Año 2000, Volumen 16 nº 6 El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.). EN ESTE NÚMERO … 1 • Utilización de medicamentos Antitusígenos: uso racional en adultos y niños Los antitusígenos son fármacos que se utilizan frecuentemente –muchos no precisan receta médica– a pesar de que en ocasiones no se considera la causa de la tos, ni es adecuado suprimirla. 2 • Tribuna Terapéutica Interacciones entre algunos medicamentos y el zumo de pomelo El zumo de pomelo ha producido interacciones con ciertos medicamentos, algunas con resultados graves, de efectos similares a la sobredosis. 3 • Farmaconotas Suplementos de magnesio en pacientes con diabetes 1 Utilización de medicamentos Antitusígenos: uso racional en adultos y niños RESUMEN ANDALUZ Boletín Terapéutico Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XVI, nº 122 Noviembre-Diciembre 2000, Franqueo Concertado 18/30 Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Publica. Aptdo. 2070. 18080 Granada. España. Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505 www.easp.es/cadime e-mail: cadime@easp.es La tos constituye uno de los principales síntomas por los que los pacientes acuden al médico. Suele estar causada por una enfermedad subyacente como un resfriado común, síndrome de goteo postnasal (de diverso origen), asma, reflujo gastroesofágico, bronquitis crónica, etc. La mayoría de estas situaciones clínicas pueden tratarse de forma eficaz, por lo que las indicaciones del tratamiento antitusígeno inespecífico deberían ser restringidas. En el mercado español, se dispone de numerosos preparados antitusígenos, muchos de los cuales contienen asociaciones que carecen de racionalidad y cuya utilización no está exenta de riesgos. La codeína y dextrometorfano son los antitusígenos que cuentan con un perfil de seguridad y eficacia mejor conocido; si bien, esto es sólo en pacientes adultos, mientras que existe una escasa o nula evidencia de su eficacia en pacientes pediátricos. A pesar de ello los antitusígenos se utilizan con profusión en niños, sin que en muchos casos las evidencias clínicas lo justifiquen. INTRODUCCIÓN La tos es un mecanismo normal, aunque complejo, que tiene como misión proteger las vías aéreas y pulmones retirando el moco y los cuerpos extraños de la laringe, tráquea y bronquios (1,2). La tos implica un complejo arco reflejo que comienza con la estimulación de un receptor. La mayoría de los receptores están probablemente localizados en el sistema respiratorio; sin embargo, no se ha demostrado la existencia de un centro de la tos, y las evidencias sugieren una localización medular difusa (3). La tos puede considerarse tanto un mecanismo de defensa como un factor de diseminación de la infección. En cualquier caso, la tos constituye uno de los principales síntomas por los que los pacientes visitan al médico, en el ámbito ambulatorio (3,4,5). La tos aguda –con una duración de menos de tres semanassuele tener como causa más frecuente el resfriado común. La tos crónica –cuando dura de tres a ocho semanas o más– suele tener más de una causa, así podría estar causada por asma o por la existencia de reflujo gastroesofágico; además de éstas dos enfermedades, la causa más frecuente de tos crónica –en individuos no fumadores que no están bajo tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y que presentan una exploración radiográfica normal de tórax– es la que se conoce como síndrome de PRINCIPALES CAUSAS DE LA TOS TOS AGUDA Más frecuentes Menos frecuentes Infección respiratoria viral de vías superiores (resfriado común) Embolismo pulmonar Insuficiencia cardíaca congestiva Neumonía TOS CRÓNICA Más frecuentes Menos frecuentes Fumar y otros irritantes medioambientales Síndrome de goteo postnasal Asma Reflujo grastroesofágico Bronquitis crónica Hiperreactividad bronquial transitoria (subsiguiente a infección viral de vías altas) Medicamentos: IECAs, betabloqueantes, etc. Insuficiencia cardíaca congestiva Cáncer (broncogénico o esofágico) Enfermedad pulmonar intersticial (enfisema o sarcoidosis) Broquiectasias Tuberculosis y otras enfermedades infecciosas (p. e. de origen fúngico) Fibrosis quística Aspiración recurrente (secundaria a ictus, vómitos, frecuentes en bulimia, alcoholismo) Existencia de masa intratorácica (p. e. aneurisma intratorácico, tiromegalia, linfadenopatía mediastinal) Irritación de los receptores de la tos en el oído (por cerumen, pelo o cuerpo extraño) Infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos Linfangitis carcinomatosa Cuerpo extraño en vías aéreas Inhalación crónica de agentes irritantes (exposición ocupacional) Origen psicogénico Tabla 1. Modificada de 2, 3 y 6. goteo postnasal (SGP) (5,6). La tos crónica produce una considerable morbilidad física y emocional entre los pacientes más mayores (5). Ambos tipos –tos aguda y crónica– no se excluyen mútuamente (3,5). La tabla 1 presenta las posibles causas de tos aguda y crónica, considerando las que se presentan con mayor y con menor frecuencia. El síndrome de goteo postnasal (SGP) que constituye una de las principales causas de tos crónica, se produce por estimulación mecánica del arco aferente del reflejo de la tos en las vías aéreas superiores. La estimulación es consecuencia de las secreciones que emanan de la nariz y/o senos, que gotean hacia la hipofaringe. Diversas situaciones clínicas pueden causar dicho SGP, entre las que se incluyen: rinitis alérgica estacional o perenne, rinitis no alérgica perenne, rinitis vasomotora, rinitis postinfecciosa, sinusitis crónica bacteriana, sinusitis alérgica de origen fúngico, sinusitis no alérgica por abuso de medicamentos o por factores irritantes ambientales y rinitis no alérgica asociada al embarazo (3). Entre los niños, las causas más frecuentes de tos aguda y crónica son el asma, las infecciones respiratorias de vías altas y bajas, y el reflujo gastroesofágico; si bien, otras situaciones clínicas menos comunes también pueden causarla, como sería el caso de la existencia de anomalías congénitas, enfermedad cardíaca, cuerpos extraños y factores de exposición medioambiental. En un estudio retrospectivo realizado en niños con tos crónica, la causa más frecuente fue el asma (39%), seguida de sinusitis (23%), reflujo gastroesofágico (15%), anomalía arterial (12%), tos 22 Bol Ter ANDAL 2000; 16 (6) psicógena (10%) y estenosis subglótica (7%) (3). La tos a menudo juega un importante papel fisiológico; si bien, la tos persistente denota la existencia de un problema subyacente. En pacientes con infección respiratoria de vías bajas, o con fibrosis quística en los que se produce una excesiva producción de secreciones, la tos constituye un importante mecanismo para mantener libre de secreciones las bases pulmonares. Por el contrario, en otras situaciones como las infecciones agudas de vías respiratorias superiores de origen vírico, la tos seca (improductiva) no sólo no produce ningún beneficio fisiológico, sino que usualmente resulta molesta y frustrante para el que la padece y los que conviven con él (2). TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA TOS El tratamiento de la tos se recomienda cuando ésta no tiene ninguna función útil (p.ej. cuando es improductiva) y sus complicaciones representan un riesgo potencial o real (7). En principio, éste dependerá principalmente de la causa que la provoca, así como de las condiciones generales del paciente y del pronóstico probable (3). Siempre que sea posible, debe revertirse o al menos mejorar la situación clínica que origina la tos, además de aplicar medidas sintomáticas apropiadas (2,3,5,7,8). También resulta importante identificar los factores exacerbantes, ya que la adopción de medidas simples tales como un cambio postural durante la noche, pueden resultar muy eficaces (1). El tratamiento farmacológico se dirige a controlar, prevenir o eliminar la tos; pudiendo ser específico, cuando trata la causa responsable de la tos, o inespecífico, cuando pretende controlar la tos como síntoma. Existe una elevada probabilidad de establecer el la causa que provoca la tos (ver tabla 1) e instaurar un tratamiento adecuado; por tanto, la utilización de un tratamiento antitusígeno inespecífico, tiene un papel limitado (3,7) y su uso debería reservarse para aquellos casos en los que no sea posible tratar el origen causal de la tos de forma efectiva (2,3,7), como por ejemplo ante una tos secundaria a un carcinoma de pulmón (2). Los antitusígenos no deberían utilizarse en caso de infección respiratoria de vías bajas, neumonía, asma, infección del oído medio, irritación del canal auditivo externo, infección respiratoria de vías altas de origen bacteriano y en cualquier otro caso de tos, cuya causa pueda ser tratada eficazmente (2). La asociación de un antihistamínico de primera generación y un descongestivo se considera la forma de terapia más eficaz en la mayoría de los pacientes con tos debida a síndrome de goteo postnasal (SGP) no secundario a sinusitis (3,7,8). Por el contrario los antihistamínicos de nueva generación (de acción preferentemente periférica) se han mostrado ineficaces para controlar la tos aguda asociada al resfriado común en los ensayos clínicos controlados randomizados, lo que hace pensar que tampoco sean tan eficaces como los de primera generación para tratar la tos crónica por SGP debido a condiciones no alérgicas. La tos causada ANTITUSÍGENOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA Principios activos solos Clofedanol Cloperastina Codeína Asociaciones Codeína + fenitoloxamina Codeína + clorfeniramina + pseudoefedrina Codeína + difenhidramina + efedrina Codeína + bromhexina + difenhidramina + efedrina Codeína + clorciclizina + guaifenesina + cineol Dextrometorfano Noscapina Dextrometorfano + benzoato sódico Dextrometorfano + fenilpropanolamina Dextrometorfano + mepiramina Dextrometorfano + pseudoefedrina Dextrometorfano + sulfaguayacol Dextrometorfano + clorfeniramina + efedrina Dextrometorfano + pseudoefedrina + triprolidina Dextrometorfano + bencidamina + guaifenesina + benzoato sódico Dextrometorfano + benzocaína + guayacol + benzoato sódico Dextrometorfano + dexametasona + guaifenesina + benzoato sódico Dextrometorfano + benzocaína + anetol + cetilpiridinio + mentol + esencia de menta Oxolamina Folcodina + benzocaína + cineol + mentol + terpineol + laurel cerezo Dihidrocodeína Dimemorfano Dropropizina Folcodina Fominobeno Levodropropizina Tabla 2. Fuente 9. por el tabaquismo o secundaria al tratamiento con agentes IECAs debería mejorar substancialmente o incluso desaparecer, a las cuatro semanas de interrumpir la causa que la provoca (3,7). Para que un antitusígeno, utilizado como terapia inespecífica, pueda considerarse clínicamente útil, debería haber mostrado su capacidad para disminuir de forma significativa la frecuencia y/o intensidad de la tos, en ensayos clínicos randomizados a doble ciego controlados frente a placebo realizados en pacientes con tos patológica (4). Los antitusígenos disponibles en nuestro país son muy numerosos (ver tabla 2), en su mayoría mal documentados y con escasa difusión internacional. Mientras que algunas especialidades farmacéuticas contienen un único principio activo, existe un número considerable de preparados que además del antitusígeno (frecuentemente dextrometorfano, aunque también codeína y folcodina) llevan asociados uno –o, generalmente varios– agentes mucolíticos y expectorantes (bromhexina, guaifenesina, etc.), antihistamínicos de primera generación (difenhidramina, clorfeniramina, etc.), broncodilatadores simpaticomiméticos (efedrina y sus derivados) y descongestionantes naso-faríngeos balsámicos (mentol, terpineol, etc.) (9). Cabe recordar que efedrina y pseudoefedrina son aminas simpaticomiméticas que causan taquicardia hipertensión y estimulación nerviosa central; los pacientes geriátricos son especialmente sensibles a sus efectos y su uso representa riesgos en pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, enfermedad isquémica cardíaca o hipertrofia prostática; además, la efedrina esta contraindicada en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado o psiconeurosis; la pseudoefedrina se considera de uso con elevada precaución o incluso contraindicada, en pacientes con hipertensión o enfermedad coronaria graves (10). La codeína y el dextrometorfano han mostrado su eficacia en ensayos clínicos randomizados a doble ciego controlados frente a placebo (3,4). Son los agentes antitusígenos mejor estudiados y para los que está mejor establecida su eficacia y seguridad, lo que hace que algunos autores los consideren como antitusígenos de elección (4). No obstante la codeína puede causar estreñimiento y el dextrometorfano puede producir síntomas psiquiátricos en caso de sobredosificación; en este sentido resulta de importancia conocer que este fármaco es metabolizado de forma extremadamente lenta por un 8% de la población (2). La escasez de ensayos clínicos randomizados y controlados con placebo, de los demás antitusígenos no permite evaluar correctamente su eficacia y seguridad. La utilización de las asociaciones de antitusígenos con otros medicamentos, carece de racionalidad (2,8,11,12), al no haber sido evaluadas en ensayos clínicos controlados (11). Muchos de estos preparados pueden conseguirse libremente sin receta (2,11,12), lo que promueve la falsa percepción de que se trata de medicamentos seguros y eficaces (12). Algunas de estas especialidades además del antitusígeno, incluyen analgésicos-antipiréticos, anticolinérgicos descongestionantes nasales, expectorantes, etc. Su uso indiscriminado no está exento de riesgos: los antihistamínicos pueden producir somnolencia y disminuir la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, los simpaticomiméticos pueden ser peligrosos en pacientes con hipertensión, hipertiroidismo, y en los que padecen enfermedad coronaria, cerebral o vascular periférica. Los anticolinérgicos pueden causar retención urinaria y exacerbar el glaucoma. Además, la administración de estas asociaciones podría originar interacciones con otros medicamentos que el paciente tome de forma rutinaria (2). PACIENTES PEDIÁTRICOS Al igual que ocurre en los adultos, el tratamiento debería dirigirse a revertir o mejorar la causa que provoca la tos (11,13,14). Cuando la tos presenta carácter irritativo (sin función fisiológica), la administración de un antitusígeno como terapia inespecífica podría ser de utilidad; si bien, debería utilizarse con precaución y durante periodos cortos para conseguir un alivio sintomático temporal (14). En cualquier caso, es importante considerar que existe escasa o nula evidencia sobre la eficacia de codeína y dextrometorfano en niños (12,13,15); y que, incluso la dosificación pediátrica se ha establecido por extrapolación de los datos en adultos, sin tener en cuenta las posibles diferencias en cuanto a metabolismo o efectos adversos (12,13). La administración de codeína como antitusígeno en pacientes pediátricos –a dosis de 3 a 5 mg/Kg/día– se ha asociado con ciertos efectos adversos, como: somnolencia, ataxia, miosis, vómitos, erupción cutánea, inflamación facial y prurito. En este grupo de pacientes, la utilización de dosis mayores de 5 mg/Kg/día puede causar depresión respiratoria, que en algunos casos, puede precisar ventilación mecánica e incluso ser fatal; si bien, las dosis inferiores a 2 mg/Kg parecen asociarse con menor frecuencia de aparición de reacciones adversas significativas. En cuanto al dextrometorfano -cuyo efecto antitusígeno es también central y su eficacia similar a codeína, pero sin compartir las propiedades analgésicas ni adictivas de éstasu sobredosificación en niños se ha asociado con alteraciones del comportamiento, incluyendo depresión respiratoria (12). En los niños, las infecciones respiratorias de vías altas y origen vírico son extremadamente frecuentes; si bien, en la mayoría de los casos la tos no requiere tratamiento farmacológico (12,13). Sin embargo, la aparición de tos en estos pacientes suele ser Bol Ter ANDAL 2000; 16 (6) 22/I causa de preocupación para los padres, por lo que se les debe proporcionar información adecuada (11,13). Así mismo los padres –a veces– restringen las actividad del niño por temor a que la tos aumente, cosa que no es aconsejable. La tos inespecífica usualmente remite de forma espontánea en el plazo de cuatro semanas (11). A veces la tos crea estrés familiar, especialmente si tarda en resolverse. En estos casos es importante investigar cualquier causa subyacente si el síntoma persiste. No existen evidencias convincentes de que los preparados antitusígenos comercializados sean más efectivos que el placebo en pacientes pediátricos; y, en cualquier caso, no existe justificación para la utilización de preparados con asociaciones a dosis fija. No obstante, cuando sea razonable utilizar un medicamento, la elección más adecuada probablemente sería administrar un jarabe antitusígeno simple, con el propósito de suavizar el área local y porque es muy probable que ejerza un fuerte efecto placebo (13). CONCLUSIONES - La tos frecuentemente es un síntoma de una situación clínica que puede ser tra- 2 tada de forma eficaz. La utilización de antitusígenos como tratamiento inespecífico –sintomático– de la tos, tiene un limitado papel en terapéutica, estando restringido a aquellas situaciones en las que no pueda tratarse eficazmente la causa que la produce. - De los numerosos fármacos antitusígenos disponibles, codeína y dextrometorfano son los más y mejor estudiados, habiéndose evaluado su eficacia y seguridad en ensayos clínicos controlados y randomizados en adultos. Su uso en pacientes pediátricos parece basado en la extrapolación de los datos disponibles en adultos. - Los preparados que contienen asociaciones de un antitusígeno con uno o varios medicamentos tales como antihistamínicos, mucolíticos, descongestionantes, etc. carecen de respaldo racional; pudiendo causar problemas de efectos adversos, sobredosis e interacciones. BIBLIOGRAFÍA 1- Davis CL. Breathlessness, cough, and other respiratory problems. BMJ 1997; 315: 931-2. 2- Holmes J. Cough suppressants (editorial). Aust Prescr 1996; 10(4): 62,65. 3- Irwin RS et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998; 114(2): 133S-181S. 4- Irwin RS et al. The treatment of cough. A comprehensive review. Chest 1991; 99(6): 1477-84. 5- Smyrnios NA et al. From a prospective study of chronic cough. Diagnostic and therapeutic aspects in older adults. Arch Intern Med 1998; 158: 1222-8. 6- Philip EB. Chronic cough. Am Fam Physician 1997; 56(5): 1395-402. 7- Irwin RS et al. Appropiate use of antitussives and protrussives. A practical review. Drugs 1993; 46(1): 80-91. 8- Zervanos NJ et al. Acute, disruptive cough. Postgrad Med 1994; 95(4): 153-68. 9- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid: El Consejo, 2000. p: 1921-32. 10- McEvoy GK, editor. AHFS Drug Information 2000. Bethesda: American Society of HealthSystem Pharmacists, 2000. p. 1178-9; 1212. 11- Chang AB et al. Cough in children. Med J Aust 2000; 172: 122-5. 12- Berlin CM et al. Use of codeine and dextrometorphan containing cough remedies in children. Pediatrics 1997; 99(6): 918-20. 13- Cough medications in children. Drug Ther Bull 1999; 37(3): 19-21. 14- Hatch RT et al. Treatment options in the child with a chronic cough. Drugs 1993; 45(3): 367-73. 15- Taylor JA et al. Efficacy of cough suppressants in children. J Pediatr 1993; 122: 799-802. Tribuna Terapéutica RESUMEN Interacciones entre algunos medicamentos y el zumo de pomelo El zumo de pomelo ha mostrado su capacidad para interaccionar con ciertos medicamentos –terfenadina, felodipino, midazolam, ciclosporina, etc.– que sufren una metabolización presistémica en la pared intestinal –mediada por la isoenzima CYP3A4– con resultados similares a los de una sobredosis del medicamento. Por el momento, no se ha establecido la significación clínica de esta interacción, que aún parece insuficientemente estudiada; si bien, en ocasiones -dependiendo del medicamento y de la condición clínica del pacientepodrían revestir consecuencias de gravedad. De manera casual, en un estudio sobre la interacción entre el alcohol y felodipino, se observó que el zumo de pomelo que se había utilizado como vehículo del alcohol, aumentaba (aproximadamente en tres veces) los niveles plasmáticos del medicamento; estudios posteriores mostraron que el zumo de pomelo aumentaba significativamente la biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas de varios medicamentos (1-4). El mecanismo propuesto consiste en que el zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 de la pared intestinal –específicamente a nivel de la isoenzima CYP3A4(1-13), que interviene en la metabolización presistémica (o de primer paso) de ciertos medicamentos (3,6); el efecto puede durar varias horas –posiblemente hasta 24 (1)tras la ingestión del zumo de pomelo (1,2,8). 22/II Bol Ter ANDAL 2000; 16 (6) La consecuencia es la disminución significativa de la metabolización de algunos medicamentos en la pared intestinal, que suele manifestarse por un aumento de la biodisponibilidad oral y consecuentemente de la actividad farmacológica y/o toxicidad, características de los mismos (3,4,6,7). La significación clínica de esta interacción no está aún establecida (3,6,8), si bien parece que se trata de una interacción exclusivamente farmacocinética, por lo que las únicas consecuencias a esperar serían equivalentes a la sobredosis del medicamento en cuestión (2). El efecto del zumo de pomelo sobre el metabolismo de algunos medicamentos presenta una considerable variabilidad interindividual (4). Dicha interacción no se ha puesto de manifiesto con otros zumos de cítricos, como el de naranja, ni tampoco se ha identificado el componente concreto del zumo de pomelo responsable de la misma (8). Algunas estudios clínicos recientes muestran que el zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas de terfenadina, teniendo como efecto la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma en algunos pacientes (9); lo que podría representar un riesgo aumentado de aparición de “torsade de pointes” (10). Adicionalmente, en un caso de muerte por terfenadina, el informe forense consideró la ingestión de zumo de pomelo como causa probable del aumento de la cardiotoxicidad del medicamento (7,8). Existen otros medicamentos, cuyo metabolismo está mediado por el CYP3A4 intestinal, como son los antibióticos macrólidos, antineoplásicos (ciclofosfamida e INTERACCIONES DEL ZUMO DE POMELO CON MEDICAMENTOS, QUE PUEDEN TENER IMPORTANCIA CLÍNICA Medicamento Recomendaciones / Observaciones Terfenadina Evitar, por la posible cardiotoxidad (prolongación intervalo QT, “torsade de pointes”). Vasodilatadores Bloqueantes del calcio: amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo. Vigilar la posible disminución de la presión sanguínea y aumento de pulso cardíaco. La interacción parece más intensa con felodipino, nisoldipino y nitrendipino, menos pronunciada con nifedipino, nimodipino y verapamilo, y escasamente relevante con amlodipino y diltiazem. Benzodiazepinas (administración oral): alprazolam, midazolam, triazolam. Vigilar el posible aumento de la intensidad y duración de la sedación. Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus. Posible necesidad de reducir la dosis. Interacción insuficientemente estudiada; consecuencias desconocidas. Algunos autores proponen la administración conjunta con zumo de pomelo para conseguir igual efecto terapéutico con menor dosis del medicamento. Parece razonable administrarlo siempre con, o siempre sin zumo de pomelo, para evitar las fluctuaciones de los niveles plasmáticos. Saquinavir. Interacción insuficientemente estudiada; consecuencias desconocidas. Algunos autores proponen la administración conjunta con zumo de pomelo para aumentar la baja biodisponibilidad del medicamento, y con ello, aumentar el efecto terapéutico Hormonas sexuales: 17 beta estradiol, etinilestradiol, prednisona. Interacción insuficientemente estudiada, consecuencias desconocidas. Estatinas (*): lovastatina, simvastatina, pravastatina. Posibilidad (teórica) de aparición de rabdomiolisis. Cisaprida (**) Posibilidad (teórica) de agravar la prolongación del intervalo QT que produce el medicamento Tabla 1. Información tomada de 1-13. (*) No se ha notificado esta interacción con el zumo de pomelo, pero debido a que la producen itraconazol y eritromicina, que al igual que dicho zumo, inhiben el isoenzima CYP3A; parece razonable prevenir su posible ocurrencia, aunque sea sólo de forma teórica. (**) No se ha notificado esta interacción con el zumo de pomelo; sólo teóricamente posible. ifosfamida, taxoles, alcaloides de la vinca, podofilotoxinas), cisaprida, estatinas, finasterida, granisetrón, indinavir, etc. que, aunque no han sido estudiados, podrían interaccionar potencialmente con el zumo de pomelo (1,2). Como aproximación, y con el fin de evitar las posibles consecuencias negativas, en la tabla 1 se presentan las interacciones recogidas en la literatura entre el zumo de pomelo y algunos medicamentos, que podrían tener significación clínica, así como las recomendaciones recogidas por la bibliografía, en cada caso. CONCLUSIÓN La simple ingestión de un vaso de zumo de pomelo podría determinar el aumento significativo de los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos –que sufren metabolismo de primer paso mediado por el CYP3A4 de la pared intestinalincluso cuando son administrados horas después. La interacción puede tener consecuencias graves, especialmente cuando dichos medicamentos poseen un margen terapéutico estrecho; y para aquellos pacientes que por su condición clínica, son especialmente susceptibles al aumento del efecto terapéutico o a la aparición de los efectos adversos propios del medicamento (ver tabla 1). BIBLIOGRAFÍA 1. Grapefruit warning label: now official in some countries. Drugs Ther Perspect 1998; 12(1): 12-3. 2. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drugs 1998; 18(4): 251-72. 3. Grapefruit juice interactions with drugs. Med Lett Drugs Ther 1995; 37:73-4. 4. McInnes K et al. Drug interactions with grapefruit juice. Can Pharm J 1998; 131(3): 30-2. 5. Abermethy DR. Grapefruits and drugs: When is statistically significant clinically significant? J Clin Invest 1997; 99(10): 2297-8. 6. Bailey DG et al. Grapefruits juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998; 46(2): 101-10. 7. Spence JD. Drug interactions with grapefruit: Whose responsability is it to warn the public?. Clin Pharmacol Ther 1997; 61(4): 395-400. 8. Hansten PD et al, editors. Hansten and Horn's Drug Interactions Analysis and Management & Drug Interactions Newsletter. Vancouver: Applied Therapeutics, 1998. p.N43-6. 9. Rau SE et al. Grapefruit juice-terfenadine single-dose interaction: magnitude, mechanism, and relevance. Clin Pharmacol Ther 1997; 61:401-9. 10. Honig PK et al. Grapefruit juice alters the systemic bioavailability and cardiac repolarization of terfenadine in poor metabolizers of terfenadine. J Clin Pharmacol 1996; 36: 345-51. 11. Benton RE et al. Grapefruit juice alters terfenadine pharmacokinetics, resulting in prolongation of repolarization on the elctrocardiogram. Clin Pharmacol Ther 1996; 59(4): 383-8. 12. D’Arcy PF et al. More about grapefruit juice interactions. Int Pharm J 1995; 9(6): 248. 13. Drug interactions with grapefruit juice. WHO 1997; 11(2): 70-1. Bol Ter ANDAL 2000; 16 (6) 23 3 Farmaconotas Suplementos de magnesio en pacientes con diabetes La deficiencia de magnesio constituye una situación relativamente habitual en los pacientes con diabetes mellitus (25%-38%); sobre todo, en aquellos cuya glucemia no está bien controlada. El mecanismo exacto de este hecho no ha sido totalmente clarificado, habiéndose propuesto varias hipótesis; si bien, parece que se debe principalmente a un aumento de la excreción urinaria de magnesio secundario a la glucosuria crónica (1-4). Numerosos autores apoyan la hipótesis de la implicación de la hipomagnesemia en el metabolismo de la glucosa y en la aparición de algunas de las complicaciones tardías que se asocian a la diabetes: retinopatía y alteraciones cardiovasculares. Sin embargo, todavía se desconoce si la hipomagnesemia representa un factor de riesgo independiente o bien, constituye tan sólo un “marcador” del estado diabético. En los estudios realizados sobre el tema, la administración de suplementos de magnesio a pacientes con diabetes consiguió recuperar los niveles de magnesio en prácticamente todos los casos, pero los resultados son contradictorios en lo que se refiere a su posible influencia sobre el control de la glucemia, la resistencia a la insulina o el desarrollo de la enfermedad (1-4). Un grupo de consenso de la American Diabetes Association estableció hace algunos años algunas recomendaciones sobre la utilización de suplementos de magnesio en pacientes que padecen diabetes. Aún cuando se considera limitada la información disponible sobre el tema, dicho grupo recomienda la administración de suplementos de magnesio a los pacientes con diabetes mellitus (tipo I y II) que presenten factores de riesgo asociados (alcoholismo, embarazo, nutrición parenteral prolongada, situaciones de stress, traumatismo, malnutrición, diarrea crónica, deficiencia de calcio o potasio, medicamentos asociados, etc.) en los que se demuestre la presencia de hipomagnesemia; así como, de forma empírica, en aquellos con múltiples factores de riesgo o con posibilidad de complicaciones cardiovasculares graves (arritmia, vasoespasmo, etc), valorando en cada caso el beneficio/riesgo de su utilización (1,3). Una importante consideración adicional radica en la dificultad analítica para establecer la hipomagnesemia total, ya que el único método viable en la práctica clínica consiste en la determinación de los niveles plasmáticos de magnesio, los cuales representan como máximo un 1% del magnesio corporal total, al encontrarse la mayoría en forma intracelular (3,5). Para corregir la hipomagnesemia se hace necesaria la administración de dosis altas de magnesio (100-600 mg/día) durante 1-3 meses y continuar el tratamiento de forma indefinida para mantener los niveles plasmáticos. Una vez recuperadas las cifras normales, la dosis podría reducirse -en función de los niveles plasmáticos y la tolerabilidadpara minimizar los efectos adversos gastrointestinales (diarrea) (2-5). BIBLIOGRAFÍA 2- Eibl N et al. Magnesium supplementation in type 2 diabetes (letter). Diabetes Care 1998; 21(11): 2031-2. 3- Tosiello L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus: a review of clinical implications. Arch Intern Med 1996; 156(11): 1143-8. 4- Maher TJ. Chromium and other minerals in diabetes mellitus. US Pharm 1999; 24(11): 6676. 5- Eibl NL et al. Hypomagnesemia in type II diabetes: Effect of a 3-month replacement therapy. Diabetes Care 1995; 18(2): 188-92. 1- American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 1995. Diabetes Care 1995; 18(suppl 1): 1-96. COMO DISPONER DE LAS PUBLICACIONES DE CADIME: Las publicaciones de CADIME: Boletín Terapéutico Andaluz, Ficha de Novedad Terapéutica y Monografías están disponibles gratuitamente para todos los profesionales sanitarios de la Comunidad Autónoma de Andalucía. A través de internet (www.easp.es/cadime) puede accederse a todos los artículos publicados por CADIME desde 1994 hasta la actualidad. La edición electrónica está disponible con antelación a la edición impresa, al evitar las demoras que suponen las fases de impresión y distribución. 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Durán Quintana, Javier Galiana Martínez, Fernando Gamboa Antiñolo, Pablo García López, Rafael A. Gil Rivas, Luisa Hidalgo Ardanáz, M.ª Isabel Lucena González, Miguel Marqués de Torres, Francisco Martínez Romero, Antonio Peinado Alvarez, Julio Romero González, Manuel de la Rosa Fraile, José Sánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de la Torre. DISEÑO GRAFICO: Pablo Gallego. Córdoba. FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada. IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada. 24 Bol Ter ANDAL 2000; 16 (6) Escuela Andaluza de Salud Pública Servicio Andaluz de Salud Centro Andaluz de Información de Medicamentos