134-139 Cardoso - Latin American Journal of Pharmacy

Latin American Journal of Pharmacy
(formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)
Farmacovigilancia
Recibido el 25 de marzo de 2006
Aceptado el 3 de septiembre de 2006
Lat. Am. J. Pharm. 26 (1): 134-9 (2007)
Vancomicina Inyectable:
Una Aproximación a la Metodología de Estudio de Desvíos de Calidad
María Beatriz CARDOSO*
Servicio de Seguridad y Eficacia de Medicamentos. Departamento de Farmacovigilancia.
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT),
Av. de Mayo 869, C1084AAD, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
RESUMEN. Diariamente llegan al Sistema Nacional de Fármacovigilancia de ANMAT notificaciones de
reacciones adversas y de problemas de calidad de drogas comercializadas en Argentina. Frecuentemente
se relaciona a la aparición de efectos adversos con los procesos de elaboración de los medicamentos. Es necesario entonces presentar un primer acercamiento a la metodología para estudiar esta temática. Se ha
elegido el estudio de la vancomicina inyectable porque algunas veces se ha relacionado a la presencia de
reacciones adversas durante su administración con desvíos de calidad de su manufactura. El presente artículo explica cómo se inicia una investigación, muestra los resultados de los ensayos de laboratorio, expone
la información bibliográfica hallada y finalmente presenta las conclusiones a las que se ha arribado al concluir el estudio del problema.
SUMMARY. “Injectable vancomycin: an Approach to the metodolgy for studying alterations in quality of manufacture “. Every day, the National System of Drug Surveillance receives reports on adverse reactions and quality
issues with drugs marketed in Argentina. These adverse effects are frequently related to the production process
of drugs. Therefore, it is necessary to present a first approach to the methodology in order to study this issue. Injectable vancomycin study was chosen because sometimes adverse reactions during its administration were associated with alterations in quality of manufacture. This article explains how a research is begun, it shows the results of laboratory assays, the bibliographic data and finally, it presents the obtained conclusions when the study
is over.
INTRODUCCIÓN
Diariamente llegan al Sistema Nacional de
Farmacovigilancia de la Administración Nacional
de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) notificaciones sobre efectos adversos y desvíos de calidad de los medicamentos
comercializados en Argentina. El notificador frecuentemente relaciona la aparición de esas reacciones adversas y/o falta de adecuada respuesta
terapéutica con defectos de elaboración de las
especialidades medicinales. Es necesario, entonces, efectuar una primera aproximación a la metodología empleada para la investigación del tema cuando uno se sitúa frente a casos concretos
y debe buscar elementos que le permitan discernir si la reacción adversa descripta puede deberse a las características de la droga utilizada o
bien es generada por fallas de calidad del producto, relacionadas con su manufactura.
El planteo del problema y el desarrollo de
las etapas de investigación se constituyen por lo
tanto en un verdadero desafío para el investigador, ya que no siempre una respuesta inadecuada en el hombre se puede evidenciar fácilmente
con los análisis de control de calidad del medicamento disponibles en la actualidad. Se ha elegido el estudio de la vancomicina inyectable, ya
que periódicamente se reciben reportes de ciertos efectos adversos que se presentan con su
administración, a los que se relaciona con su
elaboración o con el aspecto físico de la droga
en polvo para inyección.
En el presente artículo se explicará cómo se
inicia la investigación a partir de la llegada de
las notificaciones, se mostrarán los datos analíticos surgidos del trabajo de laboratorio, el resultado bibliográfico de la búsqueda de información con respecto a los fenómenos observados
PALABRAS CLAVE: Calidad, reacciones adversas, vancomicina.
KEY WORDS: Adverse reactions, quality, vancomycin.
*
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Correspondencia. E-mail: bcardoso@anmat.gov.ar
ISSN 0326-2383
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y finalmente cómo conjugar todos estos elementos. Estos pasos se llevan a cabo a fin de completar el proceso de estudio de los casos y llegar a una conclusión lo más cercana a la verdad, aunque es imperioso entender que en el
campo científico, la verdad es relativa y temporal.
NOTIFICACIONES REGISTRADAS:
DESCRIPCIÓN DE CASOS E INICIO DE LA
INVESTIGACIÓN
A continuación se transcriben dos ejemplos
reales comunicados por profesionales de la salud, que generarán las primeras acciones propuestas en la metodología para el abordaje del
problema. En la Figura 1 se muestra un esquema, con una serie de preguntas como guía para
este fin.
El primer caso fue una notificación proveniente del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires y se trata de un reporte
originado en un hospital de dicha provincia,
Figura 1. Diagrama de flujo en el análisis de una noti-
ficación de reacciones adversas.
Determinaciones
con sospecha de falta de eficacia y aspecto dudoso del polvo para inyectable (color amarronado). Se sospechaba que este aspecto pudiera ser
un desvío de calidad y además pudiera estar relacionado con la falta de adecuada respuesta terapéutica (falta de eficacia).
La muestra enviada fue analizada, realizándose una valoración microbiológica en los Laboratorios del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires, obteniéndose como resultado un 92% del valor declarado (dentro de
límites), informándose que “cumplió” especificaciones según Farmacopea vigente. La potencia
de un antibiótico se expresa por la relación entre la dosis que inhibe el crecimiento de un microorganismo sensible adecuado y la dosis de
un Patrón Biológico Internacional, una Preparación Biológica Internacional de Referencia o
una Sustancia Química Internacional de Referencia de aquel antibiótico que produce una inhibición análoga (Farmacopea Internacional 3ra Ed.)
El Departamento de Farmacovigilancia recibió 5 unidades del mismo lote del producto de
“Vancomicina X” 500 mg (inyectable liofilizado),
que fueron enviados al Instituto Nacional de
Medicamentos (INAME), sede de los laboratorios de ANMAT, para realizar una determinación
de pureza cromatográfica utilizando un cromatógrafo líquido de alta perfomance (HPLC). Las
características generalesde la muestra fueron
descriptas como un polvo amarronado, contenido en frasco ampolla de vidrio transparente, incoloro, con tapón de goma, precinto de aluminio y cierre flip-off. Se efectuaron estudios por
HPLC que se consignan en la Tabla 1.
El segundo caso provino de una notificación
de un Hospital del Gobierno de la Ciudad de
Buenos Aires (GCBA). Se trataba de un paciente
femenino de 79 años y 70 kilos de peso que
presentó reacción alérgica, prurito cutáneo,
cuando se administró “Vancomicina Y”; con una
dosis de 1 gramo cada 12 h por infusión endovenosa. La indicación de uso fue tratamiento de
infección de prótesis de cadera. Se comienza la
administración del fármaco el día 03/02/04, observándose la aparición de la reacción adversa
descrita. Requirió como tratamiento difenhidra-
Especificaciones
Resultados
Cumple/No Cumple
a) ≥ 80,0%
86,5%
Cumple
b) ninguna ≥ 9%
Cumple
Cumple
Para vancomicina clorhidrato (USP XXIV)
Determinación de pureza cromatográfica
a) contenido de vancomicina B
b) Determinación de impurezas individuales
Tabla 1. Fuente: INFORME INAME IQ: 130/ 04.
135
CARDOSO M.B.
Determinaciones
Pureza cromatográfica
vancomicina inyectable
(USP XXIV)
Especificaciones
Resultados
Cumple /No Cumple
Cumple
Contenido de Vancomicina B
no menos del 88%
90,4%
Impurezas individuales
ninguna mayor al 4,0%
se obtuvieron 12 picos
secundarios, de los cuales
el de mayor área corresponde
al 3,2%
Cumple
Tabla 2. Fuente: INFORME INAME. IQ:165/04.
mina, continuándose así con el antibiótico hasta
el día 17/02/04. El notificador aportó 3 frascos
ampollas de “Vancomicina Y” de 500 mg.
Durante el procesamiento de la muestra los
datos del análisis físico-químico realizado en el
INAME fueron los siguientes: polvo amarronado,
contenido en frasco ampolla de vidrio transparente, incoloro; con tapón de goma y precinto
de aluminio. Los datos obtenidos se muestran
en la Tabla 2.
BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN
Se presentarán los datos bibliográficos obtenidos de una intensa búsqueda en libros de referencia tales como Martindale, Remington (Farmacia), Index Merck, Farmacopeas internacionales (Farmacopea de Estados Unidos; Farmacopea Europea; Farmacopea Británica), e INTERNET (utilizando motores de búsqueda y directorios especializados). Primero se expone la información acerca de las características de la droga
y los problemas detectados debido a su purificación y luego se describe exhaustivamente el
“síndrome del hombre rojo”, que coincide con la
reacción adversa comunicada, los motivos de su
aparición y su prevención.
Caracteristicas de la droga. Aspecto.
Inyectable.
El clorhidrato de vancomicina es una sustancia producida por la proliferación de Streptomy ces orientalis (familia Streptomycetaceae). La estructura de la vancomicina, que es un glucopéptido tricíclico complejo, ha sido intensamente
estudiada y se sigue investigando. Se propuso
un peso molecular de unos 3300. Los análisis revelan que contiene alrededor de un 7% de nitrógeno, 16% de hidratos de carbono, un 4,4 %
de cloro y un aminoazúcar de cadena ramificada que es la vancosamina. Esta última se obtiene mediante hidrólisis ácida de la vancomicina.
El estudio estructural demostró que tiene anillos
aromáticos. La vancomicina se produce mediante fermentación sumergida. Después de purificarla, la base se convierte con HCl en el clorhi136
drato soluble 1. La droga sólida se presenta como un polvo escurridizo de color tostado a pardo, inodoro y de sabor amargo. Es soluble en
agua e insoluble en éter y cloroformo 2.
La 4ª Edición de la Farmacopea Europea 3
codifica las siguientes impurezas: N-demetilvancomicina B, desamidovancomicina B, aglucovancomicina B y desvancosaminilvancomicina
B. Este antibiótico es activo fundamentalmente
contra bacterias grampositivas. Actúa inhibiendo
la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles, al unirse con las terminaciones D-alanil-Dalanina de alta afinidad en las unidades precursoras de la pared de la bacteria, inhibe la liberación de la unidad anabólica desde el portador y
de este modo impide la síntesis de péptidoglucano. La resistencia a ella se debe a la expresión
de una enzima peculiar que modifica al precursor de la pared celular y por consecuencia, ya
no se une a la vancomicina 4. El clorhidrato de
vancomicina está disponible en viales de 500
mg y 1 g, en forma de polvo para reconstituir
con agua destilada estéril, obteniéndose así una
solución. Esta solución acuosa al 5% tiene un
pH de 2,5 a 4,5 5. El inyectable debe contener
no menos de 90,0% ni más de 115% de vancomicina 6.
El problema de la purificación de la
vancomicina
La vancomicina fue aislada en 1956 y aprobada por la Food and Drug Administration
(USA) en 1958, introduciéndose en la práctica
clínica para el tratamiento de las infecciones
causadas por estafilococos. Se comenzó a utilizar en forma significativa a partir de los 70’ pero
fue en los ’80 cuando aumentó considerablemente su prescripción debido a la aparición en
los hospitales de cepas de Staphylococcus au reus meticilin resistentes 7.
Las primeras vancomicinas, generalmente antes del los años 70’, fueron frecuentemente conocidas como “barro del Mississippi” (Mississippi
Mud), por la coloración marrón de las preparaciones 8. Estos productos contenían impurezas y
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otros glicopéptidos, las que habrían sido responsables de los reportes iniciales de nefrotoxicidad y ototoxicidad y de las reacciones durante
la infusión de la droga.
A partir de su purificación cromatográfica, en
1986, se produjo una mejora sustancial en su
perfil de seguridad 9. Actualmente, como resultado de los últimos métodos de purificación, se
considera que el riesgo de reacciones adversas
severas relacionado con las impurezas ha sido
esencialmente eliminado. Además, tanto la Farmacopea de Estados Unidos (USP) como la Farmacopea Británica y la Farmacopea Europea codifican los límites en la cantidad de impurezas
en el antibiótico. La USP especifica que la vancomicina contendrá no menos del 88% de vancomicina B (droga activa) y no más que el 4%
de alguna impureza para el inyectable de vancomicina.
En la actualidad se recomienda el monitoreo
de la droga en sangre como un método de prevenir el riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad
asociado con la vancomicina. Además un mantenimiento de los niveles séricos apropiados
contribuye a asegurar su eficacia antibiótica, especialmente en pacientes con insuficiencia renal
y en ancianos. En las Figs. 2 y 3 se muestran diferentes preparaciones y grados de purificación
de vancomicina en el tiempo.
Reacciones adversas con vancomicina.
Síndrome del hombre rojo (SHR)
La vancomicina puede causar dos tipos de
reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia y el
síndrome del hombre rojo (SHR). En el pasado,
este último fue atribuido a las impurezas encontradas en las formulaciones de vancomicina inyectable. Pero los reportes del SHR persistieron
aún después de lograrse la mejoría en la pureza
del antibiótico. El SHR 10 es una relación peculiar relacionada con la infusión de la droga.
Consiste en la aparición de pruritus y rash eritematoso que involucra cara, cuello, y torso. Puede ocurrir pero menos frecuentemente hipotensión y angiodema. Los pacientes comúnmente
comienzan con un enrojecimiento difuso, rubefacción y un disconfort generalizado. Ellos pueden rápidamente comenzar con mareo y agitación, además pueden desarrollar cefaleas, sibilancias, fiebre y parestesia alrededor de la boca.
En casos severos, los pacientes presentan dolor
de pecho y disnea. En algunos pacientes el síndrome es moderado y el pruritus desaparece al
final de la infusión.
Los signos del síndrome del SHR podrían
aparecer alrededor de los 4-10 min después del
comienzo de la infusión o puede comenzar tan
pronto ésta se completa. Está frecuentemente
asociado con la rapidez (menos de una hora) de
Figura 2.
(A) Primeras vancomicinas
(Mississippi Mud). ( B ) y
(C) distintos grados de purificación de vancocin® a
través del tiempo. ( D )
v a n c o c i n ® en la actualidad. Fuente: Vancomycin.
Prof. John C.Rotschafer
College of Pharmacy. University of Minnesota.
Figura 3.
(A) Distintas vancomicina
actualmente comercializadas en Argentina. (B) aspecto de la vancomicina
polvo de una marca actual.
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CARDOSO M.B.
infusión de la primera dosis de vancomicina. La
reacción puede no ser de la misma severidad
con sucesivas exposiciones, pero puede ocurrir
por vez primera después de varias dosis o con
una infusión lenta. En algunos pacientes se han
visto reacciones al final o cerca del final de una
infusión de 90 a 120 min, quienes han tenido
una terapia con vancomicina por más de 7 días
sin incidentes previos. La mayoría de los protocolos hospitalarios establece que la droga debe
ser infundida por sobre una hora como mínimo
.Existen reportes esporádicos del SHR relacionados a la administración de vancomicina por
otras rutas diferentes a la intravenosas, como ser
intraperitoneal, oral.
Los estudios han mostrado que un porcentaje no conocido de la población puede presentar
una liberación de histamina en respuesta a la
vancomicina. El SHR es una reacción anafilactoide causado por la degranulación de mastocitos
y basófilos, resultando en una liberación de histamina independiente de la formación de IgE o
complemento. Las reacciones anafilácticas son
mediadas por IgE.
La duración de la liberación de histamina está relacionada particularmente a la cantidad y
rango de infusión de la vancomicina. Los estudios clínicos han mostrado que los niveles de
triptasa en plasma no fueron significativamente
elevados en las confirmadas reacciones anafilactoides, pero que estos pueden ser usados para
distinguir reacciones químicas de las reacciones
inmunológicas.
La incidencia del SHR varía entre 3,7% y 47%
en pacientes infectados. Algunos estudios muestran que las más frecuentes reacciones severas
ocurren en pacientes menores de 40 años, particularmente en niños.,Los efectos del SHR pueden ser evitados con antihistamínicos. La administración de difenhidramina a pacientes antes
del comienzo de la infusión puede prevenir la
ocurrencia del síndrome con la primera dosis de
vancomicina. El pretratamiento con hidroxicina
puede reducir significativamente el eritema y
pruritus 10.
En la literatura se ha encontrado la descripción de casos semejantes al notificado: uno de
ellos, un hombre de 38 años de edad, hospitalizado por una infección por Staphylococcus au reus meticilín resistente, recibe 1 g de vancomicina intravenosa (Vancoled®, Vancocin®) en 100
ml de solución de dextrosa en agua, cada 12 h.
A los 15 min de la primera infusión desarrolla un
rash maculopapular en su cara, cuello y torso e
hipotensión, compatible con un SHR 11.
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Garrelts & Peterie 12 reportan un caso en el
cual una mujer de 55 años recibió 1 g del antibiótico cada 12 h intravenoso y desarrolló un
rash maculoeritematoso en cara, cuello, tronco y
extremidades superiores en la primera infusión.
Los síntomas persistieron por 3 h. Luego, cuando la droga fue administrada por un período
mayor de una hora, la paciente la toleró bien.
ANALISIS DE LOS DATOS E INFORMACION
OBTENIDA. CONCLUSIONES FINALES.
En el primer caso consignado se consideró
que la falta de adecuada respuesta terapéutica
podría relacionarse con la concentración y el
color del inyectable sin reconstituir. Por un lado
la valoración microbiológica demostró la potencia adecuada del antibiótico en dicha forma farmacéutica y con respecto al color, el producto
cuestionado cumplió en cuanto a la concentración de impurezas. Además, la descripción del
color observado coincide con el obtenido de la
bibliografía, que menciona un rango del tostado
a pardo (Fig. 4).
En el segundo caso se relacionó la aparición
del prurito con la calidad de la droga. El producto analizado cumplió las especificaciones referidas a la “cantidad de impurezas presente”.
Por otro lado, la descripción del SHR y los casos
mencionados en la literatura consultada, coinciden con la descripción del evento observado
Figura 4. Secuencia en la investigacion de una sospecha de desvío de calidad de vancomicina inyectable.
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Por último, históricamente se consideró que
las impurezas del antibiótico podían ser la causa
de la aparición de las reacciones adversas y de
la coloración marrón intensa de las primeras formulaciones de vancomicina. Sin embargo, según
se indicó anteriormente, esto es un problema
superado a partir de los métodos de purificación cromatográfica actuales.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Figura 5. Secuencia en la investigación de la reacción
adversa.
(aparición del prurito al infundir la droga, medicación y prevención con difenhidramina y continuación del tratamiento con el mismo antibiótico). Por lo que se concluye que no existe una
relación entre el efecto adverso y la calidad de
la especialidad medicinal, sino que sería un
efecto adverso relacionado con la droga y la velocidad de infusión de la misma. Se aconseja
que cada dosis intravenosa de vancomicina se
administre por más de una hora para minimizar
las reacciones adversas relacionadas con la infusión, especialmente en pacientes que reciban
dosis mayores de 1 g. Los estudios han mostrado que la vancomicina es mucho mejor tolerada
en dosis menores y más frecuentes. Cuando debido a situaciones clínicas no se puede prolongar el tiempo de administración, el tratamiento
previo con antihistamínicos puede ofrecer protección para la aparición del SHR 10 (Fig. 5).
1. Harvey, S.C. (1991) “Drogas antimicrobianas:
clorhidrato de vancomicina” en “Farmacia Re mington”. Ed. Médica Panamericana, Buenos
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2. Nichols, WK (1998) “Agentes farmacéuticos y
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3. European Pharmacopoeia. Fourth edition
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Pharmacopoeia (European Treaty Series Nº
50). Council of Europe, Strasbourg.
4. Kapusnik-Uner, J., M. Sande & H.F. Chambers.
(1996) “Vancomicina” en “Las Bases Farmaco lógicas de la Terapéutica” de Goodman & Gilman. Ed. Mc Graw-Hill Interamericana, México, IX, págs 1215-6.
5. Trissel, L.A. (1998) “Vancomycin Hydrochloride” en “Handbook on Injectable Drugs”. American Society of Health-System Pharmacist,
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United States Pharmacopeial Convention. 24
ed. Rockville: Mack Printing.
7. Bécares, J., F. Pérez, B. García, P. De Juana, T.
Bermejo & M.I. González (1996) Farm. Hosp.
20: 138-40.
8. Somerville, A.L., D.H. Wright & J.C. Rotschafer.
(1999) Pharmacotherapy 19: 702-7.
9. García Pérez E. (1997) Prescripción de fárma cos 3 (5). URL disponible en http://www.hup.
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10. Soupramanien Sivagnanam Deleu, D. (2003)
Critical Care 7: 119-20.
11. Wooten, J. (2001) RNWeb ® Archive.
12. Garrelts J.C. & J. Peterie (1985) N. Engl. J. Med.
312: 245 (letter).
139