Hígado graso agudo del embarazo, reporte de dos casos clínicos y

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38
CASO CLÍNICO
Hígado graso agudo del embarazo, reporte de
dos casos clínicos y revisión de la literatura
Fabio D. Cano A1, Martin Penna N2, Socrates Aedo M3.
RESUMEN
El hígado graso agudo del embarazo (HGAE) es una patología metabólica grave, con baja prevalencia, que se presenta exclusivamente en la mujer gestante, cuyo pronóstico de morbilidad
y mortalidad materno-fetal ha ido mejorando enormemente en la última década, debido al
mejor conocimiento de su fisiopatología, diagnóstico y manejo oportuno.
Se presentan dos casos clínicos de pacientes con HGAE atendidas en el Servicio de Obstetricia y
Ginecología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse en el año 2009, así como los conceptos actuales
del tema.
Palabras clave: Hígado graso agudo del embarazo.
SUMMARY
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) is a serious metabolic disorder with low prevalence,
which occurs exclusively in pregnant women, the prognosis of morbidity and maternal and
fetal mortality has improved tremendously over the last decade due to a better understanding
of its pathophysiology, diagnosis and timely management. The clinical cases of patients with
AFLP treated at Obstetrics and Gynecology Department of Dr. Luis Tisné Brousse Hospital in
2009, as well as current concepts of the topic.
Key words: Acute fatty liver of pregnancy.
INTRODUCCIÓN
El hígado graso agudo del embarazo es una
patología metabólica grave, manifestada por la pre-
sencia de insuficiencia hepática aguda que aparece
por lo general en el tercer trimestre de la gestación, y
que se caracteriza por la acumulación de grasa
microvesicular en el citoplasma del hepatocito (es-
1
Médico becario Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné
Brousse.
2
Interno Medicina, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse.
3
Medico Residente Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis
Tisné Brousse.
E mail: drfdcano@yahoo.com.mx
34
Disponible en www.revistaobgin.cl
HÍGADO
GRASO AGUDO DEL EMBARAZO, REPORTE DE DOS CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA
teatosis microvesicular), que induce a disfunción
mitocondrial lo que resulta en defectos y alteraciones
en la betaoxidación de los ácidos grasos.
Sheehan lo describe por primera vez1 en 1940, el
cual la distinguió como una entidad clínica única del
embarazo, atribuyéndole varios sinónimos (atrofia
amarilla aguda obstétrica, degeneración grasa del
hígado y metamorfosis aguda del hígado en el
embarazo).
Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada
13.000 gestaciones2, en el pasado la mortalidad
materna y perinatal reportada era del 75% y 85%3, en
la actualidad es de 20% y 25%, respectivamente4.
Se han reconocido factores de riesgo relacionados con la aparición de la enfermedad tales como
primigestas, embarazos gemelares, feto de sexo
masculino, obesidad mórbida, edad avanzada y uso
prolongado de ácido acetilsalicílico, entre los más
importantes5-9.
Hay que recordar que el proceso fisiológico de la
betaoxidación de ácidos grasos mitocondriales se
considera como la mejor vía alterna para la obtención
de energía (en forma de cuerpos cetónicos, 3 hydroxy
beta butirato y acetoacetato) destinados al músculo
esquelético, corazón y cerebro, sobre todo en períodos de ayuno prolongado, enfermedad sistémica y
actividad muscular incrementada (Figura 1)10.
Se detalla el ciclo completo de la betaoxidación
mitocondrial de ácidos grasos, desde su circulación
en el plasma, su incorporación a la membrana
plasmática, citoplasma y mitocondria mediante sistemas especializados de transporte enzimático, para
llevar a cabo las cuatro reacciones fundamentales del
ciclo y producir energía en forma de Acetyl CoA la
cual es imprescindible para la cetogénesis, esteroidogénesis, y el ciclo de los ácidos grasos tricarboxílicos
(ciclo de Kreebs)11,12.
La proteína mitocondrial trifuncional fetal (PMT)
es un heterooctamero con dos subunidades (4 alfa y
4 beta), la subunidad alfa en su región aminoterminal
contiene los dominios de actividad enzimática long
chain 3 enoyl CoA hydratase (LCECH), mientras que
la región carboxyterminal contiene a la enzima long
chain 3 hydroxiacil coenzyma-A deshydrogenasa
(LCHAD), por otra parte la subunidad beta solo
contiene la enzima long chain 3 ketoacyl CoA thiolase;
la asociación de las dos subunidades para formar
este complejo enzimático es necesario para la translocación de membrana y la estabilidad catalítica de
las tres enzimas13,14.
Es así que los defectos y los errores en el
metabolismo de este complejo enzimático, originan
desórdenes graves en el metabolismo fetal y materno.
Este complejo es heredado de manera autosómica recesiva, describiéndose al menos hasta 17 mutaciones en la enzima (PMT), siendo la más frecuente
hasta ahora la mutación G1528C en el exon 15 de la
subunidad alfa la cual altera el aminoácido 474
(E474Q) para su conversión de ácido glutámico en
glutamina debido al reemplazo de las cargas acídicas
negativas por neutrales, siendo la afección principal,
una deficiencia fetal en la enzima LCHAD.
Estudios con fluorescencia hibridación in situ
(FISH) han localizado este error en el cromosoma
2p2315.
Figura 1. Ciclo de la betaoxidación de ácidos grasos.
35
Disponible en www.revistaobgin.cl
REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38
Este cuadro suele manifestarse en fetos homocigotos que tienen defectos mitocondriales para la
betaoxidación de ácidos grasos, existiendo una acumulación de metabolitos tóxicos que atraviesan la
placenta y generan una hepatotoxicidad en las
madres heterocigotas; el preciso mecanismo por el
cual esta deficiencia enzimática origina el síndrome
no está del todo claro, sin embargo se postula lo
siguiente: la heterocigocidad de la madre para los
defectos de la PMT reduce la capacidad para oxidar
ácidos grasos de cadena larga, por otra parte el estrés
natural del embarazo con sus respectivos cambios
metabólicos, el incremento en la lipólisis y el
decremento en la betaoxidación, así como el estrés
ambiental de una dieta alta en grasas, la hacen más
susceptible16.
El cuadro clínico suele instalarse en el tercer
trimestre del embarazo, con carácter progresivo, que
incluye malestar general, anorexia, náuseas, vómitos
con alteraciones del sensorio, dolor epigástrico e
ictericia progresiva.
Importante mencionar que hasta el 50% de las
pacientes desarrollan hipertensión, edema y proteinuria.
Desde el punto de vista bioquímico, los parámetros más destacables son: hipofibrinogenemia, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia
severa, tiempos de coagulación prolongados, hiperbilirrubinemia y aumento de las transaminasas hepáticas (GOT y GPT).
Es característica la hemoconcentración, leucocitosis y trombocitopenia. En fases más tardías de la
enfermedad, suele aparecer signos de hemólisis (por
alteraciones en la síntesis de colesterol en la membrana eritrocitaria), agravamiento de la función renal
(aumento de la creatinina) y los niveles de amonio
plasmático suelen estar elevados, manifestando encefalopatía hepática17,18.
Es importante mencionar que el gold standard
para el diagnóstico definitivo es la biopsia hepática19.
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL MÁS IMPORTANTE DEL
HGAE
EN
RELACIÓN A OTRAS ENFERMEDADES MICROANGIOPÁTICAS20,21
•
•
•
•
•
•
Preeclampsia con síndrome HELLP
Púrpura trombocitopénico trombótico
Síndrome urémico hemolítico
Hepatitis viral
Hepatitis inducida por drogas
Colestasia intrahepática del embarazo
El manejo requiere primeramente de la estabilización de la paciente y posteriormente de la interrupción del embarazo por la vía más expedita.
La disfunción hepática suele resolverse después
del parto, requiriendo para lograr esto amplias
medidas de sostén básico y apoyo en unidades de
cuidados intensivos, durante largos periodos.
Durante la recuperación (7 a 10 días) suele
aparecer, en algunos casos, diabetes insípida transitoria por el aumento de la vasopresinasa, puede
aparecer pancreatitis, y la ascitis es casi universal22.
Las principales causas de mortalidad materna son
debidas a sepsis, coagulopatía, insuficiencia renal y
pancreatitis, mientras que en el feto la acidosis y la
hemoconcentración son las causas más importantes23.
CASO
CLÍNICO
1
Paciente 31 años de edad. Primigesta. Hipotiroidismo en tratamiento.
Ingresa a unidad de alto riesgo obstétrico, cursando embarazo gemelar de 34 semanas bicorial-biamniótico, refiriendo malestar general progresivo
asociado a náuseas, vómitos y dolor abdominal de
tres días de evolución. En el examen físico destaca
ictericia, anasarca, reflejos osteotendíneos exaltados
y presión arterial: 140/90 mm Hg.
Entre los exámenes realizados a su ingreso
destacan: Proteinuria cualitativa +++, TP: 23% (INR
3,02), Creatinina: 1,84, BUN: 20, LDH: 734, bilirrubina total: 10,9; bilirrubina indirecta: 3,75 bilirrubina
directa: 7,15, GOT/GPT: 317/203, Hematocrito: 38,%,
Plaquetas: 181.000, RBNS variabilidad disminuida
marcada.
Se maneja como preeclampsia (PE) severa y
síndrome HELLP, se interrumpe embarazo mediante
operación cesárea (previa maduracion pulmonar
fetal), obteniendo: RN 1: sexo femenino, 2.094 g,
apgar 6-8. RN 2: sexo femenino, 2.335 g, apgar 4-8.
Líquido amniótico bilirrubinémico, palpación hepática sin evidencia de lesión.
En el posoperatorio inmediato ingresa a UCI
permaneciendo un total de 15 días, destacando un
agravamiento de la ictericia, presión arterial, aparición de equimosis en extremidades inferiores, oliguria, signos y síntomas neurosensoriales, shock
séptico, desarrollo de encefalopatía hepática y coagulopatía intravascular diseminada.
36
Disponible en www.revistaobgin.cl
HÍGADO
GRASO AGUDO DEL EMBARAZO, REPORTE DE DOS CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA
Rangos de valores clínicos y bioquímicos realizados
durante el puerperio en UCI
Hematocrito
Hemoglobina
Leucocitos
PCR
Plaquetas
Creatinina
BT
BD
BI
GOT
GPT
LDH
TP
TTPK
Glicemia
Albuminemia
Proteinemia
PA
Diuresis
Mínimo
Máximo
25
9
17.800
5
32.000
0,55
3
2,3
1,3
31
18
245
23
29
31
2
5
140/95
28
38%
13 gramos
32.100 xmm3
27
184.000 xmm3
2,06 mg/dl
11,3 mg/dl
8,1 mg/dl
3,2 mg/dl
317
203
734
89%
130 seg
100 mg/dl
6 g/dl
8 g/dl
160/110 mmHg
123 cc/hr
Ecografia: Hígado marcadamente esteatósico, con
dilatación de vía biliar intrahepática y conducto
colédoco de 5 mm. Resto sin alteraciones.
Al quinto día poscesárea evoluciona con algia
pelviana, loquios pútridos, con pics febriles y leucocitosis, con mala respuesta a tratamiento antibiótico
de amplio espectro, por lo que es sometida a
intervención quirúrgica, encontrando hallazgos compatibles con endomiometritis puerperal realizándose
histerectomía total.
Evoluciona posteriormente con shock hipovolémico, ecografía muestra abundante líquido libre en
cavidad peritoneal, por lo que es reintervenida encontrándose hemoperitoneo de tres litros, por desgarro de
arteria uterina derecha, la que se repara sin incidentes.
El manejo intensivo estuvo dirigido a corregir el
estado hemodinámico, hematológico, metabólico,
infeccioso y funcionamiento renal.
Evoluciona lenta y favorablemente, con mejoría
progresiva de parámetros clínicos y bioquímicos,
siendo trasladada a unidad de cuidados intermedios y posteriormente a puerperio, donde es dada
de alta en buenas condiciones generales y sin
incidentes.
PACIENTE 2
Primigesta 32 años de edad. Sin antecedentes
mórbidos.
Cursando embarazo de 35 semanas es hospitalizada
de urgencia, por presentar cuadro de cuatro días de
evolución caracterizado por prurito palmo-plantar, ictericia, coluria, epigastralgia, náuseas y vómitos a repetición.
En laboratorio de ingreso destacaba anemia leve
con reticulocitosis 2,3%, trombocitopenia de 98.000, y
alteración severa de pruebas hepáticas con GOT 475,
GPT 408, LDH 980, clínicamente con edema generalizado y cifras tensionales 170/115 mmHg.
Se maneja como preeclampsia severa y síndrome
HELLP, realizando cesárea de urgencia, obteniendo
recién nacido masculino de 2.620 g, Apgar 8-9.
Evoluciona con progresión de deterioro clínico,
hipertensa, ictérica, bradipsíquica, sin flaping, con
ascitis moderada, siendo trasladada a UCI, donde
permanece 16 días.
A su ingreso en UCI existe una acentuada
elevación de transaminasas, GOT 900, GPT 890,
hiperbilirrubinemia de 13 mg/dl predominio directo,
TP 24%, TTPK incoagulable, LDH 1298 u/l, caída del
hematocrito en más de 20 puntos, plaquetas 43.000,
falla renal aguda con creatinina de 1,5 mg/dl.
Se realiza TAC de tórax-abdomen que muestra
derrame pleural bilateral, ascitis en gran cuantía y
hematoma periuterino extenso, por lo cual requirió
paracentesis evacuadora y drenaje de hematoma en
pabellón obteniendo 1.000 cc, encontrando arteria
perforante con sangrado activo la cual se liga sin
incidentes.
Dentro de la evolución aparecen signos y síntomas
de encefalopatía hepática y de coagulación intravascular diseminada, así como formación de gran foco
infeccioso en tejido blando de pared abdominal
(celulitis) con zona tumefacta por colección que se
mantuvo drenado sin necesidad de pabellón y con
respuesta favorable a antibióticos de amplio espectro.
Fundamentalmente el manejo médico intensivo
estuvo dirigido de la misma forma a la corrección
hemodinámica, hematológica, metabólica y de la
función renal, con buena respuesta al tratamiento.
En consideración a su evolución favorable se
decide traslado a unidad de cuidados intermedios y
posteriormente a la unidad de puerperio, mostrando
una notable mejoría clínica y de parámetros bioquímicos, es dada de alta en buenas condiciones generales.
Bilirrubina total: 3,42, bilirrubina directa: 2,26,
TGO: 82, TGP: 64, TP: 90%, TTPK 32,2 seg, hematocrito: 40%, plaquetas: 328.000 xmm3.
La serología de virus hepatitis B y C fue negativa.
37
Disponible en www.revistaobgin.cl
REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38
COMENTARIO
El cuadro clínico y el manejo realizado en nuestras
pacientes, coinciden ampliamente con lo reportado en
la literatura internacional, sin embargo, cabe mencionar, que en ninguno de los dos casos anteriormente
expuestos, se realizó biopsia hepática, la cual representa el gold standard en el diagnóstico definitivo, por
lo que no pudo ser objetivada en 100%.
Además, el diagnóstico diferencial respecto a
otras enfermedades hemolíticas microangiopáticas
durante el embarazo, son difíciles de abordarlas y
REFERENCIAS
1. SHEEHAN HL. The pathology of acute Bellow atrophy
and delayed clooroform poisoning. J Obstet Gynecol
1940; 47: 49-62.
2. KNOX TA, OLANS LB. Liver disease in pregnancy. N
Engl J Med 1996; 335: 569-76.
3. VARNER M, RINDERKNECHT NK. Acute fatty metamorphosis of pregnancy. A maternal mortality and literature
review. J Reprod Med 1980; 24: 177-80.
4. KAPLAN MM. Acute fatty liver of pregnancy. N Engl J
Med 1985; 313: 367-70.
5. VISCONTI M, MANES G, GIANNATTASIO F, UOMO G.
Recurrence of acute fatty liver of pregnancy. J Clin
Gastroenterol 1995; 21: 243-5.
6. YANG Z, YAMADA J, ZHAO Y, STRAUSS AW, IBDAH JA.
Prospective screening for pediatric mitochondrial
trifunctional protein defects in pregnancies complicated by liver disease. JAMA 2002; 288: 2163-6.
7. TYNI T, EKHOLM E, PIHKO H. Pregnancy complications
are frequent in long chain 3 hydroxyacyl coenzyme
A dehydrogenase deficiency. Am J Obstet Gynecol
1998; 178: 603-8.
8. BACQ Y. Acute fatty liver of pregnancy. Semin
Perinatol 1998; 22: 134-40.
9. RINALDO P, RAYMOND K, AL-ODAIB A, BENNETT MJ. Clinical
and biochemical features os fatty acid oxidation
disorders. Curr Opin Pediatr 1998; 10: 615-21.
10. BURROUGHS AK, SEONG NH, DOJCINOV DM, SCHEUER PJ,
SHERLOCK SV. Idiopathic acute fatty liver of pregnancy
in 12 patients. Q J Med 1982; 51: 481-97.
11. KAMIJO T, WANDERS RJ, SAUDUBRAY JM, AOYAMA T, KOMIYAMA
A, HASHIMOTO T. Mitochondrial trifunctional protein
deficiency. Catalytic heterogeneity of the mutant enzyme in two patients. J Clin Invest 1994; 93: 1740-7.
12. CARPENTER K, POLLITT RJ, MIDDLETON B. Human liver
long chain 3 hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase isa a multifunctional membrane-bound beta
oxidation enzyme of mitochondria. Biochem Biophys Res Commun 1992; 183: 443-8.
13. WEINBERGER MJ, RINALDO P, STRAUSS AW, BENNETT MJ.
diferenciarlas, por eso, es importante siempre pensar
primero en lo más frecuentemente observado.
El hígado graso agudo del embarazo es un desorden metabólico grave. Evidencia reciente, sugiere una
interacción materno-fetal causante de la enfermedad.
Aproximadamente una de cada cinco mujeres
que desarrollan el trastorno son portadoras de una
deficiencia enzimática en el feto.
El tamizaje del recién nacido al momento del
nacimiento, en estos embarazos de muy alto riesgo,
pueden orientar a la consejería genética y a disminuir
la morbimortalidad en gestaciones subsecuentes.
Intact alpha-subunit is required for membranebinding of human mitochondrial trifunctional beta
oxisation protein, but is not necessary for conferring
3-ketoacyl-CoA thiolase activity to the beta subunit.
Biochem Biophys Res Commun 1995; 209: 47-52.
14. USHIKUBO S, AOYAMA T, KAMIJO T, WANDERS RJ, RINALDO
P, VOCKLEY J, HASHIMOTO T. Molecular characterization
of mitochondrial trifunctional protein deficiency:
formation of the enzyme complex is important for
stabilization of both alpha and beta subunits. AmJ
Hum Genet 1996; 58: 979-88.
15. AOYAMA T, WAKUI K, ORII KE, HASHIMOTO T, FUKUSHIMA Y.
Fluorescence in situ hybridization mapping of the
alpha and beta subunits of human mitochondrial fatty
acid beta oxidation multienzyme complex to 2p23 and
their evolution. Cytogenet Cell Genet 1997; 79: 221-4.
16. RAKHEJA D, BENNETT MJ, FOSTER BM, DOMIATI-SAAD R, ROGERS
BB. Evidence for fatty acid oxidation in human placenta,
and the relationship of fatty acid oxidation enzyme
activities with gestacional age. Placenta 2002; 23: 447-50.
17. WOOLF AJ, JOHNSTON AW, STOKES JF, ROBERTON NR. Acute
liver failure in pregnancy: case report with survival of
mother and child. Br J Obstet Gynaecol 1964; 71: 914-8.
18. FESENMEIER MF, COPPAGE KH. Acute fatty liver of
pregnancy in 3 tertiary care centers. Am J Obstet
Gynecol 2005; 192: 1416-9.
19. REYES H, SANDOVAL L, WAINSTEIN A, RIBALTA J, DONOSO S,
SMOK G, ROSENBERG H, MENESES M. Acute fatty liver of
pregnancy: a clinical study of 12 episodes in 11
patients. Gut 1994; 35: 101-6.
20. RAHMAN TM, WENDON J. Severe hepatic dysfunction in
pregnancy. QJM 2002; 95: 343-57.
21. SCHORR LESNICK B, LEBOVICS E, DWORKIN B, ROSENTHAL
WS. Liver diseases unique to pregnancy. Am J
Gastroenterol 1991; 86: 659-70.
22. USTA IM, BARTON JR, AMON EA, ET AL. Acute fatty liver
of pregnancy: An experience on the diagnosis and
management of fourteen cases. Am J Obstet Gynecol
1994; 171: 1342-7.
23. RIELY CA. Acute fatty liver of pregnancy. Semin Liver
Dis 1987; 7: 47-54.
38
Disponible en www.revistaobgin.cl