, aún si es accesible en revistas en línea y en las
bases de datos, no es tan fácil de encontrar como debería serlo. Es probable que esto cambie drasticamente en la próxima década a medida que los
adelantos de la tecnología de la información abran nuevas perspectivas
que permitan que los científicos, los médicos y el público tengan acceso a
la abundante información rápida, confiable, y convenientemente sobre el
sistema nervioso; de una forma que hoy en día sólo podemos soñar.
9
Neuroética: después
de cinco años de existencia,
el campo sigue evolucionando
por Steven E. Hyman, MD
E
s precisamente porque el cerebro yace al
centro de nuestra humanidad y al centro de
la mayoría de nuestras capacidades más marcadas, que las enfermedades que lo afectan
son tan devastadoras y tan primordiales para
la investigación científica. Durante el arduo
combate para derrotar algunas de las condiciones más crueles que afligen el género
humano, la ciencia ha aportado importantes
adelantos en la comprensión del pensamiento,
de las emociones, y del comportamiento humano, tanto en su estado sano
como enfermo. Sin embargo, las nuevas tecnologías que permiten observar el funcionamiento del cerebro humano, e influenciar su funcionamiento, plantean importantes preguntas tanto éticas como políticas.
Los avances en neuroimagen nos han acercado un poco más a una época
en la que podremos hacer diagnósticos objetivos en vez de tener que confiar, como hoy en día, en la sola observación clínica. Los avances en genética y en biología molecular nos brindan la esperanza del desarrollo de nuevos tratamientos, quizás en una década, que frenarán la evolución de
ciertas enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Junto a la genética, los adelantos en neurociencia cognitiva y en neurociencia social han traído nuevas formas de considerar la esquizofrenia y el
autismo, las cuales podrían ayudar a la recuperación de las capacidades
perdidas y de la salud de los pacientes. Los progresos en las interfases
entre neurociencia e ingeniería nos acercan a una época en la que las interacciones entre el cerebro y las computadoras permitirán que las personas
víctimas de parálisis recuperen el control de sus miembros. Los primeros
11
experimentos sobre la estimulación profunda del cerebro sugieren que el
día en que comprendamos suficientemente bien el trazado de los circuitos
cerebrales, podremos tratar mejor la depresión, los trastornos de ansiedad, y otras enfermedades que afectan la emoción y la cognición.
El progreso para vencer las enfermedades del cerebro es, y debería ser, un
objetivo primordial de nuestra sociedad. Los progresos serán difíciles de
obtener dada la complejidad del cerebro y porque, por ejemplo, los niveles más elevados de la cognición humana no pueden ser estudiados en
modelos animales. Pero cómo progresar eficazmente contra la enfermedad, cómo interesar las brillantes mentes jóvenes en esta tarea, y cómo
darles las herramientas necesarias, son sólo algunos desafíos a los que
tenemos que hacer frente.
Este año es la segunda vez que el Informe de Progreso de la Investigación
sobre el Cerebro de la Dana Alliance resalta el tema de la neuroética (la primera vez fue en el 2003). Los miembros de la Alianza Dana se han implicado, ya sea escribiendo, o hablando, en los desafíos éticos que emergen
de la ciencia de cerebro. Estas preocupaciones, que emanan del estudio
del cerebro, del comportamiento humano, y de la vida mental, ya han sido
discutidas, aunque parcialmente, en pequeñas comunidades de científicos, de éticos, y de otros especialistas. Un amplio y duradero compromiso
a todas estas preguntas, reunidas bajo el término de «neuroética», fue
alcanzado en una conferencia patrocinada por la fundación Dana en San
Francisco, e intitulado, «Neuroética: Un Panorama del Campo.»
Despues de este congreso, en mayo del 2002, un creciente número de
reuniones, de artículos, y de libros consolidaron este vibrante e interdisciplinario campo con contribuciones de diversas comunidades que incluyen,
entre otras, a científicos, filósofos, médicos, abogados, sociólogos, científicos políticos, y políticos. Dado el creciente interés por este campo, un
grupo se reunió en Asilomar, California, en mayo del 2006, y decidió fundar la Neuroethics Society (www.neuroethicssociety.org).
12
Los participantes a la conferencia de Asilomar consideraron que la creación de una sociedad ayudaría a establecer un lugar de encuentro para
facilitar el diálogo y crear temáticas interdisciplinarias en las que los especialistas de diferentes campos pudieran interactuar. A medida que el pensamiento se hace más sofisticado y profundo, se pueden resolver algunos
de los más problemas críticos.
A pesar de este crecimiento, las oportunidades de publicar solo hasta
ahora están siendo facilitadas. Hay dos razones por las que los trabajos en
los novedosos campos interdisciplinarios tienen, a menudo, dificultades
para ser publicados. Primero, el trabajo que realizan no está perfectamente
alineado con los trabajos de las disciplinas existentes, y que controlan
las revistas especializadas. En segundo lugar, cuando un campo necesita
importantes contribuciones de múltiples disciplinas para tener éxito,
encontrar el material relevante es todo un desafío. Los neurólogos, los
abogados, y los filósofos a menudo no saben dónde encontrar artículos
que tratan de los problemas de la neuroética.
Creo que lo que está dirigiendo el desarrollo de la neuroética
es el estatus particular del cerebro.
Neuroética: después de cinco años de existencia, el campo sigue evolucionando
Esta sociedad naciente está muy sola en la tarea de hacer conocer este
campo. La American Association for the Advancement of Science propone
regularmente temáticas sobre la neuroética en sus reuniones. En los últimos tres años, a partir del 2003, en la reunión anual de la Society for Neuroscience, se organizó una conferencia y tres simposios sobre neuroética.
En uno de estos simposios, en octubre del 2006, se discutió una amplia
gama de cuestiones internacionales, que iban desde la forma en la que los
investigadores tratan a los voluntarios y a las comunidades en países
pobres, a la forma de como los gobiernos de los países más ricos formulan
guías éticas en paralelo al progreso de la investigación sobre el cerebro.
Este año la Cognitive Neuroscience Society y la Association for Psychological Science propondrán simposios sobre neuroética. La Wellcome Trust
Bioethics Summer School se ha focalizado en neuroética en los últimos dos
años. La American Academy of Arts and Sciences planeó organizar, para
comienzos del 2007, un simposio sobre el uso de la neuroimagen en la
detección de mentiras.
Numerosos esfuerzos están en camino para facilitar las publicaciones en
neuroética. La Neuroethics Society ha establecido una alianza con la revista
American Journal of Bioethics para la publicación de ediciones especiales
(American Journal of Bioethics–Neuroscience), y la revista Journal of
Cognitive Neuroscience está incluyendo estas temáticas en su cobertura.
En estos comienzos de la neuroética, una pregunta que sigue vigente es
porqué se requiere un nuevo campo. ¿Por qué el campo de la bioética no
es suficiente? Por supuesto, muchos especialistas implicados en neuroética permanecen –y deben permanecer– firmemente implicados en las
13
actividades de la bioética. Muchas cuestiones neuroéticas son primordiales para la bioética: por ejemplo el consentimiento informado dado por
personas con problemas cognitivos, o por pacientes al final de sus vidas.
Pero la investigación sobre el cerebro busca algo más. Creo que lo que está
dirigiendo el desarrollo de la neuroética es el estatus particular del cerebro; una profunda consideración de las implicaciones de la investigación
sobre el cerebro nos lleva más allá de los límites de la bioética.
El posible uso de la neuroimagen para reconstruir la experiencia reciente
de una persona, o para evaluar su veracidad, no sólo plantea preguntas clásicas de la bioética sobre la privacidad de las personas, sino que también
implica a otras comunidades –incluyendo expertos en la aplicación de la
ley y en la seguridad nacional– que generalmente están ausentes de las
discusiones sobre bioética.
Algo único a la neuroética es el reconocimiento que el cerebro
no es únicamente el objeto del estudio ético, pero también la base
de nuestros principios éticos.
De forma similar, intentos de influenciar o de controlar, el funcionamiento
del cerebro sólo se asemejan parcialmente a las preocupaciones éticas
planteadas por las alteraciones del funcionamiento del corazón o de un
riñón. Esto se debe a que el control del funcionamiento del cerebro implica
la base de nuestro ser y de nuestra autonomía. Algo único a la neuroética
es el reconocimiento que el cerebro no es únicamente el objeto del estudio
ético, pero también la base de nuestros principios éticos.
Este último punto es discutible por las personas que creen que existe un
derecho natural o una guía divina para los principios éticos. En un país
como los Estados Unidos, en el que la religión está muy presente, este
debate sigue siendo vital y de gran importancia. Además, a medida que
comprendemos los principios nerviosos de la interacción social, como por
ejemplo la actitud de prejuicio o de confianza, y a medida que aparecen
formas de influenciar estas interacciones (p. ej. farmacológicamente o por
estimulación eléctrica), se plantean profundas preguntas sobre el origen
de nuestros diversos sistemas éticos. ¿Provienen de principios atemporales y racionales, son el productos de la evolución del cerebro, o estan originados por ambos? Si queremos utilizar el progreso científico de la forma
más apropiada la neuroética está aquí para quedarse.
14
Progreso de
la investigación
del cerebro
en 2006
Trastornos de la infancia
Anomalías Cerebrales en el Autismo
18
Progresos sobre el TDAH
21
Parálisis Cerebral: el Papel de las Infecciones
24
17
D
e los numerosos estudios sobre la infancia realizados en el 2006, se
puede destacar que los científicos lograron determinar las áreas del
cerebro que contribuyen al aumento del volumen cerebral en el trastorno
del espectro del autismo. Los investigadores también progresaron en
determinar las causas neuroanatómicas y bioquímicas responsables de
las dificultades cognitivas de los niños con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Finalmente se confirmó el papel que juegan
las infecciones virales en los trastornos del desarrollo tales como la parálisis cerebral.
Anomalías Cerebrales en el Autismo
El trastorno del espectro del autismo (ASD, por autism spectrum disorder
en Inglés), que incluye el autismo y los trastornos similares, es un trastorno
generalizado del desarrollo que se manifiesta sobre todo por una disminución de las interacciones sociales y de las capacidades de comunicación.
Nadie sabe exactamente qué causa el ASD, pero los científicos han identificado numerosas anomalías neurológicas que podrían causar los déficits
de interacción social y cognitivos típicos a esta enfermedad.
El ASD está asociado con una actividad anormal de ciertas regiones del
cerebro. Por ejemplo, una región del cerebro llamada el giro frontal inferior
es menos activa en niños con ASD durante actividades que necesitan de
una interacción social. Esto fue observado por un equipo de investigación
dirigido por Marco Iacoboni, un neurocientífico de la University of California, en Los Ángeles 1.
En un estudio publicado en la revista Nature Neuroscience, el grupo de
Iacoboni utilizó neuroimagen por resonancia magnética para investigar la
actividad cerebral de 10 niños autistas de alto funcionamiento, y de
10 niños con un desarrollo normal, mientras observaban e imitaban emociones faciales. La magnitud de la reducción de la actividad cerebral pudo
ser correlacionada con la severidad de los síntomas.
18
Se cree que el giro frontal inferior alberga una parte del sistema de las neuronas espejo, el cual desempeña un papel importante en la percepción y
en la expresión de las emociones, y en la capacidad de experimentar
empatía. Los resultados mostraron que un disfuncionamiento en el sistema
de las neuronas espejo podría ser la causa del déficit social observado en
el autismo.
Aunque no se sabe cual es la relación entre el grosor de la corteza y la
estructura celular subyacente, los investigadores piensan que es un índice
del grado de «arborización,» es decir de la ramificación de las conexiones
de las células en el cerebro. Durante el desarrollo normal del cerebro, hay
inicialmente una sobreproducción de células y de conexiones (sinapsis)
nerviosas. Después, ocurre una eliminación competitiva, o «poda,» de las
neuronas y de sus conexiones. Los científicos consideran que esto conlleva a una reducción del espesor cortical.
Trastornos de la infancia
El ASD también está asociado con anomalías en el tamaño del cerebro. En
un estudio publicado en la revista American Journal of Psychiatry, un
grupo de investigadores dirigido por Antonio Hardan, un psiquiatra de la
University of Stanford, utilizó imágenes por resonancia magnética para
comparar el tamaño de la corteza (la capa externa del cerebro) de 17 niños
con autismo y de 14 niños sin el trastorno 2. El espesor de la corteza cerebral es un índice sensible del desarrollo normal del cerebro.
Cuando los investigadores analizaron las imágenes del cerebro, encontraron un mayor espesor cortical en los lóbulos temporales y parietales de los
niños con autismo. Esto sugiere que estas diferencias anatómicas son en
parte responsables del mayor tamaño cerebral en el ASD.
Estos resultados conducirán a los científicos a mirar qué controla el espesor de la corteza –incluyendo las influencias genéticas. Ellos planean investigar los diversos genes que están implicados en este proceso para comprender mejor que causa el aumento del espesor cerebral en el autismo;
esto puede conducir a nuevos tratamientos.
Según un estudio publicado en la revista Archives of General Psychiatry,
un aumento del tamaño de la amígdala también parece contribuir al mayor
tamaño cerebral observado en el autismo 3. La amígdala es una parte del
cerebro que desempeña un papel importante en las funciones socio-emocionales. En el estudio, investigadores dirigidos por Stephen Dager de la
University of Washington, utilizaron imágenes por resonancia magnética
para medir el tamaño de la amígdala de 45 niños con ASD, con edades
entre 3 y 4 años.
Los investigadores encontraron que un aumento en el tamaño de la amígdala –sobre todo del lado derecho– estaba asociado a la gravedad de
los síntomas de la enfermedad. Por otra parte, cuando los investigadores
19
Investigando el autismo
El investigador Stephen Dager, en primero plano, chequea un scanner del cerebro
mientras dirige, con Dennis Shaw, una investigación para medir el tamaño de la amígdala en niños con el trastorno del espectro del autismo.
evaluaron estos mismos niños 3 años más tarde, encontraron que los niños
con la amígdala más grande eran los que tenían el menor desarrollo del
lenguaje y de las capacidades sociales.
Estos resultados muestran que hay anomalías en la amígdala relacionadas
con las alteraciones en el comportamiento observables en el autismo, y
también sugieren que el tamaño de la amígdala del lado derecho podría ser
utilizado para predecir la evolución clínica de la enfermedad.
20
En un papel más reciente, publicado en la revista Neurology, investigadores del mismo laboratorio informaron que la invalidez de los niños con
autismo, comparados con niños con un desarrollo retrasado, podía ser
causada por un aumento de la «relajación transversal» (del Inglés «transverse relaxation») de las células del cerebro (materia gris) 4. La relajación
transversal es una medida, hecha con la técnica de imágenes por resonancia magnética (IRM), de lo próximas que están las células del cerebro. Se
obtiene evaluando la cantidad de agua que las células desplazan en el
Los investigadores compararon a 60 niños con autismo, a 16 niños con un
desarrollo retrasado y a 10 niños con un desarrollo normal. Todos los niños
tenían entre 2 y 4 años de edad. Se observó que las células estaban más
cercanas las unas a las otras en los niños con un desarrollo normal, en comparación a los niños con autismo. Los niños con un desarrollo retrasado se
situaban entre los niños con un desarrollo normal y los niños autistas.
Trastornos de la infancia
cerebro. Esta técnica se utiliza para medir la maduración del cerebro en el
transcurso del tiempo.
El autismo sigue siendo una enfermedad misteriosa. Estos estudios con
neuroimagen muestran anomalías de ciertas estructuras neuronales durante
el desarrollo, que quizás ya están presentes en la gestación.
Progresos sobre el TDAH
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un
trastorno del desarrollo que causa una disminución del rendimiento académico y de los logros en las actividades extraescolares; además el riesgo
de depresión aumenta, al igual que el abuso de drogas, y el riesgo de
lesiones accidentales o aún de muerte. El TDAH se caracteriza por un
comportamiento agitado y una fuerte distracción, que se cree son causados por una disminución de la capacidad de inhibir ciertos impulsos dentro
del cerebro.
Durante mucho tiempo, los científicos sospecharon
que una carencia de dopamina podía causar TDAH.
Una evidencia reciente confirma esta idea.
En la mayoría de los casos, el TDAH puede ser tratado exitosamente con
medicamentos que aumentan los niveles de un neurotransmisor inhibidor
llamado dopamina en el cerebro. Durante mucho tiempo, los científicos
sospecharon que una carencia de dopamina podía causar TDAH. Una
reciente evidencia confirma esta idea y parece que el culpable es un
defecto de los «transportadores de dopamina»: estos capturarían demasiada dopamina antes de que pueda pasar de una célula a otra.
Un equipo de investigación dirigido por Donald Gilbert, un neurólogo
pediatra en el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, evaluó, en
16 niños y adolescentes con TDAH, la forma por la que la corteza motriz
del cerebro inhibe los movimientos, tanto antes como después de recibir
medicamentos que incrementan el nivel de dopamina en el cerebro 5.
21
¡Pulsar!
¡No pulsar!
¡Cambiar!
Activación cerebral en el TDAH
Los niños con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad tienen una activación reducida de la corteza cerebral prefrontal media cuando tienen que inhibir una respuesta motriz (imagen a la izquierda), y de las regiones del cerebro frontotemporales
cuando tienen que cambiar de comportamiento (imagen a la derecha).
El incremento de dopamina inhibió la actividad de la corteza motriz en
todos los niños, pero el efecto del medicamento fue mayor en niños con
una variación genética llamada DAT1. Esta mutación generalmente
aumenta la actividad del transportador de dopamina lo que causa un nivel
bajo de dopamina inhibitoria. Este trabajo de investigación demuestra la
presencia de una alteración genética de los transportadores genéticos de
dopamina en el TDAH.
En un estudio similar, Katya Rubia y sus colegas del Institute of Psychiatry
at King’s College en Londres, encontraron también deficiencias en las
regiones del cerebro responsables de la inhibición motriz y del cambio de
comportamiento; esto en un grupo de 19 chicos con TDAH que nunca
tomaron medicamentos 6. Los investigadores precisan que esto es muy
importante, porque todos los estudios anteriores fueron realizados en
niños que tomaban medicamentos contra el TDAH, lo que pude traer confusión en los resultados.
22
Usando imágenes por resonancia magnética funcional, el equipo de Rubia
encontró una activación anormal del cerebro en estos niños y adolescentes
con TDAH «libres de medicamentos», durante tareas que necesitaban una
El espesor de la corteza cerebral como indicador del desarrollo
del cerebro ha sido estudiado en el TDAH, del mismo modo que
fue estudiado en el autismo.
Trastornos de la infancia
inhibición y un cambio del comportamiento (lo que requiere flexibilidad
cognitiva). Este resultado sugiere que la baja activación en este grupo de
pacientes no está relacionada con una prolongada toma de estimulantes
de dopamina. La baja activación de las regiones prefrontales del cerebro
fue evidente durante ambas tareas, así como de las regiones temporales y
parietales, que en el pasado no parecían estar implicadas en el TDAH.
El espesor de la corteza cerebral como indicador del desarrollo del cerebro
ha sido estudiado en el TDAH, del mismo modo que fue estudiado en el
autismo. Investigadores del National Institute of Mental Health, dirigidos
por Philip Shaw, midieron el espesor de la corteza cerebral de en un grupo
de 166 niños con TDAH 7. Los investigadores obtuvieron imágenes por
resonancia magnética del cerebro de los niños a intervalos de dos años, y
las compararon con las de niños sanos.
Un análisis de estas imágenes mostró que los niños con TDAH tienen una
corteza más delgada en regiones del cerebro muy importantes para el control de la atención. Escaneos posteriores mostraron que los niños con la
peor evaluación clínica eran los que tenían una corteza particularmente
fina en la región frontal del cerebro, cerca de la región que controla diversos aspectos de la atención, tales como la inhibición de los comportamientos inadecuados.
Por otra parte, los niños con TDAH con una mejor evaluación clínica tenían
un patrón particular de cambios corticales en la corteza parietal derecha, que
controla algunos de los aspectos más importantes de la atención. Al final de
la adolescencia, el espesor de la corteza de esta región igualó el espesor cortical de los niños sanos. Sin embargo, esta «normalización» no ocurrió en los
niños con la peor evaluación clínica. Estos resultados eran independientes
del hecho de que los niños tomaban o no tratamientos para el TDAH.
Los investigadores sugieren que este trabajo brinda un cuadro detallado
de la corteza de los niños con el TDAH y destaca los cambios morfológicos
del cerebro que reflejan, o aún inducen, una recuperación.
Al igual que en el autismo, los estudios de neuroimagen muestran qué
está funcionando erróneamente en el cerebro de los niños con el TDAH.
23
Este tipo de estudios son útiles para el diagnóstico y el tratamiento de
estos trastornos.
Parálisis Cerebral: el Papel de las Infecciones
En el 2006, los investigadores presentaron nuevas evidencias sobre la
importancia de las infecciones en los trastornos del desarrollo tales como la
parálisis cerebral. La parálisis cerebral es un trastorno permanente y muy
grave que afecta el cerebro. Puede ser detectada desde una edad muy
temprana y causa un control anormal de los movimientos corporales o de
la postura. Las causas de la parálisis cerebral son en gran parte desconocidas, y actualmente no pueden ser prevenidas.
En un artículo publicado en la revista British Medical Journal, el grupo de
Catherine Gibson en la University of Adelaide, en Australia, presentó trabajos que muestran que ciertas infecciones virales podrían estar asociadas
a la parálisis cerebral 8. Los investigadores evaluaron los virus del herpes en
muestras neonatales de sangre de 443 bebés con el trastorno y en
883 bebés sanos. El grupo de virus del Herpes son responsables de la varicela y del herpes labial.
Los resultados mostraron que los bebés con parálisis cerebral fueron más
expuestos a los virus del herpes durante el embarazo que los bebés sanos;
esto sugiere que estos virus podrían estar implicados en el desarrollo del
trastorno durante el embarazo. Es necesario confirmar estos estudios en
otras poblaciones.
24
Trastornos del movimiento
Proteínas Mal-plegadas: ¿Benéficas o Malignas?
26
Inflamación y Enfermedad de Parkinson
28
La Genética de la Enfermedad de Parkinson
29
Monitoreo y Tratamiento de la Corea de Huntington
30
25
E
n el 2006, los investigadores avanzaron por el largo camino que conduce de la investigación básica a la concepción de tratamientos para los
trastornos del movimiento en humanos. Los estudios en laboratorio sobre
el desplegamiento de proteínas, sobre la inflamación, sobre los factores
del crecimiento, y sobre la genética abrieron nuevas vías para el diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos. Actualmente algunos tratamientos
están siendo evaluados tanto en animales y como en humanos.
Proteínas Mal-plegadas: ¿Benéficas o Malignas?
La función que desempeña una proteína en el cuerpo depende de su forma
tridimensional. Las proteínas fabricadas por las células están compuestas
por largas cadenas de subunidades llamadas aminoácidos. Estas cadenas se
enrollan y se pliegan produciendo formas complejas tridimensionales. Las
proteínas que no se pliegan correctamente no pueden interactuar con las
otras proteínas. Estas proteínas mal-plegadas también pueden unirse unas
con otras y formar agregados llamados inclusiones, que son comunes en el
cerebro de las personas con ciertos trastornos neurológicos.
La alfa-sinucleina es el principal componente de las inclusiones (llamadas
también cuerpos de Lewy) que se encuentran principalmente en las células
cerebrales de las personas con la enfermedad de Parkinson; un trastorno
que causa rigidez, temblores, y una disminución del movimiento. Los cuerpos de Lewy también se encuentran en una forma de demencia llamada,
propiamente, demencia con cuerpos de Lewy. Las inclusiones con abundante alfa-sinucleina se encuentran igualmente en la atrofia de múltiples sistemas, un trastorno que se asemeja a la enfermedad de Parkinson y que
causa disfunciones en el habla, el equilibrio, y la coordinación.
Dos estudios recientes, realizados por el equipo de Thomas Südhof (publicado en la revista Cell) y por el equipo de Tracey Dickson (publicado en la
revista Experimental Neurology), sugieren que la función de la alfa-sinucleina es la de proteger a las células nerviosas contra las agresiones 1, 2.
Parece ser que una concentración normal de proteínas alfa-sinucleina,
correctamente plegadas, protege a las células. Sin embargo, una sobreproducción, un pliegue erróneo o una agregación de estas proteínas provocan numerosas enfermedades. ¿Cómo es posible esto?
26
Aunque existe una cierta controversia, generalmente se asume que el
mal-plegamiento y la agregación de las proteínas contribuyen a la muerte
De acuerdo con la hipótesis de que las inclusiones dañan las células, algunas terapias son elaboradas para prevenir los agregados y las inclusiones.
Sin embargo, un equipo liderado por David Housman y por Aleksey
Kazantsev abordó el problema en forma opuesta, según su artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences 5. Ellos
sospecharon que la agregación de proteínas desplegadas es una forma de
protección de la célula contra los efectos perjudiciales de las proteínas desplegadas, así las inclusiones protegerían las células en vez de dañarlas.
¿Un mecanismo de defensa celular?
Una célula estresada, en el centro, produce más alfa-sinucleina, una proteína cerebral,
probablemente para auto-protegerse de los efectos dañinos de las proteínas mal-plegadas en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson.
Trastornos del movimiento
celular; sin que el mecanismo que causa la muerte sea conocido. Puede ser
que las proteínas mal-plegadas no realicen sus funciones normales, pero
también es posible que interfieran con otras funciones de la célula. Un
estudio dirigido por Richard Morimoto y publicado en la revista Science,
sugiere que un exceso de proteínas mal-plegadas puede deteriorar el sistema de «control de calidad» de las células, provocando así el mal-plegamiento de otras proteínas 3. Otro estudio, dirigido por Susan Lindquist, y
publicado en la revista Science, sugiere que el exceso de alfa-sinucleina
interfiere con el movimiento de las proteínas dentro de las células 4.
27
Cuando probaron una droga llamada B2, que estimula la formación de
inclusiones, observaron una reducción del daño celular en modelos celulares para la corea de Huntington y para la enfermedad de Parkinson.
En un comentario publicado en la revista Experimental Neurology, Mark
Cookson propuso una explicación para los efectos aparentemente paradójicos de la alfa-sinucleina 6. Él sugirió que concentraciones normales, o
leves, de alfa-sinucleina protegen las células nerviosas. A medida que la
célula se estresa, produce más alfa-sinucleina para protegerse contra las
agresiones. La alfa-sinucleina comienza entonces a formar pequeños agregados, que interfieren con el funcionamiento normal de la célula. Si los
pequeños agregados se agrupan para formar inclusiones, se previenen
daños contra la célula. Una mejor comprensión del papel que juegan las
proteínas mal-plegadas en las enfermedades neurodegenerativas ayudará
a desarrollar nuevas drogas para prevenir los daños que causan.
Inflamación y Enfermedad de Parkinson
En la enfermedad de Parkinson, una población específica de células nerviosas muere prematuramente. La pregunta es porqué. Se piensa que el
proceso de inflamación, y la consecuente agrupación de células reactivas,
podría contribuir a la muerte de estas neuronas. James Bower y su equipo
de investigadores en la Mayo Clinic College of Medicine compararon los
expedientes médicos de 196 pacientes con la enfermedad de Parkinson a
los de 196 controles emparejados. En el estudio, publicado en la revista
Neurology, encontraron que los pacientes que desarrollaron la enfermedad de Parkinson tenían más frecuentemente problemas de asma, de rinitis alérgica, o de fiebre de heno que los sujetos controles 7.
Ciertas personas tienen un tipo de respuesta inmune
que provocaría tanto alergias como la enfermedad de Parkinson.
Estos descubrimientos sugieren que ciertas personas tienen un tipo de respuesta inmune que provocaría tanto alergias como la enfermedad de Parkinson. En la misma dirección, el equipo de Bower encontró que las personas con la enfermedad de Parkinson utilizaron menos frecuentemente
drogas esteroides antiinflamatorias y drogas antiinflamatorias no-esteroidales (NSAID por nonsteroidal anti-inflammatory drugs en Inglés) que las
personas que no desarrollaron la enfermedad.
28
En conjunto, esta investigación fortalece la relación entre inflamación y
enfermedad de Parkinson, sin embargo son necesarios más estudios para
Un grupo dirigido por Miguel Hernán publicó un estudio similar en la
revista Neurology 8. Ellos encontraron que los hombres que tomaron
NSAID (por ejemplo el ibuprofeno) tenían 20% menos de probabilidad de
desarrollar la enfermedad de Parkinson, mientras que las mujeres que
tomaron NSAID tenían 20% más de probabilidad de desarrollar la enfermedad; esto comparado con un grupo que no ingirió los medicamentos.
Esta diferencia según el sexo fue inesperada, pero fortalece los resultados
de otros estudios en los cuales el factor de riesgo para la enfermedad de
Parkinson es diferente entre hombres y mujeres. En otro estudio se descubrió que un antibiótico antiinflamatorio, utilizado desde los años 70 para
tratar el acné, protege a las neuronas. Raymond Swanson y sus colegas de
la University of California y del Veterans Affairs Medical Center en San
Francisco utilizaron cultivos de neuronas para evaluar cómo el antibiótico
(minociclina) protege a las neuronas 9. En un artículo, publicado en la
revista Proceedings of the National Academy of Sciences, demostraron
que la minociclina inhibe la PARP-1, una proteína que provoca inflamación
y muerte celular en respuesta a daños en el ADN. Ellos concluyeron que el
efecto antiinflamatorio y neuroprotector de la minociclina proviene de la
inhibición de la PARP-1.
Trastornos del movimiento
determinar cómo las dos están relacionadas. Comprender la naturaleza de
esta relación puede aclarar el proceso de la enfermedad y sugerir nuevas
estrategias de tratamiento.
La capacidad de la minociclina de inhibir la inflamación y de proteger las
neuronas tiene un cierto interés clínico. Los estudios con minociclina en
modelos animales de la enfermedad de Parkinson, de la corea de Huntington, y de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS por amyotrophic lateral sclerosis en Inglés, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) han
aportado prometedores resultados. Un ensayo clínico preliminar publicado en la revista Neurology sugiere que la minociclina podría ser un posible candidato para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson 10. Otros
ensayos clínicos para evaluar el uso de minociclina en el tratamiento del
Huntington y de la ALS están actualmente en curso.
La Genética de la Enfermedad de Parkinson
El Parkinson familiar representa cerca del 10% de los casos de la enfermedad. Se sabe que mutaciones de por lo menos cinco genes están implicadas en la forma hereditaria del trastorno. Mediante el estudio de estos
genes, los investigadores han progresado en la comprensión del proceso
29
de la enfermedad; lo que también beneficia a los pacientes de otros tipos
de Parkinson.
Dos estudios publicados en la revista Nature examinaron la relación
entre dos genes implicados en la enfermedad de Parkinson de tipo
hereditaria 11, 12. Los genes, llamados «parkin» y «PINK1», trabajan conjuntamente para mantener el funcionamiento de las mitocondrias, las
centrales energéticas de las células. Estos dos estudios, y otros más, proporcionan evidencias que confirman la vieja creencia de que anomalías
en el funcionamiento mitocondrial pueden contribuir a la enfermedad
de Parkinson.
Mutaciones en los genes «parkin» y «PINK1» fueron inicialmente descritas
en pacientes con la enfermedad de Parkinson en quienes ambas copias del
gen parkin, o ambas copias del gen «PINK1» eran defectuosas. Aunque las
personas con una sola copia defectuosa del gen podían transmitirla a sus
hijos, el efecto clínico en estos casos era confuso. Un par de estudios publicados en las revistas Archives of Neurology y Movement Disorders
demostraron que una sola copia defectuosa del gen puede favorecer el
desarrollo de la enfermedad de Parkinson 13-15.
Las personas con apenas una copia defectuosa
del «PINK1» tenían un mayor riesgo de desarrollar
la enfermedad de Parkinson que sus parientes
con las dos copias del gen normales.
Las personas con apenas una copia defectuosa del «PINK1» tenían un
mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson que sus propios
parientes con las dos copias del gen normales. En forma similar, las personas con una sola copia defectuosa del «parkin» desarrollaron la enfermedad de Parkinson más jóvenes que las otras personas con la enfermedad,
incluyendo a sus parientes con las dos copias normales. Dado que tener
una copia defectuosa de un gen es mucho más frecuente que tener las dos
copias defectuosas, estas mutaciones pueden afectar a muchas más personas de lo que se pensó inicialmente.
Monitoreo y Tratamiento de la Corea de Huntington
30
La corea de Huntington es un trastorno genético que aparece a la edad
adulta, generalmente entre los 40 y los 50. Se caracteriza por movimientos
progresivos e incontrolados; problemas emocionales; y una pérdida de las
capacidades intelectuales.
Una manera de evaluar el progreso de la enfermedad y la eficacia de los tratamientos es monitoreando las células inmunes «microgliales». Estas células, al activarse, contribuyen a la enfermedad segregando sustancias que
producen inflamación. Un grupo de investigadores dirigido por Paola Piccini utilizó la tomografía por emisión de positrones para demostrar que el
nivel de activación microglial está correlacionado con la severidad de la
enfermedad de Huntington. Estos resultados, publicados en la revista Neurology 16, demuestran el papel de la microglía en la enfermedad. Estos resultados también son pertinentes para otros trastornos neurodegenerativos.
Trastornos del movimiento
Cada hijo de una persona con la corea de Huntington tiene una probabilidad del 50% de heredar el gen de la enfermedad. Ahora existe un examen
que permite predecir con alta exactitud si una persona lo ha heredado o
no. Pero muchas personas, con un alto factor de riesgo, prefieren no pasar
este examen ya que no hay cura, no existe ningún medio de prevención, y
pocos tratamientos son eficaces contra los síntomas.
Un posible tratamiento para la corea de Huntington es el factor neurotrófico proveniente de la glía (GDNF por glial-derived neurotrophic factor en
Inglés) que protege a las células nerviosas e incluso promueve su crecimiento. A pesar de la interrupción de los grandes ensayos clínicos de
GDNF en humanos, estudios más modestos siguieron, en el 2006, con la
evaluación clínica del GDNF para tratar la enfermedad de Parkinson; sus
resultados fueron variados 17-19. En un estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, el GDNF fue utilizado, en
un modelo de ratón, pero esta vez para tratar la enfermedad de Huntington 20. Investigadores liderados por Jeffrey Kordower, utilizaron un virus
para liberar GDNF en el cerebro de los ratones, mejorando así el comportamiento, reduciendo la muerte de las células nerviosas, y disminuyendo
las inclusiones. Otros estudios son necesarios para determinar si el GDNF
puede servir de tratamiento para la corea de Huntington en humanos.
Aunque no existen actualmente terapias para tratar el proceso subyacente
de la enfermedad, las drogas que alivian los síntomas de la corea de Huntington mejoran la calidad de vida para los pacientes. Un ensayo clínico
sobre uno de estos tratamientos fue publicado en la revista Neurology 21.
Durante las 12 semanas que duró el estudio, los pacientes que recibieron
una droga llamada tetrabenazina mostraron una reducción significativa de
los movimientos incontrolados en comparación a los pacientes que recibieron un placebo.
31
Lesiones del sistema nervioso
Aprovechando los Pensamientos
34
Reparación de la Médula Espinal
34
Los Infartos Cerebrales
37
Tumores en el Cerebro
38
33
L
os estudios científicos sobre las lesiones del sistema nervioso central
(SNC) siempre buscan, a partir de la investigación básica, promover el desarrollo de terapias. Los principales tipos de lesiones del SNC –lesiones de
la médula espinal, infartos cerebrales y tumores del cerebro– carecen de
tratamientos efectivos, en gran parte debido a la complejidad de los procesos subyacentes.
La investigación se ha focalizado principalmente en elucidar los procesos
de muerte celular, de regeneración de nervios, y de génesis de tumores,
con el objetivo de traducir este conocimiento en tratamientos moleculares
que prevengan o reparen, los daños del sistema nervioso.
Aprovechando los Pensamientos
En uno de los titulares más importantes del año, un hombre paralitico logró
controlar una computadora con sus pensamientos. Este avance es la culminación de décadas de investigación básica sobre el centro de control
motor en el cerebro (también discutido en la sección de Neuroética, en la
página 43). En un estudio piloto, publicado en la revista Nature y realizado
por John Donoghue de la Brown University y por un grupo de colaboradores en Harvard, se demostró que un interfaz cerebro-computadora
puede registrar la actividad nerviosa de la corteza motora primaria de una
persona y traducirla en movimientos de dispositivos externos 1.
En este estudio, el paciente, paralizado desde hace tres años del cuello para
abajo tras una lesión de la médula espinal, podía abrir mensajes e-mail,
controlar una televisión y los interruptores de la luz, abrir y cerrar una prótesis de mano, y realizar acciones rudimentarias con un brazo dotado de
múltiples articulaciones. Este trabajo encarna el primer paso hacia una
robótica controlada por los pensamientos. Esta tecnología es considerada
como una herramienta para devolverles una cierta independencia a las
personas paralizadas por un daño del sistema nervioso central. Los autores
precisan que esta tecnología requiere mucho afinamiento antes de poder
ser utilizada fuera de un contexto de investigación.
Reparación de la Médula Espinal
34
Existen diversas formas de tratar los múltiples aspectos de las lesiones de
la médula espinal, y sólo hasta ahora los investigadores empiezan a combinar diversas estrategias terapéuticas en sus estudios con modelos animales. Los investigadores continúan luchando con la dificultad de regenerar
Las dificultades incluyen la brecha física producida por la ruptura, o la trituración, de la médula espinal a nivel de la lesión, la formación de una «cicatriz glial» impenetrable en el sitio de la lesión, la presencia de moléculas
inhibitorias en la cicatriz y en la médula espinal que bloquean el nuevo crecimiento de los axones (fibras de comunicación), y la complicada dinámica
de guiar a los axones. La investigación se centra en identificar y probar sustancias que puedan contrarrestar los inhibidores del crecimiento axonal.
Lesiones del sistema nervioso
los axones, que son las fibras del nervio que transmiten las señales de una
célula a otra célula. Los desafíos incluyen comprender cómo inducir el crecimiento de fibras nerviosas seccionadas en la dirección correcta, y cómo
volver a conectarlas con sus destinos de origen para restablecer la comunicación neuronal.
Una de las sustancias que fue evaluada es una enzima natural bacteriana, la
condroitinasa ABC. En investigaciones anteriores, se demostró, que era
capaz de bloquear las moléculas inhibitorias, llamadas proteoglicanos, presentes en las cicatrices gliales. James Massey y sus colegas en la University
of Louisville reportaron en la revista Journal of Neuroscience que una
inyección de condroitinasa en el tronco cerebral de ratas con lesiones espinales indujo el brote de nervios en el sitio de la lesión, confirmando así los
estudios anteriores 2.
Igualmente, investigadores en el Johns Hopkins y en la University of Michigan, dirigidos por Ronald Schnaar, publicaron en la revista Proceedings of
the National Academy of Sciences que la condroitinasa ABC indujo un crecimiento axonal en animales con lesiones de médula espinal. También descubrieron una segunda enzima bacteriana, la sialidasa, que dobla el crecimiento axonal en ratas con lesiones nerviosas 3.
Los investigadores están buscando identificar los procesos biológicos
básicos que dirigen el crecimiento y la conexión correcta de los axones.
Además de bloquear los inhibidores naturales del crecimiento axonal,
los investigadores buscan identificar los procesos biológicos básicos
que dirigen el crecimiento y la conexión correcta de los axones. Tres grupos de investigación divulgaron resultados preliminares en esta área en
el 2006.
Yuqin Yin y Larry Benowitz del Children’s Hospital Boston reportaron
en la revista Nature Neuroscience que habían descubierto un factor de
35
crecimiento natural, la oncomodulina, que incrementa de cinco a siete
veces la regeneración nerviosa en ratas con lesiones del nervio óptico 4. El
laboratorio de Samuel Pfaff en el Salk Institute encontró evidencias, publicadas en la revista Neuron, de que un tipo diferente de factor de crecimiento, el factor de crecimiento de fibroblastos, guía activamente el crecimiento de los axones para que se conecten correctamente con las células
musculares 5. Finalmente un grupo de investigadores en Yale, dirigidos por
Paul Forscher, escribieron en la revista Nature Cell Biology que habían descubierto una nueva función de una proteína «motor», la miosina-II; esta
estimularía el crecimiento nervioso en la punta de los axones 6. Estos informes aportan una nueva comprensión sobre cómo los procesos implicados
en el desarrollo del sistema nervioso pueden ser domesticados para la
regeneración nerviosa después de una lesión.
Por otra parte, un grupo de investigación dirigido por Jerry Silver en la
Case Western Reserve University usó condroitinasa ABC en combinación
con un «puente neural» para facilitar el crecimiento de los axones a través
de una lesión de la médula espinal en ratas. El equipo trasplantó un segmento del nervio ciático del animal en la hendidura creada por la lesión.
Este trasplante formó un puente a través del cual nuevos brotes de axones
podrían crecer.
Después, para promover el brote de axones y para prevenir una nueva
cicatrización en el sitio de la lesión suministraron una dosis constante de la
enzima condroitinasa ABC por medio de una bomba implantada. La movilidad de estas ratas mejoró fuertemente comparada con la de las ratas con
la misma lesión pero que sólo recibieron como tratamiento una solución
salina inactiva. En estas ratas sin tratamiento no hubo un nuevo crecimiento de axones, ni una mejoría en sus movimientos. Los resultados fueron publicados en la revista Journal of Neuroscience 7.
36
Investigadores dirigidos por Douglas Kerr en la Johns Hopkins University
realizaron un estudio similar. Trasplantaron neuronas motrices en animales
con una lesión de la médula espinal, después trataron la región de la
lesión con un cóctel de productos químicos diseñados para neutralizar
las señales que inhiben el crecimiento de los axones. A continuación,
inyectaron un factor de crecimiento nervioso para guiar los axones y
para que realicen las conexiones correctas. El resultado, publicado en la
revista Annals of Neurology fue una recuperación parcial de los animales
paralizados 8.
Los Infartos Cerebrales
El número de infartos ha disminuido drásticamente durante las últimas
décadas, gracias a medicamentos que disminuyen dos de los principales
factores de riesgo: la hipertensión y el colesterol.
En caso de un infarto cerebral provocado por un coágulo de sangre (infarto
isquémico), si se suministra el activador del plasminógeno tisular (tPA), en
las tres horas que siguen el inicio del infarto, se ayuda a disolver el coágulo
y se reducen los daños cerebrales. Pero en la práctica los tratamientos agudos con tPA no son suficientemente utilizados, en parte porque pocos
pacientes llegan a la unidad de cuidados antes de las tres horas que siguieron los primeros síntomas.
Lesiones del sistema nervioso
Estos resultados preliminares en los modelos animales de lesión de la
médula espinal ayudan a establecer posibles tratamientos que algún día
podrán ser utilizados en los humanos.
Los datos de un registro estatal sobre infartos cerebrales en Minnesota
muestran que solamente 2% de los pacientes con coágulos de sangre recibieron tPA. De los pacientes que no recibieron tPA, 41% llegaron el hospital después de la ventana terapéutica de tres horas y para un 38% no se
podía definir el momento de los primeros síntomas. Mathew Reeves de la
Michigan State University dirigió este estudio del registro de Minnesota y
lo publicó en la revista Neurology 9.
El énfasis todavía está en el desarrollo de agentes «anti-coágulos»
con una ventana terapéutica de tiempo más larga.
Estos estudios demuestran la necesidad de desarrollar terapias que
puedan mejorar el funcionamiento y la recuperación del cerebro aún si
se administran después del plazo de tres horas que siguen el infarto
isquémico. Los primeros pasos en esta dirección provienen de un ensayo
clínico con una droga neuroprotectora diseñada para minimizar el daño
cerebral tras un infarto isquémico agudo. Aunque se han desarrollado
drogas neuroprotectoras desde hace más de dos décadas, este compuesto, el NXY-059, es el primer candidato a ser desarrollado de acuerdo
con los nuevos estándares diseñados para el progreso de la investigación
sobre los infartos cerebrales. Cuando es administrada en un plazo de seis
horas después del inicio del infarto isquémico agudo, la droga reduce el
índice de incapacidad en los 90 días que siguen el infarto. Sin embargo,
Warren Wasiewski en la Western Infirmary en Glasgow, Escocia, principal
37
investigador de este diversificado estudio publicado en la revista New
England Journal of Medicine, precisó que no se observó ninguna mejoría
en el funcionamiento neurológico 10. El énfasis todavía está en el desarrollo
de agentes «anti-coágulos» con una ventana terapéutica de tiempo
más larga.
Tumores en el Cerebro
Los tumores en el cerebro, llamados gliomas, son mortales y siguen siendo
resistentes a las terapias; los pacientes mueren generalmente en un plazo
de dos años después del primer diagnóstico. Los científicos aún tienen
pocos indicios sobre porqué surgen estos tumores y cómo prevenirlos o
cómo tratarlos.
La investigación básica en neurociencias sobre la génesis del glioma se han
concentrado principalmente en la conexión que existe entre las células
madre y las células del tumor cerebral, profundizando así investigaciones
previas sobre la posible secreción, por las células madre, de sustancias que
promueven el crecimiento cancerígeno. Jeremy Rich y sus colegas en la Duke
University, describieron en la revista Cancer Research un tipo específico de
célula del glioma, que llamaron «célula del glioma similar a una célula madre»
debido a las características que tiene en común con las células madre 11.
Los investigadores examinaron cómo este tipo de célula del glioma alimenta el crecimiento del tumor. Encontraron que estas células producen
grandes cantidades de una sustancia natural llamada el factor de crecimiento endotelial (VEGF por vascular endothelial growth factor en Inglés).
Este factor induce la formación de vasos sanguíneos lo que aporta oxígeno
y nutrientes a las células del glioma fomentando así su crecimiento y su
proliferación.
38
Mientras tanto, en trabajos publicados en la revista Cancer Cell y realizados por científicos dirigidos por Howard Fine, en el National Institute of
Neurological Disorders and Stroke y en el National Cancer Institute, se
demostró que un factor de crecimiento llamado factor de la células madre
(SCF, por stem cell factor en Inglés) es un elemento clave en el crecimiento
del tumor 12. Al igual que el VEGF, el SCF también parece dirigir el progreso
del cáncer estableciendo un ambiente propicio por medio de la formación
de vasos sanguíneos. Una importante estrategia terapéutica consiste
en encontrar formas de privar los tumores de sangre y de oxígeno bloqueando el crecimiento de vasos sanguíneos alrededor de ellos.
Lesiones del sistema nervioso
Los investigadores también están evaluando el uso terapéutico de células
madre en el tratamiento del glioma. Un equipo dirigido por Arturo AlvarezBuylla en la University of California, San Francisco, reportó en la revista
Neuron, la existencia de una molécula señal que regula el desarrollo celular en el cerebro en los adultos pero que al ser estimulada excesivamente
causa, en ratones, un crecimiento invasivo de células similar a un tumor;
si se remueve la estimulación hay una regresión del tumor 13. Esto sugiere
un posible tratamiento que consistiría en inhibir los gliomas malignos
bloqueando las vías de transducción de señales.
39
Neuroética
Los Placebos en los Ensayos Clínicos
42
La Privacidad del Cerebro
42
Nuevas Tecnologías y Cerebro Humano
43
Sutilezas de los Estados Inconscientes
45
41
E
n el 2006, el campo del neuroética se consolidó con la creación de la
Neuroethics Society. Fue fundada por un grupo de eminentes científicos,
abogados, y éticos. Posee un sitio Web, www.neuroethicssociety.org, y
tiene dos «socios» para las publicaciones, las revistas American Journal of
Bioethics y Journal of Cognitive Neuroscience.
El año pasado, hubo avances significativos (por supuesto acompañados de
muchos debates) en cuatro de las principales áreas de la neuroética: intervenciones en los trastornos emocionales y del comportamiento, la privacidad del cerebro, el impacto de las nuevas tecnologías, y los cambios sutiles en nuestra comprensión de los estados inconscientes del cerebro tales
como el estado vegetativo persistente.
Los Placebos en los Ensayos Clínicos
Un área de cuestionamiento ético es el uso de los placebos en los ensayos
clínicos. Hubo un reciente debate después de la publicación del estudio de
Sumant Khanna en la revista British Journal of Psychiatry, en el cual
150 pacientes maníacos recibieron un placebo en vez de un tratamiento
con risperidona, una típica droga antipsicótica 1. Ganapati Mudur escribió
en la revista British Medical Journal que numerosos médicos dudaron de la
validez del consentimiento informado dado por los participantes al estudio 2. Estos estudios interrogan sobre la capacidad de los pacientes con
trastornos afectivos de dar un consentimiento informado válido.
La Privacidad del Cerebro
Los avances de las técnicas, cada vez más sofisticadas, de la neuroimagen,
desafían las antiguas nociones sobre la mente, tales como la inviolabilidad de
los pensamientos no verbalizados. Emprendedores científicos han desarrollado un detector de mentiras a partir de un dispositivo de resonancia magnética funcional, o IRMf. Este tiene una mayor exactitud que el tradicional
polígrafo usado para medir las respuestas del sistema nervioso simpático.
Feroze Mohamed y sus colegas, identificaron ocho áreas
del cerebro que son más activas al intentar engañar,
y dos áreas que son significativamente más activas cuando
se dice la verdad.
42
En un estudio con IRMf, en el que se simulaba una investigación luego de
un tiroteo en un hospital, Feroze Mohamed y sus colegas, identificaron
ocho áreas del cerebro que son más activas al intentar engañar, y dos áreas
Hasta la fecha, la mayoría de los neurocientíficos no comentaban sus opiniones, pero un editorial en la revista Nature, hizo una llamada a la comunidad neurocientífica para que expresara sus dudas en voz alta, y para que
se alistara para un largo debate público sobre las implicaciones éticas de
esta tecnología y sobre la índole de la privacidad 4.
Neuroética
que son significativamente más activas cuando se dice la verdad. Publicaron su trabajo en la revista Radiology 3.
Una nueva técnica para examinar los datos de neuroimagen, llamada clasificación de patrones (del Inglés «pattern classification»), permite que los
científicos predigan, con una cierta exactitud, lo que está viendo un sujeto,
aún antes de que él sea conciente de ello. Según un editorial en la revista
Nature Neuroscience, aunque esto pueda parecerse a la capacidad de leer
la mente, cualquier intento por utilizar la clasificación de patrones como
detector de mentiras, por ejemplo, está sujeto a las mismas limitaciones
que un polígrafo convencional, tales como el ruido causado por las respuestas emocionales. Es más probable que la técnica de clasificación de
patrones tenga un impacto en la investigación básica, donde podrá mostrar a los científicos «no sólo donde en el cerebro la información es procesada, sino cómo» 5.
Existe otro interesante campo que busca identificar marcadores biológicos, tales como anomalías del cerebro, o mutaciones genéticas específicas,
que permitan identificar un comportamiento violento. Nigel Eastman y
Colin Campbell, en un detallado análisis publicado en la revista Nature
Reviews Neuroscience, cuestionan la causalidad, en términos legales, de
tales marcadores, y de ser así, si una persona con uno o más de estos marcadores biológicos puede ser puesta en detención preventiva, con el fin de
proteger la población de posibles agresiones 6.
Nuevas Tecnologías y Cerebro Humano
BrainGate (la puerta del cerebro) es el único ensayo clínico en el cual el
cerebro se une a las computadoras; el proyecto consiste en una prótesis de
brazo y de mano hechos a la medida del único participante a la investigación, Matt Nagle. Este trabajo fue publicado en un artículo, que hizo la
cubierta de la edición del 13 de Julio de la revista Nature (y discutido en la
sección Nervous System Injuries, página 34). Nagle, tetrapléjico despues
de una lesión que seccionó su médula espinal, fue capaz de activar el
dispositivo únicamente con su pensamiento –es decir, por medio de las
43
señales de su cerebro que acompañan su intención de extender su brazo,
de abrir y cerrar su mano, etcétera.– La señal enviada por el cerebro consciente de Nagle fue captada por una red de 96 electrodos implantados en
su corteza motriz, luego fue descifrada y transmitida a la prótesis para dirigir sus movimientos.
A diferencia de otros tipos de tecnología asistiva para pacientes paralizados, tal como una que es controlada por la actividad eléctrica mediada
sobre el cuero cabelludo, u otra que evalúa los movimientos oculares, esta
prótesis neuromotriz no requiere meses de entrenamiento ni tampoco
requiere toda la atención del usuario. Leigh Hochberg y sus colegas indicaron en su artículo en Nature que Nagle era capaz de tener una conversación al mismo tiempo que simulaba abrir un e-mail o que movía la mano o
el brazo robótico 7.
Un aumento de la velocidad de tratamiento de la información, y por lo
tanto de las capacidades de las futuras prótesis neuromotrices, planteará
nuevas preguntas sobre quién puede beneficiar correctamente de ellas y
de que forma (terapéuticamente, financieramente, o quizás sicológicamente). De hecho, en esta misma edición, Stephen Scott sugiere que a través de los circuitos de retroalimentación de la información que ya existen
en el cerebro, el uso de estas prótesis podría modificar sutilmente la organización de las señales del cerebro, de tal modo que el cerebro y los dispositivos artificiales interactúen cada vez mejor –una perspectiva llena de
esperanza para la gente paralizada 8.–
Otros progresos tecnológicos, en el campo de la neuroimagen, plantean
preocupaciones sobre los «descubrimientos fortuitos», que son la observación de signos de enfermedad en el transcurso de un experimento. Este
número de descubrimientos fortuitos está en aumento. En la revista
Science, un grupo de trabajo compuesto por aproximadamente 50 expertos en neuroimagen, en ética biomédica, y en ley, analizaron el interrogante
de la obligación de los investigadores de divulgar tales descubrimientos fortuitos a los participantes al estudio, y, de ser así, en qué circunstancias 9.
¿Si hay descubrimientos fortuitos en el escaneo realizado
durante una investigación científica, el participante tiene
derecho a saber, derecho a ignorar, o ambos?
44
Las respuestas no son obvias. Algunas de las enfermedades que pueden
ser detectadas son muy graves, además el índice de falsos positivos puede
Neuroética
ser muy alto, y un diagnóstico fiable sólo puede venir de un segundo escaneo que debe ser esta vez leído por un radiólogo. ¿Si hay descubrimientos
fortuitos en el escaneo realizado durante una investigación científica, el
participante tiene derecho a saber, derecho a ignorar, o ambos?
Este grupo de trabajo le pide a los investigadores que utilizan técnicas de
neuroimagen que decidan por adelantado cómo van a manejar los descubrimientos fortuitos. Esto debe ser indicado claramente en el consentimiento informado. La futura investigación sobre los descubrimientos fortuitos debe, por supuesto, aportar nuevas recomendaciones, aunque sus
prioridades sean la de garantizar la integridad científica y la de aumentar la
confianza del público.
Sutilezas de los Estados Inconscientes
La investigación en el 2006 se interesó también en extraños pacientes con
graves lesiones del cerebro. En la revista Journal of Clinical Investigation,
Henning Voss, Nicholas Schiff, y varios colaboradores en Nueva York, en
New Jersey, y en Nueva Zelanda, describieron la recuperación espontánea
de un hombre luego de 19 años en un estado de mínima conciencia; era
incapaz de moverse o de hablar. Su estado fue provocado por un accidente de automóvil 10. Su condición se mejoró gradualmente en el transcurso de los años; aunque la recuperación de su conciencia, del habla, de
la cognición, y del movimiento de tres de sus cuatro miembros fueron sin
precedentes. Los investigadores utilizaron una técnica no invasiva de neuroimagen, resonancia magnética con tensores de difusión, para examinar
su cerebro. Ellos encontraron evidencia de un nuevo crecimiento de los
axones, lo que permitiria la formación de nuevas conexiones en el cerebro.
Un segundo paciente descrito en este artículo, quien (también a causa de
un accidente de automóvil) estuvo más de un año en un estado vegetativo
persistente y otros cuatro años en un estado de mínima consciencia, no
mostró la misma mejoría clínica o el mismo crecimiento axonal que el primer paciente. Aunque puede ser que lo haga más adelante. Los autores
piden que se realicen más estudios de resonancia magnética con tensores
de difusión y de tomografía por emisión de positrones poco después de la
lesión del cerebro, para así comprender mejor este fenómeno lleno de
esperanza para una reconexión cerebral a largo plazo.
Un estudio dirigido por Adrian Owen y publicado en la revista Science,
muestra una motivadora observación de la actividad del cerebro de un
45
Paciente
Voluntarios sanos
Pensamiento jugando tenis
Pensamiento desplazándose
por un espacio
La actividad del cerebro en estado vegetativo
Son las mismas las áreas cerebrales que se activan en un paciente en estado vegetativo
persistente, que en un voluntario sano, en respuesta a órdenes verbales de visualizarse
jugado tenis o de moverse a través de su casa.
paciente en un estado vegetativo persistente (EVP) 11. Despues de un accidente de coche y de cinco meses en un estado vegetativo persistente, el
escaneo del cerebro por IRMf de esta joven mujer, al parecer insensible,
mostró claramente que ella podría realizar varias y complicadas tareas cognitivas de una manera normal.
En respuesta a frases habladas, incluso a aquellas que contenían palabras
que sonaban ambiguas («el crujido vino de una viga en el techo» del Inglés
«The creak came from a beam in the ceiling»), las áreas del lenguaje de su
cerebro mostraron una actividad equivalente a la de los voluntarios sanos.
Además, su cerebro mostró una actividad normal en respuesta a órdenes
verbales de visualizarse jugado tenis o de moverse a través de las habitaciones su casa.
46
Estas hazañas son impresionantes porque indican, de una forma muy
sucinta, que la actividad del cerebro contiene muchos aspectos de lo que
consideramos ser la conciencia: la intención, el reconocimiento de nuestro
Neuroética
propio cuerpo, el seguimiento visual de un objeto imaginado en movimiento y el recuerdo (imaginado) de un ambiente familiar. Algunos neurocientíficos ya habían presumido la existencia de «islas» funcionales preservadas en los pacientes en un estado vegetativo persistente pero que eran
imperceptibles a los métodos clínicos estándares. La agilidad mental de
esta paciente inmóvil parece confirmar que tales «islas» existen y traen la
esperanza de poder abrir un cierto tipo de ventana en estos estados
inconscientes sellados.
Dado que solamente un ínfimo número de pacientes se recuperan, es posible cuestionarse sobre la necesidad de utilizar costosas y experimentales
intervenciones (tales como la estimulación profunda del cerebro o la estimulación magnética transcraneal) con el fin de recobrar algunas de las
capacidades de comunicación. La investigación actual busca determinar si
estas intervenciones son eficaces, y bajo qué circunstancias, pueden ayudar a identificar a los pacientes a los que les serán más útiles.
47
Trastornos neuroinmunitarios
Esclerosis Múltiple
50
El Blanco de los Ataques Autoinmunes
51
Controlando la Respuesta Inmune
52
El Sistema Inmune y la Enfermedad de Alzheimer
53
El Dolor Neuropático
55
Plasticidad
57
La Depresión Puede Causar Inflamación
57
49
E
l sistema inmune humano tiene una relación muy particular con el cerebro; el cerebro es una región con «privilegios inmunes» en donde reside
únicamente un tipo de célula inmune, la microglía. Las bacterias, los virus,
y las toxinas pueden penetrar en el cerebro a través de una brecha en la
barrera hematoencefálica, la cual es una capa hermética de células alrededor de los vasos sanguíneos que controla el paso de sustancias de la sangre al cerebro. Cuando esto ocurre, las células inmunes se precipitan para
combatir a los invasores.
Sin embargo, a veces ocurre que las células inmunes confunden los tejidos
normales del cerebro con los agentes invasores y los atacan. Esto ocurre,
por ejemplo, en la esclerosis múltiple; las células inmunes atacan la capa
aisladora de mielina que rodea a los axones de las neuronas en el cerebro
y en el sistema nervioso central. También, en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, el sistema inmune lanza un ataque contra las proteínas
amiloideas acumuladas en el cerebro; este ataque es tan agresivo que provoca una inflamación lo que daña las neuronas. Un proceso similar ocurre
en la enfermedad de Parkinson (véase los Trastornos del Movimiento, en la
página 28). El avance más significativo en neuroinmunología en el 2006
consistió en comprender cómo ciertas células inmunes se transforman y
atacan la mielina en la esclerosis múltiple. Otro trabajo de investigación
estudió cómo el sistema inmune puede prevenir, o incluso detener, la
degeneración en la enfermedad de Alzheimer.
Esclerosis Múltiple
50
En la esclerosis múltiple, las brechas que aparecen en la cubierta de mielina
de los axones de las neuronas por los continuos ataques del sistema
inmune paralizan la transmisión nerviosa. Esta interrupción causa una
multitud de síntomas. Hasta hace poco, los científicos consideraban
que los ataques a la mielina eran realizados por las células T reactivas (llamadas células TH1), que generalmente alertan al sistema inmune de la
presencia de bacterias o de virus dentro de las células. Sin embargo, investigadores descubrieron en 2005, que otra célula T reactiva, la TH17, juegaun papel crucial en el inicio del ataque autoinmune contra la mielina.
Según un estudio publicado en la revista Nature por un grupo de investigadores en la Harvard Medical School en Boston, y dirigido por Estelle
Bettelli, las células TH17 son producidas cuando las células T inmaduras
son expuestas a una combinación de otras dos moléculas 1. Una de
estas moléculas es una proteína reguladora conocida como factor de
Además, Yoichiro Iwakura y Harumichi Ishigame encontraron que una
molécula llamada interleukina-23 (IL-23) y que es un factor del crecimiento, transforma las células T inmaduras en células TH17 2. Su trabajo,
publicado en la revista Journal of Clinical Investigation, muestra como la
inhibición de la IL-23 puede eliminar el desarrollo de las versiones animales de la esclerosis múltiple y de otro tipo de enfermedades autoinmunes
(enfermedades inflamatorias intestinales). Juntos, estos dos estudios incitan al desarrollo de terapias que bloqueen la transformación de las células
T inmunes en células TH17 para combatir algunas enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple.
Trastornos neuroinmunitarios
crecimiento transformante beta (TGF-beta por transforming growth factorbeta en Inglés). La otra es una molécula inmune proinflamatoria, llamada
interleukina-6 (IL-6), y liberada por las células T. Los ratones que no sintetizan la IL-6 no producen ninguna célula TH17, y por lo tanto no desarrollaban la esclerosis múltiple en su versión animal.
El Blanco de los Ataques Autoinmunes
En otra enfermedad inflamatoria llamada neuromielitis óptica, el sistema
inmune ataca la mielina alrededor del nervio óptico, causando ceguera
parcial o total. Aunque algunas veces la neuromielitis óptica es considerada como una manifestación temprana de la esclerosis múltiple, los científicos descubrieron recientemente que un anticuerpo, conocido como
NMO-IgG, y que ataca la mielina en la neuromielitis óptica, no está presente en los pacientes con esclerosis múltiple. Este descubrimiento
sugiere que la neuromielitis óptica sería una enfermedad distinta a la esclerosis múltiple.
La investigación también sugiere que el NMO-IgG juega un papel en la
mielitis transversa, una enfermedad en la cual el sistema inmune ataca la
mielina alrededor de los axones de la médula espinal, causando dificultades de movimiento, o parálisis. Brian Weinshenker y sus colegas en la
Mayo Clinic publicaron en la revista Annals of Neurology, que cerca de un
40% de los pacientes con una extensa mielitis transversa eran positivos al
NMO-IgG, y más de la mitad de estos pacientes positivos tenían una recaída al año 3. Los que no tenían el anticuerpo en su sangre no presentaron
esta recaída.
Antes de este descubrimiento, los médicos no podían identificar que
pacientes, incluyendo los que tienen mielitis transversa, tienen un riesgo
51
de tener un ataque autoinmune recurrente contra la médula espinal.
Ahora, midiendo este marcador biológico, se puede identificar el riesgo de
recaída y administrar, si necesario, tratamientos inmunosupresores.
¿Pero qué provoca el ataque del anticuerpo autoinmune NMO-IgG? Los
investigadores en la Mayo Clinic dirigidos por Vanda Lennon, descubrieron
en el 2006, que el NMO-IgG ataca erróneamente a la acuaporina-4, una
proteína recientemente descubierta en el sistema nervioso central y que
permite el movimiento de agua dentro y fuera de las células 4. La acuaporina-4 es producida en el cerebro principalmente por las células en forma de
estrellas llamadas astrocitos; estas sostienen la barrera hematoencefálica y
expulsan, o evitan que entren, las sustancias nocivas en el cerebro.
Se encontraron altos niveles de acuaporina-4 en el nervio óptico, en la
médula espinal, y en ciertas regiones del tronco cerebral –que son los
blancos de los ataques del sistema inmune en los pacientes con neuromielitis óptica. Esto sugiere que en estas zonas el NMO-IgG puede escaparse de los vasos sanguíneos, localizar la acuaporina-4, y atacarla. En cualquier caso, el descubrimiento de que el NMO-IgG es un marcador fiable
para la enfermedad es un importante avance en el diagnóstico de la neuromielitis óptica.
Controlando la Respuesta Inmune
Una respuesta inmune en el cerebro fuera de control puede causar esclerosis múltiple, lupus, y otras enfermedades –¿pero por qué el sistema
inmune se sale de control?
Una respuesta inmune fuera de control en el cerebro
puede causar esclerosis múltiple, lupus, y otras enfermedades
–¿pero por qué el sistema inmune se sale de control?–
Las quimiocinas envían señales a las células y regulan el despliegue de las
células inmunes conocidas como leucocitos. Un equipo dirigido por
Richard M. Ransohoff reportó en la revista Nature Neuroscience que las
fractalkinas, una variante inusual de las quimiocinas, son esenciales para
controlar las reacciones inmunes en el cerebro 5. Al liberar las fractalkinas,
las células inmunes en el cerebro (la microglía) calman la reacción excesiva
de otras células implicadas en la respuesta inmune.
52
Ransohoff encontró que los ratones que carecen del gen para sintetizar
las fractalkinas parecen normales, pero tienen un mayor daño de sus
c
e
b
d
f
CX3CR1+/–
CX3CR1–/–
Trastornos neuroinmunitarios
a
El sistema inmune controla los problemas
Ratones sin el gen para la proteína receptora de fractalkina, abajo, una proteína que se
encuentra en las células inflamatorias del cerebro, muestran una actividad creciente de
la microglía en el transcurso del tiempo (de izquierda a derecha), causando un mayor
daño de las neuronas en los modelos de ratón de ciertas enfermedades humanas.
neuronas cuando hay reacciones inflamatorias severas en los modelos de
ratón de la enfermedad de Parkinson y de la esclerosis lateral amiotrófica
(enfermedad de Lou Gehrig).
El Sistema Inmune y la Enfermedad de Alzheimer
El sistema inmune identifica a las partículas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer
como invasores extranjeros que deben ser destruidos. Esto causa una
inflamación, lo que agrava la enfermedad e incluso hasta puede provocarla. Un ensayo clínico en 2002, con una vacuna terapéutica diseñada para
reducir las placas, tuvo que ser interrumpido porque la reacción inmune
causó una inflamación severa en el cerebro de algunos participantes.
Sin embargo las células inmunes T, que provocan esta inflamación, pueden
ser reclutadas eficaz y seguramente como aliados en la lucha contra las placas, según Michal Schwartz y sus colegas en el Weizmann Institute of
Science en Israel. En un artículo publicado en la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences, los investigadores administraron a ratones
con placas amiloideas, acetato del glatiramer (GA por glatiramer acetate
53
en Inglés), un modulador del sistema inmune (nombre comercial «Copaxona») utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La terapia, que
estimula las células T, redujo el tamaño de la placa en los ratones e indujo
el crecimiento de células en el hipocampo, dando como resultado una
mejoría de la memoria y del aprendizaje 6.
Los científicos creen que la terapia funcionó porque se estimuló a las células microgliales para que expresaran una hormona llamada factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1 por insulin-like growth factor-1 en Inglés),
en vez de la destructiva citoquina, llamada factor de necrosis tumoral
Alpha (TNF-alfa por tumor necrosis factor-alpha en Inglés), y que causa
inflamación. Los autores consideran que al modular de esta forma la respuesta inmune, se podrían desarrollar terapias que provocarían un ataque
contra el beta-amiloide en el cerebro, pero sin una inflamación destructiva.
Schwartz también demostró que cuando se inyecta células inmunes T en el
cerebro de los ratones, se favorece el nacimiento de neuronas en ciertas
regiones, incluyendo el hipocampo que es devastado por la enfermedad
de Alzheimer. Ella y su grupo compararon los cerebros de dos grupos de
ratones después de haber estado en un ambiente estimulante lleno de
juguetes y de objetos novedosos. Un grupo era de ratones normales y el
otro de ratones con una deficiencia inmune combinada severa (SCID, por
severe combined immune deficiency en Inglés), que los dejó sin ninguna
célula T. Mientras que los ratones normales mostraron una vigorosa neurogénesis en el hipocampo, lugar donde es generada la memoria a corto
plazo, los ratones con SCID y sin células T, no mostraron ningún cambio.
En el 2006, también hubo otro prometedor estudio sobre la supresión de la
inflamación en la enfermedad de Alzheimer. Investigadores dirigidos por
Edward Tobinick en la University of California, Los Ángeles, realizaron un
estudio experimental durante seis meses en el cual administraron etanercept, un agente que bloquea el TNF-alfa y que es eficaz para calmar la inflamación en la artritis, a 15 pacientes con un Alzheimer de tipo moderado
a severo 7.
54
Las inyecciones semanales mejoraron significativamente las capacidades
mentales de los participantes. Este estudio confirma la teoría de que la
inflamación en sí misma es una de las principales causas de la demencia
en el Alzheimer, y que suprimirla reduciría o aún prevendría el deterioro
mental.
Trastornos neuroinmunitarios
Sin embargo, investigadores en la Case Western Reserve University, desafiaron la muy difundida hipótesis de que las placas amiloideas, y la consecuente inflamación, son la causa de la enfermedad de Alzheimer. En cambio, ellos consideran que los síntomas provienen de un stress oxidativo y
que un aumento en la producción de oxidantes destruye las neuronas. En
un artículo publicado en la revista Current Alzheimer Research, Hyounggon Lee, Mark Smith, George Perry, y sus colegas, explican cómo las placas son una estrategia del cerebro para aliviar el stress oxidativo 8. Ellos
creen que intentar curar el Alzheimer eliminando las placas del cerebro es
fundamentalmente erróneo. Dicen que sería más eficaz buscar las causas
del stress oxidativo en busca de reducirlo.
Un grupo de investigadores en la Case Western Reserve University
cree que intentar curar el Alzheimer eliminando las placas del cerebro
es fundamentalmente erróneo.
Mientras tanto, en la Northwestern University Medical School, investigadores dirigidos por Abdelhak Belmadani descubrieron que las quimiocinas, además de enviar señales para regular a los leucocitos, controlan la
migración de las células progenitoras neurales a los sitios donde hay inflamación en el cerebro, incluyendo la generalizada inflamación causada por
el Alzheimer. Cuando la inflamación daña las células nerviosas, los astrocitos activan las quimiocinas, que se encargan de dirigir las células progenitoras neurales adultas al sitio de de la inflamación.
Los investigadores en Northwestern University escribieron en la revista
Journal of Neuroscience que este descubrimiento podría contribuir al desarrollo de drogas que faciliten la regeneración del cerebro estimulando la
migración de las células progenitoras neurales al sitio de lesión, en donde
se convertirían en neuronas 9. Esta ayudaría por ejemplo a la reconstrucción del hipocampo severamente dañado en la enfermedad de Alzheimer.
El Dolor Neuropático
Otro campo de investigación que implica la microglía, es el del dolor
Neuropático, una condición crónica, frecuente e insostenible en la que el
dolor persiste mucho tiempo después de que la lesión, la infección, o la
toxina han sido eliminadas (también discutido en la sección sobre el Dolor,
en la página 60).
El dolor Neuropático puede ser causado por una lesión de los nervios
«periféricos» (los que están fuera del cerebro y de la médula espinal).
55
La microglía regula el dolor
Después de una lesión de los nervios periféricos, la microglía presente en el asta posterior de la médula espinal es activada, esto hipersensibiliza las neuronas y provoca una
sensación de dolor, incluso en ausencia de un estímulo doloroso.
Según un grupo de investigadores dirigidos por Michael Salter en la University of Toronto, esta respuesta anormal al dolor ocurre cuando las células microgliales, que son las células inmunes que residen en el cerebro y en
la médula espinal, son activadas y liberan el factor neurotrófico derivado
del cerebro, que intensifica las señales de dolor de las neuronas.
Este proceso altera la supresión normal del dolor, hipersensibilizando a las
neuronas aún en ausencia de estímulos dolorosos. Los investigadores
publicaron sus resultados en la revista European Journal of Physiology 10.
Esta investigación sugiere que las señales emitidas por las células microgliales pueden ser el blanco de las terapias que buscan reducir el dolor crónico en el sistema nervioso periférico.
56
Por otra parte, investigadores en el Columbia University Medical Center,
establecieron una patente para drogas que bloquean una enzima llamada
proteína kinasa G (PKG), esto aliviaría el dolor crónico. Ellos publicaron en
la revista Neuroscience que la actividad de la PKG favorece la hiperexcitabilidad neuronal, provocando una persistente sensación de dolor 11.
Encontraron que la inhibición de la PKG detuvo el dolor, lo que hace de
esta enzima una blanco ideal para drogas terapéuticas.
En los cerebros jóvenes, hay una vigorosa reconexión de las fibras nerviosas en respuesta a una lesión. Aunque esta reconexión, llamada plasticidad, se vuelve más lenta con la edad, investigadores en la Harvard Medical School, mostraron que una proteína del sistema inmune conocida
como Pir-B (del Inglés paired-immunoglobulin-like-receptor-B) inhibe gradualmente la plasticidad con el fin de estabilizar las conexiones del cerebro. El equipo dirigido por Josh Syken, divulgó estas observaciones en la
revista Science 12.
Ellos encontraron que los ratones privados de Pir-B tienen una mayor capacidad de reconexión de sus fibras nerviosas durante toda su vida. Eso
sugiere que si se encuentra una manera de reducir el Pir-B, se podría favorecer el reestablecimiento de conexiones entre las neuronas dañadas por
una lesión de la médula espinal, un infarto cerebral, u otro traumatismo.
Trastornos neuroinmunitarios
Plasticidad
La Depresión Puede Causar Inflamación
Investigadores en la Emory University School of Medicine, en Atlanta,
encontraron que el sistema inmune de hombres depresivos con vidas
estresantes desde temprana edad, tiene respuestas inflamatorias excesivas en respuesta a lesiones. Esto puede tener graves consecuencias para la
salud en caso de una enfermedad inflamatoria.
Generalmente el estrés provoca un aumento de la producción de interleukina-6 (IL-6), lo que favorece la inflamación. Investigadores, dirigidos por
los Drs. Andrew H. Miller y Christine Heim, evaluaron a 28 hombres, la
mitad de ellos con un diagnóstico de depresión mayor y de estrés temprano. Los participantes tuvieron que realizar tareas fuertemente estresantes, tales como resolver problemas matemáticos o hacer un discurso en
público, mientras se tomaban muestras de sangre para medir la concentración de IL-6.
Los investigadores reportaron en la revista American Journal of Psychiatry,
que aunque la IL-6 aumentó en todos los participantes, los niveles fueron
dos veces más importantes en el grupo con depresión 13. Este estudio proporciona evidencia sobre el lazo que existe entre la depresión mayor, el
estrés temprano, y la salud.
57
Dolor
El Interruptor General para el Dolor Crónico
Ha Sido Identificado
60
Anticipar el Dolor es tan Malo como el Mismo Dolor
61
Controlar el Dolor a Partir del Control de Plagas
62
«Contagio Emocional» del Dolor
63
El Tipo de Placebo es Importante
64
59
E
l dolor es un problema mayor tanto para los médicos como para el
público. Según la asociación sin fines lucrativos Partners Against Pain,
cada año el dolor causa costos cercanos a 100 mil millones de dólares
por pérdidas en la productividad y por gastos en cuidados médicos. En
el 2006, la investigación sobre el dolor progresó en la comprensión de las
causas subyacentes al dolor agudo y crónico, y en las formas de aliviarlo.
Un estudio identificó un «interruptor general» en la aparición del dolor
neuropático, una forma crónica de dolor muy diferente al dolor agudo causado por una lesión. También se descubrió que anticipar el dolor puede ser
aún peor que experimentarlo. Investigadores interesados en el control de
las plagas descubrieron un bloqueador de enzima que podría tanto calmar
el dolor inflamatorio como disminuir el riesgo de ataques del corazón causado por drogas tales como el Rofecoxib (Vioxx). Científicos canadienses
encontraron que los ratones demuestran empatía y pueden ser sensibles al
dolor de otro ratón. Finalmente otros investigadores descubrieron que el
tipo de placebo y el contexto en el cual es administrado pueden mejorar su
efecto sobre la sensación de dolor.
El Interruptor General para el Dolor Crónico
Ha Sido Identificado
El dolor neuropático, causado por una lesión de los nervios «periféricos»,
es decir fuera del cerebro y de la médula espinal, es caracterizado por una
sensación crónica de pinchazo o de quemadura. Responde mal a los tratamientos con drogas opiáceas, que son los más fuertes analgésicos e incluyen drogas tales como la morfina, la codeína, y la oxicodona (marca comercial Oxycontin).
En la revista Neuron, un grupo de investigadores en la Harvard Medical
School publicaron haber encontrado un «interruptor general» para la aparición del dolor neuropático 1. Este interruptor, el gen Runx1, se expresa
solamente en un grupo de células nerviosas sensoriales llamadas las células nociceptivas, que están implicadas en la detección del dolor. Estas células convierten los estímulos dolorosos en señales nerviosas por medio de
canales iónicos, que son poros especiales en la membrana de las células
nerviosas.
60
Los investigadores, dirigidos por Qiufu Ma, expusieron ratones «knockout» (sin el gen Runx1) a estímulos térmicos, mecánicos, inflamatorios, y
Dolor
neuropáticos, y evaluaron su reacción al dolor midiendo el tiempo que
levantaban, o que se lamían, la pata que recibió el estímulo doloroso.
Los ratones sin el gen Runx1 respondieron al estímulo mecánico del dolor,
pero no mostraron ninguna reacción a los estímulos dolorosos térmicos,
neuropáticos, o inflamatorios. Estos ratones tienen anomalías en el desarrollo de los receptores del dolor, y los canales iónicos implicados en la
detección del dolor térmico y neuropático no existen.
Los investigadores sugirieron que estos resultados podían ser importantes
para el desarrollo de nuevos y más eficaces tratamientos contra el dolor
neuropático, probablemente desactivando la expresión del gen Runx1.
Anticipar el Dolor es tan Malo como el Mismo Dolor
Estar en espera de una inyección en la oficina del doctor, o de un procedimiento médico doloroso, insita a algunas personas a pensar, «¡Hagámoslo
ya. No me importa cuánto pueda dolerme!» Ahora los científicos saben
porqué: para algunos de nosotros, anticipar el dolor puede ser tan doloroso como experimentarlo.
Es posible escanear el cerebro para estudiar la biología del temor. Un
equipo de investigadores en la Emory University School of Medicine
observó que un tercio de los sujetos que participaron a un estudio en el
que recibían voluntariamente una descarga eléctrica, escogió recibir una
descarga más fuerte inmediatamente en vez de esperar una descarga más
suave. Los voluntarios a este experimento fueron colocados dentro de un
dispositivo de proyección de imagen por resonancia magnética y recibieron una serie de 96 descargas eléctricas en el pie de diferentes intensidades. La mayoría de los voluntarios decidieron recibir una descarga eléctrica
más fuerte si se reducía el tiempo de espera entre dos descargas.
Los resultados, reportados por Gregory Berns y sus colegas en la revista
Science, indican que una mayoría de los participantes al estudio sentían
temor durante la espera de una descarga 2. Los que no podían tolerar la
espera y elegían una descarga inmediata, pero más dolorosa, eran considerados los «temerosos extremos,» mientras que los «temerosos suaves»
toleraban la espera antes de recibir la descarga más suave.
Las imágenes obtenidas con resonancia magnética demostraron que una
región del cerebro, la «matriz de dolor», constituida por una red de zonas
61
cerebrales que responden a los estímulos nocivos, incluyendo el dolor, se
activaba incluso antes de que se administraran las descargas eléctricas. Sin
embargo las regiones del cerebro relacionadas con el miedo y la ansiedad
no se activaron antes de la sacudida; período que permite distinguir los
temerosos suaves de los extremos. Los resultados demuestran que cuanto
más le teme una persona a un acontecimiento, mayor es la atención que los
centros de detección del dolor del cerebro le prestan a la cantidad de
tiempo que lo separan del acontecimiento.
Cuanto más le teme una persona a un acontecimiento,
mayor es la atención que los centros de detección del dolor
del cerebro le prestan a la cantidad de tiempo que
lo separan del acontecimiento.
Aún no está claro cuál es la relación entre estas preferencias y la forma
como las personas manejan los acontecimientos que saben serán desagradables, como por ejemplo ir al médico para un examen doloroso. Sin
embargo en el futuro, los fundamentos neurobiológicos del temor podrán
aportar algunas pistas sobre la mejor manera de administrar el dolor.
Controlar el Dolor a Partir del Control de Plagas
Luego del retiro del mercado del popular analgésico Vioxx (Rofecoxib),
por razones de seguridad, investigadores en la University of California,
Davis, se tropezaron con una forma más segura de administrar este calmante de dolor a las personas que sufren de artritis o de otras enfermedades inflamatorias.
Los investigadores estaban en busca de algo totalmente diferente: encontrar un control biológico de plagas para regular el desarrollo de larvas de
insecto. Sin embargo, durante el estudio descubrieron una nueva enzima
humana que bloquea indirectamente la producción de las proteínas COX2,
las cuales están implicadas en el dolor y en la inflamación.
62
Usar una combinación de las dos terapias permite calmar el dolor inflamatorio y disminuir los efectos secundarios de las drogas. En ensayos con
roedores, los investigadores descubrieron que este novedoso bloqueador
enzimático era tan eficaz como pequeñas dosis de Rofecoxib y de otro
inhibidor de la COX2, el Celecoxib (Celebrex), pero sin alterar la química
de la sangre lo que generalmente causa complicaciones cardiovasculares
serias, incluyendo ataques del corazón –como se observó en un estudio
anterior y fue lo que condujo al retiro del mercado del Vioxx.– Este estudio
Dolor
fue publicado en la revista Proceedings of the National Academy
of Sciences 3.
Según los investigadores, una combinación de los dos tipos de bloqueadores de la COX2 reduce drásticamente las concentraciones necesarias
para tratar eficazmente la inflamación. Al parecer esta combinación modifica la química de la sangre de tal forma que se reduce la tendencia a la formación de coágulos de sangre, un factor que favorece los ataques del
corazón. Esta terapia combinada ayuda a resolver el dilema de utilizar o no
el poderoso inhibidor de Cox-2 Vioxx para tratar el dolor inflamatorio.
«Contagio Emocional» del Dolor
Investigaciones anteriores sobre el dolor mostraron que las experiencias
tempranas de vida y ciertos factores sociales pueden empeorar el dolor
crónico. Por ejemplo, un grupo de científicos alemanes encontraron que
los factores sociales pueden alterar el funcionamiento del cerebro de tal
forma que se agrava la sensación de dolor 4. Otro estudio demostró que si
se experimenta dolor tempranamente en la vida, se puede afectar la sensibilidad al dolor en la vida adulta 5. En un estudio, publicado en la revista
Science por Jeffrey Mogil y sus colegas, se demostró que la respuesta de
un ratón al dolor está intensificada por la presencia de otro ratón que siente
dolor, sugiriendo que la empatía juega un papel en la sensación de dolor 6.
Utilizando la prueba del ácido acético, que induce un dolor de estómago
moderado, investigadores en el McGill University’s Pain Genetics Laboratory, observaron que ratones que se conocen los unos a los otros, tienen
una subclase de empatía llamada «contagio emocional,» en la cual un ratón
reconoce y se adapta al estado emocional de otro ratón. Los investigadores encontraron que un ratón se vuelve más sensible al ácido acético si
observa a otro ratón que sufre a causa de un estímulo térmico doloroso.
Los ratones utilizan las feromonas (sustancias químicas que transmiten
mensajes entre los miembros de una misma especie) para interactuar unos
con otros. Los investigadores bloquearon la olfacción, la visión y la audición de los roedores y encontraron que los animales aún a sí sentían el
dolor de sus compañeros; esto sugiriere que existe una forma de comunicación diferente que afecta a la respuesta al dolor.
Dado que la interacción social desempeña un papel importante en el
comportamiento del dolor crónico, los resultados de McGill pueden ser
63
importantes en el estudio del dolor en los seres humanos. Estos descubrimientos hechos con ratones pueden ser utilizados para estudiar los mecanismos del cerebro humano implicados en el dolor, al igual que el papel
que desempeñan los factores sociales.
El Tipo de Placebo es Importante
Hace más de 50 años, un anestesiólogo de Harvard llamado Henry K. Beecher, fue el primero en describir la importancia de los placebos en medicina. El efecto placebo es un fenómeno mediante el cual los síntomas de un
paciente son mejorados por medio de un tratamiento ineficaz, pero que el
paciente espera o cree que funciona.
En dos estudios, publicados en las revistas British Medical Journal y Journal
of Neuroscience, un equipo de investigación dirigido por Ted Kaptchuk en
el Harvard Medical School’s Osher Institute, demostró que el efecto placebo puede ser modulado por el tipo de placebo, y por el contexto, en el
cual es administrado 7, 8.
El efecto placebo puede ser modulado por el tipo de placebo,
y por el contexto, en el cual es administrado.
En el primer estudio, el grupo de Kaptchuk fingió practicar acupuntura a
un grupo de 135 pacientes con un dolor severo en el brazo, mientras que
otro grupo de 135 participantes recibieron una píldora inerte. Así se podría
determinar qué placebo tiene un mayor efecto, sin embargo ni el uno ni el
otro mostraron ser más eficaz. En un estudio posterior, la mitad de cada
grupo siguió con el placebo original mientras que la otra mitad recibió un
tratamiento activo.
Los pacientes que recibieron la falsa acupuntura sintieron una mayor
reducción del dolor que los que tomaban las píldoras inertes. Kaptchuk
considera que estos resultados sugieren que el «ritual» del tratamiento
con un dispositivo como la falsa acupuntura tiene más efecto que un placebo a base de una píldora inerte; él y sus colegas continúan estudiando
esta posibilidad.
64
Los investigadores también utilizaron proyección de imagen por resonancia magnética para determinar que circuitos cerebrales son activados con
la falsa acupuntura. Estudios anteriores con esta técnica de neuroimagen
encontraron que un circuito compuesto por la corteza prefrontal, el cuerpo
estriado, y el tronco cerebral está implicado en el efecto placebo. En este
Dolor
estudio, los investigadores encontraron ciertas áreas específicas asociadas
al efecto placebo, una de ellas fue la corteza insular anterior, la cual está
implicada en las sensaciones corporales, incluyendo el dolor. Estos estudios proporcionan cada vez más evidencias que el efecto placebo está
basado en cambios en el funcionamiento del cerebro.
65
Trastornos psiquiátricos,
adictivos y de comportamiento
Esquizofrenia
68
Violencia y Agresión
70
Trastornos de Ansiedad
72
Depresión
72
Suicidio en Adolescentes
73
Adicción a la Cocaína
74
67
A
l igual que en el 2005, la investigación científica de la salud mental
durante el 2006 se centró en el papel que juegan los genes en los trastornos
mentales, y en la interacción de estos genes con los factores ambientales.
Sin embargo, el 2006 aportó nuevas esperanzas a las investigaciones clínicas y genéticas que buscan desarrollar tratamientos para estos trastornos.
La investigación sobre la esquizofrenia evaluó la eficacia clínica de nuevas
drogas antipsicóticas. Los estudios genéticos de la depresión se centraron
en la búsqueda de predictores de las consecuencias de los tratamientos
antidepresivos. Se buscó evidencia de si los tratamientos antidepresivos
favorecen el suicidio, y se evaluó cómo el tratamiento de las madres depresivas afecta los síntomas y el diagnóstico de depresión en sus hijos.
Esquizofrenia
Las drogas antipsicóticas fueron, durante mucho tiempo, el principal tratamiento para los pacientes con esquizofrenia. Desgraciadamente, muchas
drogas tradicionales tienen numerosos y desagradables efectos secundarios como consecuencia de la inhibición del neurotransmisor dopamina.
Por lo tanto muchos psiquiatras prescriben ahora antipsicóticos de
segunda generación, o «atípicos», que tienen una menor probabilidad de
bloquear la transmisión de la dopamina en las áreas del cerebro que no
están implicadas directamente con el trastorno. ¿Pero es esta nueva clase
de agentes terapéuticos más eficaz y mejor tolerada por los pacientes que
las terapias de primera generación?
Al parecer no, según un estudio realizado entre el 2005 y el 2006 por Jeffrey
Lieberman y sus colegas. Los resultados publicados en el 2005, no revelaron ninguna diferencia en cuanto a la eficacia de los antipsicóticos de primera y de segunda generación 1. En términos de tolerancia, la olanzapina,
una droga de segunda generación, mostró ser levemente menos interrumpida por los pacientes que otras drogas, aunque cause un desagradable
aumento de peso y tenga numerosos efectos secundarios metabólicos.
68
El grupo de Lieberman continuó con su trabajo en el 2006. Publicó dos artículos en la revista American Journal of Psychiatry en los que examinó más
en detalle los tratamientos antipsicóticos. Encontró que los pacientes
esquizofrénicos crónicos tenían una mayor probabilidad de seguir con el
tratamiento si tomaban olanzapina, o risperidona, en vez de otros antipsicóticos atípicos 2.
Pertinentemente, los investigadores evaluaron la eficacia de la clozapina,
un medicamento «último recurso» con fuertes efectos secundarios, en los
pacientes resistentes a los tratamientos con drogas antipsicóticas atípicas.
Ellos encontraron que estos pacientes responden mejor a la clozapina que
a un antipsicótico atípico de segunda generación 3.
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
Diferencias en las drogas antipsicóticas
El investigador Jeffrey Lieberman comparó la eficacia de los antipsicóticos de primera y de segunda generación y encontró que la nueva generación es en conjunto
menos eficaz.
En un estudio independiente del otro lado del Atlántico, Peter Jones y su
equipo de investigación en Cambridge, estudiaron igualmente la eficacia
de medicamentos antipsicóticos de segunda generación para tratar la
esquizofrenia crónica. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos, uno de los cuales recibía una droga antipsicótica de
primera generación y el otro, una de segunda generación. Durante un
año fueron evaluados por un médico que no sabía qué tratamiento
habían recibido.
Se midieron y se compararon los síntomas, los efectos nocivos, y la calidad
de la vida. El equipo de Jones esperaba encontrar que las drogas atípicas
eran más eficaces que sus precursores pero, de hecho, encontraron lo
opuesto. La calidad de vida y la respuesta al tratamiento fue mejor en los
pacientes que tomaron las drogas de primera generación 4.
69
Como se podría esperar, este descubrimiento, junto con la investigación de
Lieberman, causó una cierta consternación en los siquiatras. Estos resultados sugieren que los antipsicóticos atípicos deben ser utilizados sólo si los
pacientes son resistentes a los antipsicóticos de primera generación.
La investigación sobre las evasivas causas de la esquizofrenia
continúa centrándose en el papel de las neuronas dopaminérgicas.
La investigación sobre las evasivas causas de la esquizofrenia continúa
centrándose en el papel de las neuronas dopaminérgicas. Las primeras
investigaciones encontraron un exceso de transmisión de dopamina como
causa de los síntomas de trastornos del comportamiento. Pero Michael
O’Donovan, Michael Owen, y sus colaboradores evaluaron otro posible
precursor del trastorno, el funcionamiento anormal de ciertas células del
cerebro llamadas glía. Se basaron en anteriores evidencias post mortem y
de neuroimagen, que mostraban diferencias estructurales y volumétricas
de la materia blanca del cerebro (las conexiones) en pacientes con esquizofrenia. Las células gliales interactúan con las neuronas para producir la
mielina, una capa de grasa aisladora que facilita la transmisión de señales
eléctricas de una célula del cerebro a otra.
Los resultados del estudio, publicados en la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences, indican que una variación en un gene
llamado OLIG2, que regula la formación de la mielina, favorece la aparición
de la esquizofrenia. Esto sugiere que más investigación de los genes que
gobiernan la producción de mielina por la glía, podría mejorar nuestra
comprensión de los complejos procesos implicados en la esquizofrenia 5.
Violencia y Agresión
Durante cientos de años, los investigadores científicos han intentado descifrar las causas subyacentes de la violencia y de la agresión en los seres
humanos. Aunque el aspecto socio-ambiental ha sido profundamente
explorado, los componentes genéticos han sido más difíciles y polémicos
de estudiar.
70
Hasta la fecha, la más clara asociación entre un gen y un comportamiento
violento viene de la monoamina oxidasa A (MAOA), una enzima directamente implicada en la desactivación metabólica del neurotransmisor serotonina. En un artículo publicado en la revista Proceedings of the National
Academy of Sciences, Andreas Meyer-Lindenberg y sus colegas divulgaron los resultados de un estudio en el que utilizaron dos técnicas para
Cuando tenían que diferenciar caras enojadas de caras temerosas, las personas con una reducción en la expresión de MAOA, mostraron no sólo
tener una reducción del volumen de la materia gris en el giro cingulado, en
la amígdala y en la corteza cingular anterior, si no también un aumentó de
la activación de la amígdala y de las regiones límbicas –áreas implicadas en
el tratamiento de las emociones.–
El estudio también reveló un componente sexual: los participantes masculinos mostraron un incremento de la actividad de la amígdala y del hipocampo, en comparación con las mujeres, durante una tarea de memoria
emocional. Los investigadores observaron que aunque múltiples factores
contribuyen al comportamiento violento, estos resultados sugieren una
posible predisposición biológica para la violencia impulsiva, especialmente
en los varones con esta particular variación genética 6.
Un gen relacionado a la violencia
Los datos de grupo obtenidos a partir de dos tipos de exámenes con resonancia magnética
muestran que en las personas con una variación del gen relacionado con la agresión, el
volumen y la actividad de una región llamada la corteza cingular anterior (en gris oscuro),
están reducidos. Esta región ayuda al control de las respuestas emocionales y agresivas.
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
determinar el papel de la MAOA: la morfometría basada en vóxeles, un
método neuroanatómico computarizado que mide las diferencias de concentraciones del tejido cerebral, y la resonancia magnética funcional.
Encontraron que las personas sin antecedentes de un trastorno psiquiátrico violento, pero con una variación del gen que disminuye la expresión
de la enzima MAOA, tenían significativas diferencias estructurales y funcionales del cerebro en comparación a las personas con una expresión más
elevada de MAOA.
71
Trastornos de Ansiedad
Los genes también fueron el centro de interés de la investigación sobre los
trastornos de ansiedad en el 2006. Usando modelos de ratón, el grupo de
Carrolee Barlow en el Salk Institute, identificó 17 genes cuya expresión
está asociada a síntomas típicos del trastorno de ansiedad. Su artículo,
publicado en la revista Nature, también detalla dos genes implicados en el
estrés oxidativo, es decir un aumento de la producción de oxidantes que
provoca la degeneración de las neuronas, y que se considera podrían ser
una posible causa de los trastornos de ansiedad. El equipo de Barlow
inoculó estos genes en las células por medio de virus, y encontró que
cuando estos genes eran sobre-expresados, el comportamiento de ansiedad aumentaba 7.
En forma similar, un grupo dirigido por David Goldman examinó los genes
relacionados con un trastorno de ansiedad específico: el trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, por obsessive compulsive disorder en Inglés). Su
grupo encontró que el HTT, un gen transportador de serotonina, está
implicado en el OCD. En su artículo publicado en la revista American Journal of Human Genetics, ellos explican haber encontrado que el HTTLPR,
que se pensaba tenía solamente dos variantes genéticas, realmente tiene
tres. Varios métodos para determinar el genotipo revelaron una variación
hasta ahora desconocida de este gen, que podría aportar una mejor comprensión de la neurobiología del OCD 8. Las bases para estas alteraciones
del comportamiento han sido difíciles de discernir. Quizás estos novedosos estudios genéticos proporcionarán una comprensión más definitiva.
Depresión
Aún sigue siendo benéfico el uso de la estimulación profunda del cerebro
para el tratamiento de los pacientes con una depresión resistente a los tratamientos convencionales. Estudios realizados por Helen Mayberg y sus
colegas en la Emory University, permiten determinar si este tratamiento es
eficaz en una gama más amplia de pacientes 9.
72
Otros estudios se enfocaron en los factores genéticos que pueden influenciar la respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales. Investigadores dirigidos por Francis McMahon examinaron la base genética de
las diversas respuestas a los tratamientos antidepresivos. Estudiaron el
DNA de 1.953 pacientes con un importante trastorno de depresión y todos
tratados con citalopram, un antidepresivo común. Encontraron que existe
una relación entre una respuesta correcta al tratamiento y la variante A
Además, se encontró que esta variación A ocurre seis veces más en
pacientes blancos que en pacientes afroamericanos, quienes justamente
tienen una respuesta menor al tratamiento con citalopram. Estos resultados son convincentes para demostrar el papel de este gen en la eficacia del
antidepresivo, y pueden explicar las diferencias raciales en la respuesta a
los tratamientos con antidepresivos.
Cuando las madres fueron tratadas exitosamente con medicamentos
para la depresión durante tres meses, sus hijos mostraron una reducción
del diagnóstico y de los síntomas de la depresión.
Por otra parte, Myrna Weissman y sus colegas ilustraron un fenómeno
interesante observable en la depresión en niños. Hace mucho tiempo que
se sabe que los niños con padres depresivos tienen un alto riesgo de desarrollar un trastorno depresivo. El grupo de Weissman publicó en la revista
Journal of the American Medical Association, que cuando las madres fueron tratadas exitosamente con medicamentos para la depresión durante
tres meses, sus hijos mostraron una reducción del diagnóstico y de los síntomas de depresión.
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
del gen responsable de la recepción de serotonina, el HTR2A. Los resultados de este estudio fueron publicados en la revista American Journal of
Human Genetics 10.
En cambio, en los hijos de madres que permanecieron deprimidas, el
índice de síntomas aumentó. Esto sugiere que las características ambientales pueden afectar la psicopatología de los niños con un alto riesgo de
contraer esta enfermedad 11.
Suicidio en Adolescentes
Investigadores dirigidos por Mark Olfson analizaron otra faceta de los tratamientos antidepresivos: su relación con los intentos de y las muertes por suicidio, en adultos y en niños. Los resultados de su estudio, publicado en la revista
Archives of General Psychiatry, revelaron que aunque los tratamientos antidepresivos no están asociados a los intentos de o a las muertes por suicidio
en adultos, sí lo están en niños y en adolescentes. Este descubrimiento sugiere
como mínimo que los tratamientos con drogas antidepresivas en pacientes
jóvenes deben ser seguidos de cerca por los médicos y por los padres 12.
La neurobiología de la depresión causada por el estrés siempre fue el centro de atención del grupo de investigación de Eric Nestler. En un estudio
73
publicado en la revista Nature Neuroscience, un grupo de ratones fue
estresado por medio de un fracaso social, lo que es un frecuente precursor
a un trastorno depresivo, y luego recibió el antidepresivo imipramina. El
grupo de Nestler encontró que este estrés provocó una disminución de
una proteína llamada factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF,
por brain-derived neurotropic factor en Inglés) en el hipocampo, y modificó unas proteínas específicas implicadas en la transcripción genética,
llamadas metilación de histonas.
El agente antidepresivo invirtió este efecto, al igual que un suministro de
BDNF. Estos resultados sugieren que la metilación de histonas, y los procesos neurobiológicos asociados, proporcionan nuevas perspectivas terapéuticas para el tratamiento de la depresión 13.
Mientras tanto, Michel Lazdunski y sus colaboradores, revelaron otro
campo de interés para el futuro desarrollo de antidepresivos. En la
revista Nature, el grupo de Lazdunski informó que un canal de potasio
secundario y regulado por la serotonina, el TREK-1, está implicado en
la resistencia de los ratones a la depresión. Los que no tenían el canal
TREK-1 mostraron una resistencia a la depresión causada por estrés. Esto
sugiere que este canal puede ser un blanco para nuevas drogas contra
la depresión 14.
Adicción a la Cocaína
¿Puede ser un aumento de la liberación de dopamina la causa de la adicción a las drogas? Investigadores dirigidos por Nora Volkow buscaron
saber si las señales relacionadas con el consumo de drogas pueden provocar respuestas condicionadas persistentes en antiguos adictos; encontraron que la respuesta es positiva.
Estudios anteriores de neuroimagen encontraron que estas respuestas
están relacionadas con la activación de estructuras límbicas específicas.
Usando la tomografía por emisión de positrones, el grupo de Volkow
demostró que hay una liberación condicionada de dopamina en el estriato
dorsal de los antiguos adictos a la cocaína, cuando estos visualizaban un
vídeo relacionado con el consumo de cocaína.
74
Estos resultados, publicados en la revista Journal of Neuoscience, sugieren
que las terapias diseñadas para limitar la liberación de dopamina pueden
contribuir al tratamiento de la adicción 15.
Mu-Ming Poo y sus colegas examinaron las neuronas dopaminérgicas en
el VTA de ratas después de una abstinencia a la cocaína, publicaron sus
resultados en la revista Nature Neuroscience. Encontraron un aumento del
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por brain-derived growth
factor en Inglés) en las células de esa área. Durante la abstinencia, las neuronas dopaminérgicas en el VTA son preparadas por el incremento en la
expresión de BDNF, activando una cadena de acontecimientos que pueden inducir un deseo cuando una persona es expuesta a los recuerdos de
su consumo de drogas 16.
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
Finalmente, los estudios de neuroimagen funcional han demostrado que
varias regiones del cerebro, incluyendo la corteza prefrontal y la amígdala,
se activan en presencia de señales relacionadas con el consumo de drogas.
Estas regiones están conectadas a otra región del cerebro, el área ventral
tegmental (VTA, por ventral tegmental area en Inglés). Los cambios sinápticos que ocurren en la VTA pueden mejorar la comprensión de los investigadores sobre las causas neurobiológicas de la adicción a las drogas, de la
abstinencia, y de la recaída.
75
Trastornos sensoriales
y funcionales
Oído: Regeneración de las Células Ciliadas
en Mamíferos
78
Porqué las Caras nos Son Familiares
79
Detección de Feromonas
80
El Circuito del Sueño REM
81
Ritmos Circadianos y Alimentación
81
Se ha Identificado el Receptor del Sabor Amargo
83
Células Madre y Visión
84
77
L
os progresos tecnológicos han permitido que los científicos puedan
observar, como nunca lo habían hecho, el funcionamiento interno del
cerebro, mejorando así nuestra comprensión de la compleja relación que
existe entre el cerebro, los sentidos, y la función del cuerpo. Este amplio
campo de investigación se extiende de estudios que exploran la mecánica
del sueño con movimientos oculares rápidos por medio de herramientas
genómicas, a estudios de la influencia de los ritmos circadianos en la alimentación, pasando por estudios sobre la identificación de la región del
cerebro especializada en el reconocimiento de las caras. Otros estudios
efectuados en el 2006 realizaron descubrimientos sobre el oído, el olor, el
gusto, y la visión, resolviendo en parte viejas interrogativas pero también
planteando otras nuevas.
Oído: Regeneración de las Células Ciliadas en Mamíferos
La sordera neurosensorial, actualmente irreversible, es el tipo más común
de sordera en los Estados Unidos. Es causada por un daño de las células
ciliadas del oído interno, generalmente por envejecimiento, por exposición a sonidos muy fuertes, y por los efectos secundarios de ciertos medicamentos. En el 2006, los científicos interesados en el desarrollo de nuevas
terapias para diversas formas de sorderas, se vieron estimulados por un
trabajo de investigación que sugiere que las células ciliadas, vitales a la
audición, pueden regenerarse.
Este trabajo promete el desarrollo de nuevas terapias
para curar la sordera en los humanos.
Aunque las células sensoriales del oído interno, o cóclea, de los pájaros y
de otros vertebrados inferiores son capaces de regenerarse despues de un
daño, las células de la cóclea de los mamíferos, incluyendo a los humanos,
no pueden hacerlo. Las células ciliadas han sido, durante mucho tiempo,
un centro de atención de la investigación interesada en el desarrollo de
nuevos tratamientos para la sordera neurosensorial. En un estudio publicado en Nature, Neil Segil, Andy Groves, y sus colegas en el House Ear Institute en Los Ángeles descubrieron que un gen llamado p27Kip1, inhibe la
división celular en el oído interno 1.
78
Por medio de cultivos de células sensoriales de ratón, los investigadores
encontraron que este gen se desactiva en los ratones recién nacidos, permitiendo así que las células de sostén proliferen y se diferencien en células
ciliadas. Sin embargo, en cultivos de células provenientes de ratones viejos
Trastornos sensoriales y funcionales
Oído, cilios
En la imagen, obtenida con
un potente microscopio electrónico de barrido, se pueden observar paquetes de
cilios sobre la superficie de
una célula ciliada. Los investigadores han descubierto
que al desactivar un gen, las
células ciliadas se regeneran. Esto podría ayudar a
restaurar la audición.
de dos semanas, este gen, el p27, estaba activo, deteniendo así la división
celular. No obstante, células provenientes de ratones viejos de dos semanas pero genéticamente modificados para carecer del gen p27, eran capaces de diferenciarse en células ciliadas. Esto sugiere que si se silencia este
gen, se podría estimular el crecimiento de las células ciliadas del oído
interno para restablecer la audición.
Aunque esto ha sido demostrado únicamente en cultivos de células de
ratón, este trabajo promete el desarrollo de nuevas terapias para curar la
sordera en los humanos.
Porqué las Caras nos Son Familiares
Un estudio publicado en la revista Science aporta nuevos elementos al
largo debate, en la comunidad neurocientífica, sobre si el cerebro está
dividido en áreas especializadas para realizar tareas específicas, o no 2.
En este estudio, científicos en la Harvard Medical School y en la University
of Bremen en Alemania, identificaron una región de la corteza visual en
la cual casi todas las neuronas están especializadas en una sola tarea: la
percepción de las caras.
Usando imágenes obtenidas por resonancia magnética funcional, el
equipo dirigido por Margaret Livingstone, identificó tres áreas de la corteza de los monos macacos importantes en el reconocimiento de las caras.
Durante el experimento, los monos vieron 96 imágenes representando,
caras, cuerpos, frutas, objetos, manos, y patrones de líneas entremezcladas. Los científicos realizaron registros de la actividad neuronal de células
79
individuales en la más grande de estas tres regiones del cerebro. Encontraron que casi todas las neuronas (97%) que responden a estímulos visuales responden 50 veces más a las caras que a los otros estímulos visuales.
De hecho, las únicas imágenes que también provocaban una respuesta en
estas neuronas eran las que contenían objetos redondos similares a la
forma de las caras.
Los humanos podrían tener células especializadas únicamente
en el reconocimiento facial.
Las semejanzas fisiológicas que hay entre el cerebro del macaco y el cerebro humano sugieren que los humanos podrían tener células especializadas únicamente en el reconocimiento facial. El uso de neuroimagen para
analizar el proceso implicado en la detección de las caras podría conducir a
nuevos métodos para la detección de mentiras (véase también la sección
Neuroética, página 42).
Detección de Feromonas
El sistema cerebral de muchos animales permite la detección de feromonas, que son señales químicas que ayudan a los animales a atraer parejas.
Sin embargo, el cerebro humano parece carecer de esta capacidad, lo que
es un misterio científico dado que resultados recientes sugieren que los
seres humanos son sensibles a las feromonas. Una posibilidad es que el
epitelio olfativo, que contiene neuronas que responden a olores ordinarios, también detectaría las feromonas.
Científicos en el Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle
exploraron, en ratones, el posible papel del epitelio en la detección de las
feromonas. En un estudio, publicado en la revista Nature, Stephen Liberles
y Linda Buck identificaron un grupo de receptores olfativos en la nariz del
ratón llamados los receptores sensibles a las aminas, o TAARs (por trace
amine-associated receptor en Inglés) 3.
Estos receptores son diferentes de los que detectan olores, y estudios anteriores sugieren que algunos son activados por compuestos en la orina de los
ratones cargada de feromonas. En su estudio, Liberles y Buck encontraron
que uno de los compuestos reconocido por los TAARs, la isoamilamina,
actuaría como una feromona que acelera la pubertad en los ratones hembras.
80
Esto, al lado de otros resultados, sugiere que los TAARs podrían ser un
método alterno de detectar las feromonas. Ya que los genes que codifican
El Circuito del Sueño REM
Hace más de 50 años, los científicos descubrieron el sueño con movimientos
oculares rápidos (REM, por rapid eye movement en Inglés), el cual esta asociado con los sueños. Pero la forma cómo el cerebro pasa del sueño REM al
sueño no-REM sigue siendo desconocida. Investigadores de la Harvard
Medical School presentaron, en el 2006, resultados que sugieren un nuevo
modelo para explicar cómo el cerebro controla el interruptor para entrar y
salir del sueño REM. En el estudio, realizado por Clifford Saper y sus colegas,
y publicado en la revista Nature, también se examinó cómo las fases de sueño
y la pérdida de tonicidad muscular son activadas durante el sueño REM 4.
Trastornos sensoriales y funcionales
los TAARs también se encuentran en peces y en humanos, es posible que
los humanos utilizan estos receptores para detectar las feromonas.
Los modelos anteriores acentuaban las interacciones entre las neuronas
colinérgicas, que son activas durante sueño REM, y las neuronas monoaminérgicas, que son silenciosas durante esa fase de sueño. Los científicos
llaman ese tipo de modelo: el interruptor «cambiante» (del Inglés flip-flop).
Sin embargo, el equipo de Harvard encontró que desactivar estos dos
tipos de neuronas tenía poco efecto en el sueño REM.
En cambio, encontraron que una interacción recíproca entre los dos tipos
de neuronas induce la liberación de un mensajero químico llamado ácido
gamma-aminobutírico, que se propaga por todo el cerebro, se une a las
neuronas, y reduce su actividad.
Problemas en la regulación de esta delicada interacción podría explicar un
gran número de misteriosos trastornos del sueño, tales como el sueño
REM sin atonía, en el cual los pacientes exteriorizan sus sueños, o las alucinaciones hipnagógicas, en las cuales los pacientes tienen alucinaciones de
sus sueños cuando están despiertos.
El desarrollo de drogas que inducen el sueño generalmente no toma en
consideración las diferentes fases del sueño. Comprender la regulación de
estas fases mejoraría los tratamientos para los trastornos del sueño.
Ritmos Circadianos y Alimentación
Hace mucho tiempo que los científicos saben que cuando los animales
reciben alimentos solamente durante sus ciclos de sueño, modificarán
sus patrones de sueño y sus funciones biológicas para estar despiertos y
81
Vigilia,
Liberación de alimentación
corticoesteroides
Corteza
Hipotálamo
Orexina
MCH
CRH
0,4 mm lateral linea media
PVH
Sueño
LHA
GABA
VLPO
dSPZ
Termoregulación
Glutamato
THR
MPO
vSPZ
DMH
VMH
SCN
ARC
Señales de alimentación
Leptina
Grelina
Comer y dormir para sobrevivir
El núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) coordina entre otros las fases de sueño y
de vigilia, la alimentación, y la temperatura del cuerpo. La investigación ha demostrado
que esta región puede reprogramar el reloj del cerebro, localizado en el núcleo supraquiasmático (SCN por suprachiasmatic nucleus en Inglés), según la hora de disponibilidad del alimento.
activos cuando el alimento es administrado. Dos estudios independientes,
publicados en el 2006 por grupos en la Harvard Medical School y en el
University of Texas Southwestern Medical Center, explican cómo los animales realizan esta adaptación.
Los científicos descubrieron que el DMH puede
cambiarle la hora al reloj biológico del cerebro para
aprovechar la disponibilidad del alimento.
82
El grupo, dirigido por Saper en Harvard, se centró en una región del cerebro llamada el núcleo dorsomedial del hipotálamo, o DMH, que comunica
con las áreas del cerebro responsables entre otros de la alimentación, del
consumo de energía, de la regulación del sueño y la vigilia, y de la temperatura del cuerpo. Los científicos, publicaron en la revista Nature Neuroscience, haber descubierto que el DMH puede cambiarle la hora al reloj
biológico del cerebro para aprovechar la disponibilidad del alimento 5.
Los resultados de estos estudios abren nuevos campos para la investigación futura sobre los ritmos circadianos y la alimentación, lo que algún
día podría ayudar al tratamiento de la obesidad.
Se ha Identificado el Receptor del Sabor Amargo
Los seres humanos saborean los alimentos con ayuda de las papilas gustativas de la lengua. Estas detectan cinco sabores específicos: amargo,
dulce, salado, amargo, y umami (el sabor del glutamato monosódico). Los
científicos han identificado receptores que detectan tres de éstos sabores:
amargo, dulce, y umami.
Trastornos sensoriales y funcionales
El segundo estudio, publicado por Masashi Yanagisawa y sus colegas en la
revista Proceedings of the National Academy of Sciences, demuestra que
las neuronas del DMH poseen un reloj no funcional que, en condiciones
de restricción de alimento, se sincroniza con el momento en el que el alimento está disponible, forzando el DMH a establecer sus propios ritmos
circadianos lo que desemboca en una reprogramación del reloj biológico
del cerebro 6.
En el 2006, dos grupos de investigación independientes identificaron una
proteína que permitiría que los humanos, y algunos animales, detecten los
sabores amargos, incluyendo los sabores que señalan cuando un alimento
está estropeado o es inmaduro. En los dos estudios, publicados en la
revista Nature y en la revista Proceedings of the National Academy of
Sciences, se identificó una proteína llamada PKD2L1. Está presente en
algunas papilas gustativas pero está ausente en las que reconocen los
sabores dulce, amargo, y umami 7, 8.
Un grupo dirigido por Charles Zuker en la University of California, San
Diego, y que publicó su trabajo en la revista Nature, modificó genéticamente a ratones para que no expresen la PKD2L1. Los animales respondieron a diversos sabores, pero cuando estaban en contacto con ácido
cítrico, vinagre, u otros sabores amargos, no reaccionaban.
Mientras tanto, un equipo dirigido por el científico Hiroaki Matsunami en
la Duke University propuso, en un artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, que estos resultados podrían
contribuir a una mejor comprensión sobre cómo el cerebro procesa la
información sensorial, y que algún día esto podría ser utilizado por la
industria para alterar el sabor de los alimentos.
83
Células Madre y Visión
Los progresos de la investigación de la visión, sugieren que las células
madre embrionarias pueden ser utilizadas como tratamiento para la degeneración macular del ojo que ocurre con la edad. Esta enfermedad, que es
la principal causa de ceguera en las personas mayores de 65, está causada
por una deterioración de la retina y de la mácula, situada en el centro de la
retina y que permite la muy visión central detallada.
Los científicos examinaron la visión de ratas y encontraron
que las que recibieron las células madre modificadas conservaron
la mayoría de su visión, mientras que las que no recibieron
tratamiento eran casi ciegas.
Las células del epitelio pigmentario de la retina, que forman la primera capa
de la retina, se deterioran en algunas formas de degeneración macular. En
un estudio, publicado en la revista Cloning and Stem Cells, un grupo de
investigación dirigido por Raymond Lund en la Oregon Health and Science
University, transformó células madre embrionarias en células de epitelio
pigmentario de la retina, y luego las inyectó en los ojos de ratas con enfermedades oculares 9. Despues de seis semanas, los científicos examinaron
la visión de ratas y encontraron que las que recibieron las células madre
modificadas conservaron la mayoría de su visión, mientras que las que no
recibieron tratamiento eran casi ciegas.
En un estudio similar, investigadores dirigidos por Robin Ali en la University College London transplantaron las células receptoras de la retina, los
fotorreceptores 10. Estos dos estudios incitan a utilizar las células madres, y
otras células primitivas, en el tratamiento de la degeneración macular.
Aunque los resultados son prometedores, los científicos advierten de que
la enfermedad ocular de la rata no es igual a la degeneración macular en
humanos, y que son necesarios más estudios para determinar si las células
madre pueden ser utilizadas para tratar la enfermedad humana.
84
Células madre
y neurogénesis
Neurogénesis en la Corteza Cerebral
85
Una Respuesta Natural a las Lesiones
88
Neurogénesis y Epilepsia
90
Los Antidepresivos Mejoran la Neurogénesis
90
Proteínas Malignas y Desarrollo de las
Células Cerebrales
91
Las Células de Sostén se Vuelven Cancerígenas
92
La Proteína Notch Activa las Células Madre
93
85
S
e sabe que el nacimiento de las neuronas, proceso llamado neurogénesis, continúa durante toda la vida en algunas regiones del cerebro. La
investigación ha demostrado que este proceso de auto-reparación del
cerebro puede ser utilizado para fines terapéuticos. Una neurogénesis
anormal puede contribuir a ciertos trastornos pero también puede proporcionar nuevas posibilidades terapéuticas. Además el uso de las inmaduras
y versátiles células conocidas como células madre, continúa aportando
esperanzas para futuros tratamientos. Los investigadores progresaron en
el 2006 y lograron desenredar el procedimiento por el cual las células
madre se convierten en neuronas. ¿Pero pueden las células madre encargarse de trabajos específicos en el cerebro?
Neurogénesis en la Corteza Cerebral
Se sabe desde 1998, que la neurogénesis ocurre en el hipocampo del cerebro del humano adulto. Sin embargo no está claro si nuevas neuronas son
producidas en otras regiones, y si la notable adaptabilidad del cerebro, o
plasticidad, resulta de una remodelación de las células ya existentes, o de
la producción de nuevas células.
Un innovador método para datar las células del cerebro consiste en utilizar
el radiocarbono (C14). Este compuesto fue liberado en cantidades masivas
en los años 50 por los ensayos nucleares bajo tierra; su progresiva disminución puede ser medida. Es absorbido de la atmósfera a la tierra por los
organismos vivientes y se fija al DNA de las plantas, de los animales, y de
los humanos. En el 2005, un equipo dirigido por Jonas Frisen en el Karolinska Institute, en Estocolmo, utilizó la datación con C14 para demostrar
que los niveles de C14 en la corteza cerebral de los humanos adultos,
corresponden a los niveles en la atmósfera a la hora del nacimiento –permitiendo así determinar si nuevas neuronas son producidas en la corteza
cerebral más tarde en la vida.–
86
Frisen y sus colegas colaboraron con otros laboratorios para un realizar un
extenso estudio, publicando sus resultados en la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences 1. Los investigadores trabajaron con el tejido
cerebral obtenido de las autopsias de siete individuos nacidos entre 1933 y
1973, y midieron el C14 de neuronas en todos los lóbulos de la corteza cerebral. Encontraron que los niveles de C14 correspondían a los de la hora del
nacimiento de cada individuo, aportando así una fuerte evidencia que la neurogénesis en la corteza ocurre únicamente durante el desarrollo del cerebro.
Las neuronas corticales son algunas de las primeras células
en ser producidas durante la formación del embrión humano.
La corteza cerebral es la sede de las funciones mentales «superiores» tales
como la razón y el análisis. Se considera que esta parte del cerebro es la
que distingue a los humanos de las otras especies de animales. Un estudio
publicado en la revista Nature Neuroscience demostró que las neuronas
corticales son de las primeras células en ser producidas durante la formación del embrión humano.
Células madre y neurogénesis
Ellos argumentaron que aunque la neurogénesis en el hipocampo puede
ser importante para algunos tipos de memoria, las funciones cognitivas
tales como el aprendizaje y el análisis, son realizadas por células corticales
presentes desde el nacimiento. En tal caso la estabilidad de la corteza cerebral prima sobre la plasticidad.
Investigadores dirigidos por Colin Blakemore en la University of Oxford y
por Pasko Rakic en la Yale University, identificaron una población de neuronas que emerge durante las primeras semanas del embarazo. Estas células tempranas aparecen en una región que se convertirá más adelante en la
corteza cerebral. Surgen anteriormente a otras neuronas que son producidas en regiones más profundas del cerebro y que luego migrarán a la
corteza cerebral.
Estas células tempranas también producen diferentes proteínas marcadoras, lo que sugiere que son una población única de células. Este descubrimiento proporciona una evidencia de que las primeras células del particular cerebro «humano», están presentes en una fase muy temprana del
desarrollo embrionario; esto es importante para comprender el desarrollo
del cerebro normal y para comprender muchos trastornos cognitivos 2. Por
ejemplo, recientes hallazgos sugieren que existen anomalías en el desarrollo cortical en el autismo (véase Trastornos que Aparecen en la Infancia,
página 18).
El uso terapéutico de las células madre depende de la capacidad que estas
tienen de convertirse en las células específicas que se necesitan para
corregir una enfermedad. Según un artículo publicado en la revista Nature
Neuroscience, esta plasticidad, o «pluripotencia,» tiene límites 3.
Investigadores dirigidos por Sally Temple en el Albany Medical College en
Nueva York, encontraron que el ritmo que sigue el desarrollo cortical está
87
codificado dentro de las células madre que se convertirán después en neuronas –y no por factores en el medioambiente que rodea a las neuronas.–
Durante el desarrollo, la corteza se organiza en capas que son producidas
en un orden muy preciso.
Los investigadores encontraron que cuando las células neurales progenitoras provenientes de ratones son cultivadas por separado, estas se convierten en neuronas con la misma secuencia en que lo hubieran hecho en
el cerebro embrionario. En cada una de las etapas las células pierden una
parte de su plasticidad. Silenciando un gen llamado Foxg1, necesario para
el desarrollo cortical, los investigadores fueron capaces de neutralizar el
ritmo que dirige el desarrollo de las neuronas a mitades de la gestación;
pero no modificaron las que aparecen a finales de la gestación.
Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para las terapias
basadas en células madre, ya que sugiere que la secuencia de desarrollo
está programada desde el principio y que las células pueden ser desviadas
de su «destino» solamente durante un estrecho periodo de tiempo.
Una Respuesta Natural a las Lesiones
Muchos estudios en animales han demostrado que el cerebro adulto responde a las lesiones, o a las «agresiones», con un aumento de la neurogénesis –una capacidad que podría ser utilizada para tratar lesiones provocadas por traumas o por infartos. En una publicación en la revista Journal of
Neuroscience, T. Yamashita y sus colegas encontraron que, después de un
infarto cerebral, un grupo de células madre que generalmente se diferencia en células olfativas engendró nuevas neuronas en el estriado donde
ocurrió la lesión 4.
Estas nuevas neuronas fueron capaces de establecer conexiones con las
células estriatales vecinas. Este descubrimiento tiene implicaciones en el
desarrollo de tratamientos para los infartos cerebrales y para otros trastornos neurológicos.
88
Para determinar el papel de la neurogénesis en la recuperación en humanos tras un infarto cerebral, el grupo de investigación de David Greenberg
en el Buck Institute for Age Research, evaluó la presencia de nuevas neuronas en biopsias de cerebro realizadas después de lesiones causadas por
infartos cerebrales. Según el artículo publicado en la revista Proceedings
of the National Academy of Sciences, las regiones vecinas al sitio de lesión
Células madre y neurogénesis
Neurogénesis y lesión de la médula espinal
Un equipo dirigido por Fred Gage, arriba, y Michael Tuszynski, ambos en el Salk Institute, encontro que aparecen nuevas neuronas naturalmente después de una lesión de
la médula espinal. Este proceso puede inspirar el desarrollo de nuevas terapias.
revelaron tener marcadores moleculares propios a las neuronas recién
nacidas –especialmente cerca de los vasos sanguíneos, estos producen
factores del crecimiento que favorecen la división celular y el crecimiento
de las neuronas durante la neurogénesis 5.– Este descubrimiento sugiere
que el proceso de neurogénesis ocurre despues de una lesión y que podría
ser estimulado con drogas con fines terapéuticos.
La neurogénesis también puede ser una respuesta natural
a una lesión de la médula espinal, y podría ser utilizada con
fines terapéuticos.
La neurogénesis también puede ser una respuesta natural a una lesión de
la médula espinal, y podría ser utilizada a fines terapéuticos. En la revista
Journal of Neuroscience, Michael Tuszynski, Fred Gage, y sus colegas en el
Salk Institute, publicaron que los macacos adultos con una lesión experimental de la médula espinal mostraron un incremento de 80 veces en el
número de células recién divididas 6. Siete meses después de lesión,
muchas de estas células se convirtieron en células de sostén; algunas produjeron mielina que es el aislamiento graso que recubre a los axones y que
es vital para las neuronas. Este trabajo pone en evidencia que algún tipo de
89
neurogénesis ocurre con el fin de reparar las lesiones de la médula espinal,
y que podría ser estimulado con fines terapéuticos.
Neurogénesis y Epilepsia
Algunos estudios en animales demuestran que los ataques epilépticos
favorecen la neurogénesis. Sin embargo, un estudio publicado en una edición especial de la revista Hippocampus, demuestra que las nuevas células
no se convierten en neuronas sino en glía (células que realizan funciones
de «sostén», tales como producir la mielina) 7. El grupo de Jack Parent en el
University of Michigan Medical Center, encontró que en un grupo de
ratas, con crisis de epilepsia inducidas químicamente, las células cerebrales aumentaron en número. Esto fue demostrado mediante el análisis,
durante dos semanas, de un químico que se fija a las células durante la
división celular.
Este estudio plantea una pregunta importante:
¿Por qué el cerebro produce diferentes tipos de células
en respuesta a diferentes lesiones?
Dado que las células se convirtieron en glía, a diferencia de las nuevas neuronas que emergen después de una lesión provocada por un infarto cerebral, este estudio plantea una pregunta importante: ¿Por qué el cerebro produce diferentes tipos de células en respuesta a diferentes lesiones? Se
requiere más investigación para comprender el proceso de reparación por
neurogénesis y para lograr desarrollar nuevos tratamientos para la epilepsia.
Otro grupo, dirigido por Parent, encontró que la neurogénesis que aparece después de una crisis epiléptica puede ser parte del problema. Por
ejemplo, en la epilepsia experimental del lóbulo temporal, una región del
hipocampo llamada la circunvolución dentada es anormal. Los investigadores publicaron en la revista Annals of Neurology, que en las ratas con
prolongadas crisis de epilepsia, las células progenitoras en esta región
migraban y se desarrollaban anormalmente 8. Aunque la neurogénesis persiste durante toda la vida en algunas regiones del hipocampo, los investigadores creen que las crisis interrumpen la migración de las neuronas, esto
provoca una errónea integración y consecuentemente una aparición recurrente de las crisis epilépticas.
Los Antidepresivos Mejoran la Neurogénesis
90
Se sospecha que los antidepresivos pueden aumentar la neurogénesis en
el hipocampo. Pero los medicamentos actualmente disponibles requieren
Investigadores en los Cold Spring Harbor Laboratories publicaron en la
revista Proceedings of the National Academy of Sciences, haber desarrollado una variedad de ratones «reporteros» con una proteína azul fluorescente en los núcleos de las células provenientes de las células precursoras
neurales 9. Los investigadores observaron estas neuronas «azules» después de haberlas expuesto al Prozac y comprobaron que las células madre,
durante una fase muy específica del desarrollo, son el único blanco de la
droga. Encontrar maneras más directas de estimular esta población de
células podría dar lugar a tratamientos más rápidos y eficaces contra la
depresión.
Células madre y neurogénesis
tres a cuatro semanas antes de mejorar la disposición de los pacientes
depresivos; y cerca de un tercio de los pacientes no responden al tratamiento. Numerosos estudios sugieren que drogas tales como el Prozac
serían eficaces porque aumentan la neurogénesis. Al mejorar nuestra comprensión de los procesos implicados en este hecho, se podrían desarrollar
nuevas drogas para estimular la neurogénesis en forma más directa.
Proteínas Malignas y Desarrollo de las Células Cerebrales
Los priones son proteínas generalmente conocidas por el papel que juegan
en las enfermedades: cuando están mal plegadas provocan las encefalopatías del cerebro, tales como la enfermedad de la vaca loca y su variante
humana, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Pero estudios realizados en
los últimos años han revelado que los priones no son anormales por definición; más bien, causan la enfermedad cuando pasan de una forma desplegada a una forma plegada, y es la cantidad de priones mal-plegados que
determina si la enfermedad se desarrolla o si no lo hace. Poco se sabe de la
función normal del prión en el cerebro.
Jeffrey Macklis en la Harvard University, Susan Lindquist del Massachusetts Institute of Technology, y sus respectivos colegas, demostraron que
el prión abunda en las regiones del cerebro donde hay neurogénesis. En
su estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy
of Sciences, los niveles de prión fueron relacionados con la velocidad a la
cual las células precursoras se diferenciaban en neuronas. Los cerebros de
ratones experimentales con una sobreproducción de prión tenían una
mayor proliferación de células que los ratones normales o que los ratones
knockout 10. Se requieren más estudios para comprender la función normal
de los priones, lo que podría llevar a nuevos tratamientos para prevenir y
tratar las enfermedades causadas por priones.
91
Más allá de la vaca loca
Los investigadores han
profundizado para entender la función normal del
prión, mejorando así la
comprensión del papel
que desempeña en las
enfermedades. En la figura se puede observar
una proteína normal en el
núcleo (bulbo oscuro) de
neuronas durante el desarrollo (rayas blancas). La
estructura molecular en
espiral de la molécula normal aparece en el fondo.
Según un artículo publicado en la revista Stem Cells Development, investigadores dirigidos por Kiminobu Sugaya en la University of Central Florida,
demostraron que niveles excesivos del precursor de la proteína amiloidea,
tales como los que se observan en la enfermedad de Alzheimer, podían
detener la producción de nuevas neuronas incitando a las células madre a
convertirse en astrocitos 11. Estimular las células madre cultivadas con esta
proteína aumenta su diferenciación en astrocitos, mientras que bloquear la
proteína con un anticuerpo detiene esta diferenciación.
En ratones transgénicos, diseñados para producir la beta-amiloide, células
madre humanas transplantadas se convierten en glía en vez de en neuronas. Los resultados sugieren que altos niveles del precursor de la proteína
amiloidea pueden arruinar los esfuerzos del cerebro de auto-sanarse, cambiando el destino de las células que normalmente debían remplazar a las
neuronas lesionadas –comprender mejor este proceso permitirá saber si
las células madre pueden ser una terapia para la enfermedad de Alzheimer
y para otras enfermedades.–
Las Células de Sostén se Vuelven Cancerígenas
92
El mismo proceso que determina cuales células madre se convierten en
neuronas y cuales se convierten en células de sostén podría explicar otro
hecho más grave: las células madre también tienen la capacidad de
El mismo proceso que determina cuales células madre se convierten
en neuronas y cuales se convierten en células de sostén podría
explicar otro hecho más grave: las células madre también tienen
la capacidad de convertirse en tumores.
Células madre y neurogénesis
convertirse en tumores. Según un artículo publicado en la revista Neuron,
el grupo dirigido por Arturo Alvarez-Buylla en la University of California en
San Francisco, identificó un grupo de células madre con un receptor para
un factor de crecimiento 12. Un suministro de este factor de crecimiento
estimuló excesivamente el crecimiento de estas células; estas mostraron
tener algunas de las características de los tumores (véase también Lesiones
del Sistema Nervioso, página 38).
Al mismo tiempo, Patricia Casaccia-Bonnefil y su grupo de investigadores
en la Robert Wood Johnson Medical School, publicaron en la revista Journal of Neuroscience que la glía puede convertirse en células cancerígenas
en ausencia de apoptosis, o muerte celular programada 13. Los investigadores estudiaron ratones knockout con carencia del gen p53, gen que
induce la apoptosis.
La ausencia de p53 no provocó automáticamente un cáncer, pero, cuando
los ratones recibieron un estimulante experimental de cáncer, sus células
madre presentaron cambios dramáticos adoptando las características de
las células cancerígenas –por ejemplo, división celular acelerada y diferenciación incompleta.–
La Proteína Notch Activa las Células Madre
El objetivo final de las terapias con células madre es el de activar las células
madre «endógenas» –es decir las que existen en el cuerpo del paciente.–
En la revista Nature, Ronald McKay en el National Institute of Neurological
Disorders and Stroke, presentó un modelo de expansión de las células
madre que podría ayudar a realizar este objetivo 14.
La activación de un receptor conocido como Notch, provoca una sucesión
de acontecimientos que favorecen la supervivencia de las células madre.
Cuando ratas adultas recibieron una molécula que se liga al receptor
Notch, mostraron un incremento de las células progenitoras y mejoraron
sus habilidades motrices después de una lesión experimental causada por
un infarto cerebral. Este trabajo sugiere la existencia de un método para la
expansión de células madre en cultivos y en animales trasplantados, posiblemente reactivando las células madre.
93
El campo de las células madre continúa progresando aunque los estudios
descritos anteriormente muestran todo lo que aún no sabemos. Controlar
el desarrollo de las células madre para convertirlas en células específicas
(neurona, o glía) y evitar que se conviertan en células cancerígenas sigue
siendo un gran desafío.
94
Trastornos del pensamiento
y la memoria
La Enfermedad de Alzheimer
96
¿En Quiénes se Desarrolla la Enfermedad de Alzheimer?
98
Una Causa de la Demencia Frontotemporal
99
En la Memoria Normal, un Gran Paso Hacia Adelante
100
95
L
a investigación del pensamiento y de la memoria aportó ambiguos
resultados en el 2006: hubo extraordinarios descubrimientos en ciertos
campos mientras que en otros se vio la necesidad de hacer una pausa y
buscar nuevas direcciones.
La Enfermedad de Alzheimer
Una característica de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de placas
de beta-amiloide en el cerebro de los pacientes. En la última década, los
científicos han centrado gran parte de su trabajo en estas manifestaciones
físicas de la enfermedad, pensando así que podrían evitar la formación de
las placas o incluso removerlas. Minimizaron el impacto que tiene la enfermedad sobre el comportamiento.
Sin embargo, varios grupos de investigación publicaron en el 2006 datos
que sugieren que estas placas no son la causa subyacente de la enfermedad. Las placas de beta-amiloide son agregados de un pequeño péptido
que se acopla a una proteína más larga llamada proteína precursora del
amiloide y que es liberada en el espacio entre las neuronas. Trabajos anteriores en ratones modificados para expresar la proteína humana precursora del amiloide demostraron que las alteraciones del comportamiento,
tales como el déficit de memoria espacial, eran visibles mucho antes de la
aparición de las placas. De esta manera, o los fragmentos de la proteína no
son el problema o, pequeños agregados que no se asemejan a placas,
están dañando las neuronas.
Cientos, o miles, de fragmentos constituyen una sola placa, pero Sylvain
Lesné y sus colegas, en la University of Minnesota Medical School en Minneapolis, encontraron, en los ratones, que pequeños agregados de apenas
12 fragmentos aparecen al mismo tiempo que los problemas de memoria.
Además, cuando los investigadores extrajeron estos pequeños agregados
del cerebro de los animales enfermos y los inyectaron en el cerebro de animales sanos, los animales sanos perdieron su capacidad de aprender el trazado de un laberinto. Esta investigación fue publicada en Nature 1.
96
Paralelamente, investigadores en el Buck Institute for Age Research en
Novato, California, publicaron un artículo en la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences mostrando que en ratones modificados
genéticamente para expresar una variante de la proteína beta-amiloide, la
El origen de este caso parece ser otro pequeño fragmento de la proteína
precursora del amiloide llamado C-31. Los investigadores concluyeron
que las placas que se forman entre las neuronas pueden ser el comienzo
del problema, pero que el C-31 da el toque final al ir dentro de las células
nerviosas. Los investigadores de ambos grupos consideran que las drogas
que bloquean la formación de los pequeños aglomerados, o la liberación
de C-31, pueden limitar los síntomas y las lesiones que provoca la enfermedad de Alzheimer en los seres humanos.
La investigación en seres humanos también está cuestionando la importancia de las placas de beta-amiloide en los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer. Los científicos saben, desde hace décadas, que no todos los
individuos con placas desarrollan la enfermedad. Para determinar cuan frecuente es la presencia de placas en los cerebros de los adultos sanos,
investigadores liderados por David Bennett del Rush Alzheimer’s Disease
Center en la University of Chicago, evaluaron a más de 2000 adultos provenientes de dos comunidades diferentes. Publicaron sus resultados en la
revista Neurology 3.
Trastornos del pensamiento y la memoria
cual no es liberada de las células, las placas típicas del Alzheimer no aparecen pero aún así los ratones tiene problemas de memoria 2.
Los participantes en el estudio fueron examinados neuropsicologicamente
cada año para confirmar que no tenían algún tipo de demencia al final de
sus vidas. De los 134 participantes que fallecieron y donaron sus cerebros
para una evaluación post mortem, 2 tenían placas en la corteza cerebral, lo
que implica una alta probabilidad de tener la enfermedad de Alzheimer
según los criterios actuales de esta enfermedad. Otros 48 presentaban evidencia de placas en las estructuras límbicas de sus cerebros, lo que corresponde a un riesgo intermedio. Pero la única diferencia que Bennett y sus
colegas encontraron en el funcionamiento mental de estos 50 pacientes,
comparado al de los 84 participantes restantes sin presencia de placas, fue
sólo una leve disminución en el funcionamiento de su memoria episódica,
o memoria de eventos.
El equipo de Bennett sacó dos conclusiones a partir de estos datos. Primero, sugieren que las leves disminuciones en la memoria episódica pueden eventualmente ser un signo del inicio del Alzheimer. En segundo
lugar, los seres humanos tienen generalmente más neuronas de las que
necesitan para la vida cotidiana, lo que los investigadores llaman la
97
«reserva neurológica». Así muchas personas pueden tolerar una cierta pérdida de neuronas y de daños neuronales por la enfermedad de Alzheimer
sin mostrar una importante pérdida de memoria o una demencia.
¿Qué hace que algunos pacientes con las placas están sanos
mientras que otros, con la misma neuropatología, desarrollan
la enfermedad? Esta es una pregunta clave.
¿Además qué hace que algunos pacientes con las placas están sanos mientras que otros, con la misma neuropatología, desarrollan la enfermedad?
Esta es una pregunta clave y actualmente muchos investigadores están trabajando en ella.
¿En Quiénes se Desarrolla la Enfermedad de Alzheimer?
Investigaciones en este campo aclaran por qué no todas las personas
mayores con problemas de memoria desarrollan un verdadero Alzheimer.
No existe ninguna prueba para distinguir entre los pacientes que seguirán
teniendo una condición estable y los que tendrán una condición cada vez
más deteriorada. Los investigadores precisan que esa información podría
ayudar a los médicos a aconsejar a los pacientes y a sus familias, y permitiría desarrollar estrategias para el cuidado de los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Dos estudios publicados en el 2006 aportaron grandes avances en esta dirección.
En uno de estos estudios, investigadores del New York State Psychiatric
Institute y de la Columbia University en Nueva York, liderados por Matthias
Tabert, hicieron un seguimiento de 63 adultos sanos y de 148 pacientes
con un leve déficit cognitivo; es decir con un estado intermedio entre un
funcionamiento normal de la memoria y una demencia. Los investigadores
informaron en la revista Archives of General Psychiatry que, en un intervalo de tres años, 34 pacientes con un leve déficit cognitivo desarrollaron
la enfermedad de Alzheimer 4.
98
El equipo encontró que los pacientes con un leve déficit cognitivo, que
presentaban únicamente un déficit de memoria, tenían pocas probabilidades de que su condición se deteriorara; ya que sólo 2 de los 20 pacientes
de este grupo desarrollaron la enfermedad de Alzheimer. Por el contrario,
la mitad de los 64 pacientes que tenían, no sólo problemas de memoria
sino también otros déficits cognitivos, desarrollaron la enfermedad de Alzheimer durante el mismo intervalo de tiempo. De este modo, las evaluaciones neuropsicológicas de los pacientes con un leve déficit cognitivo
Mientras tanto, investigadores de la University of California en Los Ángeles, utilizaron características físicas para identificar a los pacientes con un
leve déficit cognitivo que tenían un alto riesgo de contraer la enfermedad
de Alzheimer 5. Usando técnicas de neuroimagen por resonancia magnética, publicaron en la revista Archives of Neurology datos que sugieren
que los pacientes con un menor volumen del hipocampo tienen un mayor
riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Además, los pacientes
que más adelante presentaron la enfermedad tenían una mayor atrofia de
ciertas regiones del hipocampo al inicio del estudio que los pacientes que
permanecieron estables. Para lograr desarrollar tratamientos que prevengan o frenen el inicio de la enfermedad de Alzheimer, es esencial identificar estos casos de «pre-Alzheimer».
Trastornos del pensamiento y la memoria
permiten distinguir entre estos dos casos y así, predecir quién tiene un
mayor riesgo de desarrollar mayores déficits.
Una Causa de la Demencia Frontotemporal
Aunque la enfermedad de Alzheimer es la más conocida forma de demencia, no es la sola. La demencia frontotemporal es la segunda demencia más
frecuente en las personas menores de 65. Los pacientes con esta forma de
demencia muestran un comportamiento anormal que incluye cambios en
la personalidad y una fuerte desinhibición. Sin embargo generalmente
conservan todas las funciones de su memoria.
La demencia frontotemporal tiene un fuerte componente genético. Se
sabe que mutaciones en una proteína llamada proteína tau asociada a los
microtúbulos, provocan algunas formas de la enfermedad. Sin embargo,
para los pacientes que no tienen mutaciones en el gen de la tau, la causa de
la enfermedad es desconocida. Dos grupos de investigación encontraron
en el 2006 que estos pacientes tienen mutaciones en el gen de un factor de
crecimiento llamado progranulina.
Este gen se expresa en una gran variedad de neuronas en la corteza cerebral y en las células microgliales, que son las células inmunes del cerebro.
En dos estudios publicados en la revista Nature, los investigadores suponen que la progranulina es importante para la supervivencia de las neuronas y que la pérdida de una copia del gen de la progranulina es suficiente
para causar una degeneración neuronal 6, 7. En modelos animales, la progranulina induce la expresión de otros factores del crecimiento, que contribuyen a la supervivencia de las células.
99
neurona
presináptica
neurotransmisor
aprendizaje
receptores
neurona postsináptica
iones
proteina PKM-zeta
Gracias a la memoria
Investigadores encontraron que la potenciación a largo plazo, lo que permite la memorización, depende de una proteína llamada PKM-zeta. Cuando se bloquea esta proteína, los ratones olvidan el comportamiento que habían aprendido.
La identificación de la mutación subyacente a este tipo de demencia
frontotemporal abre las puertas al desarrollo de nuevas terapias.
En la Memoria Normal, un Gran Paso Hacia Adelante
Durante mucho tiempo, los científicos presumieron que las memorias se
almacenaban por medio de cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas entre las neuronas. Si esto es así, cuando un recuerdo se consolida, la
fuerza de las sinapsis aumenta, lo que facilita la capacidad de comunicación entre dos neuronas.
Este proceso se llama potenciación a largo plazo, o LTP. Tres estudios proporcionan ahora evidencias claves de que el LTP es el mecanismo que da
lugar a la memoria.
Los investigadores se focalizaron en tres criterios: bloquear la LTP con inhibidores químicos debería reducir el aprendizaje, aprender una tarea o una
información específica debería estimular la LTP en la región del cerebro
que maneja este tipo de información; y eliminar la LTP con productos químicos después del aprendizaje debería causar amnesia y anular el comportamiento aprendido.
100
Investigaciones anteriores demostraron el primer criterio. En uno de sus
experimentos en el 2006, Jonatán Whitlock y sus colegas, en el Howard
Agnès Gruart de la Universidad Pablo de Olavide, en Sevilla, España,
publicó resultados similares en la revista Journal of Neuroscience 9. Su
equipo encontró que aprender induce LTP en el hipocampo de los ratones
y que las drogas que bloquean la transmisión nerviosa impedían tanto el
aprendizaje como la formación de LTP.
Un grupo liderado por Eva Pastalkova en el SUNY Downstate Medical
Center en Brooklyn, New York, fue aún más lejos en un estudio publicado
en la misma edición de la revista Science, y demostró que cuando el LTP es
invertido químicamente, los animales olvidan el comportamiento que
aprendieron 10. Sin embargo este tratamiento no imposibilita la transmisión
sináptica, ni impide un aprendizaje posterior.
Trastornos del pensamiento y la memoria
Hughes Medical Institute y en el Massachusetts Institute of Technology,
entrenaron ratas para que evitaran una región oscura en sus jaulas por
medio de una suave descarga eléctrica cada vez que entraban en ella. El
grupo informó en la revista Science que, a medida que los animales aprendían esta información espacial, ocurría LTP en el hipocampo, región donde
ocurre el aprendizaje espacial en los roedores 8.
Estos estudios confirman la validez de la antigua hipótesis sobre la formación de las memorias.
101
Referencias
Introducción
1
Sun M, Latourelle JC, Wooten GF, Lew MF, Klein C, Shill HA, Golbe LI, Mark MH, Racette BA,
Perlmutter JS, Parsian A, Guttman M, Nicholson G, Xu G, Wilk JB, Saint-Hilaire MH, DeStefano
AL, Prakash R, Williamson S, Suchowersky O, Labelle N, Growdon JH, Singer C, Watts RL,
Goldwurm S, Pezzoli G, Baker KB, Pramstaller PP, Burn DJ, Chinnery PF, Sherman S, Vieregge P,
Litvan I, Gillis T, MacDonald ME, Myers RH, and Gusella JF. Influence of heterozygosity for
parkin mutation on onset age in familial Parkinson disease. Archives of Neurology. 2006
63(6):826-832.
2
Hedrich K, Hagenah J, Djarmati A, Hiller A, Lohnau T, Lasek K, Grunewald A, Hilker R,
Steinlechner S, Boston H, Kock N, Schneider-Gold C, Kress W, Siebner H, Binkofski F, Lencer R,
Munchau A, and Klein C. Clinical spectrum of homozygous and heterozygous PINK1 mutation
in a large family with Parkinson disease. Archives of Neurology. 2006 63(6):833-838.
3
Hovatta I, Tennant RS, Helton R, Marr RA, Singer O, Redwine JM, Ellison JA, Schadt EE, Verma
IM, Lockhart DJ, and Barlow C. Glyoxalase 1 and glutathione reductase 1 regulate anxiety in
mice. Nature. 2005 438(7068):662-666.
4
Meyer-Lindenberg A, Buckholtz JW, Kolachana B, R Hariri A, Pezawas L, Blasi G, Wabnitz A,
Honea R, Verchinski B, Callicott JH, Egan M, Mattay V, and Weinberger DR. Neural mechanisms
of genetic risk for impulsivity and violence in humans. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. 2006 103(16):6269-6274.
5
Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, and
Rapoport J. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Archives of General Psychiatry. 2006
63(5):540-549.
6
Dapretto M, Davies MS, Pfeifer JH, Scott AA, Sigman M, Bookheimer SY, and Iacoboni M.
Understanding emotions in others: Mirror neuron dysfunction in children with autism spectrum
disorders. Nature Neuroscience. 2006 9(1):28-30.
7
McBride JL, Ramaswamy S, Gasmi M, Bartus RT, Herzog CD, Brandon EP, Zhou L, Pitzer MR,
Berry-Kravis EM, and Kordower JH. Viral delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor
improves behavior and protects striatal neurons in a mouse model of Huntington’s disease.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(24):9345-9350.
8
Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, and Kuchroo VK.
Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006 441(7090):235-238.
9
Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, Pittock SJ, and Lennon VA. Neuromyelitis optica
IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Annals of Neurology.
2006 59(3):566-569.
10
White, PM, Doetzlhofer A, Lee YS, Groves AK, and Segil N. Mammalian cochlear supporting
cells can divide and trans-differentiate into hair cells. Nature. 2006 441(7096):984-987.
11
Steele AD, Emsley JG, Ozdinler PH, Lindquist S, and Macklis JD. Prion protein (PrPc) positively
regulates neural precursor proliferation during developmental and adult mammalian neurogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(9):3416-3421.
103
12
Yamashita T, Ninomiya M, Hernandez Acosta P, Garcia-Verdugo JM, Sunabori T, Sakaguchi M,
Adachi K, Kojima T, Hirota Y, Kawase T, Araki N, Abe K, Okano H, and Sawamoto K.
Subventricular zone-derived neuroblasts migrate and differentiate into mature neurons in the
post-stroke adult striatum. Journal of Neuroscience. 2006 26(24):6627-6636.
Trastornos de la infancia
1
Dapretto M, Davies MS, Pfeifer JH, Scott AA, Sigman M, Bookheimer SY, and Iacoboni M.
Understanding emotions in others: Mirror neuron dysfunction in children with autism spectrum
disorders. Nature Neuroscience. 2006 9(1):28-30.
2
Hardan AY, Muddasani S, Vemulapalli M, Keshavan MS, and Minshew NJ. An MRI Study of
Increased Cortical Thickness in Autism. American Journal of Psychiatry. 2006 163(7):1290-1292.
3
Munson J, Dawson G, Abbott R, Faja S, Webb SJ, Friedman SD, Shaw D, Artru A, and Dager SR.
Amygdala volume and behavioral development in autism. Archives of General Psychiatry. 2006
63(6):686-693.
4
Petropoulos H, Friedman SD, Shaw DWW, Artru AA, Dawson G, and Dager SR. Gray matter
abnormalities in autism spectrum disorder revealed by T2 relaxation. Neurology. 2006
67(4):632-636.
5
Gilbert DL, Wang Z, Sallee FR, Ridel KR, Merhar S, Zhang J, Lipps TD, White C, Badreldin N, and
Wassermann EM. Dopamine transporter genotype influences the physiological response to
medication in ADHD. Brain. 2006 129(Pt. 8):2038-2046.
6
Smith AB, Taylor E, Brammer M, Toone B, and Rubia K. Task-specific hypoactivation in prefrontal
and temporoparietal brain regions during motor inhibition and task switching in medicationnaive children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of
Psychiatry. 2006 163(6):1044-1051.
7
Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, and
Rapoport J. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and
adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder. Archives of General Psychiatry. 2006
63(5):540-549.
8
Gibson CS, MacLennan AH, Goldwater PN, Haan EA, Priest K, and Dekker GA. Neurotropic
viruses and cerebral palsy: Population based casecontrol study. British Medical Journal. 2006
332(7533):76-80.
Trastornos del movimiento
104
1
Chandra S, Gallardo G, Fernandez-Chacon R, Schluter OM, and Südhof TC. Alpha-synuclein
cooperates with CSP-alpha in preventing neurodegeneration. Cell. 2005 123(3):383-396.
2
Quilty MC, King AE, Gai WP, Pountney DL, West AK, Vickers JC, and Dickson TC. Alphasynuclein is upregulated in neurones in response to chronic oxidative stress and is associated
with neuroprotection. Experimental Neurology. 2006 199(2):249-256.
3
Gidalevitz T, Ben-Zvi A, Ho KH, Brignull HR, and Morimoto RI. Progressive disruption of cellular
protein folding in models of polyglutamine diseases. Science. 2006 311(5766):1471-1474.
4
Cooper AA, Gitler AD, Cashikar A, Haynes CM, Hill KJ, Bhullar B, Liu K, Xu K, Strathearn KE,
Liu F, Cao S, Caldwell KA, Caldwell GA, Marsischky G, Kolodner RD, Labaer J, Rochet JC, Bonini
NM, and Lindquist S. Alpha-synuclein blocks ER-golgi traffic and Rab1 rescues neuron loss in
Parkinson’s models. Science. 2006 313(5785):324-328.
Bodner RA, Outeiro TF, Altmann S, Maxwell MM, Cho SH, Hyman BT, McLean PJ, Young AB,
Housman DE, Kazantsev AG. Pharmacological promotion of inclusion formation: A therapeutic
approach for Huntington’s and Parkinson’s diseases. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. 2006 103(11):4246-4251.
6
Cookson, MR. Hero vs. antihero: The multiple roles of alpha-synuclein in neurodegeneration.
Experimental Neurology. 2006 199(2):238-242.
7
Bower JH, Maraganore DM, Peterson BJ, Ahlskog JE, and Rocca WA. Immunologic diseases,
anti-inflammatory drugs, and Parkinson disease: A case-control study. Neurology. 2006
67(3):494-496.
8
Hernán MA, Logroscino G, and García Rodriguez LA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and
the incidence of Parkinson disease. Neurology. 2006 66(7):1097-1099.
9
Alano CC, Kauppinen TM, Valls AV, and Swanson RA. Minocycline inhibits poly (ADP-ribose)
polymerase-1 at nanomolar concentrations. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA. 2006 103(25):9685-9690.
10
The NINDS NET-PARKINSON’S DISEASE Investigators. A randomized, double-blind, futility clinical
trail of creatine and minocycline in early Parkinson disease Neurology. 2006 66(5):664-671.
11
Park J, Lee SB, Lee S, Kim Y, Song S, Kim S, Bae E, Kim J, Shong M, Kim JM, and Chung J.
Mitochondrial dysfunction in Drosophila PINK1 mutants is complemented by parkin. Nature.
2006 441(7097):1157-1161.
12
Clark IE, Dodson MW, Jiang C, Cao JH, Huh JR, Seol JH, Yoo SJ, Hay BA, and Guo M. Drosophila
pink1 is required for mitochondrial function and interacts genetically with parkin. Nature. 2006
441(7097):1162-1166.
13
Sun M, Latourelle JC, Wooten GF, Lew MF, Klein C, Shill HA, Golbe LI, Mark MH, Racette BA,
Perlmutter JS, Parsian A, Guttman M, Nicholson G, Xu G, Wilk JB, Saint-Hilaire MH, DeStefano
AL, Prakash R, Williamson S, Suchowersky O, Labelle N, Growdon JH, Singer C, Watts RL,
Goldwurm S, Pezzoli G, Baker KB, Pramstaller PP, Burn DJ, Chinnery PF, Sherman S, Vieregge P,
Litvan I, Gillis T, MacDonald ME, Myers RH, and Gusella JF. Influence of heterozygosity for
parkin mutation on onset age in familial Parkinson disease. Archives of Neurology. 2006
63(6):826-832.
14
Hedrich K, Hagenah J, Djarmati A, Hiller A, Lohnau T, Lasek K, Grunewald A, Hilker R,
Steinlechner S, Boston H, Kock N, Schneider-Gold C, Kress W, Siebner H, Binkofski F, Lencer R,
Munchau A, and Klein C. Clinical spectrum of homozygous and heterozygous PINK1 mutation
in a large family with Parkinson disease. Archives of Neurology. 2006 63(6):833-838.
15
Zadikoff C, Rogaeva E, Djarmati A, Sato C, Salehi-Rad S, St George- Hyslop P, Klein C, and Lang
AE. Homozygous and heterozygous PINK1 mutations: Considerations for diagnosis and care of
Parkinson’s disease patients. Movement Disorders 2006 21(6): 875-879.
16
Pavese N, Gerhard A, Tai YF, Ho AK, Turkheimer F, Barker RA, Brooks DJ, and Piccini P.
Microglial activation correlates with severity in Huntington’s disease. A clinical and PET study.
Neurology. 2006 66(11):1638-1643.
17
Chebrolu H, Slevin JT, Gash DA, Gerhardt GA, Young B, Given CA, and Smith CD. MRI volumetric and intensity analysis of the cerebellum in Parkinson’s disease patients infused with glialderived neurotrophic factor (GDNF). Experimental Neurology. 2006 198(2):450-456.
18
Lang AE, Gill S, Patel NK, Lozano A, Nutt JG, Penn R, Brooks DJ, Hotton G, Moro E, Heywood P,
Brodsky MA, Burchiel K, Kelly P, Dalvi A, Scott B, Stacy M, Turner D, Wooten VG, Elias WJ, Laws
ER, Dhawan V, Stoessl AJ, Matcham J, Coffey RJ, and Traub M. Randomized controlled trial of
intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson disease. Annals of
Neurology. 2006 59(3):459-466.
Referencias
5
105
19
Slevin JT, Gash DM, Smith CD, Gerhardt GA, Kryscio R, Chebrolu H, Walton A, Wagner R,
andYoung AB. Unilateral intraputaminal glial cell linederived neurotrophic factor in patients with
Parkinson disease: Response to 1 year each of treatment and withdrawal. Neurosurgical Focus.
2006 20(5):E1-E7.
20
McBride JL, Ramaswamy S, Gasmi M, Bartus RT, Herzog CD, Brandon EP, Zhou L, Pitzer MR,
Berry-Kravis EM, and Kordower JH. Viral delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor
improves behavior and protects striatal neurons in a mouse model of Huntington’s disease.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(24):9345-9350.
21
Huntington Study Group. Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: A randomized controlled trial. Neurology. 2006 66(3):366-372.
Lesiones del sistema nervioso
106
1
Hochberg LR, Serruva MD, Friehs GM, Mukand JA, Saleh M, Caplan AH, Branner A, Chen D,
Penn RD, and Donoghue JP. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with
tetraplegia. Nature. 2006 442(7099):164-171.
2
Massey JM, Hubscher CH, Wagoner MR, Decker JA, Amps J, Silver J, and Onifer SM.
Chondroitinase ABC digestion of the perineuronal net promotes functional collateral sprouting
in the cuneate nucleus after cervical spinal cord injury. Journal of Neuroscience. 2006
26(16):4406-4414.
3
Yang LJ, Lorenzini I, Vajn K, Mountney A, Schramm P, Schnaar RL. Sialidase enhances spinal
axon outgrowth in vivo. Proceedings of the Nacional Academy of Sciences USA. 2006
103(29):11057-11062.
4
Yin Y, Henzl MT, Lorber B, Nakazawa T, Thomas TT, Jiang F, Langer R, and Benowitz LI.
Oncomodulin is a macrophage-derived signal for axon regeneration in retinal ganglion cells.
Nature Neuroscience. 2006 9(6):843-852.
5
Shirasaki R, Lewcock JW, Lettieri K, and Pfaff SL. FGF as a target-derived chemoattractant for
developing motor axons genetically programmed by the LIM code. Neuron. 2006 15(50):841-853.
6
Medeiros NA, Burnette DT, and Forscher P. Myosin II functions in actinbundle turnover in neuronal growth cones. Nature Cell Biology. 2006 8(3):215-226.
7
Houle JD, Tom VJ, Mayes D, Wagoner G, Phillips N, and Silver J. Combining an autologous
peripheral nervous system “bridge” and matriz modification by chondroitinase allows robust,
functional regeneration beyond a hemisection lesion of the adult rat spinal cord. Journal of
Neuroscience. 2006 12(28):7405-7415.
8
Deshpande DM, Kim YS, Martinez T, Carmen J, Dike S, Shats I, Rubin LL, Drummond J, Krishnan
C, Hoke A, Maragakis N, Shefner J, Rothstein JD, and Kerr DA. Recovery from paralysis in adult
rats using embryonic ítem cells. Annals of Neurology. 2006 60(1):32-44.
9
Deng YZ, Reeves MJ, Jacobs BS, Birbeck GL, Kothari RU, Hickenbottom SL, Mullard AJ, Wehner
S, Maddox K, Majid A and Coverdell P, for the National Acute Stroke Registry Michigan
Prototype Investigators. IV tissue plasminogen activator use in acute stroke: Experience from a
statewide registry. Neurology. 2006 66(3):306-312.
10
Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Grotta J, Lyden P, Shuaib A,
Hardemark HG, and Wasiewski WW for the Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT I)
Trial Investigators. NXY-059 for acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine. 2006
354(6):588-600.
Bao S, Wu Q, Sathornsumetee S, Hao Y, Li Z, Hjelmeland AB, Shi Q, McLendon RE, Bigner DD,
and Rich JN. Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor. American Association for Cancer Research. 2006 66(16):784-788.
12
Sun L, Hui AM, Su Q, Vortmeyer A, Kotliarov Y, Pastorino S, Passaniti A, Menon J, Walling J,
Bailey R, Rosenblum M, Mikkelsen T, and Fine HA. Neuronal and glioma-derived stem cell factor
induces angiogenesis within the brain. Cancer Cell. 2006 9(4):287-300.
13
Jackson EL, Garcia-Verdugo JM, Gil-Perotin S, Roy M, Quinones- Hinojosa A, VandenBerg S,
and Alvarez-Buylla A. PDGRR alpha-positive B cells are neural stem cells in the adult SVZ that
form glioma-like growths in response to increased PDGF signaling. Neuron. 2006 51(2):187-199.
Referencias
11
Neuroética
1
Khanna S, Vieta E, Lyons B, Grossman F, Eerdekens M, and Kramer M. Risperidone in the treatment of acute mania: A double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry.
2005 187(3):229-234.
2
Mudur G. Indian study sparks debate on the use of placebo in psychiatry trials. British Medical
Journal. 2006 332(754):566.
3
Mohamed FB, Faro SH, Gordon NJ, Platek SM, Ahmad H, and Williams JM. Brain mapping of
deception and truth telling about an ecologically valid situation: Functional MR imaging and
polygraph investigation – initial experience. Radiology. 2006 238(2):679-688.
4
Editorial. Neuroethics needed. Nature. 2006 441(7096):907.
5
Editorial. What’s on your mind? Nature Neuroscience. 2006 9(8):981.
6
Eastman N and Campbell C. Neuroscience and legal determination of criminal responsibility.
Nature Reviews Neuroscience. 2006 7(4):311-318.
7
Hochberg LR, Serruya MD, Friehs GM, Mukand JA, Saleh M, Caplan AH, Branner A, Chen D,
Penn, RD, and Donoghue JP. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with
tetraplegia. Nature. 2006 442(7099):164-171.
8
Scott S. Converting thoughts into action. Nature. 2006 442(7099):141-142.
9
Illes J, Kirschen MP, Edwards E, Stanford LR, Bandettini P, Cho MK, Ford PJ, Glover GH,
Kulynych J, Macklin R, Michael DB, Wolf SM, and members of the Working Group on Incidental
Findings in Brain Research. Incidental findings in brain imaging research. Science. 2006
311(5762):783-784.
10
Voss HU, Ulug AM, Dyke JP, Watts R, Kobylarz EJ, McCandliss BD, Heier LA, Beattie BJ,
Hamacher KA, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ, Ballon D, Giacino JT, and Schiff ND. Possible
axonal regrowth in late recovery from the minimally conscious state. The Journal of Clinical
Investigation. 2006 116(7):2005-2011.
11
Owen AM, Coleman MR, Boly M, Davis MH, Laureys S, and Pickard JD. Detecting awareness in
the vegetative state. Science. 2006 313(5792):1402.
Trastornos neuroinmunitarios
1
Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, and Kuchroo VK.
Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006 441(7090):235-238.
107
2
Iwakura Y and Ishigame H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation. Journal of Clinical Investigation.
2006 116(5):1218-1222.
3
Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, Pittock SJ, and Lennon VA. Neuromyelitis optica
IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Annals of Neurology.
2006 59(3):566-569.
4
Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, and Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. Journal of Experimental Medicine. 2005
202(4):473-477.
5
Cardona AE, Pioro EP, Sasse ME, Kostenko V, Cardona SM, Dijkstra IM, Huang D, Kidd G,
Dombrowski S, Dutta R, Lee JC, Cook DN, Jung S, Lira SA, Littman DR, and Ransohoff RM.
Control of microglia neurotoxicity by the fractalkine receptor. Nature Neuroscience. 2006
9(7):917-924.
6
Butkovsky O, Koronyo-Hamaoui M, Kunis G, Ophir E, Landa G, Cohen H, and Schwartz M.
Glatiramer acetate fights against Alzheimer’s disease by inducing dendritic-like microglia
expressing insulin-like growth factor 1. Proceedings of the National Academy of Sciences USA.
2006 103(31):11784-11789.
7
Tobinick E, Gross H, Weinberger A, and Cohen H. TNF-alpha modulation for treatment of
Alzheimer’s disease: A six-month pilot study. Online publication in Medscape General
Medicine. 2006: http://www.medscape.com/viewarticle/529176.
8
Lee H, Zhu X, Nunomur A, Perry G, and Smith MA. Amyloid beta: The alternate hypothesis.
Current Alzheimer Research. 2006 3(1):75-80.
9
Belmadani A, Tran PB, Ren D, and Miller RJ. Chemokines regulate the migration of neural progenitors to sites of inflammation. Journal of Neuroscience. 2006 26(12):3182-3191.
10
Trang T, Beggs S, and Salter MW. Purinoceptors in microglia and neuropathic pain. European
Journal of Physiology. 2006 452(5):645-652.
11
Sung YJ, Chiu DT, and Ambron RT. Activation and retrograde transport of protein kinase G in rat
nociceptive neurons after nerve injury and inflammation. Neuroscience. 2006 141(2):697-709.
12
Syken J, GrandPre T, Kanold PO, and Shatz CJ. PirB restricts oculardominance plasticity in visual cortex. Science. 2006 313(5794):1795-1800.
13
Pace TWW, Mletzko TC, Alagbe O, Musselman DL, Nemeroff CB, Miller AH, and Heim CM.
Increased stress-induced inflammatory responses in male patients with major depression and
increased early life stress. American Journal of Psychiatry. 2006 163(9):1630-1633.
Dolor
108
1
Chen CL, Broom DC, Liu Y, de Nooij JC, Li Z, Cen C, Samad OA, Jessell TM, Woolf CJ, and Ma Q.
Runx1 determines nociceptive sensory neuron phenotype and is required for thermal and neuropathic pain. Neuron. 2006 49(3):365-377.
2
Berns GS, Chappelo J, Cekic M, Zink CF, Pagnoni G, and Martin-Skurski ME. Neurobiological
substrates of dread. Science. 2006 312(5774):754-758.
3
Schmelzer, KR, Inceoglu B, Kubala L, Kim I-H, Jinks SL, Eiserich JP, and Hammock BD.
Enhancement of antinociception by coadministration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
and soluble epoxide hydrolase inhibitors. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA. 2006 103(37): 13640-13645.
4
Carl T. Hall, “Social factors may deepen chronic pain”, San Francisco Chronicle, November 4, 2002.
Sternberg WF, Scorr L, Smith LD, Ridgway CG, and Stout M. Long-term effects of neonatal surgery on adulthood pain behavior. Pain. 2005 13(3):347-353.
6
Langford DJ, Crager SE, Zarrar S, Smith SB, Sotocinal SG, Levenstadt JS, Chanda ML, Levitin DJ,
and Mogil JS. Social modulation of pain as evidence for empathy in mice. Science. 2006
312(5782):1967-1970.
7
Kaptchuk TJ, Stason WB, Davis RB, Legedza A, Schnyer RN, Kerr CE, Stone DA, Nam BH, Kirsch
I, and Goldman RH. Sham device v. inert pill: Randomized controlled trial of two placebo treatments. British Medical Journal. 2006 332(7538):391-397.
8
Kong J, Gollub RJ, Rosman IL, Webb JM, Vangel MG, Kirsch I, and Kaptchuk TJ. Brain activity
associated with expectancy-enhanced placebo analgesia, as measured by functional magnetic
resonance imaging. The Journal of Neuroscience. 2006 26(2):381-388.
Referencias
5
Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento
1
CLieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis
SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, and Hsiao JK for the Clinical Antipsychotic Trials of
Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients
with chronic schizophrenia. New England Journal of Medicine. 2005 353(12):1209-1223.
2
Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe
RS, Davis CE, Severe J, and Hsiao JK for the CATIE Investigators. Effectiveness of olanzapine,
quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following
discontinuation of a previous atypical antipsychotic. American Journal of Psychiatry. 2006
163(4):611-622.
3
McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS,
Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, and Hsiao JK for the CATIE Investigators.
Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with
chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Archives
of General Psychiatry. 2006 63(10):1079-1087.
4
Jones PB, Barnes TRE, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murria RM, Markwick A,
and Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second- vs firstgeneration antipsychotic drugs in schizophrenia. Archives of General Psychiatry. 2006
63(10):1079-1087.
5
Georgieva L, Moskvina V, Peirce T, Norton N, Bray NJ, Jones L, Holmans P, Macgregor S, Zammit
S, Wilkinson J, Williams H, Nikolov I, Williams N, Ivanov D, Davis KL, Haroutunian V, Buxbaum
JD, Craddock N, Kirov G, Owen MJ, and O’Donovan MC. Convergent evidence that oligodendrocyte lineage transcription factor 2 (OLIG2) and interacting genes influence susceptibility
to schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(33):
12469-12474.
6
Meyer-Lindenberg A, Buckholtz JW, Kolachana B, R Hariri A, Pezawas L, Blasi G, Wabnitz A,
Honea R, Verchinski B, Callicott JH, Egan M, Mattay V, Weinberger DR. Neural mechanisms of
genetic risk for impulsivity and violence in humans. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. 2006 103(16):6269-6274.
7
Hovatta I, Tennant RS, Helton R, Marr RA, Singer O, Redwine JM, Ellison JA, Schadt EE, Verma
IM, Lockhart DJ, and Barlow C. Glyoxalase 1 and glutathione reductase 1 regulate anxiety in
mice. Nature. 2005 438(7068):662-666.
109
8
Hu XZ, Lipsky RH, Zhu G, Akhtar LA, Taubman J, Greenberg BD, Xu K, Arnold PD, Richter MA,
Kennedy JL, Murphy DL, and Goldman D. Serotonin transporter promoter gain-of-function
genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder. American Journal of Human Genetics.
2006 78(5):815-826.
9
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, and
Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatmentresistant depression. Neuron. 2005
45(5):651-660.
10
McMahon FJ, Buervenich S, Charney D, Lipsky R, Rush AJ, Wilson AF, Sorant AJ, Papanicolaou
GJ, Laje G, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, and Manji H. Variation in the gene encoding the
serotonin 2a receptor is associated with outcome of antidepressant treatment. American Journal
of Human Genetics. 2006 78(5):804-814.
11
Weissman MM, Pilowsky DJ, Wickramaratne PJ, Talati A, Wisniewski SR, Fava M, Hughes CW,
Garber J, Malloy E, King CA, Cerda G, Sood AB, Alpert JE, Trivedi MH, and Rush AJ for the
STAR*D-Child Team. Remissions in maternal depression and child psychopathology: A
STAR*Dchild report. JAMA. 2006 295(12):1389-1398.
12
Olfson M, Marcus SC, and Shaffer D. Antidepressant drug therapy and suicide in severely
depressed children and adults: A case-control study. Archives of General Psychiatry. 2006
63(8):865-872.
13
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, and Nestler EJ. Sustained hippocampal
chromatin regulation in a mouse model of depresión and antidepressant action. Nature
Neuroscience. 2006 9(4):519-525.
14
Heurteaux C, Lucas G, Guy N, El Yacoubi M, Thuemmler S, Peng XD, Noble F, Blondeau N,
Widmann C, Borsotto M, Gobbi G, Vaugeois J-M, Debonnel G, and Lazdunski M. Deletion of
the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nature
Neuroscience. 2006 9(9):1134-1141.
15
Pu L, Liu Q, and Poo M. BDNF-dependent synaptic sensitization in midbrain dopamine neurons
after cocaine withdrawal. Nature Neuroscience. 2006 9(5):605-607.
16
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, and Wong C.
Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: Mechanism of craving in cocaine addiction.
Journal of Neuroscience. 2006 26(24):6583-6588.
Trastornos sensoriales y funcionales
110
1
White PM, Doetzlhofer A, Lee YS, Groves AK, and Segil N. Mammalian cochlear supporting
cells can divide and trans-differentiate into hair cells. Nature. 2006 441(7096):984-987.
2
Tsao DY, Freiwald WA, Tootell RB, and Livingstone MS. A cortical region consisting entirely of
face-selective cells. Science. 2006 311(5761):670-674.
3
Liberles SD and Buck LB. A second class of chemosensory receptors in the olfactory epithelium.
Nature. 2006 442(7103):645-650.
4
Lu J, Sherman D, Devor M, and Saper CB. A putative flip-flop switch for control of REM sleep.
Nature. 2006 441(7093):589-594.
5
Gooley JJ, Schomer A, and Saper CB. The dorsomedial hypothalamic nucleus is critical for the
expression of food-entrainable circadian rhythms. Nature Neuroscience. 2006 9(3):398-407.
6
Mieda M, Williams SC, Richardson JA, Tanaka K, and Yanagisawa M. The dorsomedial hypothalamic nucleus as a putative food-entrainable circadian pacemaker. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA. 2006 103(32):12150-12155.
Huang AL, Chen X, Hoon MA, Chandrashekar J, Guo W, Trankner D, Ryba NJ, and Zuker CS.
The cells and logic for mammalian sour taste detection. Nature. 2006 442(7105):934-938.
8
Ishimaru Y, Inada H, Kubota M, Zhuang H, Tominaga M, and Matsunami H. Transient receptor
potential family members PKD1L3 and PKD2L1 form a candidate sour taste receptor.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(33):12569-12574.
9
Lund RD, Wang S, Klimanskaya I, Holmes T, Ramos-Kelsey R, Lu B, Girman S, Bischoff N, Sauve
Y, and Lanza R. Human embryonic stem cellderived cells rescue visual function in dystrophic
RCS rats. Cloning and Stem Cells. 2006 8(3):189-199.
10
MacLaren RE, Pearson RA, MacNeil A, Douglas RH, Salt TE, Akimoto M, Swaroop A, Sowden
JC, and Ali RR. Retinal repair by transplantation of photoreceptors precursors. Nature. 2006
444(7116):203-207.
Referencias
7
Células madre y neurogénesis
1
Bhardwaj RD, Curtis MA, Spalding KL, Buchholz BA, Fink D, Björk- Eriksson T, Nordborg C,
Gage FH, Druid H, Eriksson PS, and Frisen J. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to
development. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(33):
12564-12568.
2
Bystron I, Rakic P, Molnar Z, and Blakemore C. The first neurons of the human cerebral cortex.
Nature Neuroscience. 2006 9(7):880-886.
3
Shen Q, Wang Y, Dimos JT, Fasano CA, Phoenix TN, Lemischka IR, Ivanova NB, Stifani S,
Morrisey EE, and Temple S. The timing of cortical neurogenesis is encoded within lineages of
individual progenitor cells. Nature Neuroscience. 2006 9(6):743-751.
4
Yamashita T, Ninomiya M, Hernandez Acosta P, Garcia-Verdugo JM, Sunabori T, Sakaguchi M,
Adachi K, Kojima T, Hirota Y, Kawase T, Araki N, Abe K, Okano H, and Sawamoto K.
Subventricular zone-derived neuroblasts migrate and differentiate into mature neurons in the
post-stroke adult striatum. Journal of Neuroscience. 2006 26(24):6627-6636.
5
Jin K, Wang X, Xie L, Mao XO Mao, Shu W, Wang Y, Shen J, Mao Y, Banwait S, Greenberg DA.
Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2006 103(35):13198-131202.
6
Yang H, Lu P, McKay HM, Bernot T, Keirstead H, Steward O, Gage FH, Edgerton VR, and
Tuszynski MH. Endogenous neurogenesis replaces oligodendrocytes and astrocytes after primate spinal cord injury. Journal of Neuroscience. 2006 26(8):2157-2166.
7
Parent JM, von dem Bussche N, and Lowenstein DH. Prolonged seizures recruit caudal subventricular zone glial progenitors into the injured hippocampus. Hippocampus. 2006 16(3):321-328.
8
Parent JM, Elliott RC, Pleasure SJ, Barbaro NM, and Lowenstein DH. Aberrant seizure-induced
neurogenesis in experimental temporal lobe epilepsy. Annals of Neurology. 2006 59(1):81-91.
9
Encinas JM, Vaahtokari A, Enikolopov G. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult
brain. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(21):8233-8238.
10
Steele AD, Emsley JG, Ozdinler PH, Lindquist S, and Macklis JD. Prion protein (PrPc) positively
regulates neural precursor proliferation during developmental and adult mammalian neurogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006 103(9):3416-3421.
11
Kwak YD, Brannen CL, Qu T, Kim HM, Dong X, Soba P, Majumdar A, Kaplan A, Beyreuther K,
and Sugaya K. Amyloid precursor protein regulates differentiation of human neural stem cells.
Stem Cells Development. 2006 15(3):381-389.
111
12
Jackson EL, Garcia-Verdugo JM, Gil-Perotin S, Roy M, Quinones-Hinojosa A, VandenBerg S, and
Alvarez-Buylla A. PDGFR alpha-positive B cells are neural stem cells in the adult SVZ that form
glioma-like growths in response to increased PDGF signaling. Neuron. 2006 51(2):187-199.
13
Gil-Perotin S, Marin-Husstege M, Li J, Soriano-Navarro M, Zindy F, Roussel MF, Garcia-Verdugo
JM, and Casaccia-Bonnefil P. Loss of p53 induces changes in the behavior of subventricular zone
cells: Implication for the genesis of glial tumors. Journal of Neuroscience. 2006 26(4):1107-1116.
14
Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, Rueger MA,
Bae SK, Kittappa R, and McKay RD. Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and
in vivo. Nature. 2006 442(7104):823-826.
Trastornos del pensamiento y la memoria
112
1
Lesné S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, and Ashe KH.
A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006
440(7082):352-357.
2
Galvan V, Gorostiza OF, Banwait S, Ataie M, Logvinova AV, Sitaraman S, Carlson E, Sagi SA,
Chevallier N, Jin K, Greenberg DA, and Bredesen DE. Reversal of Alzheimer’s-like pathology
and behavior in human APP transgenic mice by mutation of Asp664. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2006 103(18):7130-7135.
3
Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, Kelly JF, Aggarwal NT, Shah RC, and Wilson RS.
Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two community-based
studies. Neurology. 2006 66(12):1837-1844.
4
Tabert MH, Manly JJ, Liu X, Pelton GH, Rosenblum S, Jacobs M, Zamora D,Goodkind M, Bell K,
Stern Y, and Devanand DP. Neuropsychological prediction of conversion to Alzheimer disease
in patients with mild cognitive impairment. Archives of General Psychiatry. 2006 63(8):916-924.
5
Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, and Thompson PM.
Conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer disease predicted by hippocampal
atrophy maps. Archives of Neurology. 2006 63(5):693-699.
6
Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, Snowden J,
Adamson J, Sadovnick AD, Rollinson S, Cannon A, Dwosh E, Neary D, Melquist S, Richardson
A, Dickson D, Berger Z, Eriksen J, Robinson T, Zehr C, Dickey CA, Crook R, McGowan E,
Mann D, Boeve B, Feldman H, and Hutton M. Mutations in progranulin cause tau-negative
frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature. 2006 442(7105):916-919.
7
Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, Engelborghs S, Wils H, Pirici D, Rademakers R,
Vandenberghe R, Dermaut B, Martin JJ, van Duijn C, Peeters K, Sciot R, Santens P, De Pooter T,
Mattheijssens M, Van den Broeck M, Cuijt I, Vennekens K, De Deyn PP, Kumar-Singh S, and
Van Broeckhoven C. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal
dementia linked to chromosome 17q21. Nature. 2006 442(7105):920-924.
8
Whitlock JR, Heyman AJ, Shuler MG, and Bear MF. Learning induces long-term potentiation in
the hippocampus. Science. 2006 313(5790): 1093-1097.
9
Gruart A, Munoz MD, and Delgado-Garcia JM. Involvement of the CA3-CA1 synapse in the
acquisition of associative learning in behaving mice. Journal of Neuroscience. 2006 26(4):10771087.
10
Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC. Storage of spatial
information by the maintenance mechanism of LTP. Science. 2006 313(5790):1141-1144.
Ilustraciones / Fotos
P. 5:
P. 11:
P. 20:
P. 22:
P. 27:
P. 45:
P. 53:
P. 56:
P. 69:
P. 71:
P. 79:
P. 82:
P. 89:
P. 92:
P. 100:
Photograph courtesy of David C. Van Essen
Photograph courtesy of Steven E. Hyman
Photographs courtesy of Stephen Dager
Image courtesy of Katya Rubia
Image courtesy of Mark Cookson
Image courtesy of Adrian Owen
Image courtesy of Richard Ransohoff
Image courtesy of Simon Beggs
Photograph courtesy of Jeffrey Lieberman
Image courtesy of Andreas Meyer-Lindenberg and Joshua Buckholtz, NIMH/IRP
Image courtesy of House Ear Institute
Illustration by Benjamin Reece
Photograph courtesy of Fred Gage
Image courtesy of Jeffrey Macklis
Illustration by Benjamin Reece
113
Imagínese
un mundo . . .
…
en el cual las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, de Lou Gehrig (ALS, por
sus siglas en Inglés), y la retinitis pigmentosa
así como otras formas de ceguera, detectadas
fácilmente cuando aparecen, y tratadas rápidamente con medicamentos que detengan la
degeneración y así prevengan daños significativos en el sistema nervioso.
…
en el cual las lesiones de la médula espinal
no signifiquen una vida de parálisis, ya que el
sistema nervioso puede ser programado para
que forme nuevos circuitos nerviosos y así se
reestablezcan los movimientos musculares.
…
en el cual la adicción a las drogas y el alcoholismo no esclavicen más a las personas,
dado que existen tratamientos que pueden
interrumpir fácilmente las modificaciones en
las vías nerviosas que, durante la abstinencia,
inducen el deseo por esas sustancias adictivas.
…
en el cual los mecanismos genéticos y los
factores del medio ambiente que predisponen ciertas personas a las enfermedades
mentales, sean conocidos. De tal forma que
los diagnósticos apropiados y las terapias
–incluyendo medicamentos, consejos e intervenciones preventivas– sean fácilmente disponibles y frecuentemente utilizados.
…
en el cual los nuevos conocimientos sobre
el desarrollo del cerebro sean utilizados para
aprovechar los primeros y más cruciales, años
de aprendizaje, y para combatir las enfermedades ligadas al envejecimiento.
… en el cual la vida cotidiana de las perso-
nas no se vea afectada por ataques de depresión o de ansiedad, ya que mejores medicamentos contra estas enfermedades han sido
desarrollados.
116
Aunque esta visión pueda parecer irrealista y
utópica, estamos en un período extraordinariamente excitante de la historia de las neurociencias. Durante la última década, los progresos de la investigación han ido más allá de lo
que habíamos imaginado. Hemos profundizado
nuestra comprensión de los mecanismos básicos del funcionamiento del cerebro, y hemos
llegado a un punto en el cual podemos utilizar
el potencial curativo de este conocimiento.
Ya hemos comenzado a idear estrategias, nuevas tecnologías, y tratamientos para combatir
una amplia gama de enfermedades y de trastornos neurológicos. Imponiéndonos objetivos terapéuticos, y aplicando lo que sabemos,
lograremos desarrollar tratamientos eficaces
–y, en algunos casos, obtendremos una curación definitiva.–
Con todo lo que hemos aprendido recientemente en neurociencia, estamos descubriendo
cuánto nos falta aún por saber. Esto revela la
urgencia de continuar con la investigación
básica que examina las cuestiones más generales del funcionamiento de los organismos
vivientes. Esto ayudará a formular las complejas preguntas que conducen a los descubrimientos científicos.
El trabajo coordinado de miles de científicos y
de médicos en múltiples disciplinas, que incluyen el estudio de la estructura de las moléculas
y el diseño de drogas, la genética, la neuroimagen, las ciencias cognitivas, y la investigación
clínica, ha aportado una gran cantidad de información que ahora podemos utilizar para el desarrollo de terapias para las enfermedades y los
trastornos neurológicos. Como científicos, continuaremos avanzando, no sólo como individuos, explorando nuestros propios temas de
interés, sino también en equipo, trabajando
con nuestros colegas de todas las áreas de la
ciencia y fomentando así la colaboración interdisciplinaria.
La Dana Alliance for Brain Initiatives y la European Dana Alliance for the Brain representan
una comunidad de neurocientíficos dispuestos a asumir metas ambiciosas. Asi se vio en
1992 en Cold Spring Harbor, Nueva York,
donde se estableció una agenda Americana
para la investigación; y nuevamente en 1997
cuando el grupo Europeo, recién formado,
definió sus propias metas y objetivos. Ambos
grupos están ahora evaluando todos los
logros alcanzados, y fijando nuevas metas
tanto a corto, como a largo plazo. Imaginándonos las ventajas que esta nueva era de las
neurociencias aporta a la humanidad, podemos acelerar los progresos y alcanzar más
rápidamente nuestras metas.
Los objetivos
Combatir el devastador impacto de la enfermedad de Alzheimer. En la enfermedad de
Alzheimer, pequeños trozos de la proteína
amiloidea se acumulan; estos son tóxicos para
las neuronas. El mecanismo responsable de
esta acumulación ha sido elucidado bioquímicamente y en estudios genéticos en animales.
Usando modelos animales, se están desarrollando nuevas drogas terapéuticas y una
potente vacuna, para prevenir la acumulación
de este material tóxico, o para mejorar su eliminación. Estas nuevas terapias, que muy
pronto serán evaluadas en humanos, aportan
la esperanza de que esta enfermedad pueda
ser tratada con eficacia.
Determinar cuál es el mejor tratamiento para
la enfermedad de Parkinson. Las drogas que
actúan en las vías de la dopamina en el cerebro mejoran las anomalías motrices de la enfermedad de Parkinson. Desgraciadamente, para
muchos pacientes este efecto terapéutico
desaparece al cabo de 5 a 10 años. Actualmente se están desarrollando nuevas drogas
para prolongar la acción de los tratamientos
basados en la dopamina y para frenar la pérdida selectiva de neuronas. Para los pacientes resistentes a las drogas, cirugías, tales
como la estimulación profunda del cerebro,
pueden ser benéficas. Nuevas técnicas de
neuroimagen permiten determinar si estos
tratamientos están rescatando a las células
nerviosas y si están restaurando los circuitos
nerviosos.
Imagínese un mundo ...
La confianza del público en la ciencia es esencial si queremos lograr nuestra misión. Por lo
tanto reconocemos que el diálogo entre los
investigadores y el público es fundamental
para la evaluación de las consecuencias éticas
y sociales de los progresos de la investigación
sobre el cerebro.
Disminuir la incidencia de infartos cerebrales y mejorar las terapias post-infarto. Las
enfermedades del corazón y los infartos pueden ser notablemente reducidos cuando las
personas dejan de fumar, mantienen sus niveles de colesterol bajos, y conservan un peso
normal por medio de dietas y de ejercicio;
también cuando se detecta y se trata la diabetes. Para las personas que sufre de un infarto
cerebral, una evaluación y un tratamiento
rápidos mejoran prásticamente la recuperación y reducen la posterior invalidez. Nuevos
tratamientos serán desarrollados para reducir
aún más el grave impacto del infarto en las
células del cerebro. Las nuevas técnicas de
rehabilitación, basadas en cómo el cerebro se
adapta a la lesión, mejorarán la recuperación
de los pacientes.
Desarrollar mejores tratamientos para los
trastornos afectivos tales como la depresión, la esquizofrenia, el trastorno obsesivo
compulsivo, y el trastorno bipolar. Aunque
en la pasada década los investigadores no
lograron identificar los genes responsables
de estas enfermedades, el secuenciamiento
del genoma humano revelará los genes implicados en estos males. Las nuevas técnicas de 117
neuroimagen, acopladas al nuevo conocimiento de las acciones de estos genes en el
cerebro, permitirán establecer cómo ciertos
circuitos del cerebro se estropean en estos
trastornos afectivos y del pensamiento. Esto
proporcionará la base para un mejor diagnóstico de los pacientes, un uso más eficaz de los
medicamentos actuales, y el desarrollo de
nuevas drogas terapéuticas.
Descubrir las causas genéticas y neurobiológicas de la epilepsia y mejorar su tratamiento. Comprender las causas genéticas de
la epilepsia y de los mecanismos nerviosos
que provocan las convulsiones brindará nuevas oportunidades para el diagnóstico preventivo y para los tratamientos terapéuticos.
Los progresos en las terapias electrónicas y
quirúrgicas prometen la aparición de valiosas
opciones terapéuticas.
Descubrir nuevas y eficaces formas de prevenir y de tratar la esclerosis múltiple. Por
primera vez, tenemos drogas que modifican
el curso de esta enfermedad. Las nuevas drogas, destinadas a alterar las respuestas inmunes del cuerpo, disminuyen el número y la
severidad de los ataques autoinmunes en la
esclerosis múltiple. Nuevas terapias van a ser
utilizadas para detener la progresión de esta
enfermedad causada por la atrofia de las
fibras nerviosas.
Desarrollar mejores tratamientos para los
tumores del cerebro. Muchos tipos de tumores del cerebro, especialmente los que son
malignos o los que crecen a partir de células
provenientes de cánceres fuera del cerebro,
son difíciles de tratar. Las técnicas de neuroimagen, los tratamientos a base de irradiaciones, diversas formas de administrar las drogas
al tumor, y la identificación de marcadores
genéticos que apoyen los diagnósticos, proporcionan la base para el desarrollo de inno118 vadoras terapias.
Mejorar la recuperación después de lesiones traumáticas del cerebro y de la médula
espinal. Actualmente se están evaluando tratamientos que disminuyen la cantidad de
tejido fino dañado justo después de una
lesión. Otras drogas buscan, en cambio, promover la reconexión de las fibras nerviosas.
Las técnicas que facilitan la regeneración
celular en el cerebro para reemplazar las
neuronas muertas y dañadas, pasarán muy
pronto de los modelos animales a ensayos clínicos en humanos. Se están desarrollando
prótesis electrónicas, basadas en una tecnología de microchips, para controlar los circuitos
nerviosos y permitir que miembros paralizados recobren el movimiento.
Crear nuevos enfoques para la gestión del
dolor. Es necesario que el dolor, como condición médica, sea mejor tratado. La investigación de las causas del dolor y de los mecanismos nerviosos relacionados, aportará las
herramientas que los neurocientíficos necesitan para desarrollar terapias más eficaces para
calmar el dolor.
Tratar los orígenes cerebrales de la adicción. Los investigadores han identificado los
circuitos nerviosos implicados en el abuso de
todas las drogas conocidas y han clonado los
principales receptores de estas drogas. Los
progresos en neuroimagen, identificando los
mecanismos neurobiológicos que transforman un cerebro normal en un cerebro adicto,
permitirán desarrollar terapias que puedan
invertir, o compensar, estos cambios.
Comprender los mecanismos subyacentes
de la respuesta del cerebro al estrés, a la
ansiedad, y a la depresión. Una buena salud
mental es un requisito para una buena calidad
de vida. Estrés, ansiedad, y depresión no sólo
afectan la vida cotidiana de las personas, sino
también tienen un impacto devastador en la
sociedad. A medida que comprendemos la
La estrategia
Utilizar los descubrimientos de la investigación genómica. La secuencia completa de
todos los genes que constituyen el genoma
humano pronto estará disponible. Esto significa que podremos, en los próximos 10 a
15 años, determinar qué genes están activos
en cada una de las regiones del cerebro
durante diferentes estados funcionales, y en
cada una de las etapas de la vida –de la vida
embrionaria temprana, pasando por la infancia, la adolescencia, y durante la edad
adulta.– Será posible identificar qué genes
están alterados, lo que significa que sus proteínas estan ausentes o tienen un funcionamiento anormal, en una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Este enfoque
ha permitido que los científicos establezcan la
base genética de trastornos como la enfermedad de Huntington, la ataxia de la médula
espinal, la distrofia muscular, y el retraso mental por el síndrome X-frágil.
El proceso implicado en el descubrimiento de
genes, y su uso en el diagnóstico clínico, prometen transformar la neurología y la psiquiatría; es uno de los más grandes desafíos de
las neurociencias. Afortunadamente la disponibilidad de los microarreglos (del Inglés,
microarrays), o de los «chips genéticos,» acelerará fuertemente este esfuerzo y proporcionará una nueva herramienta para el diagnóstico y diseño de nuevas terapias.
Aplicar nuestro conocimiento del desarrollo del cerebro. De la concepción hasta
la muerte de un individuo, el cerebro pasa
por una serie de etapas muy específicas de
desarrollo y por momentos de vulnerabilidad
y de crecimiento, que pueden ser estimulados o atrofiados. Para mejorar el tratamiento
de los trastornos del desarrollo tales como el
autismo, el trastorno por déficit de atención, y
las dificultades de aprendizaje, la neurociencia tiene que elaborar un cuadro detallado del
desarrollo del cerebro. Dado que el cerebro
también está en el centro de los problemas
asociados a otras etapas del desarrollo, como
la adolescencia y el envejecimiento, mejorar
nuestra comprensión sobre los cambios del
cerebro durante estos períodos nos permitirá
desarrollar tratamientos innovadores.
Imagínese un mundo ...
respuesta del cuerpo al estrés y los circuitos
cerebrales implicados en la ansiedad y en la
depresión, podremos desarrollar maneras
más eficaces de prevenirlas, y mejores tratamientos para disminuir su impacto.
Aprovechar el inmenso potencial de la
plasticidad del cerebro. Aprovechando el
poder de la neuroplasticidad –la capacidad
del cerebro de modelarse y de ajustarse a sí
mismo,– los neurocientíficos podrán mejorar
los tratamientos para las enfermedades neurológicas degenerativas, y podrán ofrecer formas de mejorar el funcionamiento del cerebro
tanto sano como enfermo. En los próximos
10 años, las terapias que favorecerán el reemplazo celular y la formación de nuevas células cerebrales, permitirán nuevos tratamientos para los infartos cerebrales, las lesiones
de la médula espinal, y la enfermedad de
Parkinson.
Mejorar nuestro conocimiento de lo que
nos hace humanos. ¿Cómo funciona el cerebro? Los neurocientíficos están en un punto
en el que pueden formular –y empezar a contestar– las grandes preguntas. ¿Cuáles son
los mecanismos y los circuitos nerviosos subyacentes que nos permiten construir memorias, que prestemos atención, que sintamos y
que expresemos nuestras emociones, que
tomemos decisiones, que utilicemos un lenguaje, y que seamos creativos? Los esfuerzos
por desarrollar una «teoría unificada» del
cerebro ofrecerán grandes oportunidades de
119
mejorar el potencial humano.
Las herramientas
Reemplazo celular. Las células nerviosas de
los adultos no tienen la capacidad de duplicarse para compensar una pérdida de células
causada por una enfermedad o por una
lesión. Las tecnologías que utilizan la capacidad de las células madre neurales (las células
progenitoras de las neuronas) de diferenciarse en nuevas neuronas, tienen el potencial
de revolucionar el tratamiento de los trastornos neurológicos. Los transplantes de células
madre neurales, actualmente realizados en
modelos animales, pronto alcanzarán el estado
de ensayo clínico en humanos. Cómo controlar el desarrollo de estas células, dirigirlas al
lugar correcto, y permitir que hagan las conexiones apropiadas, son campos de investigación muy activos.
Mecanismos de reparación nerviosa. Utilizando la propia capacidad de reparación del
sistema nervioso –en algunos casos por regeneración de nuevas neuronas y en otros por
restauración de las conexiones– el cerebro
tiene el potencial de «repararse» sí mismo. La
posibilidad de amplificar estos procesos
aporta una esperanza de recuperación en
pacientes con lesiones de lesión de la médula
espinal o del cerebro.
Tecnologías que pueden detener o prevenir la neurodegeneración. Muchas enfermedades, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea
de Huntington, y la ALS, son causadas por
la degeneración de ciertas poblaciones de
neuronas en regiones específicas del cerebro.
Los tratamientos actuales, que mejoran los
síntomas en enfermedades como el Parkinson, no reducen la pérdida progresiva de
células nerviosas. Las técnicas que emergen
de nuestro conocimiento de los mecanismos
de la muerte celular probablemente ofrecerán
120 métodos para prevenir la neurodegeneración
y, de esta forma, detener la progresión de
estas enfermedades.
Tecnologías que modifican la expresión
genética en el cerebro. Es posible estimular
o bloquear la acción de ciertos genes en el
cerebro de animales de laboratorio. Las mutaciones de los genes humanos que causan
enfermedades neurológicas, tales como la
corea de Huntington y la ALS, están siendo
utilizandas en modelos animales para facilitar
el desarrollo de nuevas terapias para prevenir
la neurodegeneración. Tales técnicas también
han aportado una valiosa información sobre
los procesos normales implicados, por ejemplo, en el desarrollo del cerebro, el aprendizaje, y la formación de nuevas memorias.
Estas tecnologías aportan un nuevo enfoque
al estudio de los procesos normales y anormales del cerebro. Son más eficaces que todo lo
que existía antes y, con el tiempo, podrán ser
utilizadas en tratamientos clínicos para los
trastornos del cerebro.
Técnicas avanzadas de neuroimagen. Ha
habido notables progresos en la obtención de
imágenes tanto de la estructura como del
funcionamiento del cerebro. Desarrollando
técnicas que producen imágenes del funcionamiento del cerebro rápida y certeramente,
podemos obtener imágenes «en tiempo real»
del funcionamiento cerebral. Estas tecnologías permitirán que los neurocientíficos vean
exactamente que regiones del cerebro se
activan cuando pensamos, aprendemos, o
vivimos emociones.
Ayudas electrónicas para sustituir las vías
atrofiadas del cerebro. Pronto será posible
sobrepasar las vías dañadas en el cerebro.
Implantando un sistema de múltiples electrodos y utilizando un dispositivo por ordenador
–que supervisa la actividad en el cerebro y
la traduce en señales en la médula espinal,
en los nervios motores, o en el músculo,–
Nuevos métodos para el descubrimiento de
drogas. Avances en la biología estructural, en
la genética, y en la química computacional
permiten que los científicos elaboren un sinnúmero de nuevas drogas, muchas de las
cuales serán muy valiosas en la práctica clínica. El desarrollo de los nuevos y rápidos
procedimientos de exploración, el uso del
«chip genético» y otras tecnologías de altorendimiento, reducirán el tiempo entre el descubrimiento de una nueva droga y su evaluación clínica, en algunos casos, de varios años
a apenas algunos meses.
Imagínese un mundo ...
esperamos brindar la esperanza de una recuperación funcional a las personas paralizadas.
121
Members of EDAB
AGID Yves Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France
AGUZZI Adriano University of Zurich, Switzerland
CHERNISHEVA Marina University of St Petersburg,
Russia
ANTUNES João Lobo University of Lisbon, Portugal
CHVATAL Alexandr Institute of Experimental
Medicine ASCR, Prague, Czech Republic
AUNIS Dominque INSERM Strasbourg, France
CLARAC François CNRS, Marseille, France
AVENDAÑO Carlos University of Madrid, Spain
CLEMENTI Francesco University of Milan, Italy
ANDERSEN Per University of Oslo, Norway
BADDELEY Alan University of York, UK
BARDE Yves-Alain University of Basel, Switzerland
BELMONTE Carlos Instituto de Neurosciencias,
Alicante, Spain.
BENABID Alim-Louis INSERM and Joseph Fourier
University of Grenoble, France
BEN-ARI Yehezkel INSERM-INMED, Marseille,
France
COLLINGRIDGE Graham University of Bristol, UK;
President of the British Neuroscience Association
CUÉNOD Michel University of Lausanne,
Switzerland
CULIC Milka University of Belgrade, Yugoslavia
DAVIES Kay University of Oxford, UK
DEHAENE Stanislas INSERM, Paris, France
BERGER Michael University of Vienna, Austria
DELGADO-GARCIA José Maria Universidad
Pablo de Olavide, Seville, Spain; President of the
Spanish Neuroscience Society
BERLUCCHI Giovanni Università degli Studi di
Verona, Italy
DICHGANS Johannes University of Tübingen,
Germany
BERNARDI Giorgio University Tor Vergata-Roma,
Italy
DOLAN Ray University College, London, UK
BENFENATI Fabio University of Genova, Italy
BERTHOZ Alain Collège de France, Paris, France
BEYREUTHER Konrad University of Heidelberg,
Germany
BJÖRKLUND Anders Lund University, Sweden
BLAKEMORE Colin Medical Research Council, UK
BOCKAERT Joel CNRS, Montpellier, France
BORBÉLY Alexander University of Zurich,
Switzerland
DUDAI Yadin Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
ELEKES Károly Hungarian Academy of Sciences,
Tihany, Hungary; President of the Hungarian
Neuroscience Society
ESEN Ferhan Osmangazi University, Eskisehir,
Turkey
EYSEL Ulf Ruhr-Universität Bochum, Germany
BRANDT Thomas University of Munich, Germany
BRUNDIN Patrik Lund University, Sweden
FERRUS Alberto Instituto Cajal, Madrid, Spain
BUDKA Herbert University of Vienna, Austria
FIESCHI Cesare University of Rome, Italy
BUREŠ Jan Academy of Sciences, Czech Republic
FOSTER Russell University of Oxford, UK
BYSTRON Irina University of St Petersburg, Russia
FRACKOWIAK Richard University College
London, UK
CARLSSON Arvid University of Gothenburg,
Sweden
FREUND Hans-Joachim University of Düsseldorf,
Germany
CATTANEO Elena University of Milan, Italy
FREUND Tamás University of Budapest, Hungary
CHANGEUX Jean-Pierre Institut Pasteur, Paris,
France
FRITSCHY Jean-Marc University of Zurich,
Switzerland
GARCIA-SEGURA Luis Instituto Cajal, Madrid,
Spain
KERSCHBAUM Hubert University of Salzburg,
Austria
GISPEN Willem University of Utrecht,
The Netherlands
KETTENMANN Helmut Max-Delbrück-Centre for
Molecular Medicine, Berlin, Germany
GJEDDE Albert Aarhus University Hospital,
Denmark
KORTE Martin Technical University Braunschweig,
Germany
GLOWINSKI Jacques Collège de France, Paris,
France
KOSSUT Malgorzata Nencki Institute of
Experimental Biology, Warsaw, Poland
GREENFIELD Susan The Royal Institution of Great
Britain, London, UK
KOUVELAS Elias University of Patras, Greece
GRIGOREV Igor Institute of Experimental Medicine,
St Petersburg, Russia
GRILLNER Sten Karolinska Institute, Stockholm,
Sweden
KRISHTAL Oleg Bogomoletz Institute of
Physiology, Kiev, Ukraine
LANDIS Theodor University Hospital Geneva,
Switzerland
LANNFELT Lars University of Uppsala, Sweden
HARI Riitta Helsinki University of Technology,
Espoo, Finland
LAURITZEN Martin University of Copenhagen,
Denmark
HARIRI Nuran University of Ege, Izmir, Turkey;
President of the Turkish Neuroscience Society
LERMA Juan Instituto de Neurociencias,
CSIC-UMH, Alicante, Spain
HERMANN Anton University of Salzburg, Austria
LEVELT Willem Max-Planck-Institute for
Psycholinguistics, Nijmegen, The Netherlands
HERSCHKOWITZ Norbert University of Bern,
Switzerland
HIRSCH Etienne Hôpital de la Salpêtrière, Paris,
France
HOLSBOER Florian Max-Planck-Institute of
Psychiatry, Munich, Germany
HOLZER Peter University of Graz, Austria
HUXLEY Sir Andrew University of Cambridge, UK
INNOCENTI Giorgio Karolinska Institute,
Stockholm, Sweden
IVERSEN Leslie University of Oxford, UK
IVERSEN Susan University of Oxford, UK
JACK Julian University of Oxford, UK
JEANNEROD Marc Institut des Sciences Cognitives,
Bron, France
LEVI-MONTALCINI Rita EBRI, Rome, Italy
LIMA Deolinda University of Porto, Portugal
LOPEZ-BARNEO José University of Seville, Spain
MAGISTRETTI Pierre University of Lausanne,
Switzerland
MALACH Rafael Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
MARIN Oscar Universidad Miguel HernandezCSIC, Spain
MATTHEWS Paul University of Oxford, UK
MEHLER Jacques SISSA, Trieste, Italy
MELAMED Eldad Tel Aviv University, Israel
MONYER Hannah University Hospital of
Neurology, Heidelberg, Germany
JOHANSSON Barbro Lund University, Sweden
MORRIS Richard University of Edinburgh,
Scotland; President, Federation of European
Neuroscience Societies
KACZMAREK Leszek Nencki Institute of
Experimental Biology, Warsaw, Poland.
MOSER Edvard Norwegian University of Science
and Technology, Trondheim, Norway
KASTE Markku University of Helsinki, Finland
KATO Ann Centre Médical Universitaire, Geneva,
Switzerland
NALECZ Katarzyna Nencki Institute of Experimental
Biology, Warsaw, Poland
KENNARD Christopher Imperial College School
of Medicine, London, UK
NEHER Erwin Max-Planck-Institute for Biophysical
Chemistry, Göttingen, Germany
NIETO-SAMPEDRO Manuel Instituto Cajal,
Madrid, Spain
SINGER Wolf Max-Planck-Institute for Brain
Research, Frankfurt, Germany
NOZDRACHEV Alexander State University of
St Petersburg, Russia
SMITH David University of Oxford, UK
OERTEL Wolfgang Philipps-University, Marburg,
Germany
STEWART Michael The Open University, UK
OLESEN Jes Glostrup Hospital, Copenhagen,
Denmark; Chairman, European Brain Council
ORBAN Guy Catholic University of Leuven, Belgium
PÁRDUCZ Árpád Hungarian Academy of Sciences,
Szeged, Hungary
PEKER Gonul University of Ege Medical School,
Izmir, Turkey; President, Turkish Neuroscience Society
PETIT Christine Institut Pasteur & Collège de
France, Paris, France
POCHET Roland Université Libre de Bruxelles,
Belgium
POEWE Werner Universitätsklinik für Neurologie,
Innsbruck, Austria
POULAIN Dominique Université Victor Segalen,
Bordeaux, France; President, French Neuroscience
Society
PROCHIANTZ Alain CNRS and Ecole Normale
Supérieure, Paris, France
PYZA Elzbieta Jagiellonian University, Krakow,
Poland
SPERK Günther University of Innsbruck, Austria
STOERIG Petra Heinrich-Heine University,
Düsseldorf, Germany
STRATA Pierogiorgio University of Turin, Italy
SYKOVA Eva Institute of Experimental Medicine
ASCR, Prague, Czech Republic
THOENEN Hans Max-Planck-Institute for
Psychiatry, Martinsried, Germany
TOLDI József University of Szeged, Hungary
TOLOSA Eduardo University of Barcelona, Spain
TSAGARELI Merab Beritashvili Institute of
Physiology, Tblisi, Republic of Georgia
VETULANI Jerzy Institute of Pharmacology,
Krakow, Poland
VIZI Sylvester Hungarian Academy of Sciences,
Budapest, Hungary
WALTON John Lord of Detchant University of
Oxford, UK
WINKLER Hans Austrian Academy of Sciences,
Innsbruck, Austria
RAFF Martin University College London, UK
RAISMAN Geoffrey Institute of Neurology,
University College London, UK
RIBEIRO Joaquim Alexandre University of
Lisbon, Portugal
ZEKI Semir University College London, UK
ZILLES Karl Heinrich-Heine-University, Düsseldorf,
Germany
RIZZOLATTI Giacomo University of Parma, Italy
ROSE Steven The Open University, UK
ROTHWELL Dame Nancy University of
Manchester, UK
RUTTER Sir Michael King’s College London, UK
BAW Term Members
AZOUZ Rony Ben-Gurion University of the Negev,
Israel
BATTAGLINI Paolo University of Trieste, Italy
SAKMANN Bert Max-Planck-Institute for Medical
Research, Heidelberg, Germany
SCHWAB Martin University of Zurich, Switzerland
CASTRO LOPES José University of Porto, Portugal
CLARKE Stephanie University of Lausanne,
Switzerland; President, Swiss Society of Neuroscience
SEGAL Menahem Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
DEXTER David Imperial College, London, UK
SEGEV Idan Hebrew University, Jerusalem, Israel
DE ZEEUW Chris Department of Neuroscience,
Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands
SHALLICE Tim University College London, UK
DIETRICHS Espen University of Oslo, Norway
GRAUER Ettie Israel Institute of Biological
Research, Israel
HAGOORT Peter F.C. Donders Centre for
Cognitive Neuroimaging, The Netherlands
LYTHGOE Mark University College London, UK
MALVA João University of Coimbra, Portugal
MOHORKO Nina University of Ljubljana, Slovenia
MOLDOVAN Mihai The Panum Institute, University
of Copenhagen, Denmark
NALEPA Irena Polish Academy of Sciences,
Warsaw, Poland
HUCHO Ferdinand Freie Universität Berlin,
Germany; President, European Society for
Neurochemistry
JOËLS Marian University of Amsterdam, The
Netherlands; President, The Dutch Neurofederation
KHECHINASHVILI Simon Beritsashvili Institute
of Physiology, Tblisi, Republic of Georgia; President,
Georgian Neuroscience Association
KOSTOVIC Ivica Institute for Brain Research,
Zagreb, Croatia; President, Croatian Society for
Neuroscience
REPOVS Grega Washington University, St Louis,
USA
MENDLEWICZ Julien ULB Erasme Hospital,
Brussels, Belgium; President, European College of
Neuropsycopharmacology
SKALIORA Irini Biomedical Research Foundation
of the Academy of Athens, Greece
PITKÄNEN Asla University of Kuopio, Finland;
FENS Secretary General
STAMATAKIS Antonis University of Athens,
Greece
STOOP Ron University of Lausanne, Switzerland
PRZEWLOCKI Ryszard Polish Academy of
Sciences, Krakow, Poland; President, Polish
Neuroscience Society
ZAGREAN Ana-Maria Carol Davila University of
Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania
ROTSHENKER Shlomo The Hebrew University of
Jerusalem; President, Israel Society of Neuroscience
ZAGRODZKA Jolanta Nencki Institute of
Experimental Biology, Warsaw, Poland
SAGVOLDEN Terje University of Oslo, Norway;
President, Norwegian Neuroscience Society
Federation of European Neuroscience
Societies Presidents
BÄHR Mathias University Hospital Göttingen,
Germany; President, German Neuroscience Society
BARTH Friedrich G. Austrian Academy of
Sciences, Austria; President, Austrian Neuroscience
Society
STENBERG Tarja Institute of Biomedicine/
Physiology Biomedicum, Helsinki, Finland; President,
Finnish Brain Research Society
STYLIANOPOULOU Fotini University of Athens,
Greece; President, Hellenic Society for Neuroscience
SYKA Josef Academy of Sciences, Prague, Czech
Republic; President, Czech Neuroscience Society
ZAGREAN Leon Carol Davila University of
Medicine, Bucharest, Romania; President, National
Neuroscience Society of Romania
BOER Gerard Netherlands Institute for Brain
Research, The Netherlands; President, Dutch
Neurofederation
BRESJANAC Marja Institute of Pathophysiology,
Ljubljana, Slovenia; President, Slovenian
Neuroscience Association (SINAPSA)
DE OLIVEIRA Catarina Resende University of
Coimbra, Portugal; President, Portuguese Society for
Neuroscience
DE SCHUTTER Erik University of Antwerp,
Belgium; President, Belgian Society for Neuroscience
DI CHIARA Gaetano University of Cagliari, Italy;
President, Italian Society for Neuroscience (SINS)
FRANDSEN Aase Copenhagen University Hospital,
Denmark; President, Danish Society for Neuroscience
January 2007
A Dana Alliance for the Brain Inc Publication prepared by EDAB,
the European subsidiary of DABI
Impreso en Suiza 6.2007