ATENEO BIBLIOGRAFICO Abril 2014 - IDIM
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CANCER DE MAMA Y HUESO María Diehl Sección Osteopatías Metabólicas Servicio de Endocrinología y Medicina nuclear Evaluación y tratamiento de la pérdida ósea inducida por inhibidores de la aromatasa CA mama • Edad media al Dx 61 años • 95% en > 40 años • 75% Expresan receptores estrógenos/progesterona • TTO adyuvante antiestrógeno disminuye recurrencia 30-50% en ER/PR + • En MTS beneficio clínico en 50% Primer Cap 86 Van Poznak C, Taxel P 2013 TTO endocrino en CA mama Cáncer con Receptores + Estrógenos/Progesterona: • Agonistas LHRH: Goserelina (premenopausia) • Ooforectomía • Inhibición conversión andrógenos a estrógenos : Inhibidores aromatasa (suprime estrógenos endógenos aprox 90%) • Interacción con receptos estrogénico a nivel nuclear: tamoxifeno- raloxifeno -fulvestrant May FEB Cancer Management and Research 2014:6 225–252 Kyvernitakis 2014 Incidencia de Fx en cáncer de mama MAYOR Riesgo Fx en CA mama SIN MTS óseas HR 22.7 IC 9.1-57.1 p <0,0001 Kanis JA 1999 Pérdida ósea asociada a TTO Ca mama • • • • • • Ooforectomía Análogos GnRH Falla ovárica inducida por quimioterapia Inhibidores de aromatasa Corticoides Tamoxifeno: Antagonista E2 mama pérdida ósea en premenopausia Disminución densidad mineral asociada al tto por cáncer Inhibidores aromatasa • TTO adyuvante en CA mama con RE + • Inhiben la citocromo P 450 CYP-19 que convierte andrógenos a estrógenos. • Disminuyen recurrencia: Superiores a tamoxifeno • > Sobrevida • Guías: 5 años (trabajos recientes 8-10 años) Goss PE JNCI 2005 97;17: 1262-71 Davies C Lancet 2013; 381: 805-16 Inhibidores aromatasa • Deficiencia E2 Aumento resorciónPérdida ósea En post menopausia la principal fuente de estrógenos es la adrenal En pre menopausia la principal fuente es ovárica: AI solos no útiles En mujeres premenopáusicas tratadas con supresión ovárica (ago GnRH) y AI disminución masa ósea • Meta análisis de RCT AI vs TAM aumento 47% riesgo Fx con AI (OR 1.47 IC 1.34-1.61; p<0.001) Goss PE JNCI 2005 97;17: 1262-71 Davies C Lancet 2013; 381: 805-16 Amir E J Natl Cancer Inst 2011;103:1299– 309 Efecto de E2 sobre células óseas Tipo celular Efecto de estrógenos Osteoclasto Inducción de la apoptosis (activación ERK/JNK) Estromal/OB y linfo T Inhibición de citokinas proOsteoclastogénicas (IL-1, IL-6 y TNFa ) OB y osteocitos Inhibición de apoptosis Burr D y Allen MR. Basic Applied Bone Biology 2013 Estrógenos y esclerostina 40 mujeres (20 placebo y 20 E2). 65-88ª 17B-estradiol 100 ug 3 semanas Biopsia ósea (cresta ilíaca póstero superior) SOSTDC1: 48% 54% proteína relacionada con esclerostina (proteína 1 que contiene el dominio de esclerostina) = inhibidor de BMP 29% 28% Fujita K et al. JCEM 2014; 99 (1): E81-E88. CTX 0.20 ng/ml a 0.37 ng/ml a 24 m Esclerostina Mujeres post menopáusicas Anastrazol n70 Kyvernitakis 2014 DMO <2.9% RL <4,3% FT Inhibidores aromatasa • Esteroideos: – EXEMESTANO: • Inhibidor irreversible • Análogo androstenediona • No esteroideos: Reversibles – Letrozol – Anastrazol Inhiben 97% actividad aromatasa Inhibidores aromatasa en Post Menopausia • Tamoxifeno vs Anastrazol en hueso (ATAC) • Mujeres postmenopáusicas (5 años) n 108 • Anastrazol disminución DMO 6% RL y 7,2% vs aumento 2,8 y 0.74 con TAM Eastell R J Clin Oncol 2008 • Exemestano (IES) luego de tamoxifeno 3 años vs continuar con TAM – EXE disminución DMO RL 3% y fémur total 2,2% – TAM sin cambios Coleman RE R Lancet Oncol 2007 BIFOSFONATOS en mujeres con AI • Risedronato Post Menopáusicas Anastrazol 2 años • Bajo riesgo T score >= -1: SIN RSD – DMO RL 2.1% • Riesgo moderado: T-score -1 a -2: RSD vs Pbo – DMO RL y FT aumentó 2,2 y 1.8% en RSD – DMO RL y FT disminuyó -1.8 y -1.1 Pbo • Alto riesgo: T-score <-2: RSD – DMO RL y FT aumentó 2-3% Van Poznak C J Clin Oncol 2010 Inhibidores aromatasa y ZOLEDRONICO en Post Menopausia -Z -FAST n 602 Ca mama temprano HR + LETROZOL 5 años ZOL 4 mg c/6 m inmediato vs ZOL diferido DMO-Fx DMO RL 8.9% > ZOL de inicio (p<0.0001) f -ZO - FAST Diferencia 9.7% (p<0.0001) a 5 años (N1,065) -E-ZO-FAST (Europa, LA, Asia) Diferencia DMO 5.4% a 1 año (N527 ) Brufsky AM Cancer 2012 ZOL AL INICIO AI 4 mg cada 6 m x 5 años ZOL DIFERIDO (FX O DESCENSO DMO) Cambio medio DMO en RL: +4.3% en ZOL inmediato vs −5.4% en ZOL diferido (P< 0.0001) Coleman R Annals of Oncology 2013 Coleman R Annals of Oncology 2013 Diferencia en sobrevida libre de enfermedad (DFS) DFS: ZOL inmediato vs ZOL diferido: 91.9% versus 88.3% Diferencia 3.6% a 5 años. Reducción 34% RR recurrencia o muerte a 60 meses con ZOL inmediato Coleman R Annals of Oncology 2013 Diferencia en sobrevida libre de enfermedad Coleman R Annals of Oncology 2013 ZOL inmediato y Sobrevida libre de enfermedad/Total DFS/OS: beneficios ZOL principalmenteen mayores 60 años o mujeres con más de 5 años menopausia Inhibidores aromatasa en Pre Menopausia • • • • Austria (ABCSG-12) n 401 Seguimiento 3 años Goserelina + tamoxifeno Goserelina + Anastrazol La mitad de cada grupo + ZOL 4 mg cada 6 meses • SIN ZOL: Dism DMO <14, 4% – G + TAM < 11,6% – G + AI < 17,3% • DMO estable en tto con ZOL Gnant MF Clin Oncol 2008 Inhibidores aromatasa: FX Tratamiento Tasa de Fx clínicas % p ANA vs TAM LET vs TAM 11 vs 7.7 8.6 vs 5.8 <0.001 <0.01 IES ABCSG8 EXE vs TAM ANA vs TAM 7 vs 5 2 vs 1 0.003 0.015 AI luego 5 años TAM MA-17 LET vs Pbo 5.3 vs 4.6 0.25 NS Estudio AI vs TAM ATAC BIG 1-98 AI luego 2-3 años TAM Inhibidores aromatasa Evaluación riesgo FX Inhibidores aromatasa Evaluación riesgo FX • Densitometría ósea: – Belgian Bone Club- NCCN: en todas las mujeres – ASCO: en post M y pre con menopausia prematura x tto • Factores de riesgo clínicos: – Edad , Fractura previa, Corticoides, IMC bajo, TBQ- OH – Causas secundarias – AF fractura cadera • Laboratorio – Rutina completa (Ca-p Cr Hepatograma Hemograma) – 25 OHD – Otros según el caso: PTH TSH EC Marcadores remodelado etc Prevención y TTO pérdida ósea x AI • • • • Ejercicio No TBQ Calcio y vit D Antirresortivos – Bifosfonatos: Menor costo y mayor experiencia • Vo Alendronato- Risedronato • EV Zoledrónico 4 mg cada 6 meses/ 5 mg anual… – Denosumab Bifosfonatos: Estructura química Efecto farmacológico: Afinidad por el hueso Acción inhibitoria de los osteoclastos Efecto en osteocitos R1: Afinidad por mineral óseo R2: Potencia antirresortiva Mayor potencia: RISEDRONATO y ZOLEDRONATO Mayor afinidad: ZOLEDRONATO y ALENDRONATO Russell Osteoporosis Int 2008 Khosla JCEM 2012 Potencia: ZOL > RSD > IBN > ALD > APD Afinidad por mineral: ZOL > APD > ALD > IBN > RSD Unión a hidroxiapatita (carga- Potencial Z): ALD>IBN>ZOL>RSD Bifosfonatos Mecanismo de acción – A nivel celular: INHIBEN AL OSTEOCLASTO – No nitrogenados: metabolitos ATP que inducen apoptosis – Nitrogenados: Inhiben FPPS enzima de la via del mevalonato: inactivación OC por cambios citoesqueleto y potencialmente apoptosis – Efecto antitumoral en estudios básicos ZOL inhibe migración celular, invasión y MTS Bifosfonatos • Son las drogas más utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis • Disminuyen el remodelado óseo • Aumentan la densidad mineral • Disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales Acción de los Bifosfonatos Reducción Riesgo Fracturas (3 a) Primer 2013 Disminuyen resorción Mejoran arquitectura cortical y trabecular Aumentan DMO Disminuirían apoptosis osteocitos FX V: 50-70% No V: 20-30% Fx cadera: 40% Russell 2008 TTO antirresortivo en mujeres con AI A quién tratar? • DMO con osteoporosis T-score -2,5 • Mujeres con T-score -1 a -2,5 + Factor riesgo • Si se usa FRAX – Considerar AI como causa osteoporosis secundaria – Riesgo Fx a 10 años > = 20% riesgo Fx cadera >= 3% (no evaluado en AI) TTO antirresortivo en mujeres con AI A quién tratar? UK (consenso) • Post Menopáusicas – > 75 años con 1 o más factores riesgo independiente de DMO – < 75 con T-score <-2 o entre -1 y -2 con descenso >= 4% x año • Pre Menopáusicas – T-score <= -1 TTO antirresortivo en mujeres con AI A quién tratar? Belgian Bone Club • T-score <-2.5 o Fx previa por fragilidad • T-score entre -1 y -2.5 + otro factor riesgo • Pérdida ósea intra tto National Comprehensive Cancer Network (NCCN) • FRAX Riesgo Fx > 20% Fx cadera > 3% • T-score < -2 o < -1.5 con descenso DMO BIFOSFONATOS en mujeres con AI • Reducen pérdida ósea • Mantienen DMO • No diseñados para evaluar eficacia anti Fx (Fracturas como eventos adversos) • Pérdida ósea puede revertirse parcialmente con suspensión AI DENOSUMAB en mujeres con AI • Dmab 60 mg sc cada 6 meses vs placebo por 2 años en 250 mujeres post menopáusicas Tscore -0.8 a -1.3 • DMO Dmab Aumento RL 7.6% FT 4.7% y CF 3.6% • Fx – No Fx V – Fx No V sin diferencias (8 en cada grupo) Ellis GK J Clin Oncol 2008; 26 METASTASIS OSEAS SRE: FX patológicas 10-20 % MTS huesos largos Necesidad RT Necesidad Qx Compresión medular 5-10 % CA MAMA ES EL QUE TIENE > FRECUENCIA EVENTOS OSEOS BF Retrasan SRE en Ca mama MTS Clodronato Pamidronato Ibandronato BF Retrasan SRE en Ca mama MTS ZOLEDRONICO Vs PAMIDRONATO Rosen 2004 Prevalencia SRE similar (43% ZOL 45% pamidronato) Tiempo a primer SRE >con ZOL (310 days vs. 174 days; p0.013) APROBADOS POR FDA PAMIDRONATO Y ZOLEDRONATO BF Retrasan SRE en Ca mama MTS Guías American Society for Clinical Oncology (ASCO) Evidencia insuficiente para recomendar Dmab vs BF en MTS CA mama • Denosumab aumentó tiempo a primer SRE 18% vs zoledrónico (HR): 0.82; P = 0.01 para superioridad BF o DMAB al DX MTS OSEAS para prevenir SRE DURACION TTO? ASCO: hasta declinación estado funcional Pocos datos eficacia y seguridad más allá 2-3 años Guías para el manejo de metástasis óseas en el cáncer de mama Drogas recomendadas American Society of Clinical Oncology (2011)1 European Society for Medical Oncology (2010)2 National Comprehensive Cancer Network (2011)3 BMAs (denosumab*; bifosfonatos) Bifosfonatos Denosumab*; ácido zoledrónico; pamidronato Inicio de la terapia Densitometría ósea anormal, TC anormal, IRM que muestre destrucción ósea Duración óptima del tratamiento Hasta evidencia de una disminución significativa en el estado general del paciente En pacientes con hipercalcemia y metástasis óseas clínicamente evidentes Si hay presencia de metástasis, sobrevida ≥ 3 meses El tiempo y la duración óptimos de los bifosfonatos son desconocidos El esquema y duración óptimos del tratamiento son desconocidos 1. Van Poznak CH et al. J Clin Oncol 2011;29:12217; 2. Cardoso FE et al. Ann Oncol 2010;21:v15–19; 3. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (accessed 21 Feb 2011). BF Adyuvante Ca temprano para prevenir recurrencia y mortalidad • Mecanismos – Disminución remodelado – Efecto antitumoral • PRE menopausia ABCSG 12 n 1800 ZOL cada 6 m x 4 años disminuyó pérdida ósea y RECURRENCIAS • Z FAST ZO FAST Disminución recurrencias IMPACTO BF EN RECURRENCIA Y SOBREVIDA: DATOS INSUFICIENTES Cels Ca mama transfectadas aromatasa “Needless to say, the use of bisphosphonate in breast cancer is here to stay” COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRRESORTIVO CORTO PLAZO: HIPOCALCEMIA REACCION DE FASE AGUDA LARGO PLAZO: FRACTURA FEMORAL ATIPICA OSTEONECROSIS MAXILAR Se acumulan en hueso y pueden ser liberados durante meses o años Persiste el efecto anti fractura luego de su suspensión? Papapoulos 2013 EA infrecuentes pero graves dependientes en parte del tiempo de tratamiento: Osteonecrosis maxilar (ONM) Fractura femoral atípica (FFA) Fracturas atípicas en pacientes tratados con BF • • • • • • Buttazzoni 2012 Femorales subtrocantéricas o diafisarias Transversas u oblicuas <=30° Area de cortical engrosada Uni o bilaterales Espontáneas o trauma bajo impacto Dolor previo es frecuente Fracturas atípicas en pacientes tratados con BF Fracturas atípicas en BF x MTS óseas • Datos limitados • Descripciones de casos • Estudio retrospectivo en 4 de 327 pacientes – 3 Ca mama 1 MM – 48-73 dosis ppalmente pamidronato Puhaidran ME 2011 Mujer 62 años Ca mama Qx anastrazol QT x MTS BF x MTS óseas durante 10 años: Pamidronato Zol 4 mg/mes en últimos 5 años hasta 10 meses antes de la internación por Fx atípica (suspendió x ONJ) DOLOR PREVIO MUSLO DERECHO Osteonecrosis Maxilar Osteonecrosis maxilar • Exposición del maxilar que no cierra luego 8 semanas – En pacientes sin radioterapia – Extracción dentaria puede ser desencadenante • Complicación seria en cáncer- BF ev • Rara en osteoporosis • Limitaciones de los estudios: – – – – Tamaño muestra Retrospectivos Duración Reporte voluntario de casos Roux 2014 Osteonecrosis Maxilar Incidencia 1-10% Generalmente pueden discontinuarse BF 50% pudieron reiniciar (Mathew-Brufsky 2014) BF- Denosumab: 1-2% a 14 meses Osteonecrosis Maxilar RECOMENDACIONES: • Control odontológico periódico • Excelente higiene oral • Comunicación miembros equipo de salud Reducción incidencia ONJ de 3,2 a 1,3% luego implementación medidas preventivas (Ripamonti CI 2009) “Needless to say, the use of bisphosphonate in breast cancer is here to stay” Mathew and Brufsky 2014 CANCER DE PROSTATA Y HUESO Cáncer de Próstata • Edad media al DX 67 años • 70% andrógeno-dependientes • Terapia con deprivación andrógenos (ADT) es frecuentemente indicada • ADT: Mejora sobrevida libre de enfermedad, tiempo a progresión y mortalidad Deprivación Androgénica (ADT) • Agonistas GnRH Disminución andrógenos / E2 – En 33-70% Ca próstata c/s Antiandrógenos – Neoadyuvante/Adyuvante/MTS • Antiandrógenos – Bicalutamida – Flutamida Inhibidores competitivos receptor androgénico • Orquiectomía bilateral • Reducción producción adrenal Andrógenos – Abitaterona ( Inhibidor irreversible CYP 17) Deprivación Androgénica (ADT) ORQUIECTOMIA BILATERAL PERDIDA OSEA FEMORAL 10% primer año ADT: 20 % Fracturas a 5 años vs 12 % Ca próstata sin ADT p <0.001 (Shahinian 2005) Deprivación Androgénica (ADT) BIFOSFONATOS: Aprobados FDA para prevenir pérdida ósea NTX • Osteoporosis: – Risedronato – Alendronato 1 año: + 3,7% RL + 1.6% cadera vs – 1.4 y 0,7% Greenspan SL 2007 – Zoledronato Hombres con osteoporosis + 4% RL +0,7 cadera ZOL 4 mg/año vs – 3,1% y -1.9% Pbo al año FAO Michaelson MD 2007 Marcadores remodelado ZOL vs Pbo • N 734 Denosumab 60 mg c/6m por 24m N 734 Placebo • Descenso marcadores remodelado • Aumento DMO lumbar (+ 5.6% vs. −1.0% placebo, P<0.001) y femoral • Disminución riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales 62% P = 0.006 CA próstata: MTS óseas • Típicamente OSTEOBLASTICAS • Aumento formación es acompañado por aumento resorción • BF o Dmab en CA próstata refractario a ADT con MTS óseas • ZOL Disminución 25 % - 36% SRE • Dmab 18% mayor tiempo a SRE vs ZOL (3.6m) – No diferencia progresión/sobrevida Guías para el manejo de las metástasis óseas en el cáncer de próstata European Association of Urology (2010)1 National Comprehensive Cancer Network (2011)2 Bifosfonatos Denosumab* y ácido zoledrónico Indicación Para prevenir complicaciones óseas Para prevenir complicaciones esqueléticas/óseas relacionadas con la enfermedad Notas de tratamiento Equilibrar los beneficios frente a la toxicidad (necrosis mandibular) Drogas recomendadas Información adicional Denosumab puede representar una mayor ventaja en la protección ósea La duración óptima de la terapia con estos agentes es desconocida La elección del agente puede depender de comorbilidades de base, tratamiento previo con ácido zoledrónico, consideraciones de costos y/o logísticas 1. EAU www.uroweb.org/gls/pdf/Prostate%20Cancer%202010%20June%2017th.pdf (March 2011) 2. NCCN. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (March 2011) * El esqueleto se ve afectado durante el transcurso natural del cáncer de próstata Nivel de PSA / carga tumoral Muerte PSA en aumento Diagnóstico ADT Prevención de SREs Diagnóstico SRE Metástasis ósea Prevención de metástasis óseas Perdida ósea inducida por el tratamiento contra el cáncer Resistencia a la castración Tiempo Adaptado de Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38. ADT, terapia de deprivación de andrógenos; PSA, antígeno especifico de próstata; SRE, evento esquelético / óseo El cáncer de próstata es uno de los tumores con mayor probabilidad de metastatizar en el hueso Cáncer Prevalencia,* miles1 Incidencia de metástasis óseas, %2 Sobrevida luego de desarrollar metástasis óseas 2–4 Mama 4408 65–75 20–24 Próstata 2369 65–75 12–53 Pulmón 1362 30–40 3–6 Vejiga 1110 40 7 1. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165–76; 3. Coleman RE. Cancer 1997;80:1588–94; 4. Otto T et al. Urology 2001;57:55–9. *Sobrevida mundial a 5 años BSAP y uNTx están elevados en los hombres con cáncer de próstata, lo que indica un alto recambio óseo BSAP (formación ósea) uNTx (resorción ósea) 100 300 250 200 89 Nivel basal promedio de uNTx (nmol/mmol creatinina) Nivel basal promedio de BSAP (U/L) 268 202 150 100 50 80 76 60 40 20 0 0 Cáncer de mama (n = 762) Coleman RE et al. J Clin Oncol 2005;23:4925–35. Cáncer de próstata (n = 626) Cáncer de mama (n = 744) Cáncer de próstata (n = 611) Evaluación basal. BSAP, Fosfatasa alcalina óseo-especifica. uNTx, Telopéptido Nterminal urinario. U, Unidades internacionales Tratamiento BF/Dmab CA próstata • Disminuye pérdida ósea asociada a ADT • Disminuye complicaciones esqueléticas asociadas a las MTS • ASEGURAR SUPLEMENTO ADECUADO DE CALCIO Y VITAMINA D • Recordar mayor riesgo de hipocalcemia post Denosumab en pacientes con insuficiencia renal Cáncer y Hueso María Diehl Sección Osteopatías metabólicas Servicio Endocrinología Hospital Italiano de Buenos Aires Problemas óseos relacionados al cáncer Hipercalcemia Metástasis óseas y sus complicaciones Expansión intra-ósea (Mieloma Múltiple) Pérdida ósea asociada al tratamiento oncológico Hipercalcemia y cáncer • Complicación grave • Rara en tumores primarios óseos • Frecuentes los tumores extra-esqueléticos que afectan el hueso por: – Expansión local hacia el hueso (MM, linfomas óseos, leucemias) – Metástasis óseas de un cáncer primitivo extraesquelético – Secreción de factores que alteran la homeostasis del calcio en riñón y hueso HIPERCALCEMIA TUMORAL Hipercalcemia en cáncer : 20-30% Causa más frecuente en la internación Tumores sólidos y neoplasias hematológicas Más común CA mama, pulmón, mieloma múltiple GENERALMENTE NEOPLASIA CLÍNICAMENTE EVIDENTE Mal pronóstico (hasta 50% mortalidad a 30 días) Ca SR PTH: regulación de secreción A: secreción máxima. B: pendiente de la curva en el punto medio. C: nivel de calcio en punto medio (set-point) D: Secreción mínima. Disminución calcio iónico 0,1mg/dl Gran aumento PTH HUESO: La vía del RANK / RANKL / OPG interviene en la regulación del remodelamiento óseo Los osteoblastos producen RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B) y OPG (osteoprotegerina) La unión del RANKL al receptor RANK en la superficie del osteoclasto es necesaria para su diferenciación, actividad y sobrevida La OPG inhibe la unión del RANKL al RANK Causas de hipercalcemia HPT 1rio Ca Enf. Maligna Otras 90% •Aumento remodelado óseo Inmovilización,tirotoxicosis Drogas: vit D-A, tiazidas, Li Granulomatosis •HPT 3rio, HHF etc Hipercalcemia tumoral PTHrp 80% Metástasis óseas líticas 20% Producción ectópica de 1,25(OH)2 D3 Secreción ectópica de PTH (MUY RARA) Ovario, pulmón, tiroides, páncreas, sarcoma Hipercalcemia en enf. maligna Es frecuente en pacientes con cáncer (Ca mama pulmón mieloma) Lesiones osteolíticas: 20% MTS Ca mama Mieloma Producción PTH rp (HHM): 80% Tumores escamosos (pulmón cabeza y cuello) CA renal Ca mama Ca vejiga Ca ovario LNH LMC 90% causas en pacientes hospitalizados Hipercalcemia maligna Osteólisis por MTS óseas – Mieloma Destrucción ósea mediada principalmente por osteoclastos Producción tumoral de citokinas que estimulan OC Ca mama: más frecuente PTH rp Local + RANKL IL 6, IL 8, IL 1 pueden contribuir a aumentar la resorción Mieloma: Desacopla resorción / formación IL3, IL 6, RANKL Hipercalcemia maligna Tumores sólidos sin MTS óseas: PTH rp: homología con PTH 13 Aa N terminal Receptor 1 PTH Estimula OC inhibe OB Aumenta reabsorción renal calcio No aumenta calcitriol Linfoma: Producción de calcitriol por céls mononucleares LNH: PTH rp Hipercalcemia humoral por PTHrP Hipercalcemia humoral PTHrP • Es una hormona semejante a la PTH en los primeros 13 aa. Es una hormona más primitiva y su gen se ha localizado en el brazo corto del cromosoma 12. • Gordon J. Strewler, M.D. PTHrP y PTH comparten el mismo receptor PTH/PTHrP en hueso y en riñón Las acciones fisiológicas son similares a la PTH. Hipercalcemia humoral Tumores que expresan PTHrp Funciones fisiológicas de PTHrP • • Desarrollo esquelético embrionario Carcinomas escamosos Piel Esófago • Maduración del cartílago Pulmón • Crecimiento y diferenciación de la piel, glándula mamaria y dientes Vejiga Cervix • Función cardiovascular (vasodilatación) • Mama • Transporte de calcio en mama y placenta (transepitelial) • Linfomas no Hodgkin • Relajación del musculo liso : vejiga, útero, arterias ,ileon • • Carcinoma renal Enf de Hodgkin • Leucemias PTH rp y cáncer • Mediador de hipercalcemia humoral • Interviene en la progresión de las metástasis óseas • Regula el crecimiento de las células tumorales • Factor de sobrevida celular Similitudes y diferencias entre hipercalcemia mediada por PTHrP e HPT1° HH por PTHrP HPT 1° Hipercalcemia ++ ++ Hipofosfatemia ++ ++ Reabsorción de calcio u ++++ ++ Hiperfosfaturia ++ ++ AMPc nefrogénico ++ ++ Síntesis 1,25(OH)2D3 - ++ Resorción ósea ++ ++ PTH sérica - + PTHrP sérico + - Desacoplamiento efecto neto de salida de calcio óseo PTH rP y Ca de mama • Acción paracrina y endocrina • Relación con fisiología (desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia) • Se la detecta en suero de pacientes con ca de mama en el 65-95%Similar a otros tipos de HH • Es mediador de la hipercalcemia (endocrina) • Favorece el desarrollo de las metástasis óseas (paracrina) PTHrP y enfermedades hematológicas Se observó incremento de PTHrP en pacientes hipercalcémicos y normocalcémicos con: • Linfoma no Hodgkin • Enfermedad de Hodgkin • Macroglobulinemia de Waldenstrom • Mieloma Múltiple Hipercalcemia humoral no vinculada a PTHrP Hipercalcemia por 1,25(OH)2D3 • LINFOMA • Células sobre expresan la enzima 1 α hidroxilasa y convierten 25(OH)D en 1,25(OH)2D3. • Elevado en linfomas normocalcémicos • Aumento absorción intestinal de calcio • PTH inhibida Hipercalcemia por PTH verdadera Entidad rara donde otro tejido que no es la glándula paratiroidea secreta PTH (no PTHrP) pocos casos en la literatura Carcinoma de células pequeñas de pulmón Carcinoma de células escamosas de pulmón Cáncer de ovario Tumor neuroectodermico metastásico Timoma Carcinoma papilar de tiroides Osteólisis local Hipercalcemia por metástasis óseas MAS FRECUENTE EN MTS OSTEOLITICAS Diagnóstico diferencial La enfermedad maligna generalmente es evidente > calcemia y más sintomática Ver calcemias previas: Largo tiempo de evolución: HPT Pedir PTH incluso en pacientes con enfermedad maligna conocida (pueden coexistir) PTH y PTH rp no tienen reactividad cruzada PTH rp No se mide en el país Potencial utilidad en Dx y pronóstico PTH rp > 12 pmol/l menor rta y > recurrencia hipercalcemia Hipercalcemia Clínica Hipercalcemia: Clínica Manifestaciones propias de la enfermedad causante de la hipercalcemia Síntomas por hipercalcemia son similares independientemente de la etiología Hipercalcemia: Clínica Varía según el valor de la calcemia y la rapidez de su aumento La mayoría no tiene síntomas hasta calcemias mayores de 12 mg% Mucha variación individual Hemograma VSG Proteinograma Rx -centello HIPERCALCEMIA PTH Alta HPT1ario HTP 3rio otras Normal o Baja Fosfatemia Normal Alto Baja ↑1,25OHD ↑25OHD Granulomatosis Linfoma Intox vit D Mieloma Multiple MTS Aumento remodelado PTHrp HIPERCALCEMIA Calciuria Normal o Alta HPT Malignidad Granulomatosis Baja Tiazidas Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Otras causas con hipovitaminosis D asociada… HIPERCALCEMIA MALIGNA Severidad Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Calcemia total mg/dl > Límite superior 11.5 11.5-12.5 12.5-13.5 >13.5 Calcemia iónica mmol/l > Límite superior -1.5 1.5-1.6 1.6-1.8 > 1.8 Síntomas Asintomática o leves Sintomática Internación Riesgo de vida Grado 5 Muerte relacionada al evento Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health National Cancer Institute TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA Descenso calcemia Tratamiento de la enfermedad de base TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA HIDRATACION CALCITONINA BIFOSFONATOS HIDRATACION Corregir la depleción volumen: Solución salina (4-6 l/d) 200-300 ml/h y luego mantener diuresis 100150 ml/h Diuréticos de asa en caso de sobrecarga Velocidad de repleción varía según grado de deshidratación y comorbilidades ( IRC/ IC) CALCITONINA • Inhibe la resorción ósea y aumenta la pérdida renal • Efecto modesto pero rápida acción: puede disminuir Ca 12mg/dl en 2-6hs • 4 U/k (C/12 HS)- 6-8 U/k (C/6 HS) • Util principalmente en primeras 48 hs (taquifilaxis) BIFOSFONATOS • Bloquean la resorción ósea, • Inicio de acción más lento: efecto máximo a los 2-4 ds • Efecto sostenido • Normalizan la calcemia en 70% casos (APD 90 mg) a 88% (ZA) en hipercalcemia tumoral (Duración 18 vs 32-43 ds) • Se eliminan inaltrados por riñón INFUSION EV BIFOSFONATOS • Zoledronato: – Diluido en 100 ml DA5% EV en 45 minutos – Mínimo planteado 15 min • Pamidronato: – Diluido en 500 ml DA 5% – 30-60 mg en 2 ½ hs – 90 mg en 4 hs – Mínimo planteado 2 hs • Ibandronato: – Diluido en 100 ml EV en 30 minutos NOTA: la dilución y/o el tiempo de infusión pueden variar en algunas situaciones CORTICOIDES • La producción de 1,25(OH)2D es inhibida por glucocorticoides: • Hidrocortisona 100-300mg/dia ev ó prednisona 40-60mg/día vo x 3-7/d • En hipercalcemia asociada a : – Intoxicación por Vitamina D – Enfermedades granulomatosas – Enf malignas hematológica (linfoma) – Quelantes, reducción ingesta calcio TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA CALCIMIMETICOS (HPT) • Incrementan la afinidad del Ca por CaSR, reduciendo la síntesis de secreción de PTH en cél paratiroideas CA paratiroides • Cinacalcet HCL • Alto costo Denosumab • Anticuerpo monoclonal humano (IgG). • Alta afinidad y especificidad por RANKL. • Impide activación del RANK en la superficie de precursores de OC y OC: – Reducción de diferenciación OC, activación y sobrevida de los OC. • Disminución resorción ósea cortical y trabecular • No Ac neutralizantes – Lewiecki EM, Biologics: Targets & Therapy, 2008 (2):644-653 Denosumab • Acción antirresortiva reversible. – En el tiempo necesario para regeneración de OC a partir de precursores. • No se incorpora a la matriz. 5 2 6 5 7 Hipocalcemia descripta 3-10% De utilidad: DIALISIS Con baño con bajo contenido de calcio si falla renal y/o no respuesta a otras medidas Medicación descripta: No usada en la actualidad NITRATO DE GALIO Inhibe resorción ósea Infusión contínua en 5 días Nefrotoxicidad No usado PLICAMICINA Inhibe resorción ósea 25 ug/k 3-4 días Hepatotoxicidad, Nefrotoxicidad y plaquetopenia No usado FOSFATO EV o VO ( No recomendado) Quela el calcio y disminuye la calcemia Toxicidad por depósito de complejos CaP a nivel tisular Tratamiento de la hipercalcemia maligna: Resumen Dosis Efectos adversos Hidratación Solución salina IV 100-200 ml/h variable Ver co-morbilidades Falla cardíaca congestiva Furosemida 20-40 mg/dia luego hidratación Deshidratación, hipokalemia 60-90 mg 2-4 hs IV 500ml D5% 4mg 100 ml 40-60 min 100 ml D5% Sme de fase aguda, Alteraciones renales Calcitonina SC 4-8 IU /kg cada 8 -12 hs Náuseas, flush, taquifilaxia Glucocorticoides Hidrocortisona 100300mg/día//Prednisona 40-60 mg/dia vo (3-4 días) Pamidronato Zoledronato Denosumab En estudio: series de casos Hiperglucemia, etc En linfomas, enf hematológicas Aprobado evitar eventos esqueléticos por metástasis óseas Hipocalcemia Problemas óseos relacionados al cáncer Hipercalcemia Metástasis óseas y sus complicaciones Expansión intra-ósea (Mieloma Múltiple) Pérdida ósea asociada al tratamiento oncológico Problemas óseos relacionados al Cáncer El hueso es un sitio frecuente de MTS a distancia Principalmente ESQUELETO AXIAL Camino de la célula tumoral al hueso • Desprendimiento del tumor primario • Embolización sistémica • Adherencia al endotelio vascular de la Médula Ósea • Extravasación al medio ambiente del hueso • Hospedaje y propagación en el hueso • Interacción OB/OC y por ende del remodelado óseo. Metástasis óseas ¿por qué en el hueso? Hueso es rico en factores de crecimiento Incremento del flujo sanguíneo Adherencia de la células tumorales a las células del estroma y matriz ósea mediante moléculas adhesivas. Producción de la células tumorales de factores angiogénicos y de resorción ósea Teoría de Paget -1889• “Semilla y suelo”. • Células tumorales (semillas) producen factores (PTHrp-IL-1, IL-6, PGE2, y TNFalfa) que inducen la resorción ósea mediados RANKRANKL. • Hueso (suelo) es un depósito rico en factores de crecimiento: IGF1-IFG2-TGF beta. • SE INDUCE UN “CIRCULO VICIOSO” Tipo de metástasis óseas • Osteolíticas • Osteoblásticas • Mixtas Metástasis óseas • Mama • Próstata • Pulmón • Tiroides • Riñón 80% de las MTS óseas Metástasis óseas: Eventos relacionados al esqueleto (SRE) Fractura patológica Compresión medular Necesidad de radioterapia o cirugía Hipercalcemia - Dolor Su frecuencia disminuye con inhibidores OC: Bifosfonatos (BF) o Denosumab Fractura patológica Ocurre en un área de hueso comprometida por patología ósea Benigna Paget, TCG, hemangioma Maligna • Tumor primario: osteoarcoma, condrosarcoma, linfoma • Secundario: MTS carcinoma. Mieloma, linfoma En 9-29% pacientes con MTS óseas Más frecuente en mieloma y MTS líticas ANTIRRESORTIVOS APROBADOS PARA PREVENCION SRE ZOLEDRONICO: TUMORES SOLIDOS Y MIELOMA PAMIDRONATO: CA MAMA y MIELOMA DENOSUMAB: TUMORES SOLIDOS Ibandronato (Ca mama en Europa) MUCHAS GRACIAS Enfermedades Hematológicas Mieloma múltiple MIELOMA MÚLTIPLE: Hipercalcemia La hipercalcemia en el MM se produce en pacientes con gran extensión de la enfermedad >10 % al DX Se asocia disminución del Filtrado glomerular Raro: pseudohipercalcemia por paraproteinemia (calcio iónico en pacientes asintomáticos) 10-20% HIPERCALCEMIA MIELOMA MÚLTIPLE: Lesiones líticas En 60 % al Dx Dolor óseo La mayoría en algún momento de su evolución (80%) Fx patológicas 60% MIELOMA MÚLTIPLE: Lesiones líticas Mujer 54 a Mieloma múltiple Dx DOLOR + Lesiones osteolítíticas en raquis Lesiones líticas raramente curan incluso en remisión completa MIELOMA MÚLTIPLE: Baja masa ósea Osteopenia Osteoporosis Fracturas: Son frecuentes las fracturas vertebrales MIELOMA MÚLTIPLE: Fracturas vertebrales MIELOMA MULTIPLE AUMENTO ACTIVIDAD OSTEOCLASTOS DISMINUCION ACTIVIDAD OSTEOBLASTOS Se desacopla remodelado FAL generalmente es normal Osteólisis en MM fisiopatología MCSF MIP-1a Remodelado N DKK1 OPG RANKL MCSF MIP-1a OPG RANKL MM DKK1 MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Indicaciones Lesiones esqueléticas asociadas al mieloma (RXTAC/RNM/PET), mensuales Grado 1A Pacientes sin lesiones líticas con osteopeniaosteoporosis, mensuales Grado 2 B Mieloma indolente, MGUS, plasmocitoma solitario No recomendado BF si tienen otra indicación (osteopeniaosteoporosis), a dosis para osteoporosis ASCO, European Myeloma Network MIELOMA MÚLTIPLE: Beneficios Bifosfonatos Reducen SRE (Fx-dolor-compresión medular) Potencial beneficio en sobrevida (Zol vs clodronato- 50 vs 45 m) Revisión sistemática (Cochrane-2012) Prevención Fx vertebrales patológicas RR 0.75 (IC: 0.62-0.89) Menor SRE RR 0.8 (IC: 0.72-0.89) Menor dolor óseo RR 0.75 (IC: 0.6-0.95) MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Estudios previos Extensión enfermedad: RX cráneo, raquis, pelvis, húmeros, fémures basal 6m Otras RX, TAC, PET / TC y/o RNM según cuadro clínico Evaluación odontológica MIELOMA MÚLTIPLE: Beneficios Bifosfonatos Reducen SRE (Fx-dolor-compresión medular) Potencial beneficio en sobrevida (Zol vs clodronato- 50 vs 45 m) Revisión sistemática (Cochrane-2012) Prevención Fx vertebrales patológicas RR 0.75 (IC: 0.62-0.89) Menor SRE RR 0.8 (IC: 0.72-0.89) Menor dolor óseo RR 0.75 (IC: 0.6-0.95) MIELOMA MÚLTIPLE: Elección BF ASCO Pamidronato vs Zoledronato: > ONJ con ZOL (10 vs 4%, otro RR 9,5) PREVENCION SRE MIELOMA MÚLTIPLE: Duración TTO BF ASCO • 2 años Considerar discontinuar en pacientes con enfermedad estable A criterio del médico tratante • Reiniciar si recaída o SRE • RESPETAR TIEMPOS INFUSION Mayo Clinic • Considerar disminuir frecuencia de infusión (trimestral) luego de los 2 años MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Riesgos Sme fase aguda Hipocalcemia Insuficiencia renal Reducir dosis BF en caída FG (30-60 ml/min) No ZOL en CL CR < 39 ml/min Microalbuminuria cada 3-6 meses Evaluación si > 500 mg/d Osteonecrosis maxilar (> con ZOL) Fracturas femorales atípicas MIELOMA MÚLTIPLE: Denosumab No aprobado por FDA para mieloma múltiple Denosumab vs ZOL en Tumores sólidos (NO mama NO próstata) y MM SRE y mortalidad similares Análisis post –hoc > mortalidad Dmab MM (HR 2,26 IC 1.13-4.5) Considerarlo en pacientes con CI o sin rta a BF Denosumab Hipercalcemia MM + IRA Letter Bech & Boer Ann J Med 2012 (906-907) MIELOMA MÚLTIPLE: Bortezomid Inhibidor proteasomas usado en TTO MM Efecto en función osteoclastos/osteoblastos Disminuye RANK y DKK1 Cpmpromiso óseo por otras enfermedades hematológicas Leucemia/linfoma de Celulas T del adulto (ATLL) Asociada al virus T linfotrófico (HTLV-1) Hipercalcemia hasta en 70% casos Mediada por IL-1 y PTHrP ATLL: IL 1, IL 6 , MIP1α y TNF α MIP1αinduce expresión RANKL x céls ATLL Linfoma No Hodgkin/Hodgkin: compromiso óseo es raro Linfoma No Hodgkin Compromis o óseo < 10% Más fte: líticas Afecta esqueleto axial PTHrP Enfermedad de Hodgkin Afecta principalmente esqueleto axial y fémures (otras áreas húmeros, costillas, esternón, escápula, base cráneo) Infrecuente Lesiones osteoblásticas y osteolíticas Hipercalcemia: 1,25(OH)2D3, PTHrp
