Proyecto de investigación de terapia génica para Tay

Proyecto de investigación de terapia
génica para Tay-Sachs y Sandhoff en
Cambridge:
Actualización
IV Conferencia Europea del ETSCC
París, Junio de 2016
“El papel de la terapia génica en el desarrollo de tratamientos
para enfermedades”
Dra. Begoña Cachón Gonzalez - Investigador Asociado Senior, de la
Universidad de Cambrige
La terapia génica apunta a tratar las enfermedades genéticas a nivel molecular corrigiendo los defectos que se hallan en las mutaciones genéticas. La investigación clínica de una terapia génica preventiva y efectiva acaba de empezar. Nadie sabe aún si la terapia génica funcionará y con qué enfermedades lo logrará. Si la terapia génica es exitosa, podría funcionar para prevenir que por causa de esas mutaciones, una proteína funcione erróneamente causando un daño específico, restaurando el funcionamiento normal de la proteína, dando a las proteínas nuevas funciones, o mejorando las funciones existentes de las proteínas. ¿COMO LO HACEN?
La terapia génica se fundamenta en encontrar un sistema seguro de transporte que traslade el gen correcto a las células afectadas. El gen debe ser entregado en el centro de la célula y debe funcionar adecuadamente sin causar efectos adversos. Conseguir que genes modificados lleguen al centro de la célula y funcionen correctamente a largo plazo es el gran desafío de la terapia génica. Los virus (adenovirus) son usados frecuentemente por los investigadores para transportar el gen adecuado a la célula. Los virus depositan su propio material genético dentro de las células anfitrionas enseñando a estas células a hacer más virus. En la terapia génica, el ADN necesario para obtener el gen deseado se inserta dentro del material genético del virus. El virus es dirigido para que no pueda reproducirse, pero sí para que pueda entregar el nuevo material genético que contiene el ADN deseado. Los investigadores de esta terapia están además estudiando otras posibles formas de entregar el gen correcto a las células, que no sea mediante virus. Las moléculas grasas conocidas como liposomas, podrían también ser usadas como micro probetas, muchas veces llamadas “pistolas genéticas”, para insertar genes físicamente dentro de las células. EL PRIMER ENSAYO DE TERAPIA GÉNICA
Una niña de 4 años fue la primera paciente de terapia génica el 14 de Septiembre de 1990 en el NHI Clinical Center en Londres. Tenía una deficiencia en la adenosina desaminidasa (ADA), una enfermedad genética que la dejaba sin defensas contra las infecciones. Se le extrajeron los glóbulos blancos y los genes normales que hacen la adenosina desaminasa fueron insertados dentro de ellos. Un vez corregidas genéticamente, esas células fueron reinsertadas en ella. El Dr. W. French Anderson Acción y Cura para Tay-Sachs Ι ACTAYS − www.actays.org
ayudó a desarrollar este ensayo que supuso un punto de referencia para los ensayos clínicos desde entonces, cuando trabajó para el Instituto Nacional Cardíaco, Pulmonar y Hematológico. LOS AVANCES EN ENTENDER LA GENÉTICA HUMANA
Gracias a los drásticos avances en nuestra comprensión sobre la genética humana, ahora podemos determinar con precisión cuáles son muchos de los genes defectuosos responsables de ciertas enfermedades genéticas en la infancia. Esto ha abierto el potencial para esta técnica de salvación llamada “terapia génica” – la inserción precisa de un gen que funciona correctamente en el ADN de un paciente para reemplazar o corregir un gen fallado que causa una enfermedad. “Actualización sobre las investigación en Cambridge”
Prof Timothy Cox – Investigador principal, Universidad de Cambridge
En el Hospital de Addenbrooke y en la Universidad de Cambridge se ha estado llevando a cabo un gran trabajo en la investigación y exploración de Tay-­‐Sachs y Snadhoff. El equipo de investigación, dirigido por el Profesor Timothy Cox, ha estado más de dieciocho años investigando estas enfermedades, lo que les ha llevado a ser capaces de desarrollar el uso de terapia génica en modelos animales con Tay-­‐Sachs y Sandhoff. Todo este trabajo tiene el potencial de causar un gran impacto en aquellas personas que actualmente están afectadas por estas enfermedades. TRABAJO INNOVADOR
Este trabajo innovador ha descubierto que cuando un ratón afectado por estas enfermedades recibe un tratamiento único al principio de su vida adulta, hay un gran aumento de su calidad de vida y supervivencia. Además, se ha comprobado que los tratamientos en modelos animales previenen el inicio de la devastadora enfermedad neurológica similar a los casos agudos que se dan en bebés y niños pequeños. Estudios más profundos en el laboratorio han perfeccionado este enfoque: administrado en el momento correcto, los tratamientos a largo y corto plazo suelen ser efectivos. LA OBTENCIÓN DE UNA SUBVENCIÓN DEL CONSEJO DE
INVESTIGACIONES MÉDICAS DE REINO UNIDO
En octubre de 2013 el equipo recibió una subvención de 2,84 millones de libras del Consejo de Investigaciones Médicas de Reino Unido para financiar y desarrollar los ensayos clínicos del tratamiento para las enfermedades de Tay-­‐Sachs y Sandhoff. Ya se han realizado muchas reuniones de planificación, aunque se tendrán que realizar Acción y Cura para Tay-Sachs Ι ACTAYS − www.actays.org
otras muchas con los cuerpos reguladores pertinentes, para aprobar todo el trabajo previo que se necesita para que el ensayo clínico pueda comenzar. Uno de los objetivos de este complejo trabajo es desarrollar los vectores clínicos óptimos que transporten los genes correctivos de manera segura y efectiva en el cerebro de los pacientes afectados. A pesar de que el equipo sufrió un revés en sus avances con el conjunto de vectores en la primera mitad de 2015 que condujeron a resultados no deseados, fue posible llevar re-­‐evaluar todo este trabajo y verificar por qué se dieron esos resultados inesperados. Actualmente, el proyecto está de nuevo en marcha desde el punto de avance en el que estaba entonces, con todos los interrogantes resueltos. Se calcula que este inconveniente con los vectores ha retrasado el esquema temporal inicial aproximadamente 12 meses. EL FUTURO DEL ENSAYO
Con el esperado apoyo del Consejo de Investigaciones Científicas, el equipo de investigación podrá continuar con su trabajo para hacer de este ensayo de terapia génica una realidad. El objetivo es poder llegar a una fase en la que se puedan llevar a cabo los ensayos clínicos de forma (fase 3 de un ensayo). PROMOCIÓN DEL ENSAYO
Con el apoyo de la Fundación CATS y la asociación ACTAYS, el Profesor Cox y su equipo han sido capaces de poner al corriente a la comunidad de Tay-­‐Sachs y Sandhoff del progreso de las investigaciones. A través de esta asociación, el equipo de investigación ha podido centrarse en las investigaciones científicas, para dividir tareas y ganar tiempo, con el ánimo de empezar los ensayos lo antes posible. El equipo en Cambridge encargó a la Fundación CATS y a ACTAYS el desarrollo de un Registro Europeo de Tay-­‐
Sachs y Sandhoff, lo que les permitirá tener acceso a los pacientes cuando el ensayo esté listo para empezar. SITUACIÓN ACTUAL DE LA INVESTIGACIÓN
El esquema planteado cuando se inició el proyecto en octubre de 2013, presentaba la siguiente hoja de ruta para trasladar la transferencia genética a ensayos en pacientes humanos en Cambridge: • Desarrollo y caracterización del vector. • Transferencia genética in vitro. • Transferencia genética en animales: eficiencia, persistencia, toxicidad y reacciones inmunológicas. • “Proof of concept”: ensayos pre clínicos en modelos animales (la UE no exige traslado a modelos grandes, como serían primates, con lo cual el equipo tenía plazos inferiores para ensayar en modelos pequeños como ratones). • Definición de las áreas del cerebro objetivo de la terapia. • Establecimiento de los ensayos clínicos: fases 1 y 2. Acción y Cura para Tay-Sachs Ι ACTAYS − www.actays.org
Tras definir este esquema de trabajo se procedió a diseñar cómo se llevaría a cabo el estudio. En función de los fondos recibidos y de determinados parámetros establecidos por el Consejo de Investigaciones Científicas, se determinó que pueda incluirse una selección de 12 pacientes durante un período de 6 meses: 6 de ellos de variante infantil y otros 6 con variante juvenil. Los pacientes infantiles serán seleccionados en una etapa inicial del desarrollo de la enfermedad. La mitad de estos pacientes recibirán el tratamiento durante 1 año y la otra mitad durante 6 meses. Se les hará un seguimiento de 2 años en el Hospital de Addenbrookes (Cambridge), para posteriormente hacer una comparativa de la evolución respecto a la historia natural de la enfermedad. Los pacientes juveniles que sean seleccionados para el estudio serán tratados en un estadio más avanzado de la enfermedad. El seguimiento se realizará a lo largo de 5 años, y también se les hará una comparativo con respecto a la historia natural, pero también con respecto a las particularidades de cada paciente, cuya historia clínica particular habrá sido registrada en el ensayo. Para realizar la selección de los pacientes se seguirán unos criterios de inclusión definidos a partir de una serie de protocolos éticos y médicos. Una definición inicial de los criterios de inclusión es la siguiente: • Pacientes infantiles: edad entre 3 y 36 meses. • Pacientes juveniles: hasta los 18 años. • Diagnóstico genético de la enfermedad y demostración bioquímica de la ausencia de hexosaminidasa. • Mutaciones patológicas en los genes HEXA y HEXB. Entre los criterios de exclusión figuran los siguientes: • Regresión neurológica severa o evidencia de ceguera. • Comorbilidad significativa tal como portador de HIV o hepatitis. • Evidencia de reacciones adversas al VAA. En el año 2014 se inicia el desarrollo de la etapa preclínica en Cambridge. Durante este año se lleva a cabo la organización de los recursos y el equipo; junto al el University Collegue de Londres se realiza la selección de tres tipos de vectores para planificar el trabajo sobre ellos, y se inicia el protocolo administrativo con el Agencia Europea del Medicamento (EMA) que comprende todo el trámite de los permisos clínicos legales y éticos. El objetivo establecido por el equipo para el 2014 era el de estar en posición de seleccionar el vector apropiado para los ensayos, para finales de año. Además el alcance del proyecto contemplaba también sentar las bases para iniciar la etapa clínica en humanos (fase I y II), que comprende las etapas de evaluación de seguridad y eficacia del tratamiento en 2016. Acción y Cura para Tay-Sachs Ι ACTAYS − www.actays.org
A principios del año 2015 se inicia el proceso de evaluación de los vectores. Además el equipo de investigación le hace una solicitud a las asociaciones de pacientes de Inglaterra y España (CATS y ACTAYS) para que se encarguen de la elaboración de un Registro Europeo de Pacientes de GM2. En mayo de 2015 se lleva a cabo un encuentro científico en la Royal Society de Londres, en la que el equipo de investigación comunica que están teniendo problemas con el desarrollo de los vectores al ser probados en modelos animales. Esto produce un retraso en el esquema inicial de entre 12 y 18 meses. Por tanto se establecen las premisas para llevar a cabo una revisión de todo el trabajo previo. Durante la primera mitad del 2016 se determinan las causas del problema con los vectores y se llega a la conclusión de que el problema se dio en la producción del vector y no en el proceso de administración al animal del virus genéticamente modificado. Por tanto en junio de 2016 el equipo anuncia su nueva hoja de ruta, que incluye el esquema de trabajo previsto para el periodo 2016 – 2018. Este trabajo parte del desarrollo de un nuevo vector llevado a cabo en las revisiones realizadas desde septiembre de 2015, y la selección, a partir de mayo de 2016, del nuevo vector con el nuevo productor aprobado por el Consejo Superior de Investigaciones Medicas (MRC) de Reino Unido. Los objetivos y expectativas con este nuevo vector son: • El vector debe distribuir de la forma más universal posible por todo el cerebro humano. En los modelos animales se ha conseguido cubrir todo el SNC. • Se apunta a que la intervención sea necesaria solamente una vez. • Con respecto a los síntomas: en modelos animales se han podido revertir, en pacientes se espera al menos estabilizarlos. Se puede reducir el acúmulo de GM2, pero no los síntomas ya presentes. Acción y Cura para Tay-Sachs Ι ACTAYS − www.actays.org
Acción y Cura para Tay-Sachs se dedica a la lucha contra las enfermedades
de Tay-Sachs y Sandhoff en España. Sus principales cometidos son captar
fondos para la investigación, apoyar a las familias afectadas y crear
conciencia sobre estas enfermedades
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El Consorcio Europeo de Tay-Sachs (ETSCC) representa una voz unificada en
Europa en la lucha contra las
enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff.
www.etscc.org