Keppra IPP

INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA
KEPPRA®
Levetiracetam
Tabletas y Solución
1. NOMBRE COMERCIAL
KEPPRA ®
2. NOMBRE GENERICO
Levetiracetam
3. FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
Tabletas y Solución
Fórmula:
Cada tableta contiene:
Levetiracetam
500 mg
Excipiente cbp
1 Tableta
Solución oral
Cada 100 ml contienen:
Levetiracetam
Excipiente c.b.p
1000 mg
1 Tableta
10 g
100 ml
Solución concentrada para infusión intravenosa
Cada vial con 5 mL contiene:
Levetiracetam
500 mg
Vehiculo c.b.p.
5 mL
4. INDICACIONES TERAPEUTICAS
®
Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin
generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia
®
Keppra está indicado como monoterapia concomitante:
•
en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños
mayores de 4 años (solución), mayores de 8 años (tabletas) y adultos con epilepsia.
•
en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores a 12
años con Epilepsia Mioclónica Juvenil
•
en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños
mayores a 4 años (solución oral) y 6 años (tabletas y solución inyectable) con epilepsia
idiopática generalizada
La solución concentrada para infusión es una alternativa cuando la administración oral no esta
disponible.
5. FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
Farmacocinética:
El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es
lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta
modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay
evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El
perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.
Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a
partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario
monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.
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En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones
plasmáticas y en saliva de levetiracetam (La relación de concentración saliva/plasma se encuentra
en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y para la solución oral 4 horas después de
administrar la dosis).
Absorción
El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad
absoluta oral es cercana al 100%. La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza 1.3 h
después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la
administración dos veces al día. Las concentraciones pico (C max ) son típicamente 31 y 43 µg/ml,
siguiendo una administración sencilla de una dosis de 1000 mg y la administración repetida de
dosis de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la
dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.
Distribución
No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su
metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de
distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen
corporal total de agua.
Biotransformación
El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal
(24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito
principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P 450 hepático. La hidrólisis del
grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas.
El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo
pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).
Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.
No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito
principal.
En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad
de las isoformas mayores del citocromo P 450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Y
1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT[pl6.2]) y de la hidrolasa de epóxidos.
Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.
En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del
etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y
CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 µg/mL), sin embargo a concentraciones aproximadas a
Cmax, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces/día, los efectos
no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de
®
Keppra con otras sustancias o viceversa es muy improbable.
Eliminación
La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varia con la dosis, vía de
administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96
ml/min/kg.
La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis,
(aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 hrs.). La excreción por vía
fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.
La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal durante las primeras
48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis, respectivamente. La depuración renal de
levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el
levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que
el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración
glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.
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Ancianos
En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 h). Esto se
relaciona con la disminución de la función renal en esta población.
Niños (de 4 a 12 años)
Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida
media del levetiracetam es de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de
1.43 ml(min/kg aproximadamente un 30% mayor en los adultos. Después de administración
repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años) el levetiracetam fue
rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observo de 0.5 a 1.0 hora después
de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para
concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de
aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.
Niños (de 1 mes a 4 años de edad)
Siguiendo un régimen de administración sencillo (20 mg/kg) de una solución oral con 100 mg/ml a
niños epilépticos (de 1 mes a 4 años de edad), el levetiracetam se absorbió rápidamente y la
concentración plasmática pico se observó aproximadamente una hora después de su
administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5.3 h)
que la de los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que la de los
adultos (0.96 ml/min/kg).
Disfunción renal
La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la
depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de
®
Keppra , basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal
moderada y severa.
En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y
3.1 h durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.
La remoción fraccionada de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4
horas.
Disfunción hepática
No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción
hepática leve y moderada. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la
depuración de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a la disfunción renal concomitante.
En sujetos con disfunción hepática leve (Niño-Pugh A) a moderada (Niño-Pugh B), la
farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa
(Niño-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración
renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.
No se necesita ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En
pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la
insuficiencia renal. Por lo tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de
mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 70 ml/min.
Farmacodinamia:
Grupo Farmacoterapéutico
Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.
La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas
existentes en la actualidad.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar
relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro
sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión
normal.
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2+
Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca intraneuronal por
2+
2+
inhibición parcial de las corrientes de Ca de tipo N y por reducción de la liberación de Ca de las
reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente la reducción en las corrientes
generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha
mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los
roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está
involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los
análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula
sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo
audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y
la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del
fármaco.
Efectos farmacodinámicos
El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos
animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su
metabolito principal es inactivo.
En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas
epileptiformes/ respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil
farmacológico preclínico.
6. CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a
componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia.
cualquiera de los
7. PRECAUCIONES GENERALES
®
De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si Keppra debe descontinuarse, se recomienda
que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al
día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento
de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).
®
La administración de Keppra a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la
dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función
renal antes de seleccionar la dosis.
Se han reportado suicidios, intentos de suicidio e ideas suicidas en pacientes tratados con
levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados de que en caso de presentar
cualquier síntoma de depresión y/o ideas suicidas, avisar inmediatamente a su médico tratante.
Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al
inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas
relacionados con el sistema nervioso central. Por lo que se recomienda precaución a los pacientes
que realicen actividades que los pongan en riesgo.
EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA MANEJAR Y EL USO DE MAQUINARIA
No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar
máquinas. Debido a la posible diversa sensibilidad individual, algunos pacientes pueden
experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del
tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en
esos pacientes al realizar tareas calificadas, e.g. conducir vehículos u operar maquinaria.
8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
®
No hay datos disponibles del uso de Keppra en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
®
han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Keppra no
debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Como con el uso de
otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar las
concentraciones de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la
disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La
discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la
enfermedad y dañar a la madre y al feto.
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El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante
su uso.
9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 sujetos y pacientes. En estudios clínicos
controlados han participado 1, 023 pacientes con epilepsia. Los datos de seguridad reunidos de
estos estudios conducidos en pacientes adultos demostraron que 46.4% y 42.2% de los pacientes
experimentaron efectos indeseables en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente y
que 2.4 % y 2 % de los pacientes sufrieron efectos adversos serios en los grupos con
levetiracetam y placebo respectivamente.
Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.
En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis – respuesta
aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso
central disminuyó con el tiempo.
En monoterapia el 49.8% de los sujetos experimentaron cuando menos un evento adverso
relacionado con el medicamento. Los eventos adversos mas frecuentemente reportados fueron
fatiga y somnolencia.
Un estudio conducido con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de
®
los pacientes en el grupo tratado con Keppra y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por
®
0.0% de los pacientes en el grupo tratado con Keppra y 1.0% de los pacientes del grupo placebo.
Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron
somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y
cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil
de seguridad del levetiracetam en los adultos con excepción de los eventos adversos
conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% contra
18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.
Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas
mostró que el 33.3% de los pacientes en el grupo Keppra y 30.0% de los pacientes en el grupo
placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento.
Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de
efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes
adultos con epilepsia parcial (30.0 % contra 46.4%).
En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con
convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias se encontró que el 39.2% de los pacientes
en el grupo Keppra y el 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron efectos
indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto adverso más
comúnmente reportado fue fatiga.
Los eventos adversos indeseables reportados comúnmente con levetiracetam concentrado fueron
dolor de cabeza y vértigo.
La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente a
levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:
Efectos indeseables muy comunes (> 10%)
 Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia.
 Trastornos del sistema nervioso: somnolencia / fatiga
Efectos indeseables comunes (> 1% < 10%)
 Trastornos de sangre: trombocitopenia
 Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vomito
 Trastornos del sistema nervioso: amnesia, ataxia, convulsión, vértigos, dolor de cabeza,
hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria
 Padecimientos psiquiátricos: agresión, agitación, depresión, debilidad emocional /de cambios
de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de personalidad,
pensamiento anormal
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 Metabolismo y trastornos alimenticios: anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es
mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.
 Padecimientos del oído y del laberinto: vértigo.
 Trastorno de la visión: la diplopía, visión borrosa.
 Transtornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: mialgia.
 Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: lesión accidental.
 Infecciones e infestaciones: infección, nasofaringitas.
 Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: la tos se incremento.
 Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: eczema, prurito, erupción.
Experiencia postcomercialización
En la experiencia postcomercializacion, las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son
los datos mas frecuentemente reportados.
Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los
siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización Los datos
son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada.
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la
supresión de médula identificada en algunos de los casos).
 Padecimientos psiquiátricos: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión,
alucinación, trastornos sicóticos, suicidios, intentos de suicidio, o ideas suicidas.
 Trastornos del sistema nervioso: parestesia.
 Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia: en varios casos, la recuperación
fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.
 Trastornos gastrointestinales: pancreatitis.
 Trastornos hepatobiliares: hepatitis, trastornos del hígado.
 Investigaciones: prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.
10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Keppra ® no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos
conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y
primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de Keppra ®
La depuración del levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos
inductores de enzimas que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos, por lo
que no se recomienda un ajuste de dosis. El levetiracetam no tiene efecto sobre las
concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.
Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción
tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam, pero los
niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por
secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha
estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de
levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, p. ejemplo AINES, sulfonamidas y
metotrexato.
Dosis diarias de 1000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos
orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona
luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2000 mg de levetiracetam no influyeron en la
farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La
coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la
farmacocinética del levetiracetam.
No hay información disponible de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del
levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque
la velocidad de absorción se redujo ligeramente.
No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.
Solución concentrada para infusión: Este producto contiene 0.313 mmol (o 7.196 mg) de sodio por
vial, debe ser considerado para pacientes con dieta de sodio controlada.
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11. ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados
anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.
12. PRECAUCION Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS,
TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y
carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.
No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en
menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible
relevancia clínica cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como
incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas
hepáticas en plasma.
Cacinogénesis:
Datos preclínicos de la seguridad. Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para
los seres humanos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología,
genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en
ratón, para exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible
relevancia para uso clínico fueron cambios en hígado que indicaban una respuesta adaptada así
como incrementada e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas del
hígado en plasma
Carcinogénesis Las ratas fueron dosificadas con el levetiracetam en la dieta durante 104 semanas
a dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la máxima dosis
2
humana recomendada (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m y está también proporciona
una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían
MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Han sido realizados dos estudios en ratones. En un
estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y
960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre mg/m2 o base de
exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda
durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja
sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a
3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron
evidencia de carcinogenicidad.
En estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el
desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento
retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposiciones similares o mayores a los de
exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de
anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad
materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue de
aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano.
Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron
efectos adversos en ninguno de los puntos claves de desarrollo o madurez a dosis mayores a los
1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.
13. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
®
Las tabletas de Keppra se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y
pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas
en dos tomas al día.
MR
La solución oral de KEPPRA puede ser diluida en un vaso con agua y puede ser administrada
con o sin los alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al
día.
®
es exclusivamente para uso intravenoso, y la dosis
La solución concentrada de KEPPRA
recomendada debe ser diluida en cuando menos 100 ml de diluyente compatible y administrarse
por vía intravenosa en infusión constante durante 15 minutos.
7 / 10
®
debe iniciarse ya sea por administración oral o intravenosa. La
La terapia con KEPPRA
conversión de la forma oral a la intravenosa puede realizarse directamente sin necesidad de
titulación. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben ser mantenidas.
®
No se tiene experiencia con la administración intravenosa de KEPPRA en un periodo superior a
los 4 días.
Monoterapia
La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día la cual debe se incrementada a una
dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser
aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica.
La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.
Terapia
Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer
día del tratamiento.
Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta
1500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o
decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas.
Ancianos (desde 65 años)
Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver
Pacientes con insuficiencia renal)
Niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años ) con peso menor a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.
Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30
mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos
de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.
La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.
El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiadas de acuerdo al
peso y la dosis.
Dosificación recomendada para niños y adolescentes:
Peso
Dosis inicial:
Dosis máximo:
10 mg/kg dos veces al día
30 mg/kg dos veces al día
(1)
15 kg
150 mg dos veces al día
450 mg dos veces al día
(1)
20 kg
200 mg dos veces al día
600 mg dos veces al día
25 kg
250 mg dos veces al día
750 mg dos veces al día
(2)
A partir de 50 kg
500 mg dos veces al día
1500 mg dos veces al día
(1)
Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con
®
Keppra Solución oral (100 mg/ml).
(2)
La dosis para niños con peso de 50 kg o más es la misma que para los adultos.
La medida dosificadora puede contener hasta 1,000 mg de levetiracetam (correspondiente a 10
ml), con una graduación de 25 mg (correspondiente a 0.25 ml).
Niños menores de 4 años
No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.
Pacientes con insuficiencia renal
®
La dosis diaria de Keppra debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la
siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación
de la depuración de creatinina del paciente (CL cr ) en ml/min. La CL cr en ml/min puede ser
estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:
8 / 10
CLcr =
[140 − edad (años )] × peso (kg )
72 * creatinina sérica (mg dl )
Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85
Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal
Grupo
(según insuficiencia renal)
Normal
Leve
Moderada
Severa
Pacientes con enfermedad
terminal bajo diálisis (1)
Depuración
de
Creatinina (ml/min)
> 80
50-79
30-49
<30
renal
-
Dosis diaria y frecuencia
500 a 1,500 mg dos veces al día
500 a 1,000 mg dos veces al día
250 a 750 mg dos veces al día
250 a 500 mg dos veces al día
500 a 1000 mg una vez al día (2)
(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con
levetiracetam.
(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg
Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la
función renal, ya que esta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación
se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En
insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia
renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la
depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.
Vía de administración: Vía oral tabletas y solución oral. Intravenosa solución inyectable.
14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
Síntomas
Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia,
®
depresión respiratoria y coma por la sobredosis de Keppra .
Tratamiento de la sobredosificación
En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por
inducción de la émesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será
sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para
levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.
15. PRESENTACIONES:
• Tabletas: Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 500 mg y de 1,000 mg
• Solución oral: Caja con frasco con 300 ml de solución oral 100 mg/mL y medida dosificadora
• Solución inyectable: Caja con 10 viales y cada vial con 5 mL de solución
®
La solución concentrada de KEPPRA no debe mezclarse con otros productos, excepto diluyentes
compatibles. Se ha encontrado que la solución concentrada para aplicación intravenosa es
físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los siguientes diluyentes y
fármacos antiepilépticos durante al menos 24 horas y conservado en bolsas de PVC a temperatura
ambiente controlada entre 15 y 25 °C
Diluyentes:
• Cloruro de sodio (0.9%) solución inyectable
• Solución de Ringer
• Dextrosa al 5% solución inyectable
9 / 10
Otros fármacos antiepilépticos
• Lorazepam
• Diazepam
• Valproato de sodio
No hay datos que soporten la compatibilidad física de levetiracetam solución concentrada para
aplicación intravenosa con fármacos antiepilépticos que no se hayan mencionado en la lista
previa.
La solución concentrada de levetiracetam para aplicación intravenosa que presente cambios de
color o material en suspensión, no debe ser utilizada.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente después de
ser diluido. Si no se usa inmediatamente, las condiciones de almacenamiento y el tiempo antes de
su aplicación son responsabilidad del usuario y no deben ser mayores a 24 horas almacenados a
temperaturas entre 2 a 8 ºC, a menos de que la dilución se haya realizado en condiciones
controladas y asépticas.
16. RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:
Tabletas: Consérvese a no más de 25° C y en lugar seco
Solución oral: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco
Solución inyectable: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25° C.
17. LEYENDAS DE PROTECCION
No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 4 años
No se deje al alcance de los niños
Su venta requiere receta médica
Literatura exclusiva para el médico
18. NOMBRE Y DIRECCION DEL LABORATORIO
Productos Farmacéuticos, S. A. De C.V.
Km. 4.2 carretera a Pabellón de Hidalgo
Rincón de Romos, 20420, Aguascalientes
Bajo Licencia de:
UCB, S.A. Bélgica
19. NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO,
Tabletas
Reg. No. 314M2001 SSA IV
Solución oral
Reg. No. 069M2007 SSA IV
Solución inyectable
Reg. No. 038M2010 SSA IV
NO. DE AUTORIZACION DE LA IPP.
Tabletas
Clave IPP: IEAR-083501415A005/RM 2008
Solución oral
Clave IPP: CEAR 06330060101997/R2007
Solución inyectable
Clave IPP: 093300CT051513/2010
Aviso de Publicidad No. De Entrada: 103300203A5612
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