DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA INSUFICIENCIA ADRENAL. Protocolo del Servicio de Endocrinología del Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Miguel A. Aguirre, Magda Luna, Yubriangel Reyes, Roald Gómez-­Pérez, Isabel Benítez, Grupo de Endocrinología Mérida (ENDO-­MER). Unidad de Endocrinología. Instituto Autónomo Hospital Universitario de los Andes. Mérida. Rev Venez Endocrinol Metab 2013;; 11(3):157-­167 RESUMEN /D ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDO ,$ HV XQD SDWRORJtD RFDVLRQDGD SRU OD GLVPLQXFLyQ HQ OD VHFUHFLyQ GH KRUPRQDV HVWHURLGHDVSRUSDUWHGHODFRUWH]DDGUHQDOFDUDFWHUL]DGDSRUHOGp¿FLWSUHGRPLQDQWHGHJOXFRFRUWLFRLGHV(VWD SXHGHVHUFODVL¿FDGDHQSULPDULDFXDQGRHOGHIHFWRVXE\DFHHQODJOiQGXODDGUHQDOVLHQGRODFDXVDPiVIUHFXHQWH OD DGUHQDOLWLV DXWRLQPXQH R VHFXQGDULD SRU DOWHUDFLyQ HQ OD VHFUHFLyQ GH OD FRUWLFRWURSLQD $&7+ R GH OD KRUPRQDOLEHUDGRUDGH$&7+&5+FX\DFDXVDPiVFRP~QHVODVXVSHQVLyQEUXVFDGHORVJOXFRFRUWLFRLGHV posterior a su administraciónSRUXQSHUtRGRSURORQJDGR7DQWRODVIRUPDVSULPDULDVFRPRVHFXQGDULDVGH,$ SXHGHQ SUHVHQWDUVH GH PDQHUD DJXGD R FUyQLFD /D PD\RUtD GH ORV VtQWRPDV GH OD GH¿FLHQFLD GH FRUWLVRO VRQ LQHVSHFt¿FRVLQFOX\HQGRGHELOLGDGDQRUH[LDQiXVHDVHQWUHRWURVORVVLJQRVSULQFLSDOHVVRQSpUGLGDGHSHVR KLSHUSLJPHQWDFLyQKLSRWHQVLyQVLHQGRPiVFDUDFWHUtVWLFRVGHOD,$SULPDULD8QDYH]TXHVHVRVSHFKDOD,$ VHGHWHUPLQDUiQODVFRQFHQWUDFLRQHVGHFRUWLVROFRQXQYDORUEDVDOPHQRUGHPJG/\SRVWHVWtPXORPHQRU GHPJG/FRPRGLDJQyVWLFRVGHHVWDHQWLGDG/DGHWHUPLQDFLyQGH$&7+SHUPLWHODGLVWLQFLyQHQWUHXQD,$ SULPDULD\VHFXQGDULD(OWUDWDPLHQWRGHOD,$HQODPD\RUtDGHORVFDVRVHVVLPSOHPHQWHVXVWLWXWLYRGHOGp¿FLW GHJOXFRFRUWLFRLGHVVLHQGRODKLGURFRUWLVRQDHOIiUPDFRGHHOHFFLyQ'HELGRDTXHpVWDSDWRORJtDSXHGHHVWDU DVRFLDGDFRQXQDVLJQL¿FDWLYDPRUELOLGDG\mortalidad en los sujetos que la padecen, surgió la iniciativa por parte GHQXHVWURVHUYLFLRGH(QGRFULQRORJtDGHVLQWHWL]DUHQHVWHSURWRFRORODLQIRUPDFLyQKDVWDDKRUDGLVSRQLEOHDVt FRPRQXHVWUDH[SHULHQFLDFRQUHVSHFWRDOGLDJQyVWLFR\PDQHMRGHHVWDHQIHUPHGDG Palabras Clave:,QVX¿FLHQFLDDGUHQDOHQIHUPHGDGGH$GGLVRQJOXFRFRUWLFRLGHVFRUWLVRO ABSTRACT $GUHQDO,QVXI¿FLHQF\$,LVDSDWKRORJ\FDXVHGE\DGHFUHDVHGVHFUHWLRQRIVWHURLGKRUPRQHVE\WKHDGUHQDO FRUWH[FKDUDFWHUL]HGE\DSUHGRPLQDQWGH¿FLHQF\RIJOXFRFRUWLFRLGV$,FDQEHFODVVL¿HGDVSULPDU\ZKHQWKH XQGHUO\LQJGHIHFWLVLQWKHDGUHQDOJODQGEHLQJWKHDGUHQDOLWLVDXWRLPPXQHWKHPRVWFRPPRQFDXVHRUVHFRQGDU\ GXHWRDOWHUDWLRQVLQWKHVHFUHWLRQRIFRUWLFRWURSLQUHOHDVLQJKRUPRQH&5+RUFRUWLFRWURSLQ$&7+ZKLFKPRVW FRPPRQFDXVHLVWKHDEUXSWGLVFRQWLQXDWLRQRIJOXFRFRUWLFRLGVDIWHULWVDGPLQLVWUDWLRQIRUDQH[WHQGHGSHULRG %RWKSULPDU\DQGVHFRQGDU\IRUPVRI,$PD\RFFXULQDQDFXWHRUFKURQLFPDQQHU0RVWV\PSWRPVRIFRUWLVRO GH¿FLHQF\DUHQRQVSHFL¿FLQFOXGLQJZHDNQHVVDQRUH[LDQDXVHDDPRQJRWKHUVWKHPDLQVLJQVDUHZHLJKWORVV K\SHUSLJPHQWDWLRQDQGK\SRWHQVLRQEHLQJPRUHFKDUDFWHULVWLFVRIWKHSULPDU\$,$FRQFHQWUDWLRQOHVVWKDQJ G/RIEDVDOFRUWLVRORUOHVVWKDQJG/RIFRUWLVROSRVWVWLPXOXVFRQ¿UPWKHGLDJQRVLVRIWKLVHQWLW\7KH$&7+ GHWHUPLQDWLRQDOORZVWKHGLVWLQFWLRQEHWZHHQSULPDU\DQGVHFRQGDU\$,7KHWUHDWPHQWLQPRVWFDVHVLVVLPSO\ WRUHSODFHWKHGH¿FLWRIJOXFRFRUWLFRLGEHLQJK\GURFRUWLVRQHWKHGUXJRIFKRLFH%HFDXVHWKLVFRQGLWLRQFDQEH DVVRFLDWHGZLWKVLJQL¿FDQWPRUELGLW\DQGPRUWDOLW\DQLQLWLDWLYHZDVWDNHQE\RXU(QGRFULQRORJ\6HUYLFHWRV\Q WKHVL]HLQWKLVSURWRFROWKHLQIRUPDWLRQVRIDUDYDLODEOHDVZHOODVRXUH[SHULHQFHZLWKUHVSHFWWRWKHGLDJQRVLV DQGPDQDJHPHQWRIWKLVGLVHDVH Key words: $GUHQDOLQVXI¿FLHQF\$GGLVRQ¶VGLVHDVHJOXFRFRUWLFRLGVFRUWLVRO INTRODUCCIÓN /D ,QVX¿FLHQFLD $GUHQDO ,$ HV una patología ocasionada por la disminución en la secreción GH KRUPRQDV HVWHURLGHDV SRU SDUWH GH OD FRUWH]D DGUHQDOFDUDFWHUL]DGDSRUHOGp¿FLWSUHGRPLQDQWH GHJOXFRFRUWLFRLGHV/D,$SXHGHVHUFODVL¿FDGD en primaria o secundaria dependiendo donde VH ORFDOLFH HO GHIHFWR \ DPEDV IRUPDV SXHGHQ presentarse de manera aguda o crónica1 . Articulo recibido en: -XOLR . Aceptado para publicación en:6HSWLHPEUH Dirigir correspondencia a: Miguel Aguirre;; Email: miguelaguir@gmail.com 157 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO La IA primaria tiene su origen en procesos TXH DIHFWDQ OD FRUWH]D DGUHQDO R IiUPDFRV TXH EORTXHDQ OD VtQWHVLV GH FRUWLVRO VX SUHYDOHQFLD HV GH FDVRV SRU KDELWDQWHV \ OD LQFLGHQFLD HV GH FDVRV SRU PLOOyQ GH KDELWDQWHV\DxR. Por su parte, la IA secundaria HVGHELGDDFRQGLFLRQHVTXHUHGXFHQODVHFUHFLyQ KLSR¿VDULD GH KRUPRQD FRUWLFRWUySLFD $&7+ R GH OD KRUPRQD OLEHUDGRUD GH FRUWLFRWURSLQD &5+VLHQGRHVWD~OWLPDFODVL¿FDGDSRUDOJXQRV autores como terciaria;; su prevalencia es estimada HQDFDVRVSRUPLOOyQGHKDELWDQWHV. 'HELGR D TXH pVWD SDWRORJtD SXHGH HVWDU DVRFLDGD FRQ XQD VLJQL¿FDWLYD PRUELOLGDG \ PRUWDOLGDG HQ ORV VXMHWRV TXH OD SDGHFHQ \ TXH XQDYH]LGHQWL¿FDGDHVGHIiFLODERUGDMHVXUJLy OD LQLFLDWLYD SRU SDUWH GH QXHVWUR 6HUYLFLR GH (QGRFULQRORJtDGHVLQWHWL]DUODLQIRUPDFLyQKDVWD DKRUD GLVSRQLEOH FRQ UHVSHFWR DO GLDJQyVWLFR \ PDQHMRGHHVWDHQIHUPHGDG ETIOLOGÍA ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDO3ULPDULD /DFDXVDPiVIUHFXHQWHGH,$SULPDULDHQSDtVHV industrializados es la adrenalitis autoinmune (QIHUPHGDGGH$GGLVRQTXHFRQVWLWX\HXQD GHORVFDVRV(QXQSXHGHSUHVHQWDUVHGH IRUPDDLVODGDFRQSUHGRPLQLRGHOVH[RPDVFXOLQR \HQHOUHVWDQWHIRUPDUSDUWHGHXQVtQGURPH SROLJODQGXODU DXWRLQPXQH 63$ FRQ XQD PD\RU LQFLGHQFLD HQ HO VH[R IHPHQLQR. En países no LQGXVWULDOL]DGRVODWXEHUFXORVLVSHUPDQHFHFRPR la principal causa de IA primaria, representando en países industrializados solo alrededor del 5%. Asimismo, la IA es una complicación ELHQ FRQRFLGD GH OD LQIHFFLyQ SRU HO 9LUXV GH OD ,QPXQRGH¿FLHQFLD +XPDQD 9,+ WDQWR HQ HWDSDVWHPSUDQDVFRPRWDUGtDV\SXHGHGHEHUVHD OHVLyQGLUHFWDRFDVLRQDGDSRUHOYLUXVLQIHFFLRQHV RSRUWXQLVWDV QHRSODVPDV \ DQRUPDOLGDGHV GH FLWRTXLQDVUHODFLRQDGDVFRQHVWDHQIHUPHGDG7. (Q KRPEUHV MyYHQHV OD $GUHQROHXFRGLVWUR¿D R OD$GUHQRPLHORQHXURSDWtDIRUPDPHQRVVHYHUD GHEH VHU FRQVLGHUDGD (VWD HV XQD SDWRORJtD VHFXQGDULD D XQD PXWDFLyQ HQ HO JHQ $%&' FRQ XQ SDWUyQ GH KHUHQFLD UHFHVLYR OLJDGR DO ; FDUDFWHUL]DGD SRU GHIHFWRV HQ OD R[LGDFLyQ SHUR[LVRPDOGHORViFLGRVJUDVRVGHFDGHQDODUJD !FDUERQRVFRQDFXPXODFLyQGHORVPLVPRVHQ ODJOiQGXODDGUHQDO\VLVWHPDQHUYLRVRFHQWUDO. /D ,$ SULPDULD FRQJpQLWD R QHRQDWDO FRQVWLWX\H solo un 1% de los casos7DEOD, (#!!! #"!!# !# "! #"# '/*&0*3 (% "!! $$% "!' $ ',+!$++ !$ - ! +.!(% "" " "# !# # !' $ $ "$% !# # # ! ! ! # " ! "# ! "! % '$(% !"!" % %!# " $ % ! ) " ! $ $ % #"! " $GDSWDGRGHUHIHUHQFLD 5HYLVWD9HQH]RODQDGH(QGRFULQRORJtD\0HWDEROLVPR9ROXPHQ1~PHUR2FWXEUH158 $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDO6HFXQGDULD /D FDXVD PiV FRP~Q GH ,$ VHFXQGDULD HV OD VXVSHQVLyQ EUXVFD GHO WUDWDPLHQWR FRQ JOXFRFRUWLFRLGHV OXHJR TXH HVWH KD VLGR administrado por un período prolongado. /D DGPLQLVWUDFLyQ H[yJHQD \ SURORQJDGD GH JOXFRFRUWLFRLGHV LQGXFH DWUR¿D GH ODV FpOXODV FRUWLFRWURSDV QR REVWDQWH OD VXVFHSWLELOLGDG D OD VXSUHVLyQ GHO HMH KLSyWDODPRKLSy¿VLV DGUHQDO ++$ SUHVHQWD XQD JUDQ YDULDELOLGDG interindividual. Es importante destacar que no sólo la administración oral de glucocorticoides, VLQRWDPELpQLQWUDPXVFXODULQWUDDUWLFXODUWySLFD H LQFOXVR LQKDODGD SXHGHQ GHVHQFDGHQDU XQD VXSUHVLyQVLJQL¿FDWLYDGHOHMH++$. La presencia de tumores de la región KLSRWiODPRSLWXLWDULD DGHQRPDV KLSR¿VDULRV FUDQLRIDULQJLRPDV HQWUH RWURV DVt FRPR ODV RSFLRQHV WHUDSpXWLFDV GLVSRQLEOHV SDUD ORV PLVPRVFLUXJtD\UDGLDFLyQSXHGHQJHQHUDU,$ secundaria (Q OD PD\RUtD GH HVWRV SDFLHQWHV RWURV HMHV KRUPRQDOHV VH HQFXHQWUDQ DIHFWDGRV (Q PX\ SRFRV FDVRV VH SXHGH SUHVHQWDU XQD GH¿FLHQFLDDLVODGDGH$&7+TXHSUREDEOHPHQWH VHD GH RULJHQ DXWRLQPXQH R GHELGD D GHIHFWRV HQ]LPiWLFRV HQ HO SURFHVDPLHQWR GH OD SURSLRPHODQRFRUWLQD 320&. Finalmente una variedad de patologías de origen autoinmune, LQ¿OWUDWLYDV LQIHFFLRVDV HQWUH RWUDV SXHGHQ desencadenar una IA secundaria7DEOD, '! ! " ! ! ". ! & &! # ! !! ! % $" #! " " " "!" /D PD\RUtD GH ORV VtQWRPDV \ VLJQRV GH OD GH¿FLHQFLD GH FRUWLVRO VRQ LQHVSHFt¿FRV \ WLHQHQ XQD HYROXFLyQ LQVLGLRVD SUHVHQWiQGRVH OD VLQWRPDWRORJtDKDVWDDxRDQWHVGHOGLDJQyVWLFR en el 50% de los pacientes. Los síntomas por RUGHQ GH IUHFXHQFLD LQFOX\HQ IDWLJD FDQVDQFLR GHELOLGDG DQRUH[LD QiXVHDV GRORU DEGRPLQDO PLDOJLDV\DUWUDOJLDV/RVVLJQRVSULQFLSDOHVVRQ SpUGLGDGHSHVRKLSHUSLJPHQWDFLyQKLSRWHQVLyQ vitíligo9HU7DEOD,, /D FOtQLFD GH OD ,$ SULPDULD \ VHFXQGDULD HV VLPLODU QR REVWDQWH FLHUWRV HOHPHQWRV SXHGHQ ! % ! ( !/++*) $$% ! "" ! $ ! ! !! % $$ " " $ !! MANIFESTACIONES CLÍNICAS # $GDSWDGRGHUHIHUHQFLD VXJHULUHORULJHQGHODDIHFWDFLyQ7DEOD,,,/D KLSHUSLJPHQWDFLyQGHSLHO\PXFRVDVFRQVWLWX\H HO VLJQR PiV FDUDFWHUtVWLFR GH OD ,$ SULPDULD (V GHELGD D OD HVWLPXODFLyQ GH ORV PHODQRFLWRV SRU SpSWLGRV GHULYDGRV GH OD 320& FRPR HO Į06+ $IHFWD D iUHDV H[SXHVWDV DO VRO \ D OD IULFFLyQ FRPR OD FDEH]D HO FXHOOR \ ODV PDQRV así como a pliegues articulares, entre otros. /D KLSRWHQVLyQ HV VHFXQGDULD D GHVKLGUDWDFLyQ KLSRYROHPLD\DODGLVPLQXFLyQHQODVHQVLELOLGDG DODVFDWHFRODPLQDVGHELGRDODDXVHQFLDDVRFLDGD GHPLQHUDORFRUWLFRLGHV\JOXFRFRUWLFRLGHVSRUOR TXHFRQVWLWX\HXQVLJQRWtSLFRGHOD,$SULPDULD. 159 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO $JXLUUH\FROV (Q PXMHUHV OD GLVPLQXFLyQ GHO GHVHR VH[XDO OD SpUGLGDGHOYHOORD[LODU\SXELDQRVRQDWULEXLEOHV DO Gp¿FLW GH DQGUyJHQRV DGUHQDOHV. Entre las DOWHUDFLRQHV ELRTXtPLFDV VH SXHGH REVHUYDU KLSRQDWUHPLD KLSHUNDOHPLD KLSHUFDOFHPLD H 7UDEDMR(VSHFLDO KLSRJOXFHPLDGHD\XQR $VLPLVPR HV SRVLEOH REVHUYDU OLQIRFLWRVLV HRVLQR¿OLD H LQFUHPHQWR HQ ODV FRQFHQWUDFLRQHV VDQJXtQHDVGHXUHD\FUHDWLQLQD. & ' ! $!& & & ! "#$! $GDSWDGRGHUHIHUHQFLD DIAGNÓSTICO 8QDYH]TXHVHVRVSHFKDOD,$XQDVHULHGHSUXH EDVGLDJQyVWLFDVGHEHQVHUUHDOL]DGDVSDUDODFRQ ¿UPDFLyQ GHO Gp¿FLW GH FRUWLVRO /D SUXHED LQL FLDOFRQVLVWLUiHQODPHGLFLyQGHFRUWLVROVpULFR\ $&7+SODVPiWLFDHQWUH\DPORTXHSHUPLWH VHSDUDUORVSDFLHQWHVVDOXGDEOHVGHDTXHOORVFRQ ,$ \ DVLPLVPR GLIHUHQFLDUORV SDFLHQWHV FRQ ,$ SULPDULD\VHFXQGDULD. Las concentraciones normales de cortisol oscilan HQWUH\ȝJG/8QFRUWLVROPHQRUGHJ G/LQGLFDODSUHVHQFLDGH,$\YDORUHVVXSHULRUHV DORVJG/H[FOX\HQHOGLDJQyVWLFR/DGHWHU PLQDFLyQHQFRQMXQWRGH$&7+SHUPLWHODGLVWLQ FLyQHQWUHXQD,$SULPDULD\VHFXQGDULDFRQFHQ WUDFLRQHV VXSHULRUHV D ORV SJP/ GH$&7+ VRQHQFRQWUDGDVFRQIUHFXHQFLDHQLQGLYLGXRVFRQ ,$SULPDULDDGLIHUHQFLDGH$&7+EDMDRLQDSUR piadamente normal en relación a las concentra ciones de cortisol, en casos de IA secundaria. (Q FDVRV HQ ORV TXH H[LVWD XQD VRVSHFKD GH ,$ \ ODV GHWHUPLQDFLRQHV KRUPRQDOHV LQLFLDOHV QR DFODUHQHOGLDJQyVWLFRVHGHEHUHDOL]DUXQDSUXH ED FRUWD GH HVWLPXODFLyQ FRQ FRUWLFRWURSLQD OD cual consiste en la administración intramuscular RLQWUDYHQRVDGHȝJGH$&7+FRQGHWHU PLQDFLyQGHOFRUWLVROVpULFREDVDODORV\DORV PLQXWRV &RQFHQWUDFLRQHV VpULFDV GH FRUWLVRO SRUHQFLPDGHȝJG/QP/GHVFDUWDQHO diagnóstico19,20. $OJXQRV DXWRUHV KDQ SURSXHVWR OD SUXHED GH HV WLPXODFLyQ FRQ FRUWLFRWURSLQD D EDMDV GRVLV FRQ ODDGPLQLVWUDFLyQGHVRORȝJGH$&7+VX JLULHQGRTXHHVWDSUXHEDSXHGHVHUPiVVHQVLEOH TXHODSUXHEDFRQYHQFLRQDOFRQȝJGH $&7+ SDUD UHFRQRFHU IRUPDV PiV OHYHV R VX WLOHVGH,$TXHFRQXQHVWtPXORVXSUD¿VLROyJLFR no pudieran ser detectadas21,221RREVWDQWHRWURV LQYHVWLJDGRUHVGLVFUHSDQGHHVWHDUJXPHQWR\VX JLHUHQ TXH HVWD SUXHED GHEH VHJXLU VLHQGR YDOL dada, con la determinación de un punto de corte HVSHFt¿FRSDUDHOHQVD\R. En pacientes con IA secundaria de reciente instau UDFLyQ(MSRVWHULRUDFLUXJtDKLSR¿VDULDUHFLHQWH OD SUXHED GH HVWLPXODFLyQ FRQ FRUWLFRWURSLQD SXHGH SUHVHQWDU IDOVRV QHJDWLYRV GHELGR D TXH OD 5HYLVWD9HQH]RODQDGH(QGRFULQRORJtD\0HWDEROLVPR9ROXPHQ1~PHUR2FWXEUH $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO DWUR¿DDGUHQDOQRKDRFXUULGRD~QSRUORTXHVH UHTXLHUH GH OD UHDOL]DFLyQ GH SUXHEDV GLQiPLFDV GHOHMH++$SDUDHVWDEOHFHUHOGLDJQyVWLFRGH,$ secundaria5/DSUXHEDGHKLSRJOLFHPLDLQGXFLGD SRU LQVXOLQD R SUXHED GH WROHUDQFLD LQVXOtQLFD FRQVWLWX\H HO HVWiQGDU GH RUR SDUD HO GLDJ nóstico de IA secundaria, en especial cuando se VRVSHFKD GH RWURV Gp¿FLW KRUPRQDOHV SLWXLWDULRV FRQFRPLWDQWHV\DTXHODKLSRJOLFHPLDFDXVDXQD VLWXDFLyQ GH HVWUpV LPSRUWDQWH TXH DFWLYD UiSL damente el eje HHA25/DSUXHEDFRQVLVWHHQOD administración endovenosa de insulina cristalina DXQDGRVLVGHD8NJGHSHVRKDVWDDO FDQ]DUXQDJOXFHPLDPJG/HQSUHVHQFLDGH sintomatología, con medición del cortisol a los 0, \PLQXWRVGHVSXpVGHODDGPLQLVWUDFLyQ GH OD LQVXOLQD 8Q SLFR GH FRUWLVRO PD\RU D ȝJG/QP/LQGLFDXQHMH++$LQWDFWR. 'LFKDSUXHEDVHHQFXHQWUDFRQWUDLQGLFDGDHQFD VRVGHFRQYXOVLRQHVRHQIHUPHGDGFDUGLRYDVFXODU (&92WUDVSUXHEDVGLDJQyVWLFDVFRPRODUHDOL zada con metirapona, son poco usadas en la ac tualidad. (V LPSRUWDQWH GHVWDFDU TXH QLQJXQD SUXHED HV FDSD]GHFODVL¿FDUDGHFXDGDPHQWHWRGRV ORV SD cientes. La IA secundaria leve puede constituir XQIDOVRQHJDWLYR\XQSDFLHQWHVDOXGDEOHSXHGH no alcanzar el punto de corte de cortisol por un SHTXHxR PDUJHQ \ FRQVWLWXLU XQ IDOVR SRVLWLYR SRUORTXHHOMXLFLRFOtQLFRGHOPpGLFRGHEHSUHYD lecer(QHOFDVRGHSDFLHQWHVSHGLiWULFRVVHFXPSOH el mismo protocolo diagnóstico. 8QDYH]UHDOL]DGRHOGLDJQyVWLFRVLQGURPiWLFRHV LPSRUWDQWHGH¿QLUODFDXVDGHVHQFDGHQDQWHFRQHO propósito de reconocer patologías que puedan ser WUDWDGDVHMHPSOR7%&9,+HQWUHRWURV(QHO caso de adrenalitis autoinmune el diagnóstico es EDVWDQWHSUREDEOHVLVHSUHVHQWDQRWUDVSDWRORJtDV autoinmunes asociadas. En instituciones donde VHGLVSRQJDGHOHQVD\RDXWRDQWLFXHUSRVFRQWUDOD FRUWH]DDGUHQDO\HQHVSHFLDOFRQWUDODHQ]LPD KLGUR[LODVDSXHGHQHQFRQWUDUVHSRVLWLYRVKDVWDHQ 80% de los pacientes con adrenalitis autoinmune GH LQLFLR UHFLHQWH OR TXH FRQVWLWX\H XQD KHUUD mienta de especial utilidad en los casos de IA pri PDULD DLVODGD VLQ KLVWRULD IDPLOLDU R SHUVRQDO GH HQIHUPHGDGHV DXWRLQPXQHV27 6L VH VRVSHFKD GH SURFHVRV LQIHFFLRVRV LQ¿OWUDWLYRV y QHRSOiVLFRV GHEH VHU UHDOL]DGD XQD 7RPRJUDItD $[LDO &RP SXWDUL]DGD7$&DEGRPLQDO3RUVXSDUWHDQWHOD VRVSHFKDGH,$VHFXQGDULDGHRULJHQGHVFRQRFLGR ODUHDOL]DFLyQGHXQD5HVRQDQFLD0DJQpWLFD1X FOHDU501GHODUHJLyQKLSRWiODPRKLSR¿VDULD HV HO PpWRGR LGHDO SDUD OD LGHQWL¿FDFLyQ GH OH siones ocupantes de espacio. TRATAMIENTO (OWUDWDPLHQWRGHOD,$HQODPD\RUtDGHORVFDVRV HV VLPSOHPHQWH VXVWLWXWLYR /RV REMHWLYRV GH OD WHUDSLDLQFOX\HQDOFDQ]DUXQDH[SHFWDWLYD\FDOL GDG GH YLGD DGHFXDGD HYLWDQGR ORV HIHFWRV DG YHUVRVGHODWHUDSLDGHUHHPSOD]RKRUPRQDO29. En FRQGLFLRQHV¿VLROyJLFDVODVHFUHFLyQGHFRUWLVRO presenta un ritmo circadiano alcanzando un pico HQWUHODV\DP\XQQDGLUHQWUHODV SP\DPFRQXQDWDVDGHSURGXFFLyQGLDULD GHFRUWLVROGHDPJP2GHVXSHU¿FLHFRUSRUDO que puede incrementarse ante situaciones de es WUpVSRUORWDQWRODWHUDSLDVXVWLWXWLYDGHEHWUDWDU GHVLPXODUHVWHSDWUyQ¿VLROyJLFR. (QODSUiFWLFDFOtQLFDGLIHUHQWHVJOXFRFRUWLFRLGHV VRQSUHVFULWRVFRPRWHUDSLDGHUHHPSOD]R7DEOD ,9 3DUD OD PD\RUtD GH ORV DXWRUHV OD KLGURFRU WLVRQDHVHOIiUPDFRGHHOHFFLyQSRUUHSUHVHQWDU HO JOXFRFRUWLFRLGH ¿VLROyJLFR. La dosis diaria UHFRPHQGDGDHVGHDPJUHÀHMDQGRODWDVD de producción de un individuo sano, divididos en RGRVLVDGPLQLVWUDQGRODPLWDGRGRVWHUFLRV GHODGRVLVDOGHVSHUWDU\ODUHVWDQWHDKRUDV SRVWHULRU D OD SULPHUD GRVLV 3XEOLFDFLRQHV UH cientes postulan que el régimen de tres dosis dia ULDV RIUHFH XQ PD\RU EHQH¿FLR QR REVWDQWH QR H[LVWHKDVWDHOPRPHQWRVX¿FLHQWHHYLGHQFLDSDUD DSR\DUHVWDRSLQLyQ'HELGRDVXYLGDPHGLD FRUWD HO SHU¿O GH FRUWLVRO VROR DVHPHMD SDUFLDO mente al ritmo circadiano de los glucocorticoides, LQFOXVRDOVHUDGPLQLVWUDGDYHFHVDOGtD\DTXH SLFRVPX\DOWRVVRQVHJXLGRVSRUFRQFHQWUDFLRQHV PX\ EDMDV GH FRUWLVRO SUHYLR D OD VLJXLHQWH GR VLVUHODFLRQiQGRVHHQSDFLHQWHVFRQ,$SULPDULD FRQ H[FXUVLRQHV LQWHUPLWHQWHV GH $&7+. En HOFDVRGHODSREODFLyQSHGLiWULFDHOWUDWDPLHQWR VXVWLWXWLYRFRQVLVWLUiHQKLGURFRUWLVRQD±PJ m26&. 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO ( '"$!" !" * + ! * "+ , * "+ % # ! * + 3)/0 /0)12 /0)12 $GDSWDGRGHUHIHUHQFLD Glucocorticoides como la prednisona, predni VRORQD R OD GH[DPHWDVRQD FRQVWLWX\HQ DOWHUQDWL YDV WHUDSpXWLFDV D OD KLGURFRUWLVRQD$ SHVDU GH ODRSLQLyQFRP~QGHTXHORVJOXFRFRUWLFRLGHVGH DFFLyQSURORQJDGDVRQLQIHULRUHV\GHEHUtDQVHUHYL WDGRVHQ,$HQFDVRVHVSHFt¿FRVSXGLHUDQVHUGH gran utilidad(QSDFLHQWHVFRQGLDEHWHVPHOOL WXVWLSRODSUHGQLVRQDRSUHGQLVRORQDRIUHFHUtD XQEHQH¿FLRDGLFLRQDOVREUHODKLGURFRUWLVRQD\D que gracias a su vida media prolongada evitaría la inducción recurrente de la gluconeogénesis con HO VXEVHFXHQWH LQFUHPHQWR GH OD JOXFRVD REVHU YDGR FRQ ODV P~OWLSOHV GRVLV GH KLGURFRUWLVRQD $VLPLVPRHQSDFLHQWHVFX\DKLSHUSLJPHQWDFLyQ no evidencia mejoría a pesar de dosis óptimas de KLGURFRUWLVRQD OD DGPLQLVWUDFLyQ GH JOXFRFRUWL FRLGHVGHDFFLyQSURORQJDGDSXHGHQRIUHFHUXQD PHMRUFREHUWXUDGXUDQWHODQRFKHFRQFRUUHFFLyQ del cuadro. 'HEH VXPLQLVWUDUVH OD PtQLPD GRVLV UHTXHULGD SDUDORJUDUODPHMRUtDGHORVVtQWRPDV\DTXHOD VREUHGRVL¿FDFLyQSXHGHSURGXFLUXQVtQGURPHGH &XVKLQJ H[yJHQR FRQ VXV FDUDFWHUtVWLFDV WtSLFDV FRPR REHVLGDG D SUHGRPLQLR FHQWUDO GLVOLSL GHPLD LQWROHUDQFLD D OD JOXFRVD KLSHUWHQ VLyQ DUWHULDO \ RVWHRSHQLD X RVWHRSRURVLV. La resolución de los síntomas con normalización del ionograma son datos que indican la adecuación GH OD GRVLV ([LVWHQ SUHSDUDFLRQHV GH HVWHURLGHV GH OLEHUDFLyQ SURORQJDGD R GH OLEHUDFLyQ GXDO ODVFXDOHVLPLWDQODOLEHUDFLyQ¿VLROyJLFDGHFRU WLVRO PXFKR PHMRU TXH ODV SUHSDUDFLRQHV FRQ YHQFLRQDOHVSHURQRVHHQFXHQWUDQGLVSRQLEOHVHQ nuestro medio actualmente. En pacientes con IA primaria, cuando a pesar de GRVLV ySWLPDV GH KLGURFRUWLVRQD SHUVLVWDQ VtQWR PDVFRPRKLSRWHQVLyQXRUWRVWDWLVPRVHLQGLFDUi WUDWDPLHQWR FRQ PLQHUDORFRUWLFRLGHV \D TXH HO 6LVWHPD 5HQLQD $QJLRWHQVLQD $OGRVWHURQD WDP ELpQVHHQFXHQWUDDIHFWDGR6HHPSOHDOD)OXGUR FRUWLVRQD Įí)OXGURFRUWLVRQD D GRVLV GH a 0,2 mg día en una sola toma/DÀXRULQDFLyQ en posición 9 del anillo esteroideo le otorga se OHFWLYLGDG VREUH HO UHFHSWRU PLQHUDORFRUWLFRLGH /RV VLJQRV FOtQLFRV FRPR OD SUHVLyQ DUWHULDO \ OD SUHVHQFLD GH HGHPD SHULIpULFR DXQDGR D SDUiPHWURV ELRTXtPLFRV FRPR FRQFHQWUDFLRQHV GH HOHFWUROLWRV \ DFWLYLGDG GH UHQLQD SODVPiWLFD son elementos utilizados para la vigilancia del WUDWDPLHQWRFRQÀXGURFRUWLVRQD6HFRQVLGHUDTXH 5HYLVWD9HQH]RODQDGH(QGRFULQRORJtD\0HWDEROLVPR9ROXPHQ1~PHUR2FWXEUH $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO el reemplazo con mineralocorticoides es adecua GRFXDQGRODDFWLYLGDGGHUHQLQDSODVPiWLFDVH HQFXHQWUDHQHOOtPLWHVXSHULRUGHOUDQJRGHUHIH rencia. La sustitución de andrógenos adrenales es un WHPD TXH D~Q SHUPDQHFH FRQWURYHUVLDO 8Q UH FLHQWH PHWDQiOLVLV GRQGH VH HYDOXDURQ ORV HIHF WRV GH OD WHUDSLD GH UHHPSOD]R FRQ 'HKLGURHSL DQGURVWHURQD '+($ UHYHOy DOJXQRV EHQH¿FLRV VREUHODFDOLGDGGHYLGDHQJHQHUDOVLQHPEDUJR ODHYLGHQFLDJOREDODOPRPHQWRQRDSR\DHOXVR UXWLQDULRGH'+($HQ,$SULPDULD. La adminis WUDFLyQGH'+($DPJGtDSXGLHUDVHU EHQH¿FLRVD HQ SDFLHQWHV VHOHFFLRQDGRV SULQFL SDOPHQWHPXMHUHVFRQ,$SULPDULDHQSUHVHQFLD GH VtQWRPDV UHODFLRQDGRV FRQ OD GH¿FLHQFLD GH DQGUyJHQRVFRPRGLVPLQXFLyQGHOGHVHRVH[XDO piel seca o síntomas depresivos. INSUFICIENCIA ADRENAL EN SITUA-­ CIONES ESPECIALES ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDOHQSDFLHQWHVFUtWLFDPHQWH enfermos. 3DFLHQWHV FUtWLFDPHQWH HQIHUPRV SUHVHQWDQ XQD activación del eje HHA con incremento en las FRQFHQWUDFLRQHVGH$&7+\SRUFRQVLJXLHQWHGH FRUWLVRO FRQVWLWX\HQGR XQ FRPSRQHQWH DGDSWD WLYRDOHVWUpV\TXHFRQWULEX\HDOPDQWHQLPLHQWR GHODKRPHRVWDVLV. Aunque la IA era considerada un raro diagnóstico en unidades de cuidados in WHQVLYRV VH KD REVHUYDGR XQ LQFUHPHQWR HQ VX IUHFXHQFLDHQSDFLHQWHVTXHSUHVHQWDQVKRFNVpS WLFRWUDXPDVTXHPDGXUDVLQVX¿FLHQFLDKHSiWLFD LQIHFFLyQSRU9,+QHXPRQtDVHYHUDDGTXLULGDHQ ODFRPXQLGDGHQWUHRWURVQRREVWDQWHHOPDQHMR \WUDWDPLHQWRGHHVWRVSDFLHQWHVSHUPDQHFHFRQ troversial. (O&ROHJLR$PHULFDQRGH0HGLFLQD&UtWLFDSXEOLFy un reciente consenso al respecto de esta condición. Proponen como criterio diagnóstico de IA en esta SREODFLyQXQGHOWDGHFRUWLVROSRVWHULRUDODDG PLQLVWUDFLyQGHȝJGH$&7+ȝJG/RXQ FRUWLVROWRWDODOD]DUȝJG//DKLGURFRUWLVRQD GHEHVHUFRQVLGHUDGDFRPRHVWUDWHJLDWHUDSpXWLFD HQSDFLHQWHVFRQVKRFNVpSWLFRHQHVSHFLDODTXH OORVTXHUHVSRQGHQSREUHPHQWHDODUHVXFLWDFLyQ FRQÀXLGRVRDODDGPLQLVWUDFLyQGHDPLQDVYDVR activas, así como en pacientes con síndrome de GLVWUpV UHVSLUDWRULR DJXGR (Q ORV SDFLHQWHV VH leccionados se recomienda la administración de KLGURFRUWLVRQD HQGRYHQRVD HQ XQD GRVLV GH PJGtDGLYLGLGDHQGRVLVRVXPLQLVWUDGDFRPR XQDLQIXVLyQFRQWLQXDDUD]yQGHPJKRUD PJGtD. ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDOHQHPEDUD]R /D LGHQWL¿FDFLyQ GH OD ,$ HQ HO HPEDUD]R FRQV WLWX\HXQUHWRGLDJQyVWLFR\DTXHVtQWRPDVFRPR QiXVHDVYyPLWRVRKLSHUSLJPHQWDFLyQSXHGHQVHU DWULEXLGRV HUUyQHDPHQWH DO HPEDUD]R 'XUDQWH HO HPEDUD]R VH SURGXFH XQ LQFUHPHQWR HQ OD JOREXOLQD GH XQLyQ DO FRUWLVRO &%* LQGX cido por los estrógenos, con un incremento en el cortisol total sérico. Así mismo, se evi dencia un incremento progresivo en las concen WUDFLRQHV GH FRUWLVRO OLEUH. La necesidad de DXPHQWDUODGRVLVVXVWLWXWLYDGHKLGURFRUWLVRQDHQ HO~OWLPRWULPHVWUHHVFRQWURYHUVLDO1RREVWDQWH se recomienda un seguimiento cercano durante HO HPEDUD]R FRQ LQFUHPHQWR GH KDVWD XQ GH OD WHUDSLD FRQ JOXFRFRUWLFRLGHV HQ HO ~OWLPR trimestre. Los requerimientos periparto pueden DVHPHMDU ORV QHFHVDULRV SDUD XQD FLUXJtD PD\RU por lo que se recomienda la indicación de 100 a 200 mg al día, comenzando con el inicio del parto \FRQWLQXDQGRKRUDVGHVSXpVVHJXLGRGHXQD UHGXFFLyQ SURJUHVLYD UiSLGD. Las concentra FLRQHVGHSURJHVWHURQDVpULFDLQFUHPHQWDQVLJQL ¿FDWLYDPHQWHGXUDQWHHOHPEDUD]RHMHUFLHQGRXQ HIHFWRDQWLPLQHUDORFRUWLFRLGHSRUORTXHODGRVLV GHÀXGURFRUWLVRQDGHEHVHUDMXVWDGDHQEDVHDOD FOtQLFD\ORVSDUiPHWURVGHODERUDWRULR. ,QVX¿FLHQFLD$GUHQDO\&LUXJtD En personas normales, situaciones de estrés como WUDWDPLHQWRV TXLU~UJLFRV SURPXHYHQ XQ LQFUH mento en la secreción de cortisol que no puede ser alcanzado en pacientes con IA. Por esto, es necesario el ajuste de la terapia de reemplazo en el perioperatorio50 3URFHGLPLHQWRV TXLU~U JLFRV VXSHU¿FLDOHV \ EDMR DQHVWHVLD ORFDO FRPR 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO SURFHGLPLHQWRV RGRQWROyJLFRV R ELRSVLD GH SLHO QR UHTXLHUHQ VXSOHPHQWDFLyQ H[WUD 8Q HVWUpV TXLU~UJLFR PRGHUDGR FRPR HQ ORV FDVRV GH FR OHFLVWHFWRPtDVFRQYHQFLRQDOHVRKHPLFROHFWRPtD UHTXLHUHGHDPJDOGtDGHKLGURFRUWLVRQD SRUYtDHQGRYHQRVDHQHOGtDGHOSURFHGLPLHQWR\ OXHJRXQGHVFHQVRUiSLGRDODGRVLVKDELWXDOHQ KRUDV (Q FDVRV GH FLUXJtD PD\RU FRPR FLUXJtD HQGRWRUiFLFD ORV SDFLHQWHV GHEHQ UHFLELU LQIX VLRQHVHQGRYHQRVDVGHDPJGXUDQWH KRUDVFRQUHGXFFLyQGHODGRVLVHQGtDVGH pendiendo de la evolución del paciente51. El eto midato, un agente inductor de la anestesia usado IUHFXHQWHPHQWHHVFDSD]GHLQKLELUODVtQWHVLVGH esteroides por lo que puede desencadenar una IA DJXGD \ GHEH VHU HYLWDGR HQ SDFLHQWHV FRQ XQD DOWDVRVSHFKDFOtQLFDGHGLFKDSDWRORJtD52. INSUFICIENCIA ADRENAL AGUDA /D,$DJXGDWDPELpQGHQRPLQDGDFULVLVDGUHQDO RFULVLVDGGLVRQLDQDHVXQFXDGURFOtQLFRDEUXSWR que compromete la vida del paciente por lo que es considerado una emergencia endocrinológica. Puede aparecer como complicación de una IA crónica primaria o secundaria, o en pacientes sin IA crónica conocida. Etiología /DPD\RUtDGHODVFULVLVDGUHQDOHVVRQVHFXQGDULDV DODVXVSHQVLyQEUXVFDGHJOXFRFRUWLFRLGHVOXHJR de su uso por tiempo prolongado, disminución de la dosis de glucocorticoides o ausencia de ajuste en la dosis ante situaciones de estrés como pan FUHDWLWLV DJXGD JUDYH TXHPDGXUDV H[WHQVDV R FLUXJtDVPD\RUHV. /D IDOWD GH WHUDSLD GH UHHPSOD]R SRVWHULRU D OD FRUUHFFLyQGHXQVtQGURPHGH&XVKLQJSXHGHGH VHQFDGHQDUXQD,$DJXGDGHELGRDODVXSUHVLyQGHO eje HHA por las altas concentraciones de cortisol durante un largo período. Hemorragia adrenal se FXQGDULDDSURFHVRVLQIHFFLRVRVRFRDJXORSDWtDV DVtFRPRQHFURVLVKLSR¿VDULDGHELGDDKHPRUUDJLD SRVWSDUWRFRQVWLWX\HQFDXVDVGH,$DJXGDHQSD FLHQWHVVLQGH¿FLHQFLDGHJOXFRFRUWLFRLGHVSUHYLD mente conocida(QODWDEOD9VHUHVXPHQODV principales causas de crisis adrenales. ! ! ! "#! ! " # ! $GDSWDGRGHUHIHUHQFLD &OtQLFD La clínica es similar a la descrita en pacientes con ,$ FUyQLFD SHUR FRQ PD\RU VHYHULGDG (O VLJQR TXH SUHGRPLQD HV OD KLSRWHQVLyQ DUWHULDO TXH QR VH FRUULJH FRQ OD DGPLQLVWUDFLyQ GH YROXPHQ \ 5HYLVWD9HQH]RODQDGH(QGRFULQRORJtD\0HWDEROLVPR9ROXPHQ1~PHUR2FWXEUH $JXLUUH\FROV 7UDEDMR(VSHFLDO que precede a la aparición de síntomas gastro LQWHVWLQDOHV QiXVHDV YyPLWRV GRORU DEGRPLQDO GLIXVR /RV HOHPHQWRV FODYHV HQ HO ODERUDWRULR TXH SHUPLWHQ VRVSHFKDU HO GLDJQyVWLFR LQFOX\HQ ODFRPELQDFLyQGHKLSRQDWUHPLDKLSHUNDOHPLDH KLSRJOLFHPLD. Manejo Ante un paciente con IA conocida que presenta XQDFULVLVDGUHQDOHOWUDWDPLHQWRFRQVLVWLUiHQOD DGPLQLVWUDFLyQLQPHGLDWDGHPJGHKLGURFRU tisona por vía endovenosa seguido de 100 a 200 PJHQKRUDVGHSUHIHUHQFLDHQLQIXVLyQFRQWL nua. Asimismo se administran grandes cantidades GH VROXFLyQ JOXFR¿VLROyJLFD &ORUXUR GH VRGLR DO \ 'H[WURVD DO DSUR[LPDGDPHQWH OLWUR HQ OD SULPHUD KRUD \ OXHJR FF SRU KRUD EDMR PRQLWRUHR FRQWLQXR FDUGLRYDVFXODU. En SDFLHQWHV UHFLELHQGR WUDWDPLHQWR FRQ PLQHUDOR FRUWLFRLGHVHVWRVSXHGHQVHUUHGXFLGRV\DTXH PJ GH KLGURFRUWLVRQD VRQ HTXLYDOHQWHV D PJ GH ÀXGURFRUWLVRQD (Q SDFLHQWHV HQ TXLHQHV VH VRVSHFKD OD SUHVHQFLD GH ,$ HO WUDWDPLHQWR GHEH ser instaurado una vez tomada una muestra san JXtQHDSDUDODGHWHUPLQDFLyQGHFRUWLVRO\$&7+ EDVDOHLQLFLDUHOSURFHGLPLHQWRGLDJQyVWLFR. Grupo de Trabajo Unidad de Endocrinología, Mérida (ENDO-­MER). 0DULHOD 3DROL -HQQ\ 5LYHUD /LOLD 8]FiWHJXL (OV\9HOi]TXH]<DMDLUD%ULFHxR0D\HOD*XLOOHQ <DMDLUD =HUSD 0DUO\ 9LHOPD 0LJXHO 6iQFKH] -HV~V2VXQD0DUFRV/LPD-XHLGD$]NRXO<RUJL 5LQFyQ 9tFWRU *LO -RVp =HUSD -XOLR 3DFKHFR <DQLUH0HMtD<RUO\*XHUUHUR0DULVRO0H]D REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS +DKQHU 6 $OOROLR % 0DQDJHPHQW RI DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\LQGLIIHUHQWFOLQLFDOVHWWLQJV([SHUW2SLQ 3KDUPDFRWKHU± /DXUHWL 6 9HFFKL / 6DQWHXVDQLR ) )DORUQL$ ,V WKH SUHYDOHQFH RI $GGLVRQ¶V GLVHDVH XQGHUHVWLPDWHG" - &OLQ(QGRFULQRO0HWDE $UOW :$OOROLR %$GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ 7KH /DQFHW ± 6DOYDWRUL 5 $GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ -$0$ ± 1HDU\ 1 1LHPDQ /$GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ HWLRORJ\ GLDJQRVLV DQG WUHDWPHQW &XUU 2SLQ (QGRFULQRO 'LDEHWHV2EHV± 6RXOH6$GGLVRQ¶VGLVHDVHLQ$IULFDDWHDFKLQJKRVSLWDO H[SHULHQFH&OLQ(QGRFULQRO2[I± (OHGULVL 06 9HUJKHVH $& $GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ LQ +,9 LQIHFWLRQ D UHYLHZ DQG UHFRPPHQGDWLRQV$P - 0HG6FL± .HPS 6 %HUJHU - $XERXUJ 3 ;OLQNHG DGUHQROHXNRG\VWURSK\ &OLQLFDO PHWDEROLF JHQHWLF DQG SDWKRSK\VLRORJLFDO DVSHFWV %LRFKLP %LRSK\V DFWD$YDLODEOHDWKWWSZZZQFELQOPQLKJRY SXEPHG$FFHGLGRMXQLR 6FKODJKHFNH 5 .RUQHO\ ( 6DQWHQ 57 5LGGHUVNDPS 3 7KH HIIHFW RI ORQJWHUP JOXFRFRUWLFRLG WKHUDS\ RQ SLWXLWDU\DGUHQDOUHVSRQVHVWRH[RJHQRXVFRUWLFRWURSLQ UHOHDVLQJKRUPRQH1(QJO-0HG± 0DKDFKRNOHUWZDWWDQD 3 6XGNURQUD\XGK . 'LUHNZDWWDQDFKDL & &KRXEWXP / 2NDVFKDURHQ & 'HFUHDVHG FRUWLVRO UHVSRQVH WR LQVXOLQ LQGXFHG K\SRJO\FDHPLD LQ DVWKPDWLFV WUHDWHG ZLWK LQKDOHG ÀXWLFDVRQHSURSLRQDWH$UFK'LV&KLOG± 1058. 0DGHU 5 /DYL , /XERVKLW]N\ 5 (YDOXDWLRQ RI WKH SLWXLWDU\DGUHQDO D[LV IXQFWLRQ IROORZLQJ VLQJOH LQWUDDUWLFXODULQMHFWLRQRIPHWK\OSUHGQLVRORQH$UWKULWLV 5KHXP± 9HODUGR$3DQWDOHRQL0=L]]R*'HO5LR*&ROHWWD ) &DUDQL & 0DUUDPD 3 ,VRODWHG DGUHQRFRUWLFRWURSLF KRUPRQHGH¿FLHQF\VHFRQGDU\WRK\SRWKDODPLFGH¿FLW RI FRUWLFRWURSLQ UHOHDVLQJ KRUPRQH - (QGRFULQRO ,QYHVW± 1XVVH\ 66 6RR 6& *LEVRQ 6 *RXW , :KLWH $ %DLQ 0 -RKQVWRQH $3 ,VRODWHG FRQJHQLWDO $&7+ GH¿FLHQF\DFOHDYDJHHQ]\PHGHIHFW"&OLQ(QGRFULQRO 2[I± %RXLOORQ 5 $FXWH DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ (QGRFULQRO 0HWDE&OLQ1RUWK$P±L[ 7HQ 6 1HZ 0 0DFODUHQ 1 &OLQLFDO UHYLHZ $GGLVRQ¶V GLVHDVH - &OLQ (QGRFULQRO 0HWDE ± $OOROLR % (KVHV: 6WHIIHQ +0 0OOHU 5 5HGXFHG O\PSKRF\WHEHWDDGUHQRFHSWRUGHQVLW\DQGLPSDLUHG GLDVWROLF OHIW YHQWULFXODU IXQFWLRQ LQ SDWLHQWV ZLWK JOXFRFRUWLFRLG GH¿FLHQF\ &OLQ (QGRFULQRO 2[I ± 6WHZDUW 3 .URQH 1 7KH $GUHQDO &RUWH[ :LOOLDPV 7H[WERRNRI(QGRFULQRORJ\WK(GLWLRQ3KLODGHOSKLD (OVHYLHU6DXQGHUV 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO $JXLUUH\FROV *RQ]iOH] 2 *DUFtD 5 3URWRFROR GH 6RVSHFKD GH ,QVX¿FLHQFLD 6XSUDUUHQDO 0HGLFLQH &ODUN 30 1H\ORQ , 5DJJDWW 35 6KHSSDUG 0& 6WHZDUW 30 'H¿QLQJ WKH QRUPDO FRUWLVRO UHVSRQVH WR WKH VKRUW 6\QDFWKHQ WHVW LPSOLFDWLRQV IRU WKH LQYHVWLJDWLRQRIK\SRWKDODPLFSLWXLWDU\GLVRUGHUV&OLQ (QGRFULQRO2[I± 7UDEDMR(VSHFLDO DGUHQDOLQVXI¿FLHQF\%HVW3UDFW5HV&OLQ(QGRFULQRO 0HWDE± 2NL.<DPDQH.7KHUDSLHVIRUDGUHQDOLQVXI¿FLHQF\ ([SHUW2SLQ3KDUPDFRWKHU± 'RULQ5,4XDOOV&5&UDSR/0'LDJQRVLVRIDGUHQDO LQVXI¿FLHQF\$QQ,QWHUQ0HG± $ORQVR1*UDQDGD0//XFDV$6DOLQDV,5HYHUWHU -2ULRO$6DQPDUWL$(YDOXDWLRQRIWZRUHSODFHPHQW UHJLPHQV LQ SULPDU\ DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ SDWLHQWV HIIHFW RQ FOLQLFDO V\PSWRPV KHDOWKUHODWHG TXDOLW\ RI OLIH DQG ELRFKHPLFDO SDUDPHWHUV - (QGRFULQRO ,QYHVW± 2HONHUV : 'RVHUHVSRQVH DVSHFWV LQ WKH FOLQLFDO DVVHVVPHQW RI WKH K\SRWKDODPRSLWXLWDU\DGUHQDO D[LVDQGWKHORZGRVHDGUHQRFRUWLFRWURSLQWHVW(XU- (QGRFULQRO± %DUEHWWD/'DOO $VWD&5H7/LEq5&RVWD($PEURVL %&RPSDULVRQRIGLIIHUHQWUHJLPHQVRIJOXFRFRUWLFRLG UHSODFHPHQWWKHUDS\LQSDWLHQWVZLWKK\SRDGUHQDOLVP -(QGRFULQRO,QYHVW± .D]ODXVNDLWH 5 (YDQV $7 9LOODERQD &9 $EGX 7$ $PEURVL % $WNLQVRQ $% &KRL &+ &OD\WRQ 51 &RXUWQH\ &+ *RQF (1 0DJKQLH 0 5RVH 65 6RXOH6*7RUGMPDQ.&RQVRUWLXPIRU(YDOXDWLRQRI &RUWLFRWURSLQ7HVW LQ +\SRWKDODPLF3LWXLWDU\$GUHQDO ,QVXI¿FLHQF\ &RUWLFRWURSLQ WHVWV IRU K\SRWKDODPLF SLWXLWDU\DGUHQDOLQVXI¿FLHQF\DPHWDDQDO\VLV-&OLQ (QGRFULQRO0HWDE± 6XOLPDQ$06PLWK73/DELE0)LDG700F.HQQD 7-7KHORZGRVH$&7+WHVWGRHVQRWSURYLGHDXVHIXO DVVHVVPHQWRIWKHK\SRWKDODPLFSLWXLWDU\DGUHQDOD[LV LQ VHFRQGDU\ DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ &OLQ (QGRFULQRO 2[I± 6WHZDUW 30 &ODUN 30 7KH ORZGRVH FRUWLFRWURSLQ VWLPXODWLRQWHVWUHYLVLWHGWKHOHVVWKHEHWWHU"1DW&OLQ 3UDFW(QGRFULQRO0HWDE± (UWXUN ( -DIIH &$ %DUNDQ $/ (YDOXDWLRQ RI WKH LQWHJULW\RIWKHK\SRWKDODPLFSLWXLWDU\DGUHQDOD[LVE\ LQVXOLQ K\SRJO\FHPLD WHVW - &OLQ (QGRFULQRO 0HWDE ± )LDG 70 .LUE\ -0 &XQQLQJKDP 6. 0F.HQQD 7- 7KHRYHUQLJKWVLQJOHGRVHPHW\UDSRQHWHVWLVDVLPSOH DQG UHOLDEOH LQGH[ RI WKH K\SRWKDODPLFSLWXLWDU\ DGUHQDOD[LV&OLQ(QGRFULQRO2[I± %HWWHUOH &9ROSDWR 0 3HGLQL % &KHQ 6 6PLWK %5 )XUPDQLDN - $GUHQDOFRUWH[ DXWRDQWLERGLHV DQG VWHURLGSURGXFLQJFHOOVDXWRDQWLERGLHVLQSDWLHQWVZLWK $GGLVRQ¶VGLVHDVHFRPSDULVRQRILPPXQRÀXRUHVFHQFH DQG LPPXQRSUHFLSLWDWLRQ DVVD\V - &OLQ (QGRFULQRO 0HWDE± .DZDVKLPD $ 6DQGOHU &0 )LVKPDQ (. HW DO 6SHFWUXP RI &7 ¿QGLQJV LQ QRQPDOLJQDQW GLVHDVH RI WKHDGUHQDOJODQG5DGLRJUDSKLFV± .RHW] . .LHQLW] 7 4XLQNOHU 0 0DQDJHPHQW RI VWHURLG UHSODFHPHQW LQ DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ 0LQHUYD (QGRFULQRO± +DKQHU 6 $OOROLR % 7KHUDSHXWLF PDQDJHPHQW RI /DXUHWL 6 )DORUQL $ 6DQWHXVDQLR ) ,PSURYHPHQW RI WUHDWPHQW RI SULPDU\ DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ E\ DGPLQLVWUDWLRQRIFRUWLVRQHDFHWDWHLQWKUHHGDLO\GRVHV -(QGRFULQRO,QYHVW± 5LFD , *UDX * 9HOD $ ,QVX¿FLHQFLD 6XSUDUUHQDO 3URWRF'LDJQ7HU3HGLDWU 7UHQFH '/ 0DQDJHPHQW RI SDWLHQWV RQ FKURQLF JOXFRFRUWLFRLGWKHUDS\DQHQGRFULQHSHUVSHFWLYH3ULP &DUH± 'HERQR0*KREDGL&5RVWDPL+RGMHJDQ$+XDWDQ +&DPSEHOO0-1HZHOO3ULFH-'DU]\.0HUNH'3 $UOW : 5RVV 5- 0RGL¿HGUHOHDVH K\GURFRUWLVRQH WR SURYLGH FLUFDGLDQ FRUWLVRO SUR¿OHV - &OLQ (QGRFULQRO 0HWDE± -RKDQQVVRQ*%HUJWKRUVGRWWLU51LOVVRQ$*/HQQHUQDV + +HGQHU 7 6NUWLF 6 ,PSURYLQJ JOXFRFRUWLFRLG UHSODFHPHQW WKHUDS\ XVLQJ D QRYHO PRGL¿HGUHOHDVH K\GURFRUWLVRQHWDEOHWDSKDUPDFRNLQHWLFVWXG\(XU- (QGRFULQRO± *yPH]2UGyxH]6*XWLpUUH]ÈOYDUH]È09DOHQ]XHOD 3ODWD(/&RUWLFRLGV<HDUV/DWHUD3HQGLQJ6XEMHFW 5HYLVWD&LHQFLDVGHOD6DOXG± 2HONHUV : 'LHGHULFK 6 %lKU 9 'LDJQRVLV DQG WKHUDS\ VXUYHLOODQFH LQ $GGLVRQ¶V GLVHDVH UDSLG DGUHQRFRUWLFRWURSLQ$&7+WHVWDQGPHDVXUHPHQWRI SODVPD$&7+UHQLQDFWLYLW\DQGDOGRVWHURQH-&OLQ (QGRFULQRO0HWDE± $ONDWLE$$&RVPD0(ODPLQ0%(ULFNVRQ'6ZLJOR %$(UZLQ3-0RQWRUL90$V\VWHPDWLFUHYLHZDQG PHWDDQDO\VLVRIUDQGRPL]HGSODFHERFRQWUROOHGWULDOV RI'+($WUHDWPHQWHIIHFWVRQTXDOLW\RIOLIHLQZRPHQ ZLWK DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\ - &OLQ (QGRFULQRO 0HWDE ± 4XLQNOHU 0 +DKQHU 6 :KDW LV WKH EHVW ORQJWHUP PDQDJHPHQWVWUDWHJ\IRUSDWLHQWVZLWKSULPDU\DGUHQDO LQVXI¿FLHQF\"&OLQ(QGRFULQRO2[I± 5HYLVWD9HQH]RODQDGH(QGRFULQRORJtD\0HWDEROLVPR9ROXPHQ1~PHUR2FWXEUH 7UDEDMR(VSHFLDO 6FKXHW] 3 0OOHU % 7KH K\SRWKDODPLFSLWXLWDU\ DGUHQDOD[LVLQFULWLFDOLOOQHVV(QGRFULQRO0HWDE&OLQ 1RUWK$P±[ 7VDL 0+ 3HQJ<6 &KHQ<& /LX 1- +R<3 )DQJ -7 /LHQ -0 <DQJ & &KHQ 3& :X &6 $GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ LQ SDWLHQWV ZLWK FLUUKRVLV VHYHUH VHSVLV DQGVHSWLFVKRFN+HSDWRORJ\± &RQIDORQLHUL 0 8UELQR 5 3RWHQD $ 3LDWWHOOD 0 3DULJL33XFFLR*'HOOD3RUWD5*LRUJLR&%ODVL) 8PEHUJHU50HGXUL*8+\GURFRUWLVRQHLQIXVLRQIRU VHYHUHFRPPXQLW\DFTXLUHGSQHXPRQLDDSUHOLPLQDU\ UDQGRPL]HG VWXG\ $P - 5HVSLU &ULW &DUH 0HG ± 0DULN 3( 3DVWRUHV 60 $QQDQH ' 0HGXUL *8 6SUXQJ &/$UOW: .HK ' %ULHJHO - %HLVKXL]HQ$ 'LPRSRXORX,7VDJDUDNLV66LQJHU0&KURXVRV*3 =DORJD * %RNKDUL ) 9RJHVHU 0$PHULFDQ &ROOHJH RI &ULWLFDO &DUH 0HGLFLQH 5HFRPPHQGDWLRQV IRU WKH GLDJQRVLV DQG PDQDJHPHQW RI FRUWLFRVWHURLG LQVXI¿FLHQF\ LQ FULWLFDOO\LOO DGXOW SDWLHQWVFRQVHQVXV VWDWHPHQWV IURP DQ LQWHUQDWLRQDO WDVN IRUFH E\ WKH $PHULFDQ&ROOHJHRI&ULWLFDO&DUH0HGLFLQH&ULW&DUH 0HG± /LQGVD\-51LHPDQ/.7KHK\SRWKDODPLFSLWXLWDU\ DGUHQDO D[LV LQ SUHJQDQF\ FKDOOHQJHV LQ GLVHDVH $JXLUUH\FROV GHWHFWLRQ DQG WUHDWPHQW (QGRFU 5HY ± 799. 6XUL ' 0RUDQ - +LEEDUG -8 .DV]D . :HLVV 5( $VVHVVPHQWRIDGUHQDOUHVHUYHLQSUHJQDQF\GH¿QLQJ WKH QRUPDO UHVSRQVH WR WKH DGUHQRFRUWLFRWURSLQ VWLPXODWLRQWHVW-&OLQ(QGRFULQRO0HWDE± $OOROLR % +RIIPDQQ - /LQWRQ ($ :LQNHOPDQQ : .XVFKH 0 6FKXOWH +0 'LXUQDO VDOLYDU\ FRUWLVRO SDWWHUQV GXULQJ SUHJQDQF\ DQG DIWHU GHOLYHU\ UHODWLRQVKLS WR SODVPD FRUWLFRWURSKLQUHOHDVLQJ KRUPRQH&OLQ(QGRFULQRO2[I± 6FKLII 5/ :HOVK *$ 3HULRSHUDWLYH HYDOXDWLRQ DQG PDQDJHPHQWRIWKHSDWLHQWZLWKHQGRFULQHG\VIXQFWLRQ 0HG&OLQ1RUWK$P± &RXUVLQ'%:RRG.(&RUWLFRVWHURLGVXSSOHPHQWDWLRQ IRUDGUHQDOLQVXI¿FLHQF\-$0$± .RKO %$ 6FKZDUW] 6 6XUJHU\ LQ WKH SDWLHQW ZLWK HQGRFULQHG\VIXQFWLRQ$QHVWKHVLRO&OLQ± 2HONHUV : $GUHQDO LQVXI¿FLHQF\ 1 (QJO - 0HG ± 'LDJQyVWLFR\PDQHMRGHODLQVXILFLHQFLDDGUHQDO