trombocitopenia asociada a heparina

REVISION
Farm Hosp 1995; 19 (4): 184-192
TROMBOCITOPENIA ASOCIADA A HEPARINA:
DIAGNOSTICO CLINICO Y DE LABORATORIO.
TRATAMIENTO Y ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS
Climent Grana, E., Doctor en Farmacia, Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria; Mateo
García, M., Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria; Taléns Bolós, A., FIR II en Farmacia
Hospitalaria; Marco Vera, P.*, Doctor en Medicina, Médico Especialista en Hematología, Médico Adjunto.
Servicio de Farmacia. *.Servicio de Hematología. Sección de Hemostasia y Trombosis. Hospital General
Universitario. Alicante. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Alicante.
Palabras clave:
Anticuerpos. Ensayos de laboratorio. Monitorización. Trombocitopenia asociada a heparina.
Trombosis.
tan los resultados obtenidos del estudio comparativo de cuatro ensayos de laboratorio mediante un análisis de los datos publicados hasta
la fecha.
Resumen:
La trombocitopenia asociada a heparina (TAH)
ocurre en el 5-10 por 100 de los enfermos tratados con heparina y tiene dos formas de presentación; la forma grave es causada por la presencia de anticuerpos dependientes de heparina provocando agregación plaquetaria y posible
trombosis. La TAH con trombosis (TAHT), aunque rara (0,2-0,4 por 100), empeora el pronóstico e implica la inmediata retirada de la heparina, el tratamiento de las complicaciones y la
elección de la alternativa terapéutica cuando se
precise continuar la anticoagulación. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y puede
apoyarse mediante pruebas de laboratorio diseñadas para detectar los anticuerpos dependientes de heparina.
En este trabajo se discute la forma de reconocer la TAH y la prevención de las complicaciones derivadas del uso de un fármaco muy frecuente en los hospitales. También se presen-
Key words:
Laboratory assays. Monitoring. Heparin-associated thrombocytopenia. Thrombosis. Antibodies.
Correspondencia: Eduardo Climent Grana. Nou, 14. 03509
Finestrat (Alicante).
Fecha de recepción: 21-4-1995.
1
Nivel I. Ensayos clínicos aleatorizados con bajo número
de falsos positivos y bajo número de falsos negativos: alta potencia. Nivel II. Ensayos clínicos aleatorizados con alto número de falsos positivos y/o alto número de falsos negativos:
baja potencia. Nivel III. Estudios de cohortes concurrentes
entre pacientes actuales que recibieron o no agentes antitrombóticos. Nivel IV. Estudios de cohortes históricos entre pacientes actuales que recibieron agentes antitrombóticos y pacientes anteriores (de la misma institución o datos de la literatura) que no los recibieron. Nivel V. Estudios no controlados.
Summary:
Heparin-associated thrombocytopenia (HAT) occurs in 5-10% of patients treated with heparin
and has two forms of presentation: the severe
form is caused by the presence of heparin-dependent antibodies that produce platelet aggregation and possible thrombosis. HAT with thrombosis is rare (0.2-0.4%) but worsens the prognosis and may entail immediate discontinuation of
heparin administration, treatment of complications, and the use of alternative therapy for anticoagulation. Its diagnosis is based on clinical criteria and may be supported by laboratory tests
for heparin-dependent antibodies.
The recognition of TAH and prevention of complications from this frequently used medication
ared discussed. The results of a comparative
analysis of four published laboratory assays are
presented.
Farm Hosp 1995; 19: 184-192
INTRODUCCION
Usos terapéuticos de la heparina
La heparina está indicada en la profilaxis y tratamiento de los trastornos tromboembólicos; a pesar de su extendido uso en la terapia hospitalaria, los niveles de evidencia1 (1) de cada indicación varían ampliamente:
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Tabla 1. Clasificación de los estados trombocitopénicos en función de la cinética de las plaquetas (5)
Disminución en la producción
Destrucción acelerada
Distribución anormal o secuestro
Fármacos mielosupresores.
Radiación.
Productos químicos.
Estados infecciosos.
Anemia aplásica.
Alteraciones hereditarias.
Infiltración de la médula ósea por tumores o fibrosis.
Consumo aumentado de plaquetas (CID).
Hemorragias severas.
Deficiencias vitamínicas (B12, fólico).
Mecanismos inmunológicos: inducida
por fármacos; autoinmunes (LES,
PTI); por aloanticuerpos (transferencia placentaria o transfusiones).
Mecanismos no inmunes: PTT, prótesis
valvulares cardíacas.
Esplenomegalia (enfermedades mieloproliferativas, cirrosis hepática y linfomas).
— Profilaxis y tratamiento del tromboembolismo venoso, con dosis bajas y altas, respectivamente (nivel I) (1).
— Profilaxis de la trombosis transmural anterior
después del infarto agudo de miocardio (IAM) y de la
reoclusión coronaria que sucede después de la terapia
trombolítica (nivel I) (1, 2).
— Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea en cirugía cardíaca (nivel I), cirugía de bypass cardiopulmonar (nivel I), cirugía vascular (nivel III), trasplantes de órganos y hemodiálisis (nivel III) (1, 2, 3).
— También se utiliza en la fase temprana de la angina inestable de pecho (nivel I) y en la coagulación intravascular diseminada (nivel III) (1, 2).
— Asimismo se utilizan dosis muy bajas para el
mantenimiento de los catéteres intravenosos (2).
Trombocitopenia
La trombocitopenia se define como una disminución
en el número de plaquetas y puede expresarse por un
tiempo de sangría prolongado. En general se considera que
el límite inferior de la cifra de plaquetas es de 150.×.109/l,
y a menos que exista una disfunción plaquetaria asociada, hay pocas manifestaciones clínicas entre los límites
de [50-150].×.109/l. Cuando las cifras oscilan entre [2050].×.109/l se producen hemorragias espontáneas mínimas (hematomas, petequias, equimosis y epistaxis) y
hemorragias postquirúrgicas. Cuando el recuento es inferior a 20.×.109/l las hemorragias son graves, implicando a las membranas de las mucosas y pudiendo aparecer una púrpura grave (4).
La clasificación de los estados trombocitopénicos se
basa en la cinética de las plaquetas (Tabla 1): disminución en su producción, destrucción acelerada de las plaquetas y distribución alterada por secuestro (hiperesplenismo) (5). Los fármacos pueden causar trombocitopenia
mediante los dos primeros procesos y los mecanismos
envueltos en su aparición son similares a los que tienen
lugar en otros acontecimientos adversos, como son
agranulocitosis y anemia hemolítica inducidas por fármacos: efecto tóxico directo y reacciones inmunológicas (6). Cuando existe toxicidad directa disminuye el
número de megacariocitos de la médula ósea, lo que difiere de las reacciones inmunes, que provocan una destrucción acelerada de las plaquetas a nivel periférico y
un aumento del número de megacariocitos (6). Una lista completa de los agentes implicados en la trombocitopenia inducida por fármacos se expone en la Tabla 2.
Trombocitopenia asociada a heparina (TAH)
La trombocitopenia asociada a heparina está ampliamente descrita en la literatura científica y pueden distinguirse dos tipos, que se diferencian por el inicio, duración y gravedad de la misma, así como por la necesidad de suspender la heparina, las causas que la originan
y su asociación con trombosis arterial (2, 7, 8).
En la TAH tipo I se distinguen dos síndromes: uno
leve y otro moderado. La TAH tipo I leve es de inicio
inmediato y se ha descrito en pacientes que recibieron
una dosis única de heparina mediante inyección rápida i.v. Se caracteriza por una disminución aguda y reversible en el recuento de plaquetas, produciéndose una
trombocitopenia leve y transitoria. El contaje de plaquetas se encuentra entre [150-190] .× .109/l y cursa de
forma asintomática (2, 8). El mecanismo de acción
consiste en un fenómeno agudo de agregación y secuestro de las plaquetas de carácter reversible, y es debido a un efecto directo de la heparina, que se une a las
plaquetas de manera específica y saturable, siendo las
fracciones con mayor capacidad de unión las de la franja de elevado peso molecular y mayor cantidad de grupos sulfato (1, 9). Esta forma leve revierte sin necesidad de interrumpir el tratamiento con heparina o bien
Tabla 2. Fármacos asociados a trombocitopenia (6)
Acetazolamida
Acido acetilsalicílico
Alopurinol
Aminoglutetimida
Acido p-aminosalicílico
Amrinona
Cefalotina
Clorotiazida
Cimetidina
Desipramina
Diazepam
Digitoxina
Furosemida
Hidroclorotiazida
Hidroxicloroquina
Isoniazida
Meclofenamato
Morfina
Penicilina
Fenilbutazona
Fenitoína
Procainamida
Quinidina
Quinina
Rifampicina
Sulfisoxazol
Trimetoprim
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por neutralización con protamina. La TAH tipo I moderada aparece a los dos-cuatro días de iniciarse el tratamiento con heparina, y se caracteriza por una depleción moderada del número de plaquetas con recuentos
comprendidos entre [100-150] .×.109/1. El mecanismo
de acción también puede estar asociado con agregación
plaquetaria aguda. La trombocitopenia revierte a los
uno-cinco días de su aparición sin necesidad de retirar
la heparina (2, 8).
El segundo tipo de trombocitopenia inducida por heparina, la TAH tipo II, es la forma grave de presentación, caracterizada por un inicio tardío y una trombopenia persistente; puede asociarse a complicaciones graves como trombosis arterial (TAHT) o síndrome del
coágulo blanco, por tratarse de trombos ricos en plaquetas, fibrina y leucocitos (1, 2, 7, 8, 9). Raramente
ocurre trombosis venosa (3, 10). Es difícil atribuirla a
un fallo en la anticoagulación o si, por el contrario, los
trombos venosos son parte del espectro de este tipo de
TAH (1, 9). El número de plaquetas desciende a los
seis-catorce días de iniciar el tratamiento, alcanzándose
recuentos de plaquetas inferiores a 100 × 109/l; la normalización de estos valores requiere la suspensión inmediata del fármaco y se produce a los dos-diecinueve
días de la interrupción (2, 3, 8). Cuando se asocia a
trombosis arterial las cifras más bajas de plaquetas suelen situarse entre [40-60] × 109/l; incluso se han descrito recuentos de 5 × 109/l (1, 9). Generalmente las cifras
de plaquetas disminuyen de forma paralela al suceso
trombótico, aunque no siempre se alcancen cifras características de trombocitopenia; sin embargo, se han
descrito casos en los que la reducción gradual en el recuento precedió al fenómeno trombótico (9).
Los enfermos que vayan a recibir heparina por un
tiempo prolongado (tres-seis días) son de alto riesgo y
es recomendable iniciar junto a la heparina la anticoagulación oral para permitir la posible discontinuación
del fármaco (2). Además, es generalizada la opinión de
interrumpir la heparina cuando las cifras de plaquetas
sean inferiores a 100.×.109/l, aun sin la presencia de manifestaciones clínicas, con el fin de prevenir posibles
complicaciones trombóticas (1, 2, 10). Los signos clínicos más habituales que preceden a la trombosis son dolor abdominal y en miembros inferiores e incapacidad
para mantener el nivel de anticoagulación en la relación
deseada, incluso a dosis elevadas de heparina (resistencia a la heparina) (9).
La reacción tiene una base inmunológica, estando
mediada por anticuerpos producidos en presencia de
heparina y dirigidos contra la superficie de la plaqueta
(1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14). Los inmunocomplejos
IgG-heparina, y en menor medida IgM-heparina e [IgAIgM]-heparina, con la implicación de los fragmentos
Fab y Fc, se unen a la membrana plaquetaria y provocan la activación del metabolismo del ácido araquidónico y de los endoperóxidos, con la liberación de sustancias proagregantes como el TXA2 y la serotonina, que
potencian la agregación plaquetaria producida por la
propia heparina. El complejo anticuerpo-heparina-plaqueta fija ávidamente el sistema del complemento que
actuaría como un amplificador de la activación del sistema hemostático (2, 8, 11). Recientemente algunos in-
vestigadores han demostrado que estos anticuerpos
pueden atacar la superficie de las células endoteliales
de la pared de las arterias, causando daño arterial y liberación del factor tisular, acentuándose de este modo
la trombosis arterial (2, 9). Todo este proceso estaría favorecido por el factor plaquetario 4 (PF4) liberado tras
la activación de las plaquetas. Este factor tiene la capacidad de neutralizar los efectos anticoagulantes de la
heparina; de hecho, este mecanismo está implicado en
la aparición de la resistencia a los efectos anticoagulantes de la heparina que desarrollan algunos enfermos y
que provoca un aumento en los requerimientos del fármaco (2, 8, 11).
En esta modalidad de trombocitopenia, en virtud de
su carácter inmune, la reexposición a la heparina ocasiona en la mayoría de los pacientes episodios trombocitopénicos de cáracter grave, con un período de instauración bastante más corto (de unas horas a pocos días),
con lo que la administración de heparina estará contraindicada en estos enfermos (1, 2, 8, 9, 10).
Entre las complicaciones trombóticas cabe destacar
la aparición de IAM, coagulación intravascular diseminada (CID), embolismo pulmonar y cerebral, isquemia,
necrosis cutánea y gangrena, siendo la manifestación
más común la trombosis arterial de miembros inferiores
(1, 2, 3, 7, 9).
La necrosis cutánea que sucede después de la administración subcutánea de heparina es debida a la elevada concentración de fármaco que se alcanza en el sitio
de la inyección, lo que conduce a una agregación plaquetaria muy localizada; este foco trombótico puede ser
el precursor de trombosis sistémica en posteriores reexposiciones a la heparina, aun en el caso de que el enfermo no presente trombocitopenia (8).
En los primeros estudios prospectivos controlados la
incidencia de TAH en sus diversas formas fue del 31 por
100; sin embargo, trabajos posteriores la cifran en valores
bastante más bajos, 5-10 por 100 (3); la TAH tipo II ocurre en el 1-5 por 100 de los enfermos sometidos a terapia
prolongada con heparina y la aparición de trombosis sólo
se da en el 0,2-0,4 por 100 de estos pacientes (1, 2). Se ha
observado una alta morbilidad (61 por 100) y mortalidad (23 por 100) cuando la heparina no se interrumpe
después de aparecer una trombocitopnea grave; si es reconocida precozmente y se interrumpe la heparina, estos
valores se reducen al 22 y 12 por 100, respectivamente
(11). En los casos asociados a hemorragia grave (menos
frecuente que los eventos trombóticos) la tasa de mortalidad se sitúa en el 90 por 100 (1, 9, 11).
La incidencia de la TAH es tres-cuatro veces superior con la heparina obtenida de pulmón bovino que
con la porcina (mucosa intestinal) (6, 10, 15). Hirsh
et al., 1992 (1), describen una incidencia de TAH del
15,6 por 100 en 173 pacientes recibiendo heparina bovina y del 5,8 por 100 en 223 pacientes recibiendo la
porcina (nivel I). Sin embargo, en otros estudios no se
encuentran diferencias entre las heparinas de distinta
fuente animal (2, 8, 16). De hecho, cuando a un enfermo que desarrolló TAHT se cambió la heparina bovina
por la porcina no desapareció la reacción adversa.
No se ha encontrado correlación entre trombocitopenia y sexo, raza, edad o patología de base del enfermo;
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Tabla 3. Criterios clínicos para estimar
la probabilidad de TAH (17)
TAH definida
Exclusión de otras causas potenciales, secuencia temporal
y readministración positiva. Trombocitopenia asociada a
trombosis arterial con otras causas de trombosis excluidas.
TAH probable
Exclusión de otras causas potenciales y secuencia temporal.
TAH posible
Exclusión de otras causas potenciales, secuencia temporal
y la trombocitopenia se resuelve durante la terapia con
heparina o bien hay una readministración negativa.
TAH improbable
Presencia de otras causas potenciales presentes y secuencia temporal o bien la trombocitopenia no se resuelve al
retirar la heparina.
tampoco con la vía de administración, pues se ha informado tanto para la vía intravenosa (infusión o inyección rápida) como para la vía subcutánea (2, 3).
Tampoco se ha encontrado relación de la TAH tipo II
con la dosis de heparina administrada; incluso se ha
descrito trombocitopenia (1, 3, 9) cuando la heparina se
empleó a dosis muy bajas para el mantenimiento de catéteres intravenosos o en dosis profilácticas (< 1 por
100).
Parece ser que la TAH tipo I guarda cierta relación
con la dosis, puesto que la mayoría de los casos se han
informado en pacientes que recibían dosis altas de heparina (1, 9).
A la vista de estos comentarios es evidente la importancia clínica que reviste la TAH, especialmente la forma grave de presentación (TAHT) y la necesidad de
que los profesionales sanitarios reconozcan su aparición y la forma correcta de actuación para prevenir sus
graves complicaciones. Por todo ello, la TAHT ocupará
el resto de la presente revisión, con la intención de clarificar los múltiples y contradictorios datos publicados
en la bibliografía hasta la fecha.
DIAGNOSTICO CLINICO
Y DE LABORATORIO
El diagnóstico de la TAH se realiza en base a criterios clínicos y de laboratorio. En el diagnóstico clínico
se deberán descartar otras causas potenciales de trombocitopenia, descritas en la Tabla 1. Hay que tener presente que las situaciones que provoquen sobrecarga de
volumen plasmático originarán una pseudotrombopenia, así como una falsa disminución del resto de componentes de la sangre. La TAH no se acompaña de
anormalidades en el recuento de células blancas, valor
del hematócrito u otros parámetros de laboratorio (3).
Ante una trombopenia sin relación con otras causas posibles, con recuento de plaquetas inferior a [100-150] ×
109/l persistente durante dos días consecutivos y obtenido durante la administración de heparina, así como
187
Tabla 4. Suma de resultados discrepantes con los ensayos
PF4/heparina-ELISA e HIPA (18)
Criterio
Suma
Disminución del número de plaquetas del 30 al 50% .......
o disminución > 50% en el número basal de plaquetas ..
Inicio de la TAH > 5 días en la primera exposición .........
o inicio < 4 días en reexposición ...................................
Complicaciones tromboembólicas ....................................
o reacción cutaneoinflamatoria en el sitio de inyección ..
Normalización del número de plaquetas en diez días tras
la retirada .......................................................................
Estados infecciosos (sepsis) ..............................................
Tratamiento reciente con citostáticos o fármacos citotóxicos ..............................................................................
Complicaciones tromboembólicas preexistentes ..............
+1
+2
+2
+2
+2
+1
+2
–1
–1
–1
cifras normales antes de la exposición, deberá plantearse la sospecha diagnóstica de TAH. En este caso el recuento plaquetario se hace por métodos electrónicos,
contrastándose por visualización directa al microscopio
de una extensión de sangre periférica. La vuelta a la
normalidad de las cifras de plaquetas al cabo de trescinco días de retirar la heparina constituye la confirmación clínica del diagnóstico (3). En este sentido Sheridan et al., 1986 (17), proponen su algoritmo de decisión (Tabla 3) basado en criterios clínicos para estimar
la imputabilidad de la heparina en la trombocitopenia.
Se han desarrollado pruebas de laboratorio específicas
y sensibles que complementan al diagnóstico clínico y
permiten ganar tiempo en la detección precoz de esta
complicación. Todas ellas utilizan suero o plasma del enfermo, plaquetas de donantes sanos y heparina, estudiando la agregación plaquetaria o la liberación de sustancias
que se produce tras la activación de las plaquetas; en realidad detectan los anticuerpos que en presencia de heparina inducen la agregación o la activación de las plaquetas normales o bien ambos fenómenos (3). A pesar de la
gran variedad de métodos analíticos que existen en la actualidad, la presencia de falsos negativos antes de la exposición a la heparina (pacientes con historia previa de
TAH o candidatos a terapia heparínica prolongada) o durante su administración, así como la discrepancia en la
intercambiabilidad de los resultados hacen necesario que
la confirmación de la sospecha diagnóstica se realice mediante criterios clínicos. Greinacher et al., 1994 (18), en
base a sus resultados con dos métodos analíticos (HIPA
y PF4/heparina-ELISA) proponen un método de puntuación basado en siete parámetros clínicos (Tabla 4) y al
introducir el valor de la suma en la Tabla 5 se consigue
un elemento de juicio diagnóstico más fiable.
Como ya se dijo, estas técnicas de laboratorio permiten detectar la actividad plaquetaria provocada por los
complejos inmunoglobulina-heparina que se forman en
pacientes con TAH tipo II. Las más representativas son
las siguientes:
— Ensayo de agregación plaquetaria (Platelet Agregometry Assay, PAA).
— Ensayo de liberación de serotonina-C14 (C14-Serotonin Release Assay, SRA).
188
Farm Hosp 1995; 19 (4)
Tabla 5. Evaluación clínica de los resultados analíticos
discrepantes (18)
HIPA-positivo
PF4/heparinaELISA-positivo
PF4/heparinaELISA-negativo
HIPA-negativo
9 (50%)
5 (28%)
4 (22%)
18 (100%)
5 (42%)
3 (25%)
4 (33%)
12 (100%)
Suma
Juicio diagnóstico
6-8
4-5
0-3
TAH muy probable
TAH posible
TAH improbable
— Ensayo de activación plaquetaria inducido por
heparina (Heparin Induced Platelet Activation, HIPA).
— PF4/heparina-ELISA.
Es importante tener presente que el empleo de estas técnicas se limita a laboratorios de hemostasia y trombosis especializados en el tema y que actúan coordinando las actividades de varios centros hospitalarios con el fin de reunir
una casuística relevante. Tan sólo la técnica descrita en primer lugar (PAA) cuenta con la aprobación de la FDA en
los Estados Unidos. Sin embargo, las limitaciones que presenta esta técnica han favorecido la aparición de otras no
menos importantes y cuya implantación en este tipo de laboratorios es en la actualidad un hecho demostrado. Así se
refleja en los múltiples trabajos publicados sobre el tema.
A continuación se describirán las características más
relevantes de cada técnica y tras un análisis comparativo
de los datos disponibles en la bibliografía se expondrán
las conclusiones que a nuestro modo de ver pueden contribuir a la elección del método analítico más idóneo.
Ensayo de agregación plaquetaria
(Platelet Agregometry Assay, PAA)
Este método detecta la agregación plaquetaria inducida por un suero heparina-dependiente procedente de un
paciente con sospecha clínica de TAH y mide los cambios que se producen en la transmisión de la luz mediante un agregómetro (19). La agregación se produce por la
unión de los inmunocomplejos IgG-heparina al receptor
del fragmento Fc localizado en la membrana de las plaquetas. La técnica desarrollada por Kelton et al., 1984
(20), mostró una especificidad del 95 por 100 y una sensibilidad del 36 por 100. Chong et al., 1993 (19), modifican algunos aspectos de la técnica, consiguiendo una
mejora en la especificidad (99 por 100) y en la sensibilidad (88 por 100). Este ensayo presenta como ventajas su
manejabilidad y rapidez, siendo el más ampliamente utilizado en la actualidad para el diagnóstico de la TAH; su
principal inconveniente es el elevado coste económico.
Ensayo de liberación de serotonina-C14
(C14-Serotonin Release Assay, SRA)
Este ensayo fue descrito inicialmente por Sheridan
et al., 1986 (17), como alternativa al PAA y presenta mejo-
ras en la sensibilidad. Mide la liberación de serotoninaC14 en lugar de la agregación plaquetaria, puesto que el
estímulo inmunológico puede inducir fenómenos de activación sin tener lugar los de agregación. No obstante,
algunas enfermedades que cursan con trombocitopenia
(PTI) pueden provocar del mismo modo la activación
de las plaquetas, pero si tenemos en cuenta que a bajas
concentraciones de heparina se activa la liberación de
serotonina y a valores elevados se inhibe, este inconveniente queda soslayado (9, 17). Por todo ello, en presencia de concentraciones terapéuticas (0,1 U/ml) o elevadas (100 U/ml) de heparina, el método ha mostrado
ser altamente sensible y específico. Por el contrario, sus
principales inconvenientes son la utilización de sustancias
radiactivas y la prolongada duración del ensayo (17).
Ensayo de activación plaquetaria inducido
por heparina (Heparin Induced Platelet
Activation, HIPA)
Greinacher et al., 1991 (21), proponen un método basado en los cambios que se producen en la transparencia de una suspensión de plaquetas activadas por inmunocomplejos IgG-heparina. Entre sus ventajas destacan
su rapidez, su alta especificidad y una sensibilidad mayor que el PAA y similar a la del SRA, sin precisar sustancias radiactivas.
PF4/heparina-ELISA
Este método emplea una solución de complejos moleculares PF4-heparina capaces de unirse específicamente a los anticuerpos generados en la TAH; también
se usan anticuerpos antihumanos acoplados a la peroxidasa y dirigidos contra las fracciones IgGAM, cuya actividad enzimática se mide por los cambios producidos
en la absorbancia de la muestra. Destaca por su elevada
sensibilidad y especificidad, así como por su rapidez,
todas ellas de relevancia en la confirmación temprana
de la sospecha diagnóstica de TAH (22, 23).
Estudios comparativos
A la vista de lo expuesto, las técnicas disponibles
presentan diferencias importantes en cuanto a su sensibilidad y especificidad. En el presente trabajo se
planteó la necesidad de realizar un estudio comparativo de los resultados publicados en la bibliografía con
el fin de conocer el grado de concordancia entre las
técnicas, lo que a nuestro modo de ver ayudará a la
elección de los métodos más satisfactorios. Para ello
se construyeron tablas de contingencia 2 × 2 que agrupasen los resultados positivos y negativos obtenidos
de la literatura. Puesto que en general los diversos autores suelen analizar el suero de los enfermos con
sospecha clínica de TAH por triplicado con plasma rico en plaquetas de cuatro donantes sanos, en este trabajo se definió la positividad y negatividad de la reacción según los siguientes criterios: la reactividad
Farm Hosp 1995; 19 (4)
Tabla 6. Estudio comparativo HIPA frente a SRA (21)
Tabla 8. Estudio comparativo HIPA frente a PAA (18)
HIPA
SRA
189
HIPA
+
–
Total
+
—
13
1
1
19
14
20
Total
14
20
34
con las plaquetas de dos o más donantes se consideró
como resultado positivo y la falta de reactividad en los
cuatro casos o una reacción positiva con las plaquetas
de un único donante se definió como resultado negativo.
Greinacher et al., 1991 (21)
Diseño. Se comparan los métodos PAA, HIPA y SRA
usando suero de 34 pacientes con sospecha diagnóstica
de TAH.
Resultados. En la Tabla 6 puede observarse una alta
concordancia entre HIPA y SRA. Además, el 50 por
100 de los sueros positivos con HIPA y SRA negativizaron con PAA (Tabla 7).
Conclusiones. La sensibilidad del método HIPA es
comparable a la del SRA. Se confirma la baja sensibilidad del PAA.
PAA
+
–
Total
+
—
23
47
1
138
24
185
Total
70
139
209
capaz de detectar los anticuerpos dependientes de heparina de las clases IgGAM, mientras que PAA, HIPA y
SRA sólo detectan la clase IgG, puesto que estas últimas técnicas se basan en la activación plaquetaria dependiente del receptor tipo FcII. Por todo ello HIPA y
PF4/heparina-ELISA son bastante sensibles y se complementan.
Después de este análisis comparativo se pueden extraer las siguientes conclusiones:
1. PAA tiene utilidad limitada, a pesar de ser la técnica más difundida para el diagnóstico de la TAH.
2. HIPA, SRA y PF4/heparina-ELISA son técnicas más satisfactorias que PAA, pero están menos difundidas.
3. Una combinación de HIPA o SRA con PF4/heparina-ELISA puede mejorar la sensibilidad del método diagnóstico.
4. En cualquier caso, la TAH debe confirmarse mediante el diagnóstico clínico.
Greinacher et al., 1994 (18)
Estudios de reactividad cruzada
Diseño. Comparan PAA, HIPA y PF4/heparina-ELISA
usando suero de 209 pacientes con sospecha diagnóstica de TAH.
Resultados. En las Tablas 8, 9 y 10 se resumen los
datos obtenidos. Los porcentajes de resultados positivos fueron del 33 por 100 (PF4/heparina-ELISA), 33,5
por 100 (HIPA) y 11,5 por 100 (PAA).
Conclusiones. Se confirma la baja sensibilidad del
PAA (Tablas 8 y 10). En la Tabla 9 no se aprecia una
diferencia de sensibilidad entre PF4/heparina-ELISA e
HIPA, pero ambas técnicas parecen reconocer diferentes cohortes de enfermos, con lo que antígenos distintos
al complejo PF4/heparina podrían estar implicados en
algunos pacientes. Más aún, PF4/heparina-ELISA es
Las técnicas descritas, además de constituir un elemento de juicio diagnóstico muy útil en la TAH, ofrecen la ventaja adicional de detectar la reactividad cruzada «in vitro» de los sueros heparina-dependientes
con otros fármacos, como son las heparinas de bajo
peso molecular (HBPM s) y las sustancias heparinoides (Organon 10172, Lomoparan). Algunos autores
recomiendan la aplicación de estos ensayos a los enfermos con TAH en la toma de decisiones terapéuticas
y prefieren reservar el Ancrod en aquella minoría de
pacientes que presenten anticuerpos de reactividad
cruzada a ambos fármacos, HBPM s y heparinoides
(12, 21).
Tabla 7. Estudio comparativo HIPA frente a PAA (21)
Tabla 9. Estudio comparativo HIPA frente
a PF4/heparina-ELISA (18)
HIPA
HIPA
PAA
+
–
Total
+
—
5
9
1
19
6
28
PF4/
hep-
Total
14
20
34
ELISA
+
–
Total
+
—
48
22
21
118
69
140
Total
70
139
209
190
Farm Hosp 1995; 19 (4)
Tabla 10. Estudio comparativo PAA frente
a PF4/heparina-ELISA (18)
PAA
PF4/
hepELISA
+
–
Total
+
—
21
3
48
137
69
140
Total
24
185
209
TRATAMIENTO DE LA TAH
Ante la sospecha de TAH se deben instaurar medidas
de urgencia; la continuación del tratamiento con heparina puede conducir a una exacerbación de la trombocitopenia e incluso a trastornos tromboembólicos arteriales
(24). La retirada inmediata de la heparina conlleva el
riesgo potencial de la extensión y embolización del
trombo venoso y deberá valorarse frente al riesgo de
continuar la heparina o bien sustituirla por otros agentes antitrombóticos (10).
Algunos autores consideran conveniente monitorizar
el contaje plaquetario cada uno-dos días en pacientes
sometidos a un tratamiento prolongado (tres-seis días)
con heparina (2). Otros autores, por el contrario, argumentan que esta medida no es coste-efectiva (10). En
este sentido se recomienda que a estos enfermos considerados de alto riesgo se les asocien los anticoagulantes
orales y la heparina desde el inicio de la terapia; cuando
la anticoagulación oral alcanza su efecto terapéutico
(tres-cuatro días) se retira la heparina (2).
Cuando se presenta una trombopenia grave (< 100 ×
10 9 plaquetas/l) se debe interrumpir inmediatamente
la heparina, instaurar tratamiento sintomático, reposo
en cama para evitar un daño adicional de los vasos sanguíneos y valorar la necesidad de continuar la anticoagulación (2, 8). La frecuencia de hemorragias es rara,
por lo que no se recomienda la transfusión profiláctica
de plaquetas; esta medida podría incluso precipitar una
trombosis (7, 9). Si la terapia anticoagulante es imprescindible existen varias posibilidades, como son la utilización de alternativas farmacológicas o la colocación
de filtros en la vena cava inferior cuando el enfermo
tenga un riesgo elevado de sufrir tromboembolismo
pulmonar (9). El tratamiento de la trombosis arterial se
hace mediante tromboembolectomía, agentes fibrinolíticos, agentes antiagregantes plaquetarios o plasmaféresis (9).
Un problema de difícil manejo lo representan los enfermos con antecedentes de TAH que vayan a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas que requieran heparinización o bien pacientes sometidos a hemodiálisis (8).
Parece ser que las IgG dependientes de heparina desaparecen gradualmente y se negativizan en pocas semanas. Se han descrito casos de éxito (nivel V) en enfermos con ausencia de IgG dependientes de heparina
demostrada «in vitro» que toleraron una reexposición
transitoria al fármaco (8, 9); en estos casos se hepariniza de forma completa a nivel intraoperatorio, pero se
evita la administración de heparina durante los períodos
preoperativo (cateterización cardíaca) y postoperatorio
(mantenimiento de catéteres intravenosos). No obstante, cualquier reexposición a la heparina en casos de
TAH es potencialmente peligrosa y el profesional debe
conocer las complicaciones y su tratamiento.
En aquellos enfermos con pruebas «in vitro» positivas (presencia de IgG dependientes de heparina) que
requieran cirugía de urgencia puede optarse por la alternativa del uso preoperatorio de antiagregantes plaquetarios (aspirina y/o dipiridamol) o la infusión intraoperatoria de análogos de la prostaciclina (Iloprost®) asociada a la administración de heparina a dosis más bajas
(nivel V) (8, 9). Los resultados han sido variables y faltan más estudios contrastados.
Aquellos enfermos con una TAH leve o moderada
son también de difícil manejo, a pesar de sufrir una
trombopenia reversible y no desarrollar trombosis arterial. En estos casos se recomienda iniciar la anticoagulación oral ante la sospecha de TAH y una vez alcanzado el efecto deseado (tres-cuatro días), retirar lo antes
posible la heparina (10). Hay que tener en cuenta que
estas recomendaciones se han hecho en base a un número muy reducido de estudios; en el futuro, y a medida que se adquiera más experiencia, podrán dictarse
normas de actuación clínica más evidentes.
Entre las posibles alternativas terapéuticas a la heparina convencional en la TAH se encuentran los antiagregantes plaquetarios (8). El uso de la aspirina y el
dipiridamol se ha comentado anteriormente. Los dextranos de bajo peso molecular interfieren la agregación
plaquetaria por inhibición competitiva de la unión de la
heparina a la membrana de las plaquetas (8). Pero el
número de estudios en ambos casos es reducido y aportan resultados variables y poco concluyentes. El Iloprost® ha demostrado cierta utilidad para prevenir la
agregación plaquetaria inducida por heparina en pacientes bajo endarterectomía carotídea, hemodiálisis y
cirugía cardíaca abierta (8, 25).
Los agentes fibrinolíticos se reservan para aquellos
casos de TAH con trombosis, por el riesgo elevado de
hemorragia (26, 27).
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPMs)
presentan una elevada tasa de reactividad cruzada «in
vitro» con la heparina estándar: del 90 por 100 según
Magnani, 1993 (28), y de casi el 100 por 100 según
Greinacher et al., 1994 (18). Las HBPMs también se
asocian con trombocitopenia, con una incidencia similar a la de la heparina convencional (29). Esta afirmación encuentra su explicación en la capacidad de agregación plaquetaria similar de ambos fármacos, lo que
sugiere que la región inmunogénica reside en la fracción de bajo peso molecular (13, 30). La experiencia
con las HBPMs en enfermos con TAH es limitada y sólo deberían usarse ante la ausencia de reactividad cruzada demostrada «in vitro» mediante pruebas de laboratorio (31).
Los heparinoides de bajo peso molecular son una
combinación de glicosaminglicanos polisulfatados de
bajo peso molecular en diversas proporciones: heparán
sulfato (80 por 100), dermatán sulfato (10 por 100),
condroitín sulfato (5 por 100) y un compuesto similar a
Farm Hosp 1995; 19 (4)
Tabla 11. Régimen de dosificación del Ancrod (1)
Dosis inicial: 2 U/kg i.v. cada seis horas.
Dosis de mantenimiento: Por vía s.c. o infusión i.v. Las
dosis se ajustan según los niveles de fibrinógeno obtenidos doce horas después de la dosis inicial i.v.
Vía s.c.
Nivel de fibrinógeno (g/l)
< 0,5
0,5-1,0
> 1,0
Dosis diaria (U/kg)
0
1
2
Infusión i.v. continua
Nivel de fibrinógeno (g/l)
Dosis diaria (U/kg)
< 0,5
0,5-1,0
1,0-1,5
1,5-2,0
> 2,0
0
1 cada 24 horas
1 cada 18 horas
1 cada 12 horas
1 cada 8 horas
la heparina de bajo peso molecular (4 por 100) (32, 33,
34, 36). El Lomoparan (Org 10172) se obtiene de mucosa intestinal porcina y actualmente se encuentra en
fase de ensayo clínico en los Estados Unidos (9, 32,
35). Presentan escasa similitud antigénica con la heparina, por lo que la tasa de reactividad cruzada es mucho menor que con las HBPM s: Chong et al., 1989
(33), informaron una reactividad cruzada del 18 por
100 (3/17 casos) (94 por 100 con HBPMs) y Greinacher et al., 1994 (18), la detectan en el 10-20 por 100
de los enfermos con TAH (> 98 por 100 con HBPMs).
Magnani, 1993 (28), cifra la reactividad cruzada en el
10 por 100 y encuentra una tasa de mortalidad en enfermos diagnosticados de TAHT del 28 por 100 en el
grupo control frente al 5,1 por 100 del grupo tratado
con Lomoparan. Los heparinoides pueden constituir
una elección válida en enfermos con TAH que presenten un test de agregación «in vitro» negativo; sin embargo, la falta de un antídoto que permita revertir sus
efectos es un inconveniente (32).
El Ancrod es un agente fibrinogenolítico de rápida
acción obtenido del veneno de una serpiente malaya y
de características inmunológicas distintas a la heparina,
por lo que no causa trombopenia inmune (24, 37). Varios estudios han demostrado su eficacia y seguridad en
el tromboembolismo venoso profundo y la cirugía de
by-pass cardiopulmonar (24, 38, 39); se ha demostrado
el beneficio en los ataques transitorios isquémicos (39),
aunque se precisan más estudios. El Ancrod tiene las
mismas aplicaciones generales que la heparina, pero la
inactivación del fármaco, en uso prolongado o repetido,
por la formación de anticuerpos constituye un inconveniente (24, 40); la dosis se ajusta según los niveles de
fibrinógeno (Tabla 11) y el antídoto recomendado es la
infusión de crioprecipitados (38, 39, 40).
Por último, el servicio de farmacia del hospital puede
colaborar con la sección de hemostasia y trombosis en
la consecución de los siguientes objetivos: ayudar a reconocer los pacientes con alto riesgo de sufrir una TAH
191
y prevenir las complicaciones de esta reacción adversa.
Para ello, el farmacéutico de hospital podría intervenir
en la monitorización del efecto heparínico y de las cifras de plaquetas en aquellos enfermos sujetos a tratamientos prolongados con heparina o con historia previa
de TAH, discontinuando el fármaco ante una trombocitopenia grave y recomendando las alternativas terapéuticas de anticoagulación más adecuadas.
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