HIPOGLICEMIANTES ORALES CLASICOS ¿ QUE TENEMOS? INTERACCIONES OLGA VIRGINIA GOMEZ GARCIA MEDICINA INTERNA- ENDOCRINOLOGIA Colegio Mayor de Ntra. Sra. del Rosario Hospital San José – Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Endocrinóloga Hospital San Rafael Docente Endocrinología U.P. T.C Miembro de Número Asociación de Endocrinología Diabetes y Metabolismo HIPOGLICEMIANTES ORALES • LOS ANTIGUOS LOS ACTUALES LOS NUEVOS SULFONILUREAS • BIGUANIDAS METIGLINIDAS INBIDORES DE LA a GLUCOSIDASA TIAZOLINEDIONAS INHIBIDORES DE LA DPP-4 INHIBIDORES DE SGLT2 LOS MALOS??? Sulfonilureas Mecanismo de Acción SULFONILUREAS SEGUNDA GENERACION Glibenclamida Glicazida Premezclas • Tabletas de 5 mg (Euglucon) • Dosis máxima 15- 20(?) mg • Tabletas de 80mg (Diamicrón) • Dosis máxima 240mg • Glucovance:1,25/250- 2,5/500 y 5/500m • 5/1000MG SULFONILUREAS TERCERA GENERACION Glicazida • Tabletas de 60 mg (Diamicron MR) • Dosis máxima 90 mg Glimepiride • Tabletas de 2 y 4 mg (Amaryl) • Dosis máxima 8 mg Premezclas • Amaryl M : 2/500 y 2/1000mg y 4/1000mg GLICAZIDA DIAMICRON MR • Matriz compuesta por fibras hidrofilicas de hipromelosa que encierran los gránulos que tienen el ingrediente activo liberándolo en 24 horas • Tabletas de 60 mg • Dosis máxima 90 mg una sola toma Glimepirida Acción extra pancreática • Afinidad de unión menor al receptor • Velocidad de disociación 8 a 9 veces mayor • Aumenta la expresión de Adiponectina • Aumento de expresión de Glut 1 y Glut4 - Las sulfonilureas en general producen aumento de peso durante el tratamiento. Estudios recientes han demostrado que la glimepirida, diferentemente de las demás SU’s tiene un efecto neutro sobre el peso,en algunos casos, un efecto reductor clínicamente significativo sobre el peso corporal. Lechleitner M et al. Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM during long-term treatment with glimepiride. Acta Med Austriaca 1999; 26 (suppl 50): 16. 20 Sulfonilureas ¿ todas iguales? Glicazida inhibe la oxidación lipoproteinas • Propiedades hemovasculares: La gliclazida disminuye el proceso de microtrombosis : – Una inhibición parcial de la agregación y de la adherencia plaquetarias con una disminución de los marcadores de activación plaquetaria (beta tromboglobulina, tromboxano B2). – Un efecto sobre la actividad fibrinolítica del endotelio vascular con un aumento de la actividad del t-PA. - Atenua la progresión del engrosamiento de la íntima. • Efectos antioxidantes protegiendo a los tejidos del ataque de los radicales libres. A los 6 meses de tratamiento se observa una regresión significativa de la masa del ventrículo izquierdo en comparación con la glibenclamida Sulfonilureas ¿ todas iguales? • Disminuyen el preacondicionamiento isquemico por inhibir los canales de K – ATP (glibenclamida) favoreciendo la despolarización del miocardio isquémico aumenta riesgo de arritmia • Las drogas que inhiben la apertura de los canales KATP cardíacos puede ser dañina para el miocardio isquémico por supresión de los componentes dependientes del canal KATP de la respuesta de precondicionamiento isquémico. (Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.) ¿ aumento de mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con sulfonilureas ? • Glimepirida disminuye los niveles de fibrinogeno ( sobol & Drzewoski ,2000) Sulfonilureas ¿ todas iguales? • Glimepirida Es una insulinosensibilizadora, incrementando la respuesta a la insulina en el hígado y el músculo. • En el hígado incrementa la sensibilidad a la insulina y el depósito de glicógeno. Mori RCT, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 593602. • Aumenta la concentración plasmática de adiponectina y mejora la concentración de glicemia. Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003:26(2):285289 • Mejora los parámetros metabólicos y el riesgo cardiovascular en pacientes recientemente diagnósticados de DM2. disminuyeron, CT, LDL-Col y PAI-1 e incrementaron el HDL. Xu. 2010. Diab Res Clin Pract 88: 71-75 Sulfonilureas ¿ todas iguales? - Disminuyó la Lp (a), el PAI-1 . De Rosa, el al. Comparation between repaglinide and glimepiride in patients with diabetes mellitus. A one year, randomized, double blind assesmente of metabolic parameter and cardiovascular risk factors. Clinical therapeutics 2003, 25 (2): 472-484. - Induce la producción de oxido nítrico en células endoteliales de arterias coronarias humanas vía P-13 Kinasa AKt dependiente. Hiroto U, et al. Atherosclerosis 183 (2005) 35-39. Muniyappa, R. et al. Endocr Rev 2007;28:463-491 Sulfonilureas ¿ todas iguales? Glicazida y Glimepirida Mayor reducción de glucosa en plasma con menos producción de insulina frente a otras sulfonilureas. Lo que implica un efecto sensibilizador de insulina de glimepirida. Muller G et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S115-37 - Glimepiride puede actuar como agonista para PPAR, cuya potencia fue 16– 25% de pioglitazone Sulfonylurea Agents Exhibit Peroxisome Proliferatoractivated Receptor Agonistic Activity (Receptores activadores de la proliferación de peroxisomas). The Journal of Biological Chemistry. Vol. 280, No. 25, Issue of June 24, pp. 23653–23659, 2005 INTERACCIONES Fármacos pueden aumentar los riesgos de hipoglucemia: • Fármacos que se fijan a la albúmina plasmática y desplazan a las sulfonilureas (por ejemplo, la aspirina, el bezafibrato, el trimetoprim) • Inhibidores de la excreción urinaria de las sulfonilueas (alopurinol, probenecid, etc) • Inhibidores competitivos del metabolismo de las sulfonilureas (alcohol, bloqueantes H2, anticoagulantes) • Uso concomitante con fármacos que per se propiedades hipoglucemiantes (alcohol, aspirina, etc) • Antagonistas de las hormonas contrareguladorase endógenas ( simpaticolíticos) Fármacos que pueden ocasionar hiperglucemias son: • Fármacos que incrementan el metabolismo de las sulfonilureas (barbituratos, rifampicina) • Agentes que antagonizan los efectos de las sulfonilureas (b-bloqueantes) • Inhibidores de la secreción o de la acción de la insulina (diuréticos tiazídicos, b-bloqueantes, corticosteroides, estrógenos, fenitoina. etc) • Metiglinidas Repaglinida: (Novonorm) tab 1 y 2 mg Nateglinida: (Starlix) tab 120mg LOS BUENOS . SIEMPRE ACTUALES DE VILLANO A HEROE BIGUANIDAS METFORMINA Presentación: Tab: 500, 850 y 1000mg Glucophage XR 500 , 750 y 1000mg Glucophage polvo 850 ( proximamente retira) Dosis: 2550mg Metformina inhibe las enzimas clave en la gluconeogenesis (PFK, fosfofrucfocinasa, PEP fosfoenolpiruvato carboxicinasa y piruvato carboxilasa). Además inhibe producción de AGL, reduciendo lipotoxicidad La Metformina Disminuye la Producción hepática de Glucosa y Aumenta su captación muscular Efectos cardioprotectores de Metformina • En un meta-analisis de los efectos de la metformina sobre la incidencia de cáncer, realizado en 1.535.000 pacientes, se observó que este fármaco reduce la incidencia del cáncer en general y del cáncer de ovario, hígado, páncreas, mama y cáncer colorectal de forma significativa. • BIGUANIDAS Inhibidores de a Glucosidasa LOS QUE SE TRANSFORMARON? PIOGLITAZONA ROSIGLITAZONA?? •Tab: 30mg(Actos, glucermin,Duplot) •Dosis: 45mg día TIAZOLINEDIONAS • ACTUA SOBRE PPAR g (receptores activados proliferador de peroxisoma) esencial para diferenciación adipocitaria para aumentar el deposito lípidico adipositario • Producen adipositos mas pequeños • Aumentan oxidación de ácidos grasos libres QUE hacen • La adiponectina se caracteriza por poseer efectos biológicos que se podrían llamar “protectores” o “antiaterogénicos” : • Estimula la beta-oxidación de ácidos grasos en hígado • • Inhibe la adhesión de monocitos al endotelio vascular Inhibe la expresión de receptores basurero (“scavenger”) de LDL en los macrófagos • Inhibe la proliferación y migración de células musculares lisas en la pared arterial. • Aumento en la expresión de adiponectina y la disminución del Factor de Necrosis Tumoral alfa. Staels B, Fruchart J. Therapeutic Roles of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonists. Diabetes. 2005; 54: 2460 - 70. Guan Y. Peroxisome Proliferator Activated Receptor Family and its Relationship to Renal Complications of the Metabolic Syndrome. Journal of American Society of Nephrology. 2004; 15(11): 2801 – 15. TIAZOLINEDIONAS • - Los PPAR alfa intervienen en la regulación de genes que influyen en la recaptación y oxidación de los ácidos grados. • Los beta/delta en los que controlan el metabolismo de ácidos grasos, el rol de los macrófagos en el metabolismo lipídico y la inflamación. • Los gamma en la recaptación y almacenamiento de los ácidos grasos, en la homeostasis de la glucosa, en la función del endotelio vascular y en la inflamación. Receptores Activados Proliferadores de Peroxisomas Tiazolinedionas Efectos colaterales • • • • • • Predisponen a infecciones respiratorias Edema, aumento de volumen plasmatico. Anemia Aumento de fracturas de muñeca. Hepatotoxicidad. Aumento de enfermedad coronaria (rosiglitazona)??. • Ca. De vejiga???? (retirado de Francia, Alemania e India) Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: FDA requiere que se eliminen ciertas restricciones al recetar y dispensar medicamentos para la diabetes que contienen rosiglitazona Esta actualización se hace a manera de seguimiento a los Comunicados sobre la seguridad de los medicamentos emitidos el • • “Anuncio de seguridad “El 25 de noviembre, 2013, La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) ha determinado que datos recientes sobre medicamentos que contienen rosiglitazona, como Avandia, Avandamet, Avandaryl y versiones genéricas, no indican un riesgo mayor de ataque al corazón en comparación con los medicamentos estándar metformina y sulfonilurea para la diabetes de tipo 2. Como resultado, estamos requiriendo que se eliminen las restricciones que se pusieron en vigor en el 2010 para recetar y dispensar medicamentos con rosiglitazona. Esta decisión se basa en nuestro análisis de datos de una prueba clínica extensa y a largo plazo, y la respalda una revaluación integral de los datos realizada por expertos externos del Duke Clinical Research Institute (DCRI). • • La diabetes de tipo 2 es una enfermedad que puede tener graves complicaciones y causar muerte prematura. La rosiglitazona es una opción de tratamiento que puede mejorar el control de glucosa en la sangre en algunos pacientes con la enfermedad. Los pacientes con diabetes de tipo 2 deben continuar trabajando estrechamente con sus profesionales de la salud para escoger las opciones de tratamiento más apropiadas. La FDA continúa evaluando la seguridad y eficacia de los medicamentos después de que se lanzan al mercado. En el caso de los medicamentos con rosiglitazona, datos previos de un extenso análisis combinado de pruebas clínicas aleatorias con rosiglitazona, mayormente a corto plazo, habían indicado un riesgo más elevado de ataque al corazón, por lo que requerimos una Estrategia de evaluación y mitigación de riesgo (REMS por sus siglas en inglés), que se denominó Programa REMS para Rosiglitazona. El Programa REMS para Rosiglitazona restringió el uso de medicamentos con rosiglitazona a fin de ayudar a asegurar que sus beneficios superaran los riesgos. • “A pesar de que aún existe incertidumbre científica sobre la seguridad cardiovascular de los medicamentos con rosiglitazona, en vista de la nueva revaluación del estudio de Evaluación de los efectos cardiovasculares de rosiglitazona y su regulación de la glucemia en diabetes (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes o RECORD), nuestras inquietudes se han reducido de manera considerable y se modificarán los requisitos del programa REMS para rosiglitazona (ver Resumen de datos). También estamos requiriendo modificaciones en la información para recetar rosiglitazona y la Guía del medicamento para el paciente a fin de incluir esta nueva información. • Ya no se restringirá la distribución de los medicamentos. Se puede usar rosiglitazona junto con dieta y ejercicio para mejorar el control de la glucosa en la sangre en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. • Ya no se requiere que los profesionales de la salud, farmacias y pacientes se inscriban en el programa REMS para rosiglitazona a fin de poder recetar, dispensar o recibir medicamentos con rosiglitazona. Como parte de REMS, los patrocinadores asegurarán que se proporcione capacitación a los profesionales de salud que probablemente receten medicamentos con rosiglitazona en base a los conocimientos actuales sobre el riesgo cardiovascular de medicamentos con rosiglitazona. Los fabricantes también enviarán cartas a los profesionales de la salud y sociedades profesionales a fin de hacer llegar la nueva información a quienes los recetan.” • LO QUE LLEGO • Farxiga (Dapaglifozina 5mg una vez al día eliminar el exceso de glucosa a través de la orina. • Es el segundo producto aprobado en Estados Unidos de la nueva clase de medicamentos conocidos como drogas del tipo SGLT2. FDA, marzo, aprobó el fármaco Invokana,(canaglifozina) , (100 -300mg) que también ayuda a la eliminación del exceso de azúcar a través de la orina • La FDA aprobó el medicamento después que fuera rechazada el año pasado a raíz de que los estudios provocaron preocupación por la posible relación con cáncer de vejiga y toxicidad hepática. LO QUE VIENE • “martes, 02 de diciembre de 2014 / • La Comisión Europea ha emitido la autorización para comercialización de la solución inyectable dulaglutida, nombre de Trulicity, como terapia semanal para la diabetes tipo 2. Se trata de un agonista del receptor de GLP-1.” • 17 de julio de 2014 • DIABETES NEWS, HOME • “Un grupo de científicos del Instituto Salk, en La Jolla, California, Estados Unidos, han conseguido probar en ratones un nuevo tratamiento para frenar la diabetes tipo 2. ‘Nature’.” • “Nuevo tratamiento con la proteína IGF1 que no se limita a mantener el azúcar en la sangre bajo control sino que también revierte la insensibilidad a la insulina, la causa fisiológica subyacente de la diabetes tipo 2. Igual de importante, el nuevo tratamiento en desarrollo no provoca efectos secundarios comunes en la mayoría de las terapias actuales para la diabetes.” • “Este comunicado de prensa, emitido el 27 de junio de 2014, fue modificado el 30 de junio 2014 .” • “La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos aprobó hoy el polvo para inhalar Afrezza (insulina humana), una insulina de acción rápida que se inhala para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus. El Afrezza es una insulina inhalada de acción rápida que se toma antes de cada comida.” • “LUNES, 2 de febrero de 2015 (HealthDay News) -- Las personas que no fuman y que toman metformina, un medicamento para la diabetes, podrían tener un riesgo más bajo de cáncer de pulmón, pero ese beneficio quizá no se observe en los fumadores que tomen metformina, informan unos investigadores. • Los investigadores analizaron 47,000 personas con diabetes, a partir de 40 años de edad, que rellenaron una encuesta sobre su salud entre 1994 y 1996. Durante los 15 años de seguimiento, a 747 de los pacientes se les diagnosticó un cáncer de pulmón. De ellos, 80 no fumaban y 203 eran fumadores en la actualidad. • Pacientes con diabetes que nunca habían fumado y que tomaron metformina tenían un riesgo un 43 por ciento más bajo de cáncer de pulmón, según el estudio publicado el 2 de febrero en la revista Cancer Prevention Research.” INTERACCIONES HIPOGLICEMIANTES • Edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX–2. • La coadministración de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona. __ INTERACCIONES • METFORMINA potencializa el efecto de los anticoagulantes y de los fibrinolíticos. • La furosemida aumenta las concentraciones de metformina en plasma y sangre en un 22% . metformina disminuye las concentraciones máximas de furosemida en plasma y sangre en un 31% y 12%, respectivamente, siendo también reducida la semi-vida de eliminación de la furosemida en un 32% aunque sin ser afectado el aclaramiento renal. • Algunas medicaciones, administradas con metformina pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica. Los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción renal tubular como la amiloride, cimetidina, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, , ranitidina, , trimetoprim o vancomicina, pueden reducir la eliminación de metformina al competir en un proceso de transporte tubular común. Interacciones • Las concentraciones de lactato en sangre y la razón lactato/piruvato aumenta cuando la metformina se administra con corticosteroides (p.ej. hidrocortisona). Por otra parte, los corticosteroides también aumentan la glucosa plasmática con la correspondiente pérdida del control glucémico. • hipoglucemias si se administran concomitantemente captopril o enalapril. No se conoce el mecanismo de esta interacción, aunque se cree que se debe a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la administración de inhibidores de la ECA puede requerir una reducción de las dosis de antidiabéticos. • En un estudio a dosis únicas metformina y nifedipina en voluntarios normales, se observó que la co-administración de nifedipina aumentaba las concentraciones plasmaticas de metformina en un 20% con un incremento de la cantidad de metformin excretado en la orina. Parece ser que la nifedipina aumenta la absorción de la metformina, hecho a tener en cuenta si ambos fármacos se administran concomitantemente. • Los salicilatos grandes dosis, desacoplan la fosforilización oxidativa, ocasionando una depleción de glucógeno hepático y muscular y provocando hiperglucemia y glucosuria. • Los beta-bloqueantes efectos sobre la regulación de la glucosa, muestran interferencias farmacodinámicas con todos los fármacos antidiabéticos. Pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la movilización de los depósitos de glucógeno o hiperglucemia inhibiendo la secreción de insulina y reduciendo la sensibilidad de los tejidos a la insulina. • Enmascaran algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia y el tremor. Los beta-bloqueantes cardioselectivos ocasionan menos problemas que otros beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los síntomas de una hipoglucemia. INTERACCIONES • El Aesculus hippocastanum (castaño de las Indias) puede interaccionar con los fármacos antidiabéticos aumentando su efecto hipoglucémico. El mecanismo de esta interacción no es bien conocido y no existe documentación clínica sobre esta interacción. • La Cimicifuga racemosa, (Cohost negro) una planta utilizada para el tratamiento de la dismenorrea ha demostrado potenciar las medicaciones hipoglucémicas en animales. Por lo tanto, se debe usar esta hierba con precaución si se utiliza en pacientes diabéticos,. No existe, por el momento, documentación clínica que avale esta interacción. • Smallanthus sochifolius(yacón). Es muy probable que los flavonoides sean responsables de esta actividad (Negri 2005) participan en las etapas iniciales de acción de la insulina en el hígado y músculos de ratas in vivo y uno de sus mecanismos de acción es que se ligan a receptores de insulina (cheque 1987) , potencializan la actividad de la enzima tirosina quinasa de los receptores de insulina (Agullo et al. 1997) , esta enzima es fundamental para los efectos biológicos finales de la insulina, entre ellas reducir la glucemia. • El ajo (Allium sativum) aumenta los niveles de insulina en sangre, aumentando el riesgo de hipoglucemia en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina. Se requiere una vigilancia adicional si se utiliza esta planta de forma regular. • El cromo, que forma parte de la molécula del factor de tolerancia a la glucosa (GTF) parece facilitar la unión de la insulina a los receptores insulínicos tisulares y favorecer el metabolismo de la glucosa. Dado que el uso del cromo puede ocasionar una reducción de la glucosa en sangre,. • La administración de octreotide en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina puede producir hipoglucemia debido a la disminución de la motilidad intestinal que ocasiona una reducción de los niveles de glucosa post-prandiales. • Los cambios en los hábitos dietéticos y la pérdida de peso asociada a un tratamiento con orlistat, puede mejorar el control metabólico en pacientes diabéticos obesos, efecto que puede ser aditivo a los efectos antidiabéticos de la metformina . • Las concentraciones de lactato en sangre en la razón lactato/piruvato están aumentadas cuando se consume alcohol concomitantemente con un tratamiento con metformin. El alcohol también aumenta el riesgo de hipoglucemias. • La seudoefedrina y otras aminas simpaticomiméticas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre a través de una estimulación de los receptores b-2 aumento de la glucogenolisis. • Los agentes adrenérgicos aumentan la captación de glucosa por las células musculares. Por esta razón, la amfetamina, dextroamfetamina, dexflenfluramina o fenfluramina pueden potenciar la acción de algunos agentes antidiabéticos. • La metformina puede ocasionar una reducción en la absorción oral de la vitamina B12 al bloquear competitivamente la unión del complejo factor intrínsecovitamina 12 a su receptor, unión que es calcio-dependiente. • La niacina interfiere con el metabolismo de la glucosa y puede ocasionar hiperglucemia. • Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad a la glucosa ocasionando una intolerancia a la glucosa e hiperglucemia. La hipokalemia producida por los diuréticos tiazídicos también puede ocasionar hiperglucemia. Esta interferencia puede ocasionar una pérdida del control glucémico. • Las hormonas tiroídeas juegan un papel muy importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, en la gluconeogenesis, movilización de los depósitos de carbohidratos y de la síntesis de proteínas. Puede ser necesario un reajuste de las dosis de agentes antidiabéticos si se añade o discontinua un tratamiento a base de hormonas tiroideas. • La isoniazida puede aumentar los niveles de glucosa en sangre. El diazoxide aumenta la glucosa en sangre. • Los estrógenos y los progestágenos, incluyendo los contraceptivos orales reducen la tolerancia a la glucosa. Los esteroides anabólicos o andrógenos en pacientes tratados con antidiabéticos (metformina) puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Estos efectos no son observados en los sujetos normales. • Fármacos que inducen hiperglucemia pueden causar una pérdida temporal del control glucémico, la fenitoína. • la metoclopramida y el cisapride aumentan la velocidad del vaciado gástrico, pueden afectar la absorción de la glucosa en los pacientes diabéticos, lo cual puede a su vez, afectar la respuesta clínica a los hipoglucemiantes. Pueden requerir reajustes si los pacientes reciben simulatáneamente medicación procinética . • Las fenotiazinas, en particular la clorpromazina pueden aumentar la glicemia. • Se deben controlar los niveles de glucosa al inicia un tratamiento con IMAOS en sujetos diabeticos ya que los estudios en animales sugieren que los IMAOS pueden estimular la secreción de insulina. Se ha comprobado que los inhbidores de la monoaminooxidasa prolongan la respuesta hipoglucémica a la insulina y a las sulfonilureas. CONOCER EL MUNDO, ES APREDER A VALORAR LO NUESTRO Y DECIDIR LO QUE QUEREMOS. HAY UN PACIENTE PARA CADA MEDICAMENTO Y UN MEDICAMENTO PARA CADA PACIENTE SOLO NOS HACE FALTA DECIDIR EL MEJOR CAMINO PARA LLEGAR A LAS METAS