Keppra XR_KX144

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I N F O R M A C I Ó N
D E
PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
Estos puntos destacados no incluyen toda la información que se necesita para utilizar KEPPRA
XRTM de forma segura y efectiva. Consulte la información de prescripción completa para
KEPPRA XR.
Tabletas de liberación prolongada de KEPPRA XR (levetiracetam)
Aprobación inicial en EE.UU.: 1999
———————————— INDICACIONES Y USO ————————————
KEPPRA XR es un medicamento antiepiléptico indicado para terapia complementaria de ataques
epilépticos iniciales parciales en pacientes ≥ a 16 años de edad con epilepsia (1)
—————————— DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ———————————
El tratamiento debería iniciarse con una dosis de 1000 mg una vez al día. La dosis diaria puede
ajustarse en incrementos de 1000 mg cada 2 semanas hasta un máximo recomendado de dosis diaria
de 3000 mg (2).
Consulte la información de prescripción completa para su uso en pacientes con función renal
deficiente (2.1).
—————— FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS ——————
• Tableta de 500 mg de liberación prolongada con una película blanca (3)
P R E S C R I P C I Ó N
• En ensayos controlados de tabletas de KEPPRA de liberación inmediata en pacientes que estaban
experimentando ataques epilépticos iniciales parciales, las tabletas de liberación inmediata de
KEPPRA ocasionaban somnolencia y fatiga, dificultades de coordinación y anormalidades en el
comportmiento (por ejemplo, síntomas sicóticos, ideas suicidas y otras anormalidades). (5.1)
• Ataques epilépticos por supresión: KEPPRA XR se debe suprimir gradualmente. (5.2)
—————————— REACCIONES ADVERSAS ———————————• Entre las reacciones adversas más comunes (la diferencia en el índice de incidencia es ≥ a 5%
entre los pacientes tratados con KEPPRA XR y los pacientes tratados con placebo y ocurrieron más
frecuentemente en pacientes tratados con KEPPRA XR) se incluyen: somnolencia e irritabilidad (6.1).
Para reportar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con UCB, Inc. al teléfono
866-822-0068 o a FDA al teléfono 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
———————— USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ———————
• Para inscribirse en el UCB AED Pregnancy Registry (Registro de Embarazo AED de UCB) llame al
teléfono 888-537-7734 (llamada gratuita). Para inscribirse en el North American Antiepileptic Drug
Pregnancy Registry (Registro estadounidense de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos) llame
al teléfono (888) 233-2334 (llamada gratuita). (8.1)
• Se recomienda un ajuste a la dosis para los pacientes con función renal deficiente, basado en el
paciente’s eliminación estimada de creatinina (8.6).
——————————— CONTRAINDICACIONES ————————————
• Ninguna (4)
Consulte el número 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORÍA DEL PACIENTE
Revisado: [09/2008]
——————— ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES —————————
• Reacciones neuropsiquiátricas adversas: KEPPRA XR ocasiona somnolencia, mareos y
anormalidades en el comportamiento. Las reacciones adversas que pueden observarse en
pacientes que están recibiendo las tabletas de KEPPRA XR se espera sean similares a las que se
observan en pacientes que están recibiendo tabletas de KEPPRA de liberación inmediata. (5.1)
1
INDICACIONES Y USO
2
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1
Pacientes adultos con función renal deficiente
3
FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS
9
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
8.2
Trabajo de parto y parto
8.3
Madres en período de lactancia
8.4
Uso pediátrico
8.5
Uso geriátrico
8.6
Uso en pacientes con función renal deficiente
ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS
4
CONTRAINDICACIONES
10
SOBREDOSIS
5
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Reacciones neuropsiquiátricas adversas
Ataques epilépticos por supresión
5.2
5.3
Anormalidades hematológicas
5.4
Anormalidades hepáticas
Pruebas de laboratorio
5.5
11
DESCRIPCIÓN
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1
Mecanismo de acción
12.3
Farmacocinética
13
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
13.2
Toxicología y/o farmacología animal
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
16
FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO
Forma de suministro
16.1
16.2
Almacenamiento
17
INFORMACIÓN DE ASESORÍA DEL PACIENTE
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*
6
REACCIONES ADVERSAS
Experiencia de estudios clínicos
6.1
6.2
Experiencia poscomercialización
7
INTERACCIONES DEL MEDICAMENTO
7.1
Información general
7.2
Difenilhidantoína (Dilantin)
Ácido valproico
7.3
Otros medicamentos antiepilépticos
7.4
7.5
Anticonceptivos orales
Digoxina
7.6
7.7
Warfarina
7.8
Probenecid
8
*No se mencionan las secciones o subsecciones que se omitieron de la Información de prescripción
completa.
1
INDICACIONES Y USO
TM
KEPPRA XR está indicado como una terapia complementaria
en el tratamiento de ataques epilépticos iniciales parciales en
pacientes ≥ a 16 años de edad con epilepsia.
2
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
El tratamiento debería iniciarse con una dosis de 1000 mg
una vez al día. La dosis diaria puede ajustarse en incrementos
de 1000 mg cada 2 semanas hasta un máximo recomendado
de dosis diaria de 3000 mg.
2.1 Pacientes adultos con función renal deficiente
La dosificación de KEPPRA XR debe individualizarse de
acuerdo con el paciente, estado de la función renal Äôs. Las
dosis recomendadas y el ajuste a la dosis para adultos se
muestra en la Tabla 1. Para utilizar esta tabla de
dosificaciones, se necesita un estimado del paciente, una
eliminación estimada de creatinina (CLcr) en mL/min. La CLcr
en mL/min se puede estimar de la determinación de la
creatinina en suero (mg/dL) utilizando la siguiente fórmula:
[140-age (years)] x weight (kg) 1
CLcr =
x 0.85
72 x serum creatinine (mg/dL)
1.
Para pacientes de sexo femenino
Luego la CLcr se ajusta para el área de superficie del cuerpo
(BSA) de la siguiente manera:
Tabletas de KEPPRA de liberación inmediata
En ensayos controlados de tabletas de KEPPRA de liberación
inmediata en pacientes que estaban experimentando ataques
epilépticos iniciales parciales, KEPPRA de liberación
inmediata ocasiona que ocurran reacciones adversas del
sistema nervioso central que pueden clasificarse en las
siguientes categorías: 1) somnolencia y fatiga, 2) dificultades
en la coordinación y 3) anormalidades en el comportamiento.
Grupo
Eliminacion
de Creatinina
(mL/min/1.73m2)
Normal
> 80
1000 a 3000 Cada 24 horas
Leve
50 – 80
1000 a 2000 Cada 24 horas
Moderado
30 – 50
500 a 1500 Cada 24 horas
< 30
500 a 1000 Cada 24 horas
Severo
Dosis
(mg)
Frecuencia
[CP]
3
FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS
Las tabletas de KEPPRA XR son blancas, de forma rectangular
con una película y de liberación prolongada con el logo en
rojo de “UCB 500XR” en un lado y contienen 500 mg de
levetiracetam.
4
CONTRAINDICACIONES
Ninguna
5
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Reacciones neuropsiquiátricas adversas
Tabletas de KEPPRA XR
En algunos pacientes experimentando ataques epilépticos
iniciales parciales, KEPPRA XR causa somnolencia, mareos y
anormalidades en el comportamiento.
En el ensayo controlado doble ciego de KEPPRA XR, en
pacientes experimentando ataques epilépticos iniciales
parciales, 7.8% de los pacientes tratados con KEPPRA XR
experimentó somnolencia comparado con el 2.5% de los
pacientes tratados con placebo. Se reportaron mareos en el
5.2% de los pacientes tratados con KEPPRA XR comparado
con el 2.5% de los pacientes tratados con placebo.
Un total del 6.5% de pacientes tratados con KEPPRA XR
experimentaron desórdenes del comportamiento no
psicóticos (reportados como irritabilidad y agresión)
comparado con el 0% de los pacientes tratados con placebo.
La irritabilidad se reportó en el 6.5% de los pacientes tratados
con KEPPRA XR. La agresión se reportó en el 1.3% de los
pacientes tratados con KEPPRA XR.
Ninguno de los pacientes discontinuó el tratamiento ni tuvo
una reducción en la dosis como resultado de estas
reacciones adversas.
El número de pacientes expuestos a KEPPRA XR fue
considerablemente más pequeño que el número de pacientes
expuestos a tabletas de KEPPRA de liberación inmediata en
ensayos controlados. Por lo tanto, ciertas reacciónes adversas
observadas en los ensayos controlados de KEPPRA de
5.5 Pruebas de laboratorio
Aunque los efectos en las pruebas de laboratorio no fueron
clínicamente significativos con el tratamiento de KEPPRA XR,
se espera que los datos de los estudios controlados de las
tabletas de KEPPRA de liberación inmediata sean considerados
como relevantes para los pacientes tratados con KEPPRA XR.
En ensayos controlados de pacientes adultos con epilepsia
experimentando ataques epilépticos iniciales parciales, el
14.8% de pacientes tratados con KEPPRA de liberación
inmediata reportó somnolencia, en comparación con el 8.4%
de los pacientes tratados con placebo. No hubo una respuesta
clara a la dosis de hasta 3000 mg/día.
En ensayos controlados de pacientes adultos con epilepsia
experimentando ataques epilépticos iniciales parciales, el
14.7% de pacientes tratados reportó astenia, en comparación
con el 9.1% de los pacientes tratados con placebo.
Un total del 3.4% de los pacientes tratados con KEPPRA de
liberación inmediata experimentó dificultades en la
coordinación, (reportaron ataxia, modo de andar anormal y
falta de coordinación) en comparación con el 1.6% de los
pacientes tratados con placebo.
Aunque la mayoría de pruebas de laboratorio no se ven
sistemáticamente alteradas con el tratamiento de KEPPRA de
liberación inmediata, se han visto anormalidades relativamente
poco frecuentes en los parámetros hematológicos y en las
pruebas de la función hepática.
6
REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia de estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo
condiciones ampliamente variables, los índices de reacciones
adversas observados en ensayos clínicos de un medicamento
no pueden compararse directamente con los índices de otro
medicamento y podrían no reflejar los índices observados en
la práctica.
Un total del 13.3% de los pacientes tratados con KEPPRA de
liberación inmediata experimentó otros síntomas del
comportamiento (reportados como agresión, agitación, enojo,
ansiedad, apatía, despersonalización, depresión, inestabilidad
emocional, hostilidad, irritabilidad, etc.) comparado con el
6.2% de los pacientes tratados con placebo.
La persona que prescribe el medicamento debería estar
consciente que la incidencia de reacciones adversas figura en
la siguiente tabla, que se obtuvo cuando KEPPRA XR se agregó
a la terapia concurrente de AED, no puede utilizarse para
predecir la frecuencia de las experiencias adversas en el curso
de la práctica médica usual en donde las características del
paciente y otros factores podrían diferir de las que prevalecen
durante los estudios clínicos. De forma similar, las frecuencias
citadas no pueden compararse directamente con las cifras
obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran
diferentes tratamientos, usos o investigadores. Sin embargo,
una inspección de esas frecuencias proporciona a la persona
que está prescribiendo el medicamento con una base para
estimar la contribución relativa de los factores con
medicamento y los factores sin medicamento para las
incidencias de reacción adversa en la población estudiada.
Adicionalmente, 4 (0.5%) pacientes tratados con KEPPRA de
liberación inmediata intentaron suicidarse en comparación
del 0% de los pacientes tratados con placebo. Uno de estos
pacientes terminó suicidándose. En los otros 3 pacientes, los
eventos no resultaron en la discontinuación o reducción de la
dosis. Los eventos ocurrieron luego que los pacientes habían
sido tratados entre 4 semanas y 6 meses.
Tabletas de KEPPRA XR
En el estudio clínico bien controlado utilizando KEPPRA XR en
pacientes con ataques epilépticos iniciales parciales, las
reacciones adversas más frecuentemente reportadas en
pacientes recibiendo KEPPRA XR en combinación con otros AED,
no vistas con una frecuencia equivalente entre los pacientes
tratados con placebo, fueron irritabilidad y somnolencia.
5.2 Ataques epilépticos por supresión
Los medicamentos antiepilépticos, incluyendo a KEPPRA XR,
deberían retirarse gradualmente para minimizar el potencial
de frecuencia incrementada de ataques epilépticos.
La Tabla 2 enumera reacciones adversas que surgen del
tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 5% de
pacientes con epilepsia tratados con KEPPRA XR participando
en el estudio controlado por placebo y fueron numéricamente
más comunes que en pacientes tratados con placebo. En este
estudio, KEPPRA XR o placebo fue agregado a la terapia
concurrente de AED. Las reacciones adversas usualmente
fueron de leves a moderadas en intensidad.
La somnolencia, la astenia y las dificultades de coordinación
ocurrieron más frecuentmente en las primeras 4 semanas
del tratamiento.
Tabla 1: Régimen de ajuste de la dosificación para pacientes adultos
con función renal deficiente
anormalidades de LFT fueron similares en pacientes tratados
con medicamentos y placebo en ensayos controlados (1.4%).
Ningún paciente fue discontinuado de los ensayos controlados
debido a anormalidades de LFT excepto por 1 (0.07%) paciente
adulto con epilepsia recibiendo tratamiento abierto.
liberación inmediata también pueden ocurrir en pacientes
que están recibiendo KEPPRA XR.
En ensayos controlados de pacientes con epilepsia
experimentando ataques epilépticos iniciales parciales, 5
(0.7%) de los pacientes tratados con KEPPRA de liberación
inmediata experimentaron síntomas psicóticos, en comparación
con 1 (0.2%) de los pacientes tratados con placebo.
5.3 Anormalidades hematológicas
Aunque no hubo anormalidades hematológicas obvias
observadas en pacientes tratados en el estudio controlado
de KEPPRA XR, el número limitado de pacientes hace de
cualquier conclusión una tentativa. Los datos de los pacientes
con ataques epilépticos parciales en los estudios controlados
de KEPPRA de liberación inmediata deberían considerarse
como relevantes para pacientes tratados con KEPPRA XR.
En ensayos controlados de tabletas de KEPPRA de liberación
inmediata en pacientes experimentando ataques epilépticos
iniciales parciales, menores, pero estadísticamente significativos,
se reduce en comparación con el placebo en un recuento RBC
de media total (0.03 x 106/mm3), media de hemoglobina (0.09
g/dL) y media de hematocritos (0.38%) fueron observadas en
pacientes tratados con KEPPRA de liberación inmediata. Un total
del 3.2% de los pacientes tratados y el 1.8% de los pacientes
tratados por placebo tuvo por lo menos uno WBC posiblemente
significativo (≤2.8 x 109/L) reducido, y el 2.4% de pacientes
tratados y el 1.4% de pacientes tratados por placebo tuvo por lo
menos un recuento de neutrifílico significativo de (≤1.0 x 109/L).
De los pacientes tratados con un recuento neutrofílico bajo, todos
excepto uno subió hacia o a la línea de base con tratamiento
continuado. Ningún paciente fue discontinuado debido a
recuentos bajos de neutrofílicos.
5.4 Anormalidades hepáticas
No hubo cambios significativos en las pruebas de función
hepática media (LFT) en el ensayo controlado de KEPPRA XR.
Ningún paciente fue discontinuado del ensayo controlado por
anormalidades LFT.
No hubo cambios significativos en las pruebas de la función
hepática media (LFT) en ensayos controlados de las tabletas de
KEPPRA de liberación inmediata, en pacientes adultos; menores
Tabla 2: La incidencia (%) de las reacciones adversas que emergen
por el tratamiento del estudio agregado por sistema de organismo
controlado por placebo (las reacciones adversas ocurrieron en por lo
menos el 5% de los pacientes tratados con KEPPRA XR y ocurrieron
más frecuentemente que en pacientes tratados por placebo)
KEPPRA XR
(N=77)
%
Placebo
(N=79)
%
5
3
Influenza
8
4
Nasofaringitis
7
5
Sistema corporal/
Reacción adversa
Desórdenes gastrointestinales
Nausea
Infecciones e infestaciones
Desórdenes del sistema nervioso
Somnolencia
8
3
Mareo
5
3
7
0
Desórdenes psiquiátricos
Irritabilidad
Discontinuación o reducción de la dosis en el estudio clínico
bien controlado de KEPPRA XR
En el estudio clínico bien controlado utilizando KEPPRA XR, el
5.2% de los pacientes que estaban recibiendo KEPPRA XR y el
2.5% que estaban recibiendo placebo discontinuaron el uso
como resultado de un evento adverso. Las reacciones adversas
que resultaron en discontinuación y que ocurrieron más
frecuentemente en pacientes tratados con KEPPRA XR que en
los pacientes tratados con placebo fueron astenia, epilepsia,
ulceración en la boca, salpullido e insuficiencia respiratoria.
Cada una de estas reacciones adversas dieron como resultado
la discontinuación en un paciente tratado con KEPPRA XR y en
ninguno de los pacientes tratados con placebo.
Adicionalmente, las siguientes reacciones adversas fueron
vistas en otros estudios bien controlados de tabletas de KEPPRA
de liberación inmediata: desórdenes en el equilibrio, pérdida de
atención, eczema, hiperquinesia, disminución en la memoria,
mialgia, desórdenes de la personalidad, prurito y vista borrosa.
6.2 Experiencia poscomercialización
Adicionalmente a las reacciones adversas enumeradas con
anterioridad para las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata
[consulte Reacciones adversas (6.1)], los siguientes eventos
adversos se han identificado durante la post aprobación del uso
de las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata. Debido a
que estos eventos se reportan voluntariamente de una población
de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma
confiable su frecuencia o establecer una relación casual a la
exposición del medicamento. La lista se presenta en orden
alfabético: prueba de función hepática anormal, insuficiencia
hepática, hepatitis, leucopenia, neutropenia, pancreatitis,
pancitopenia (con supresión de médula espinal identificada en
algunos de estos casos), conducta suicida (incluyendo llegar a
suicidarse), trombocitopenia y pérdida de peso. Se ha reportado
alopecia con el uso de KEPPRA de liberación inmediata; se
observó la recuperación en la mayoría de los casos en donde se
discontinuó KEPPRA de liberación inmediata.
Comparación del sexo, edad y raza
No existen suficientes datos para KEPPRA XR para apoyar
una declaración con respecto a la distribución de informes
de experiencias adversas por sexo, edad y raza.
La Tabla 3 enumera las reacciones adversas vistas en los
estudios bien controlados de las tabletas de KEPPRA de
liberación inmediata en pacientes adultos experimentando
ataques epilépticos iniciales parciales. Aunque el patrón de
las reacciones adversas en el estudio de KEPPRA XR pareciera
de alguna manera diferente de lo que se vio en los estudios
bien controlados de ataques epilépticos inciales parciales para
las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata, esto
posiblemente se debe al número mucho más reducido de
pacientes en este estudio comparado a los estudios de
tabletas de liberación inmediata. Se espera que las reacciones
adversas para KEPPRA XR sean similares a las que se
observaron con tabletas KEPPRA de liberación inmediata.
Tabletas de KEPPRA de liberación inmediata
En estudios clínicos bien controlados de tabletas de KEPPRA
de liberación inmediata como terapia complementaria a otros
AED en adultos con ataques epilépticos iniciales parciales,
las reacciones adversas más frecuentemente reportadas, no
observadas en una frecuencia equivalente entre los pacientes
tratados con placebo, fueron somnolencia, astenia, infección
y mareos.
La Tabla 3 enumera reacciones adversas que surgen del
tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 1% de
pacientes adultos con epilepsia tratados con tabletas de
liberación inmediata de KEPPRA participando en el estudio
controlado por placebo y fueron numéricamente más
comunes que en pacientes tratados con placebo. En estos
estudios, las tabletas de KEPPRA XR de liberación inmediata
o placebo fueron agregadas a la terapia concurrente de AED.
Las reacciones adversas usualmente fueron de leves a
moderadas en intensidad.
Tabla 3: La incidencia (%) de las reacciones adversas que emergen por
el tratamiento del estudio agregado en adultos experimentando ataques
epilépticos iniciales parciales por sistema de organismo controlados
por placebo (las reacciones adversas ocurrieron en por lo menos el 1%
de los pacientes tratados con KEPPRA de liberación inmediata y
ocurrieron más frecuentemente que en pacientes tratados por placebo)
Sistema corporal/
Reacción adversa
Keppra de
liberación
inmediata
(N=769)
%
Placebo
(N=439)
%
El cuerpo como un todo
Astenia
15
9
Cefalea
14
13
Infección
13
8
Dolor
7
6
3
2
Somnolencia
15
8
Mareo
9
4
Depresión
4
2
Nerviosismo
4
2
Ataxia
3
1
Vértigo
3
1
Amnesia
2
1
Ansiedad
2
1
Hostilidad
2
1
Parestesia
2
1
Inestabilidad emocional
2
0
Faringitis
6
4
Rinitis
4
3
Aumento de la tos
2
1
Sinusitis
2
1
2
1
Sistema digestivo
Anorexia
Sistema nervioso
Sistema respiratorio
Sentidos especiales
Diplopía
7.6 Digoxina
Las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata (1000 mg
dos veces al día) no influyó en la farmacocinética ni la
farmacodinámica (ECG) de la digoxina administrada como
una dosis diaria de 0.25 mg. La coadministración de digoxina
no influyó en la farmacocinética del levetiracetam.
7
7.7 Warfarina
Las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata (1000 mg
dos veces al día) no influyó en la farmacocinética de
warfarina R y S. El tiempo de protombina no se vio afectada
por el levetiracetam. La coadministración de warfarina no
afectó la farmacocinética del levetiracetam.
7.8 Probenecid
El Probenecid, un agente bloqueador de secreción tubular renal,
administrado a una dosis de 500 mg cuatro veces al día, no
cambió la farmacocinética de levetiracetam 1000 mg dos veces
al día. Cssmáx del metabolito, ucb L057, fue aproximadamente
duplicado en la presencia de probenecid mientras la fracción
del medicamento sin cambio excretado en la orina siguió siengo
igual. La eliminación renal de ucb L057 en presencia de
probenecid se redujo en un 60%, probablemente en relación
con la inhibición competitiva de la secreción tubular de ucb
L057. El efecto de las tabletas de KEPPRA de liberación
inmediata en el probenecid no fue estudiado.
INTERACCIONES DEL MEDICAMENTO
7.1 Información general
Los datos in vitro sobre interacciones metabólicas indican
que es poco probable que KEPPRA XR produzca, o esté sujeta
a, interacciones farmacocinéticas. Levetiracetam y su
metabolito principal, en concentraciones bien arriba de Cmáx
niveles alcanzados dentro del rango de dosis terapéuticos,
no son inhibidores de ninguno de los sustratos de afinidad
alta para isoformas P450 del citrocromo del hígado humano,
hidrolasa de epóxido o enzimas de glucurodinación de UDP.
Adicionalmente, levetiracetam no afecta la glucuronidación
in vitro del ácido valproico.
El Levetiracetam circula mayormente en forma libre (<10%
unido) a las proteínas del plasma; por ende, las interacciones
clínicamente significativas con otros medicamentos a través
de la competencia con los sitios de aglutinamiento de
proteína son poco probables.
Las interacciones farmacocinéticas potenciales fueron
evaluadas en estudios farmacocinéticos clínicos
(difenihidantoína, valproato, anticonceptivos orales, digoxina,
warfarina, probenecid) y a través de un diagnóstico sistemático
farmacocinético con tabletas de KEPPRA de liberación inmediata
en los estudios clínicos controlados por placebo en pacientes
con epilepsia. Los siguientes son los resultados de estos
estudios. El potencial para las interacciones de los
medicamentos para KEPPRA XR se espera sea esencialmente el
mismo que con las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata.
7.2 Difenilhidantoína (Dilantin)
Las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata (3000 mg
diarios) no tuvieron efecto en la disposición farmacocinética
de la difenilhidantoína en pacientes con epilepsia resistente
al tratamiento. La farmacocinética de levetiracetam tampoco
se vio afectada por la difenilhidantioína.
7.3 Ácido valproico
Las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata (1500 mg
dos veces al día) no alteraron la farmacocinética del ácido
valproico en voluntarios sanos. 500 mg de ácido valproico
dos veces al día no modifica el índice o la extensión de la
absorción de levetiracetam o su eliminación en plasma o
excreción urinaria. Tampoco hubo efecto a la exposición y
excresión del metabolito primario, ucb L057.
7.4 Otros medicamentos antiepilépticos
Las interacciones potenciales del medicamento entre las
tabletas de KEPPRA de liberación inmediata y otros AED
(carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital,
difenilhidantoína, primidona y valproato) también fueron
evaluadas al evaluar las concentraciones en suero del
levetiracetam y estos AED durante los estudios clínicos
controlados por placebo. Estos datos indican que levetiracetam
no influye en las concentraciones en plasma de otros AED y
que estos AED no influyen la farmacocinética del levetiracetam.
7.5 Anticonceptivos orales
Las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata (500 mg dos
veces al día) no influyen en la farmacocinética de un
anticonceptivo oral que contiene 0.03 mg ethinylestradiol y
0.15 mg de levonorgestrel, o de la hormona luteinizante y los
niveles de progesterona, indicando que es poco probable que
suceda una reducción en la eficacia del anticonceptivo. La
coadministración de este anticonceptivo oral no influye la
farmacocinética de levetiracetam.
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. En estudios animales, levetiracetam produjo
evidencia de toxicidad para el desarrollo, incluyendo efectos
teratogénicos, en dosis similares o mayores que las dosis
terapéuticas humanas. KEPPRA XR debería utilizarse durante
el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo
potencial para el feto.
La administración oral de levetiracetam a ratas hembra a lo
largo del embarazo y la época de lactancia dio como
resultado en un incremento incidencias de anormalidades
esquelético fetales menores y crecimiento retardado en la
prole pre y post natalmente en dosis de ≥350 mg/kg/día
(aproximadamente el equivalente al máximo recomendado
para la dosis de seres humanos de 3000 mg [MRHD] en una
base 2 mg/m) y con mortalidad de crías aumentada y
alteraciones en la conducta de la prole en una dosis de 1800
mg/kg/día (6 veces el MRHD en una base de 2 mg/m). La
dosis sin efecto en el desarrollo fue de 70 mg/kg/día (0.2
veces el MRHD en una base de 2 mg/m). No hubo toxicidad
materna sostenida en las dosis utilizadas en este estudio.
La administración oral de levetiracetam para conejas preñadas
durante el período de organogénesis resultó en mortalidad
embriofetal incrementada e incidencias incrementadas de
anormalidades esqueléticas menores en los fetos en dosis de
≥600 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces MRHD en una
base de 2 mg/m) y en pesos fetales reducidos e incidencias
incrementadas de malformaciones fetales en una dosis de
1800 mg/kg/día (12 veces MRHD en una base de 2 mg/m). La
dosis sin efecto en el desarrollo fue de 200 mg/kg/día (1,3
veces el MRHD en una base de 2 mg/m). La toxicidad materna
también se observó en 1800 mg/kg/día.
Cuando se administró oralmente el levetiracetam a ratas
preñadas durante el período de organogénesis, los pesos
fetales se redujeron y la incidencia de las variaciones
esquelético fetales se incrementó a una dosis de 3600
mg/kg/día (12 veces el MRHD). 1200 mg/kg/día (4 veces el
MRHD) fue una dosis sin efecto en el desarrollo. No hubo
evidencia de toxicidad materna en este estudio.
El tratamiento de ratas con levetiracetam durante el último
tercio de la gestación y a lo largo de la época de lactancia no
produjo efectos adversos al desarrollo o en la madre en dosis
orales de hasta 1800 mg/kg/día (6 veces el MRHD en una
base de 2 mg/m).
UCB AED Pregnancy Registry (Registro de Embarazo AED
de UCB)
UCB, Inc. ha establecido el Registro de Embarazo AED de UCB
para adelantar el conocimiento científico acerca de la seguridad
y los resultados en mujeres embarazadas que han estado
siendo tratadas con todos los medicamentos antiepilépticos
UCB incluyendo KEPPRA XR. Para asegurar un acceso y alcance
amplio al programa, ya sea el proveedor del cuidado de la
saludo como la paciente puede iniciar la inscripción en el
Registro de Embarazo AED de UCB al llamar al teléfono (888)
537-7734 (llamada sin costo). Para inscribirse en el North
American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (Registro
estadounidense de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos)
llame al teléfono (888) 233-2334 (llamada gratuita).
8.2 Trabajo de parto y parto
El efecto de KEPPRA XR en el trabajo de parto y el parto en
humanos se desconoce.
8.3 Madres en período de lactancia
Levetiracetam se excreta por la leche materna. Debido al
potencial de serias reacciones adversas en infantes lactantes
por KEPPRA XR, se debería tomar una decisión de si se debe
discontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento,
tomando en cuenta la importancia del medicamento para la
madre.
Hemodiálisis
Los procedimientos estándar de hemodiálisis resultan en una
eliminación significativa de levetiracetam (aproximadamente
50% en 4 horas) y se debería considerar en casos de
sobredosis. Aunque la hemodiálisis no se ha realizado en los
pocos casos de sobredosis conocidos, puede ser que esté
indicado por el estado clínico del paciente o en pacientes con
una deficiencia renal significativa.
11
KEPPRA XR es un medicamento antiepiléptico que se
encuentra disponible en tabletas de liberación prolongada de
500 mg (blanca) para administración oral.
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y la efectividad en KEPPRA XR en pacientes de
menos de 16 años de edad no han sido establecidos.
El nombre químico de levetiracetam, como un enantiómetro
individual, es (-)-(S)-α-etilo-2-oxo-1-pirrolidina acetamida,
su fórmula molecular es C8H14N2O2 y su peso molecular es
170.21. Levetiracetam no tiene una relación química con los
medicamentos antiepilépticos existentes (AEDs). Tiene la
siguiente fórmula estructural:
8.5 Uso geriátrico
No hubo suficiente cantidad de sujetos ancianos en ensayos
controlados de epilepsia para evaluar de forma adecuada la
efectividad de KEPPRA XR en estos pacientes. Se espera que
la seguridad de KEPPRA XR en pacientes mayores de 65 años
y más sea comparable a la seguridad observada en estudios
clínicos de las tabletas de KEPPRA de liberación inmediata.
N
Del número total de individuos en estudios clínicos de
levetiracetam de liberación inmediata, 347 tenían 65 años y
más. No se observaron diferencias en general en la seguridad
entre estos individuos e individuos más jóvenes. No hubo
suficiente cantidad de sujetos ancianos en ensayos controlados
de epilepsia para evaluar de forma adecuada la efectividad de
KEPPRA de liberación inmediata en estos pacientes.
C
H
9
ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS
No se ha evaluado el abuso y la dependencia potencial de
KEPPRA XR en estudios en seres humanos.
10
SOBREDOSIS
Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio de sobredosis
aguda en humanos
Se espera que los signos y síntomas de la sobredosis de
KEPPRA XR sean similares a las que se observaron con
tabletas de KEPPRA de liberación inmediata.
La dosis conocida más alta de KEPPRA de liberación
inmediata recibida en un programa de desarrollo clínico fue
de 6000 mg/día. Además del aletargamiento, no hubo
reacciones adversas en los pocos casos conocidos de
sobredosis en los ensayos clínicos. Se observaron casos de
somnolencia, agitación, agresión, nivel reducido de
conciencia, hipoventilación y coma con las sobredosis de
KEPPRA de liberación inmediata en uso poscomercial.
Tratamiento o manejo de sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de
KEPPRA XR. Si está indicado, se debería intentar la
eliminación del medicamento no absorbido por medio de un
lavado gástrico o por inducción del vómito; se deberían
observar las precauciones usuales para mantener libres las
vías respiratorias. Está indicado un cuidado de apoyo general
del paciente incluyendo la supervisión de los signos vitales y
la observación del paciente, estado clínico. Se debería
contactar un centro de control de envenenamiento certificado
para obtener información actualizada sobre el manejo de la
sobredosis con KEPPRA XR.
CONH2
Levetiracetam es un polvo cristalino blanco a blanco opaco
casi sin olor y con sabor amargo. Es muy soluble en agua
(104.0 g/100 mL). Es libremente soluble en cloroformo (65.3
g/100 mL) y en metanol (53.6 g/100 mL), soluble en etanol
(16.5 g/100 mL), levemente soluble en acetonitrilo (5.7 g/100
mL) y prácticamente insoluble en n-hexano. (Los límites de
solubilidad se expresan como g/100 mL de solvente).
Las tabletas de KEPPRA XR contienen la cantidad etiquetada
de levetiracetam. Ingredientes inactivos: sílice anhídro
coloidal, hipromelosa, esterato de magnesio, polietilen glicol
6000, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de
titanio (E171), Macrogol/PEG3350 y talco. La tinta impresa
contiene laca, FD&C Rojo #40, alcohol n-butilo, glicol
propileno, dióxido de titanio, etanol y metanol.
Se sabe que levetiracetam se excreta sustancialmente por el
riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento
podría ser mayor en pacientes con función renal deficiente.
Debido a que los pacientes mayores tienden a tener una
función renal reducida, se debería tener cuidado en la selección
de la dosis y podría ser útil supervisar la función renal.
La eliminación de levetiracetam de liberación inmediata se
reducen en pacientes con deficiencia renal y se correlaciona
con la eliminación de la creatinina.
O
CH3CH2
Un estudio de 16 individuos mayores (de 61 a 88 años) con
una administración oral de una dosis individual y múltiples
dosis dos veces al día de tabletas de KEPPRA de liberación
inmediata, no mostró diferencias farmacocinéticas
relacionadas con la edad por sí sola.
8.6 Uso en pacientes con función renal deficiente
El efecto de KEPPRA XR en pacientes con función renal
deficiente no se evaluó en el estudio bien controlado. Sin
embargo, se espera que el efecto en pacientes tratados con
KEPPRA XR sea similar al efecto visto en estudios bien
controlados de tabletas de KEPPRA de liberación inmediata. Se
debería tener cuidado en dosificar a los pacientes con deficiencia
renal moderada y severa y en pacientes bajo hemodiálisis. La
dosis debería reducirse en pacientes con función renal deficiente
que están recibiendo KEPPRA XR [consulte Farmacología clínica
(12.3) y Dosis y Administración (2.1)].
DESCRIPCIÓN
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
El mecanismo preciso por el cual levetiracetam ejerce su efecto
antiepiléptico se desconoce. La actividad antiepiléptica de
levetiracetam fue evaluada en un número de modelos animales
de ataques epilépticos. Levetiracetam no inhibió ataques
epilépticos individuales inducidos por estimulación máxima con
corriente eléctrica o diferentes quimicoconvulsivos y mostró
únicamente una actividad mínima en la estimulación
submaximal y en las pruebas de umbral. Sin embargo, se
observó protección contra actividad generalizada secundaria
de convulsiones epilépticas focales inducidas por pilocarpina y
ácido kainico, dos quimicoconvulsivos que inducen los ataques
que imitan algunas de las funciones de los ataques epilépticos
parciales complejos humanos con generalización secundaria.
Levetiracetam también mostró propiedades inhibitorias en el
modelo de excitación en ratas, otro modelo de ataques
epilépticos parciales complejos en humanos, ambos durante
el desarrollo de excitación y en el estado completamente
excitado. El valor predecible de estos modelos animales para
tipos específicos de epilepsia humana es incierto.
Los registros In vitro e in vivo de actividad epileptiforme del
hipocampo han mostrado que levetiracetam inhibe la
excitación sin afectar la excitabilidad neuronal normal,
sugiriendo que levetiracetam podría selectivamente prevenir
la hipersincronización de la excitación epileptiforme y la
propagación de la actividad de ataques epilépticos.
Levetiracetam en concentraciones de hasta 10 µM no
demostró una unión de afinidad para una variedad de
receptores conocidos como los que están asociados con
benzodiazepinas, GABA (ácido gama aminobutírico), glicina,
NMDA (N-metil-D-aspartato), sitios de reabsorción y sistemas
de mensajes secundarios. Adicionalmente, estudios in vitro
han fallado en encontrar un efecto del levetiracetam en el
sodio de pasaje de voltaje neuronal o corrientes de calcio tipo
T y levetiracetam no muestra facilitar directamente la
neurotransmisión GABAérgica. Sin embargo, estudios in vitro
han demostrado que levetiracetam se opone a la actividad
de moduladores negativos de corrientes de transmisión GABA
y glicina y parcialmente inhibe las corrientes de calcio tipo N
en células neuronales.
Un sitio de unión neuronal estéreoselectible y saturable en el
tejido cerebral de la rata se ha descrito para levetiracetam.
Datos experimentales indican que este sitio de unión es la
proteína de la vesícula sináptica SV2A, debido a que está
involucrado en la regulación de la exocitosis de la vesícula.
Aunque la importancia molecular de levetiracetam uniéndose
con la proteína de la vesícula sináptica SV2A no se entiende,
levetiracetam y los análogos relacionados mostraron un
orden de rango de afinidad para SV2A que se correlaciona
con la potencia de su actividad anticonvulsiva en ratones
audiogénicos propensos a las convulsiones. Estos hallazgos
sugieren que la interacción de levetiracetam con la proteína
SV2A podría contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico
del medicamento.
12.3 Farmacocinética
Información general
La biodisponibilidad de las tabletas de Keppra XR es similar
a la de las tabletas de Keppra IR. La farmacocinética (AUC
y Cmáx) demostró que era proporcional a la dosis luego de
una administración de dosis individual de 1000 mg, 2000
mg, y 3000 mg de levetiracetam de liberación prolongada.
La vida media en plasma de levetiracetam de liberación
prolongada es de aproximadamente 7 horas.
Levetiracetam se absorbe casi completamente luego de la
administración oral. La farmacocinética de levetiracetam
es lineal y no varía con el tiempo, con baja variabilidad
dentro y entre individuos. Levetiracetam no está
significativamente unida a la proteína (<10% de unión) y su
volumen de distribución es casi el volumen de agua
intracelular y extracelular. Sesenta y seis por ciento (66%)
de la dosis se excreta renalmente sin alteración. La ruta
metabólica principal de levetiracetam (24% de la dosis) es
una hidrólisis enzimática del grupo de acetamida. No es
dependiente del citocromo del hígado P450. Los
metabolitos no tienen una actividad farmacológica
conocida y se excretan renalmente. Los estudios cruzados
de la vida media del plasma es de aproximadamente 6 a 8
horas. La vida media se incrementa en las personas
mayores (principalmente debido a liberación renal
deficiente) y en personas con deficiencia renal.
Absorción y distribución
Las concentraciones pico en plasma de levetiracetam de
liberación prolongada ocurren en aproximadamente 4
horas. El tiempo para alcanzar concentraciones pico en
plasma es de aproximadamente de 3 horas más con
levetiracetam de liberación prolongada que con tabletas de
liberación inmediata.
La administración individual de dos tabletas de
levetiracetam de liberación prolongada de 500 mg una vez
al día produjo concentraciones máximas en plasma
comparables y el área bajo la concentración de plasma
contra el tiempo como lo hizo la administración de una
tableta de liberación inmediata de 500 mg dos veces al día
en ayuno. Luego de múltiples dosis de tomas de tabletas
de levetiracetam de liberación prolongada, la extensión de
la exposición (AUC0-24) fue similar a la extensión de
exposición luego de múltiples tomas de dosis de tabletas
de liberación inmediata. Cmáx y Cmín se redujeron en un 17%
y un 26% luego de múltiples dosis de tomas de tabletas de
levetiracetam de liberación prolongada en comparación a
múltiples dosis de tomas de tabletas de liberación
inmediata. La toma de un desayuno alto en grasas y alto
nivel calórico antes de la administración de tabletas de
levetiracetam de liberación prolongada resultó en una
concentración pico más alta, y un tiempo medio más largo
para el pico. El tiempo medio para el pico (Tmáx) fue de 2
horas más largo que habiendo ingerido alimentos.
Metabolismo
Levetiracetam no se metaboliza ampliamente en los
humanos. La ruta metabólica principal es la hidrólisis
enzimática del grupo de acetamida, que produce el
metabolito de ácido carboxílico, ucb L057 (24% de la dosis)
y no depende de ninguna isoenzima de citocromo P450 del
hígado. El metabolito principal está inactivo en los modelos de
ataques epilépticos en animales. Se identificaron dos
metabolitos menores como producto de la hidroxilación del
anillo 2-oxo-pirrolidina (2% de la dosis) y la apertura del anillo
2-oxo-pyrrolidina en la posición 5 (1% de la dosis). No hubo
interconversión enantiomérica de levetiracetam o su
metabolito principal.
Eliminación
La vida media de Levetiracetam en adultos es 7 ℜ± 1 hora
y no se ve afectada ya sea por repetición de administración
o dosis. Levetiracetam se elimina de la circulación sistémica
por medio de excreción renal como medicamento inalterado
el cual representa 66% de la dosis administrada. La
eliminación corporal total es de 0.96 mL/min/kg y la
eliminación renal es de 0.6 mL/min/kg. El mecanismo de
excresión es por filtración glomerular con una reabsorción
tubular parcial subsiguiente. El metabolito ucb L057 se
excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa
con una eliminación renal de 4 mL/min/kg. La eliminación de
Levetiracetam se correlaciona con la eliminación de
creatinina. La eliminación de Levetiracetam se reduce en
pacientes con función renal deficiente [consulte Uso en
Poblaciones Específicas (8.6) y Dosis y Administración (2.1)].
Interacciones farmacocinéticas
Los datos in vitro sobre interacciones metabólicas indican que
es poco probable que levetiracetam produzca, o esté sujeta a,
interacciones farmacocinéticas. Levetiracetam y su metabolito
principal, en concentraciones bien arriba de Cmáx niveles
alcanzados dentro del rango de dosis terapéuticos, no son no
inhibidores de sustratos de afinidad alta para isoformas P450
del citocromo del hígado humano, hidrolasa de epóxido o
enzimas de glucoronidación de UDP. Adicionalmente,
levetiracetam no afecta la glucoronidación in vitro del ácido
valproico. La farmacocinética de levetiracetam de liberación
inmediata es lineal en el rango de dosis de 500 a 5000 mg.
Levetiracetam y su metabolito principal tienen menos del 10%
de unión a las proteínas del plasma; entonces las
interacciones clínicamente significativas con otros
medicamentos a través de la competencia por los sitios de
unión en la proteína son poco probables.
Deficiencia hepática
En personas con deficiencia hepática leve (Clase A) a
moderada (Clase B), no cambió la farmacocinética de
levetiracetam. En pacientes con deficiencia hepática severa
(Clase C), la eliminación corporal total fue del 50% a
diferencia de individuos normales, pero la eliminación renal
reducida se tomó en cuenta para la mayor parte de la
reducción. No se necesitó hacer un ajuste a la dosis para
pacientes con deficiencia hepática.
13
16
Mutagénesis
Levetiracetam no fue mutagénico en la prueba de Ames o en
células mamíferas in vitro en el ensayo localizado de
ovario/HGPT de hámster chino. No fue clastogénico en un
análisis in vitro de cromosomas metafásicos obtenido de
células de ovario de hámster chino o en un ensayo
micronúcleo de ratón in vivo . El producto de hidrólisis y el
metabolito humano principal de levetiracetam (ucb L057) no
fue mutagénico en la prueba de Ames o el ensayo de linfoma
de ratónin vitro .
Deficiencia de la fertilidad
No se observaron efectos adversos en la fertilidad masculina
o femenina o el rendimiento reproductivo en ratas en las
dosis orales de hasta 1800 mg/kg/día (aproximadamente 6
veces el máximo recomendado para la dosis para humanos
en una base de 2 mg/m o expuesta).
Pacientes pediátricos
La seguridad y la efectividad en KEPPRA XR en pacientes de
menos de 16 años de edad no se han establecido.
Sexo
El levetiracetam de liberación prolongada Cmáx fue de 21 a
30% más alto y el AUC fue del 8 al 18% más alto en mujeres
(N=12) comparado con los hombres (N=12). Sin embargo, la
eliminación ajustada al peso corporal fueron comparables.
13.2 Toxicología y/o farmacología animal
En estudios animales, levetiracetam produjo evidencia de
toxicidad para el desarrollo, en dosis similares o mayores que
las dosis terapéuticas humanas.
14
FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
Carcinogénesis, mutagénesis, deficiencia
de la fertilidad
Carcinogénesis
Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta
durante 104 semanas en dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día.
La dosis más alta corresponde a 6 veces el máximo
recomendado de la dosis diaria para humanos (MRHD) de
3000 mg en una base de 2 mg/m y también dio una
exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces que la
que se alcanzó en humanos recibiendo MRHD. No hubo
evidencia de carcinogenecidad. Se llevó a cabo un estudio
en el cual unos ratones recibió levetiracetam en la dieta por
80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis
alta es equivalente a 2 veces el MRHD en una base de 2 mg/m
o de exposición). Aunque no hubo evidencia de
carcinogenecidad, no se ha evaluado totalmente el potencial
de una respuesta carcinogénica en esas especies porque no
se han estudiado las dosis adecuadas.
La farmacocinética de levetiracetam de liberación inmediata se
evaluó en 16 individuos mayores (de 61 a 88 años de edad) con
eliminación de creatinina oscilando de 30 a 74 mL/min. Luego
de la administración oral de una dosificación dos veces al día
durante 10 días, la eliminación total en el cuerpo se incrementó
en un 38% y la vida media fue de 2.5 horas más en los mayores
que en los adultos saludables. Esto es más probable debido a
la reducción en la función renal en estos individuos.
La disposición de levetiracetam de liberación inmediata se
estudió en adultos con diferentes grados de función renal. La
eliminación total corporal de levetiracetam se redujo en
pacientes con función renal deficiente en un 40% en el grupo
de nivel leve (CLcr = 50-80 mL/min), 50% en el grupo de
nivel moderado (CLcr = 30-50 mL/min) y 60% en el grupo
de deficiencia renal severa (CLcr <30 mL/min). La
eliminación de levetiracetam se correlaciona con la
eliminación de creatinina.
No se ha estudiado la relación entre la efectividad de la misma
dosis diaria de KEPPRA XR y de KEPPRA de liberación inmediata
y se desconoce.
16.1 Forma de suministro
Las tabletas de KEPPRA XR de 500 mg son blancas, de forma
rectangular con una película impresas con “UCB 500XR” en
rojo en un lado. Se suministran en frascos blancos HDPE que
contienen 60 tabletas (NDC 50474-598-66).
13.1
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No hay suficientes datos farmacocinéticos para establecer
específicamente el uso de levetiracetam de liberación
prolongada en la población de pacientes de edad avanzada.
Deficiencia renal
El efecto de KEPPRA XR en pacientes con función renal
deficiente no se evaluó en el estudio bien controlado. Sin
embargo, se espera que el efecto en pacientes tratados con
KEPPRA XR sea similar al que se vio en estudios bien
controlados de tabletas de KEPPRA de liberación inmediata.
En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en
diálisis, se recomienda que se utilice Keppra de liberación
inmediata en lugar de KEPPRA XR.
El punto final de la eficacia primaria fue la reducción de
porcentaje sobre el placebo en una frecuencia media
semanal de ataques epilépticos iniciales parciales. La
reducción porcentual media en la frecuencia semanal de
ataques epilépticos iniciales parciales de la línea de base en
el período del tratamiento fue del 46.1% en el grupo de
tratamiento de KEPPRA XR 1000 mg (N=74) y el 33.4% en el
grupo de placebo (N=78). La reducción estimada del
porcentaje en placebo en frecuencia semanal de ataques
epilépticos iniciales parciales en el período del tratamiento
fue del 14.4% (estadísticamente significativo).
La dosis debería reducirse en pacientes con función renal
deficiente que estén recibiendo levetiracetam; se debería dar
levetiracetam de liberación inmediata a pacientes en diálisis
[consulte Dosis y Administración (2.1)].
Las interacciones farmacocinéticas potenciales de o con
levetiracetam de liberación inmediata fueron evaluadas en
estudios farmacocinéticos clínicos (difenihidantoína, valproato,
anticonceptivos orales, digoxina, warfarina, probenecid) y a
través de un diagnóstico sistemático farmacocinético en
estudios clínicos controlados por placebo en pacientes con
epilepsia [consulte Interacciones del medicamento (7)]. El
potencial por interacciones del medicamento para
levetiracetam de liberación prolongada se espera sea similar
al de levetiracetam de liberación inmediata.
Raza
No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de
los efectos de la raza con levetiracetam de liberación
inmediata o liberación prolongada. Sin embargo, las
comparaciones de estudio cruzado involucrando caucásicos
(N=12) y asiáticos (N=12), muestran que la farmacocinética
de levetiracetam de liberación inmediata fue comparable
entre las dos razas.
administradas una vez al día en un período de tratamiento
de 12 semanas.
En pacientes anúricos (enfermedad renal de etapa
terminal), la eliminación total corporal se redujo en un 70%
comparado con individuos normales (CLcr >80mL/min).
Aproximadamente el 50% del grupo de levetiracetam en el
cuerpo se retiró durante un procedimiento de hemodiálisis
estándar de 4 horas.
ESTUDIOS CLÍNICOS
La efectividad de la formulación de liberación inmediata de
KEPPRA como terapia complementaria (además de otros
medicamentos antiepilépticos) en adultos se estableció en
tres estudios clínicos controlados por placebo, doble ciego,
aleatorios, multicentros en 904 pacientes que tenían ataques
epilépticos iniciales parciales resistentes al tratamiento con
o sin generalización secundaria por lo menos durante dos
años y habían tomado dos o más AED clásicos.
La efectividad de KEPPRA XR como terapia complementaria
(además de otros medicamentos antiepilépticos) fue
establecida en un estudio clínico controlado por placebo,
doble ciego, aleatorio en multicentro a lo largo de 7 países en
pacientes que tenían ataques epilépticos iniciales parciales
resistentes al tratamiento con o sin generalización
secundaria. Los pacientes inscritos tuvieron por lo menos
ocho ataques epilépticos parciales con o sin generalización
durante el período de línea de base de 8 semanas y por lo
menos dos ataques epilépticos parciales en cada intervalo
de 4 semanas del período de la línea de base. Los pacientes
estaban tomando un régimen de dosis estable de por lo
menos uno y podrían tomar un máximo de tres AED. Luego de
un período de línea de base prospecto de 8 semanas, 158
pacientes se escogieron al azar para el tratamiento con
placebo (N=79) o KEPPRA XR (2 tabletas de 500 mg) (N=79)
16.2 Almacenamiento
Almacénelo a 25º C (77º F); se permiten variaciones entre
15-30º C (59-86º F) [consulte Temperatura ambiente
controlada de USP].
17
INFORMACIÓN ASESORÍA DEL PACIENTE
Se debería instruir a los pacientes para que tomen KEPPRA
XR sólo de la forma prescrita y que se traguen las tabletas
completas. No deberían masticarse, romperse o machacarse.
Se debería asesorar a las pacientes que notifiquen a su
médico, si quedan embarazadas o si pretenden quedar
embarazadas durante la terapia.
Se debería informar a los pacientes que KEPPRA XR podría
ocasionar mareos y somnolencia. Como consecuencia, se les
debería informar a los pacientes que no manejen ni operen
maquinaria ni se comprometan en actividades peligrosas
hasta que hayan ganado suficiente experiencia con KEPPRA
XR para calcular si éste afecta de forma adversa su
rendimiento en estas actividades.
Se debería informar a los pacientes que KEPPRA XR podría
ocasionar irritabilidad y agresión.
Adicionalmente, se debería informar a los pacientes que ellos
podrían experimentar cambios en el comportamiento como
se han observado con otras formulaciones de KEPPRA, entre
los que se incluyen agitación, enojo, ansiedad, apatía,
depresión, hostilidad, irritabilidad y en raros casos, síntomas
psicóticos o ideas suicidas. Se les debería informar a los
pacientes que reporten inmediatamente cualquier síntoma
de depresión y/o ideas suicidas al médico que les prescribió
el medicamento.
Los médicos deberían informar a los pacientes y a los
encargados del cuidado que lean el panfleto con la
información para el paciente, por lo menos en la sección de
la etiqueta.
KEPPRA XR
Fabricado para:
UCB, Inc.
Smyrna, GA 30080
KEPPRA XR es una marca comercial del Grupo de Compañías UCB
©2008 UCB, Inc. • Todos los derechos reservados. Impreso en
EE.UU.
KX144-0908SP
I N F O R M A C I Ó N
D E L
P A C I E N T E
KEPPRA XRTM (se pronuncia como KEPP-ruh XR) (levetiracetam)
Tabletas de liberación prolongada de 500 mg
Lea la Información para el paciente que viene incluida en KEPPRA XR antes de comenzar a
utilizarlo y cada vez que le den un nuevo aprovisionamiento. Puede ser que haya información
nueva. Este panfleto no es sustituto de una conversación con su proveedor de cuidado de la
salud acerca de su condición o su tratamiento.
Antes de tomarse su medicina, asegúrese que ha recibido la medicina correcta. Compare el
nombre anterior con el nombre que está en su frasco y la apariencia de su medicina con la
descripción de KEPPRA XR que se muestra a continuación. Comuníquese con su farmacéutico
inmediatamente, si cree que hay un error en la medicina que le proporcionaron.
Las tabletas de KEPPRA XR de 500 mg son blancas, de forma rectangular con una película
marcadas con “UCB 500XR” en rojo en un lado.
¿Qué es KEPPRA XR?
KEPPRA XR es una medicina que se toma por la boca una vez al día y se utiliza con otras
medicinas para tratar ataques epilépticos iniciales parciales en pacientes de 16 años de edad
y mayores con epilepsia.
¿Qué debería decirle a mi proveedor de cuidado de la salud antes de comenzar mi
tratamiento de KEPPRA XR?
Cuéntele a su proveedor de cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas,
incluyendo si usted:
• tiene una enfermedad renal. Puede ser que necesite bajar la dosis de KEPPRA XR.
• están embarazadas o planean quedar embarazadas. No se conoce si KEPPRA XR pueda
dañar a su bebé que está por nacer. Si utiliza KEPPRA XR mientras está embarazada,
consulte con su proveedor del cuidado de la salud acerca de estar en el Registro de
Embarazo AED de UCB. Puede unirse a este registro al llamar al teléfono (888) 537-7734
(llamada gratuita). También puede unirse al North American Antiepileptic Drug Pregnancy
Registry (Registro estadounidense de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos) llamando
al teléfono (888) 233-2334 (llamada gratuita).
• están en período de lactancia. KEPPRA XR puede pasar a través de su leche y podría
dañar a su bebé. Debería elegir entre tomar KEPPRA XR o dar de mamar, pero no ambos.
Dígale a su proveedor de cuidado de la salud sobre todas las medicinas que usted toma,
incluyendo las prescritas, las no prescritas, vitaminas y suplementos herbales. Dígale a su
proveedor del cuidado de la salud acerca de cualquier alergia que pudiera tener.
Conozca las medicinas que usted toma. Mantenga una lista de ellas para mostrársela a su
proveedor del cuidado de la salud y a su farmacéutico cada vez que compre una nueva
medicina.
Adicionalmente, se han observado los siguientes problemas serios con otras formulaciones
de KEPPRA:
• somnolencia, cansancio y debilidad extremas
• problemas con la coordinación muscular (problemas al caminar o moverse)
• cambios de carácter y conducta como agresión, agitación, enojo, ansiedad, apatía,
variaciones en el estado de ánimo, depresión, hostilidad e irritabilidad. Algunas personas
podrían tener síntomas psicóticos como alucinaciones (ver o escuchar cosas que realmente
no existen), falsas ilusiones (pensamientos o creencias falsas o extrañas) y conducta
inusual. Algunas personas podrían tener pensamientos suicidas (pensamientos de
suicidarse).
Llame a su proveedor de cuidado de la salud inmediatamente, si tiene alguno de estos
síntomas.
Los efectos secundarios más comunes con KEPPRA XR son:
• somnolencia
• irritabilidad
Estos efectos secundarios podrían ocurrir en cualquier momento pero suceden más a
menudo en las primeras cuatro semanas del tratamiento.
Estos no son todos los efectos secundarios de KEPPRA XR. Para obtener mayor información,
consulte a su proveedor de cuidado de la salud o al farmacéutico. Si tiene algún efecto
secundario que le preocupe, llame a su proveedor de cuidado de la salud.
¿Cómo debo almacenar a KEPPRA XR?
• Almacene a KEPPRA a temperatura ambiente lejos del calor y la luz.
• Mantenga a KEPPRA XR y todas las medicinas fuera del alcance de los niños.
Información General acerca de KEPPRA XR.
A veces se prescriben las medicinas por condiciones que no son las que se describen en los
panfletos de información para el paciente. No utilice KEPPRA XR por un problema por el cual
no fue prescrito. No les dé de su KEPPRA XR a otras personas, ni si quiera si tienen los mismos
síntomas que usted tiene. Podría ocasionarles daños.
Este panfleto resume la información más importante acerca de KEPPRA XR. Si quisiera obtener
más información, hable con su proveedor del cuidado de la salud. Puede preguntarle a su
proveedor de cuidados de la salud o farmacéutico para obtener información acerca de KEPPRA
XR que haya sido redactada por profesionales del cuidado de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de KEPPRA XR?
Las tabletas de KEPPRA XR contienen la cantidad etiquetada de levetiracetam. Ingredientes
inactivos: sílice anhídro coloidal, hipromelosa, esterato de magnesio, polietilen glicol 6000,
alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), Macrogol/PEG3350 y
talco. La tinta impresa contiene laca, FD&C Rojo #40, alcohol n-butilo, glicol propileno, dióxido
de titanio, etanol y metanol.
¿Cómo debo tomar KEPPRA XR?
• Tome KEPPRA XR exactamente como se prescribió. KEPPRA XR usualmente se toma una
vez al día. Tome el KEPPRA XR a la misma hora todos los días.
• Su proveedor del cuidado de la salud podría iniciarle en una dosis más baja de KEPPRA XR
e incrementarla a medida que su cuerpo se acostumbra a la medicina.
• Tome el KEPPRA XR con o sin alimentos. Tráguese las tabletas completas. No mastique,
rompa o machaque las tabletas.
• Si se le olvida una dosis de KEPPRA XR, no duplique su siguiente dosis para reponer la
dosis que olvidó. Si sólo han sido algunas horas desde que se le olvidó su dosis, tómese
el KEPPRA XR en el momento en que se recuerde y luego vuelva a su horario regular. Si ya
casi es hora para la siguiente dosis, omita la dosis que se olvidó y retome su horario regular.
Hable con su proveedor del cuidado de la salud para obtener instrucciones más detalladas.
• Si toma mucho KEPPRA XR o una sobredosis ocurre, llame a su Centro de Control de
Envenenamiento local o a sala de emergencias inmediatamente.
• No deje de tomar KEPPRA XR o cualquier otra medicina anticonvulsiva a menos que su
proveedor del cuidado de la salud se lo haya indicado. Dejar de tomar una medicina
anticonvulsiva de una sola vez puede ocasionar ataques epilépticos que no se detendrán
(status epilepticus), un problema muy serio.
• Cuéntele a su proveedor del cuidado de la salud si sus ataques epilépticos empeoran o si
usted tiene algún nuevo tipo de ataques epilépticos.
Distribuido por:
UCB, Inc.
Smyrna, GA 30080
¿Qué debería evitar mientras esté tomando KEPPRA XR?
No maneje, no opere maquinaria ni haga otras actividades peligrosas mientras conoce en
qué le afecta KEPPRA XR. KEPPRA XR puede producirle mareos o somnolencia.
KEPPRA XR es una marca comercial del Grupo de Compañías UCB
©2008 UCB, Inc. • Todos los derechos reservados. Impreso en
EE.UU.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de KEPPRA XR?
KX144-0908SP
KEPPRA XR puede ocasionarle los siguientes serios problemas:
• somnolencia, cansancio y debilidad extremas
• cambios en el comportamiento como irritabilidad y agresión
KEPPRA XR no contiene lactosa ni gluten.
Sólo Rx
Este panfleto para el paciente tiene la aprobación de la Administración Americana de
Alimentos y Drogas (FDA).
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