Actualización Médica Periódica Número 67 www.ampmd.com Diciembre 2006 ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José Agustín Arguedas Quesada VANCOMICINA Descripción General E n el transcurso de los últimos años se ha mantenido una tendencia creciente en la aparición y en la transmisión de resistencia de las bacterias gram positivas a múltiples antibióticos. Este problema ocurre no sólo a nivel hospitalario sino también en la comunidad, y comprende principalmente a diversas cepas de estafilococos, estreptococos y enterococos. La vancomicina es un antibiótico perteneciente al grupo de los glucopéptidos, que todavía sigue siendo activo contra la mayoría de esas bacterias; sin embargo, ya se han descrito cepas de estafilococos y de enterococos resistentes también a este compuesto, con el serio inconveniente de que en esas condiciones sólo quedan algunos escasos fármacos, de reciente introducción, que pueden ser eficaces para combatir los procesos infecciosos causados por esos gérmenes. Por lo tanto, el uso adecuado y racional de la vancomicina es una prioridad si se desea minimizar la aparición mayor de resistencia bacteriana. Mecanismo de Acción La vancomicina produce un efecto bactericida sobre los gérmenes susceptibles, especialmente los cocos gram positivos, y puede ser bacteriostático frente a algunos tipos de enterococos. Su acción se basa en que inhibe la síntesis de la pared bacteriana, en un paso anterior al que actúan los beta-lactámicos. El mecanismo específico de acción consiste en unirse a la porción terminal del disacárido pentapéptido, ubicado en la membrana citoplasmática, y de esa forma inhibir a la enzima involucrada en la síntesis de los peptidoglicanos de la pared celular. Como consecuencia, se debilita el peptidoglicano y la célula se vuelve susceptible a la lisis. 67-12-06-AF www.ampmd.com 1 Tiene un espectro de acción antibacteriana reducido y su efecto bactericida es lento, afectando sólo a las bacterias que se encuentran en división activa. Es especialmente eficaz frente a los estafilococos, incluyendo a las cepas resistentes a la meticilina, los estreptococos hemolíticos (α y β) y no hemolíticos, y los enterococos. En combinación con un aminoglicósido tiene efecto sinérgico contra los enterococos. Otros gérmenes susceptibles a la acción de la vancomicina son Actinomyces, Clostridium, incluyendo a C. difficile, Corynebacterium, Bacillus anthracis, L. monocytogenes Propionibacterium y Peptostreptococcus. Se han descrito 3 tipos de resistencia bacteriana a la vancomicina, de los cuales el más importante es inducible y es transferible por plásmidos. Este mecanismo, que ha aparecido principalmente en algunas cepas de Enterococcus faecium y que ha sido transferido a los estafilococos, consiste en la síntesis de un pentapéptido peptidoglicano que en su porción terminal posee un D-lactato en lugar del D-alanina tradicional. Esta pequeña modificación resulta en pérdida de la capacidad de la vancomicina para ligarse a su sitio de acción. Otro mecanismo de resistencia, descrito principalmente en estafilococos, ha sido el engrosamiento de la pared bacteriana, lo que ocasiona que las moléculas de vancomicina queden atrapadas en las capas más externas de la pared, limitando su acceso a la membrana citoplasmática donde están localizadas las sustancias blanco de su acción farmacológica. Farmacocinética La estructura química compleja de la vancomicina dificulta su paso a través de las membranas celulares y la penetración a los tejidos. La absorción por la vía oral es mínima. No puede administrarse por la vía intramuscular. La penetración al sistema nervioso central es pobre, pues aún en presencia de meninges inflamadas sólo se consigue en el líquido cefalorraquídeo una concentración entre el 7 y el 30% de la concentración sanguínea. Por esas razones se aplica casi siempre por la vía intravenosa, pudiendo administrarse por la vía oral cuando se requiera ejercer acción en la luz del intestino, o por la vía intratecal para tratar las infecciones del sistema nervioso central. Una pequeña porción sufre metabolismo hepático, y cerca del 90% se elimina por filtración glomerular, con una vida media de eliminación de 3 a 9 horas. Indicaciones y Dosificación Las indicaciones terapéuticas para el uso de vancomicina son pocas, debido a su espectro de acción reducido y especialmente al hecho de que la vancomicina es activa contra algunos tipos de cocos gram positivos resistentes a múltiples antibióticos, por lo que se restringe su uso para tratar infecciones producidas por esas bacterias con el fin de evitar la aparición de mayor resistencia. La principal indicación para el uso de vancomicina es el tratamiento de las infecciones graves, tales como endocarditis o sepsis, producidas por S. aureus resistentes a los antibióticos beta- 67-12-06-AF www.ampmd.com 2 lactámicos, así como contra Staphylococcus coagulasa negativos y Enterococcus resistentes a la penicilina. La vancomicina puede ser una alternativa en el tratamiento de las infecciones producidas por cocos gram positivos en los pacientes alérgicos a los beta-lactámicos. Finalmente, puede usarse vancomicina por la vía oral en el tratamiento de la enterocolitis estafilocóccica y de la colitis pseudomembranosa; sin embargo, en esta última circunstancia se considera como segunda opción después del metronidazol, con el fin de minimizar la posibilidad de aparición de cepas resistentes. Las dosis usuales se mencionan en el cuadro 1; el intervalo de administración debe prolongarse a cada 24 horas o más en los pacientes que tengan un aclaramiento de creatinina menor de 50 mL/minuto. Se ha visto que en los pacientes críticamente enfermos es seguro y conveniente administrar una dosis de carga inicial de 25 mg/Kg, a una velocidad de 500 mg por hora. La administración intravenosa no debe hacerse de manera directa, sino diluido en una solución para ser administrada en una infusión lenta que se aplique durante por lo menos 1 hora. Se recomienda medir los niveles sanguíneos cuando se administre una dosis de más de 2 gramos al día, o en el paciente con insuficiencia renal crónica, en hemodiálisis o con función renal rápidamente cambiante. Los niveles pico recomendados deben estar entre 20 y 50 mcg/mL, y en el valle entre 5 y 10 mcg/mL. Cuadro 1. Dosis recomendadas de vancomicina de acuerdo con la vía de administración, en los pacientes con función renal normal Vía Intravenosa Oral Intratecal Dosis 15 mg/Kg (usualmente 1 gramo) 125 mg 5-10 mg Intervalo de dosificación Cada 12 horas Cada 6 horas Cada 48-72 horas Efectos Adversos Se ha estimado que aproximadamente el 10% de los pacientes tratados presentan una reacción adversa a la vancomicina. El efecto adverso más frecuente es la flebitis en el sitio de la aplicación, por lo que se prefiere una vía de administración central. La infusión intravenosa debe hacerse lentamente, pues cuando se hace en menos de 1 hora puede causar una liberación inespecífica de histamina que produce el llamado “síndrome del cuello rojo” que consiste en una reacción eritematosa y pruriginosa en la cara, el cuello y la región superior del tórax, así como hipotensión arterial y hasta edema angioneurótico en algunos casos. Este tipo de reacción no impide que pueda reanudarse el uso del fármaco, pero administrándolo lentamente en un plazo entre 1 y 2 horas. 67-12-06-AF www.ampmd.com 3 La nefrotoxicidad es infrecuente, excepto cuando se tienen concentraciones sanguíneas elevadas del medicamento o cuando se combina con otros fármacos nefrotóxicos. Aunque infrecuente, puede ocurrir ototoxicidad, que se manifiesta principalmente por acúfenos y pérdida de la audición, que puede ser irreversible. Otros efectos adversos poco frecuentes son neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia, alucinaciones, fiebre y anafilaxia. Precauciones e Inconvenientes Como se mencionó antes, la principal recomendación cuando se usa vancomicina intravenosa es administrarla mediante una infusión que pase lentamente. La administración concomitante de vancomicina con aminoglicósidos, ciclosporina o anfotericina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Conclusión Debido a su espectro reducido de actividad antibacteriana, a sus problemas cinéticos y a sus efectos adversos, la vancomicina no es, ni debe ser, un fármaco de uso corriente. Al contrario, la aparición en años recientes de resistencia en algunas cepas de estafilococos y de enterococos que ya habían desarrollado previamente resistencia a otros muchos antibióticos, y para quienes la vancomicina era el único recurso terapéutico disponible, es un llamado de alerta y un recordatorio de la vital importancia del uso racional de este, y de todos los antibióticos, en la práctica diaria de la medicina. Bibliografía complementaria 1. 2. 3. 4. 5. 6. Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg Infect Dis 2001;7:178-82. Cui L, Ma X, Sato K, et al. Cell wall thickening is a common feature of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 2003;41:5-14. Jacobs MR. Streptococcus pneumoniae: epidemiology and patterns of resistance. Am J Med 2004;117(suppl 3A):3S-15S. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Eng J Med 1999;340:493-501. Rice LB. Antimicrobial resistance in gram-positive bacteria. Am J Med 2006;119(6A):S11-S19. Zetola N, Francis JS, Nuermberger EL, et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an emerging threat. Lancet Infect Dis 2005;5:275-86. 67-12-06-AF www.ampmd.com 4