REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38 CASO CLÍNICO Hígado graso agudo del embarazo, reporte de dos casos clínicos y revisión de la literatura Fabio D. Cano A1, Martin Penna N2, Socrates Aedo M3. RESUMEN El hígado graso agudo del embarazo (HGAE) es una patología metabólica grave, con baja prevalencia, que se presenta exclusivamente en la mujer gestante, cuyo pronóstico de morbilidad y mortalidad materno-fetal ha ido mejorando enormemente en la última década, debido al mejor conocimiento de su fisiopatología, diagnóstico y manejo oportuno. Se presentan dos casos clínicos de pacientes con HGAE atendidas en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse en el año 2009, así como los conceptos actuales del tema. Palabras clave: Hígado graso agudo del embarazo. SUMMARY Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) is a serious metabolic disorder with low prevalence, which occurs exclusively in pregnant women, the prognosis of morbidity and maternal and fetal mortality has improved tremendously over the last decade due to a better understanding of its pathophysiology, diagnosis and timely management. The clinical cases of patients with AFLP treated at Obstetrics and Gynecology Department of Dr. Luis Tisné Brousse Hospital in 2009, as well as current concepts of the topic. Key words: Acute fatty liver of pregnancy. INTRODUCCIÓN El hígado graso agudo del embarazo es una patología metabólica grave, manifestada por la pre- sencia de insuficiencia hepática aguda que aparece por lo general en el tercer trimestre de la gestación, y que se caracteriza por la acumulación de grasa microvesicular en el citoplasma del hepatocito (es- 1 Médico becario Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 2 Interno Medicina, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 3 Medico Residente Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. E mail: drfdcano@yahoo.com.mx 34 Disponible en www.revistaobgin.cl HÍGADO GRASO AGUDO DEL EMBARAZO, REPORTE DE DOS CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA teatosis microvesicular), que induce a disfunción mitocondrial lo que resulta en defectos y alteraciones en la betaoxidación de los ácidos grasos. Sheehan lo describe por primera vez1 en 1940, el cual la distinguió como una entidad clínica única del embarazo, atribuyéndole varios sinónimos (atrofia amarilla aguda obstétrica, degeneración grasa del hígado y metamorfosis aguda del hígado en el embarazo). Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 13.000 gestaciones2, en el pasado la mortalidad materna y perinatal reportada era del 75% y 85%3, en la actualidad es de 20% y 25%, respectivamente4. Se han reconocido factores de riesgo relacionados con la aparición de la enfermedad tales como primigestas, embarazos gemelares, feto de sexo masculino, obesidad mórbida, edad avanzada y uso prolongado de ácido acetilsalicílico, entre los más importantes5-9. Hay que recordar que el proceso fisiológico de la betaoxidación de ácidos grasos mitocondriales se considera como la mejor vía alterna para la obtención de energía (en forma de cuerpos cetónicos, 3 hydroxy beta butirato y acetoacetato) destinados al músculo esquelético, corazón y cerebro, sobre todo en períodos de ayuno prolongado, enfermedad sistémica y actividad muscular incrementada (Figura 1)10. Se detalla el ciclo completo de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos, desde su circulación en el plasma, su incorporación a la membrana plasmática, citoplasma y mitocondria mediante sistemas especializados de transporte enzimático, para llevar a cabo las cuatro reacciones fundamentales del ciclo y producir energía en forma de Acetyl CoA la cual es imprescindible para la cetogénesis, esteroidogénesis, y el ciclo de los ácidos grasos tricarboxílicos (ciclo de Kreebs)11,12. La proteína mitocondrial trifuncional fetal (PMT) es un heterooctamero con dos subunidades (4 alfa y 4 beta), la subunidad alfa en su región aminoterminal contiene los dominios de actividad enzimática long chain 3 enoyl CoA hydratase (LCECH), mientras que la región carboxyterminal contiene a la enzima long chain 3 hydroxiacil coenzyma-A deshydrogenasa (LCHAD), por otra parte la subunidad beta solo contiene la enzima long chain 3 ketoacyl CoA thiolase; la asociación de las dos subunidades para formar este complejo enzimático es necesario para la translocación de membrana y la estabilidad catalítica de las tres enzimas13,14. Es así que los defectos y los errores en el metabolismo de este complejo enzimático, originan desórdenes graves en el metabolismo fetal y materno. Este complejo es heredado de manera autosómica recesiva, describiéndose al menos hasta 17 mutaciones en la enzima (PMT), siendo la más frecuente hasta ahora la mutación G1528C en el exon 15 de la subunidad alfa la cual altera el aminoácido 474 (E474Q) para su conversión de ácido glutámico en glutamina debido al reemplazo de las cargas acídicas negativas por neutrales, siendo la afección principal, una deficiencia fetal en la enzima LCHAD. Estudios con fluorescencia hibridación in situ (FISH) han localizado este error en el cromosoma 2p2315. Figura 1. Ciclo de la betaoxidación de ácidos grasos. 35 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38 Este cuadro suele manifestarse en fetos homocigotos que tienen defectos mitocondriales para la betaoxidación de ácidos grasos, existiendo una acumulación de metabolitos tóxicos que atraviesan la placenta y generan una hepatotoxicidad en las madres heterocigotas; el preciso mecanismo por el cual esta deficiencia enzimática origina el síndrome no está del todo claro, sin embargo se postula lo siguiente: la heterocigocidad de la madre para los defectos de la PMT reduce la capacidad para oxidar ácidos grasos de cadena larga, por otra parte el estrés natural del embarazo con sus respectivos cambios metabólicos, el incremento en la lipólisis y el decremento en la betaoxidación, así como el estrés ambiental de una dieta alta en grasas, la hacen más susceptible16. El cuadro clínico suele instalarse en el tercer trimestre del embarazo, con carácter progresivo, que incluye malestar general, anorexia, náuseas, vómitos con alteraciones del sensorio, dolor epigástrico e ictericia progresiva. Importante mencionar que hasta el 50% de las pacientes desarrollan hipertensión, edema y proteinuria. Desde el punto de vista bioquímico, los parámetros más destacables son: hipofibrinogenemia, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia severa, tiempos de coagulación prolongados, hiperbilirrubinemia y aumento de las transaminasas hepáticas (GOT y GPT). Es característica la hemoconcentración, leucocitosis y trombocitopenia. En fases más tardías de la enfermedad, suele aparecer signos de hemólisis (por alteraciones en la síntesis de colesterol en la membrana eritrocitaria), agravamiento de la función renal (aumento de la creatinina) y los niveles de amonio plasmático suelen estar elevados, manifestando encefalopatía hepática17,18. Es importante mencionar que el gold standard para el diagnóstico definitivo es la biopsia hepática19. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL MÁS IMPORTANTE DEL HGAE EN RELACIÓN A OTRAS ENFERMEDADES MICROANGIOPÁTICAS20,21 • • • • • • Preeclampsia con síndrome HELLP Púrpura trombocitopénico trombótico Síndrome urémico hemolítico Hepatitis viral Hepatitis inducida por drogas Colestasia intrahepática del embarazo El manejo requiere primeramente de la estabilización de la paciente y posteriormente de la interrupción del embarazo por la vía más expedita. La disfunción hepática suele resolverse después del parto, requiriendo para lograr esto amplias medidas de sostén básico y apoyo en unidades de cuidados intensivos, durante largos periodos. Durante la recuperación (7 a 10 días) suele aparecer, en algunos casos, diabetes insípida transitoria por el aumento de la vasopresinasa, puede aparecer pancreatitis, y la ascitis es casi universal22. Las principales causas de mortalidad materna son debidas a sepsis, coagulopatía, insuficiencia renal y pancreatitis, mientras que en el feto la acidosis y la hemoconcentración son las causas más importantes23. CASO CLÍNICO 1 Paciente 31 años de edad. Primigesta. Hipotiroidismo en tratamiento. Ingresa a unidad de alto riesgo obstétrico, cursando embarazo gemelar de 34 semanas bicorial-biamniótico, refiriendo malestar general progresivo asociado a náuseas, vómitos y dolor abdominal de tres días de evolución. En el examen físico destaca ictericia, anasarca, reflejos osteotendíneos exaltados y presión arterial: 140/90 mm Hg. Entre los exámenes realizados a su ingreso destacan: Proteinuria cualitativa +++, TP: 23% (INR 3,02), Creatinina: 1,84, BUN: 20, LDH: 734, bilirrubina total: 10,9; bilirrubina indirecta: 3,75 bilirrubina directa: 7,15, GOT/GPT: 317/203, Hematocrito: 38,%, Plaquetas: 181.000, RBNS variabilidad disminuida marcada. Se maneja como preeclampsia (PE) severa y síndrome HELLP, se interrumpe embarazo mediante operación cesárea (previa maduracion pulmonar fetal), obteniendo: RN 1: sexo femenino, 2.094 g, apgar 6-8. RN 2: sexo femenino, 2.335 g, apgar 4-8. Líquido amniótico bilirrubinémico, palpación hepática sin evidencia de lesión. En el posoperatorio inmediato ingresa a UCI permaneciendo un total de 15 días, destacando un agravamiento de la ictericia, presión arterial, aparición de equimosis en extremidades inferiores, oliguria, signos y síntomas neurosensoriales, shock séptico, desarrollo de encefalopatía hepática y coagulopatía intravascular diseminada. 36 Disponible en www.revistaobgin.cl HÍGADO GRASO AGUDO DEL EMBARAZO, REPORTE DE DOS CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA Rangos de valores clínicos y bioquímicos realizados durante el puerperio en UCI Hematocrito Hemoglobina Leucocitos PCR Plaquetas Creatinina BT BD BI GOT GPT LDH TP TTPK Glicemia Albuminemia Proteinemia PA Diuresis Mínimo Máximo 25 9 17.800 5 32.000 0,55 3 2,3 1,3 31 18 245 23 29 31 2 5 140/95 28 38% 13 gramos 32.100 xmm3 27 184.000 xmm3 2,06 mg/dl 11,3 mg/dl 8,1 mg/dl 3,2 mg/dl 317 203 734 89% 130 seg 100 mg/dl 6 g/dl 8 g/dl 160/110 mmHg 123 cc/hr Ecografia: Hígado marcadamente esteatósico, con dilatación de vía biliar intrahepática y conducto colédoco de 5 mm. Resto sin alteraciones. Al quinto día poscesárea evoluciona con algia pelviana, loquios pútridos, con pics febriles y leucocitosis, con mala respuesta a tratamiento antibiótico de amplio espectro, por lo que es sometida a intervención quirúrgica, encontrando hallazgos compatibles con endomiometritis puerperal realizándose histerectomía total. Evoluciona posteriormente con shock hipovolémico, ecografía muestra abundante líquido libre en cavidad peritoneal, por lo que es reintervenida encontrándose hemoperitoneo de tres litros, por desgarro de arteria uterina derecha, la que se repara sin incidentes. El manejo intensivo estuvo dirigido a corregir el estado hemodinámico, hematológico, metabólico, infeccioso y funcionamiento renal. Evoluciona lenta y favorablemente, con mejoría progresiva de parámetros clínicos y bioquímicos, siendo trasladada a unidad de cuidados intermedios y posteriormente a puerperio, donde es dada de alta en buenas condiciones generales y sin incidentes. PACIENTE 2 Primigesta 32 años de edad. Sin antecedentes mórbidos. Cursando embarazo de 35 semanas es hospitalizada de urgencia, por presentar cuadro de cuatro días de evolución caracterizado por prurito palmo-plantar, ictericia, coluria, epigastralgia, náuseas y vómitos a repetición. En laboratorio de ingreso destacaba anemia leve con reticulocitosis 2,3%, trombocitopenia de 98.000, y alteración severa de pruebas hepáticas con GOT 475, GPT 408, LDH 980, clínicamente con edema generalizado y cifras tensionales 170/115 mmHg. Se maneja como preeclampsia severa y síndrome HELLP, realizando cesárea de urgencia, obteniendo recién nacido masculino de 2.620 g, Apgar 8-9. Evoluciona con progresión de deterioro clínico, hipertensa, ictérica, bradipsíquica, sin flaping, con ascitis moderada, siendo trasladada a UCI, donde permanece 16 días. A su ingreso en UCI existe una acentuada elevación de transaminasas, GOT 900, GPT 890, hiperbilirrubinemia de 13 mg/dl predominio directo, TP 24%, TTPK incoagulable, LDH 1298 u/l, caída del hematocrito en más de 20 puntos, plaquetas 43.000, falla renal aguda con creatinina de 1,5 mg/dl. Se realiza TAC de tórax-abdomen que muestra derrame pleural bilateral, ascitis en gran cuantía y hematoma periuterino extenso, por lo cual requirió paracentesis evacuadora y drenaje de hematoma en pabellón obteniendo 1.000 cc, encontrando arteria perforante con sangrado activo la cual se liga sin incidentes. Dentro de la evolución aparecen signos y síntomas de encefalopatía hepática y de coagulación intravascular diseminada, así como formación de gran foco infeccioso en tejido blando de pared abdominal (celulitis) con zona tumefacta por colección que se mantuvo drenado sin necesidad de pabellón y con respuesta favorable a antibióticos de amplio espectro. Fundamentalmente el manejo médico intensivo estuvo dirigido de la misma forma a la corrección hemodinámica, hematológica, metabólica y de la función renal, con buena respuesta al tratamiento. En consideración a su evolución favorable se decide traslado a unidad de cuidados intermedios y posteriormente a la unidad de puerperio, mostrando una notable mejoría clínica y de parámetros bioquímicos, es dada de alta en buenas condiciones generales. Bilirrubina total: 3,42, bilirrubina directa: 2,26, TGO: 82, TGP: 64, TP: 90%, TTPK 32,2 seg, hematocrito: 40%, plaquetas: 328.000 xmm3. La serología de virus hepatitis B y C fue negativa. 37 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38 COMENTARIO El cuadro clínico y el manejo realizado en nuestras pacientes, coinciden ampliamente con lo reportado en la literatura internacional, sin embargo, cabe mencionar, que en ninguno de los dos casos anteriormente expuestos, se realizó biopsia hepática, la cual representa el gold standard en el diagnóstico definitivo, por lo que no pudo ser objetivada en 100%. Además, el diagnóstico diferencial respecto a otras enfermedades hemolíticas microangiopáticas durante el embarazo, son difíciles de abordarlas y REFERENCIAS 1. SHEEHAN HL. The pathology of acute Bellow atrophy and delayed clooroform poisoning. J Obstet Gynecol 1940; 47: 49-62. 2. KNOX TA, OLANS LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 569-76. 3. VARNER M, RINDERKNECHT NK. Acute fatty metamorphosis of pregnancy. A maternal mortality and literature review. J Reprod Med 1980; 24: 177-80. 4. KAPLAN MM. Acute fatty liver of pregnancy. N Engl J Med 1985; 313: 367-70. 5. 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Intact alpha-subunit is required for membranebinding of human mitochondrial trifunctional beta oxisation protein, but is not necessary for conferring 3-ketoacyl-CoA thiolase activity to the beta subunit. Biochem Biophys Res Commun 1995; 209: 47-52. 14. USHIKUBO S, AOYAMA T, KAMIJO T, WANDERS RJ, RINALDO P, VOCKLEY J, HASHIMOTO T. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha and beta subunits. AmJ Hum Genet 1996; 58: 979-88. 15. AOYAMA T, WAKUI K, ORII KE, HASHIMOTO T, FUKUSHIMA Y. Fluorescence in situ hybridization mapping of the alpha and beta subunits of human mitochondrial fatty acid beta oxidation multienzyme complex to 2p23 and their evolution. Cytogenet Cell Genet 1997; 79: 221-4. 16. RAKHEJA D, BENNETT MJ, FOSTER BM, DOMIATI-SAAD R, ROGERS BB. 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