péptidos natriuréticos. adrenomedulina. vasopresina

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
CAPÍTULO 5
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA.
VASOPRESINA
Los Péptidos Natriuréticos (PNs) tienen una relevante participación en la regulación de
[1-5]
funciones renales, humorales y cardiovasculares . Se conoce de su existencia desde el año
1981, cuando el bioquímico argentino Alfredo De Bold descubrió al primero de ellos, el Péptido
Natriurético Atrial (ANP=siglas inglesas). Nota1
Tipos de PN
Los primeros PNs que fueron descriptos corresponden a tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (Atype Natriuretic Peptide o Atrial Natriuretic Peptide), que es un polipéptido de 28 aminoácidos
que forman un anillo de 17 aminoácidos (aa) unidos por una ligadura disulfídica entre dos
residuos de cisteína, con una extensión terminal carboxilo que le confiere la actividad biológica.
Es secretado como prohormona que luego da lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP
activo. Posee propiedades natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras
del crecimiento. 2) El tipo B es el BNP (B-type Natriuretic Peptide o Brain Natriuretic Peptide ),
que se origina en el miocardio, y es un polipéptido de 32 aa, que forma un anillo similar al del
ANP, de 17 aa. 3) El tipo C es el CNP (C-type o C- Natriuretic Peptide): es producido en las células
endoteliales (CE), y presenta dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al número de aa de cada
uno), que forman - como en el caso de los anteriores - un anillo de 17 aminoácidos (aunque
carece de la terminal carboxilo); hay subtipos de
Tomados en conjunto el ANP, el BNP
CNP en el corazón, aunque en cantidades muy
(BNP), y el proANP t-a, constituyen
bajas. Nota2
menos del 5% de los péptidos circulantes.
Existe un cuarto PN, la urodilatina, que es
El pro-ANP 1-30 o péptido natriurético de
un proANP formado en el riñón por los aa 95larga acción, el dilatador vascular y el
126 formadores del mismo anillo de los tipos
kaliurético constituyen el 95% de los PNs
anteriores, con un terminal carboxilo. Son
circulantes conocidos[3].
escasos los niveles plasmáticos de urodilatina
(9-12 pg/ml).
Se han encontrado nuevos PNs en ofidios. El Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38
aa, ha sido aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis angusticeps), y se
encuentra en el plasma y en las aurículas humanas, y produce efectos natriuréticos y
vasodilatadores (en arterias coronarias)[5].Nota3
Se han descrito otros 3 nuevos PN presentes en la víbora Oxyuranos microlepidotus, y se los
ha denominado TNP-a, TNP-b y TNP-c[6].
Otros sustancias natriuréticas. Pendrina
1
- En el texto se usarán las siglas inglesas de los PNs, que la costumbre de su uso ha impuesto.
- De Bold prefiere le denominación ANF (Atrial Natriuretic Factor) en vez de ANP. También destaca la errónea
denominación del CNP, dado que no es diurético. Ogawa T., De Bold AJ. El corazón endocrino y el proceso
inflamatorio. Medicina 2013;73:562-566
3
- Se encuentran moléculas de DNP en casos de hemorragia cerebral por aneurisma, previo a la aparición de
espasmo arterial cerebral. Serephan A, Altas M, Carf A, Isik N, Edmaci I. A new molecule in aneurysmal subarachnoid
hemorrage; Dendroaspis natriuretic peptide. Turkish Neurosurgery 2014;1:38-43
2
89
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,
Hamlyn[7] señala que además de los PNs existe una sustancia natriurética controlada por el
SNC, aparentemente secretada por la hipófisis , que es modulada por la ingesta de sal y la
concentración de Na+ en sangre y en líquido céfalo-raquídeo, que contribuye a diuresis
posprandial y deshidratación. Otros natriuréticos son estimulados por estiramiento atrial, y la
natriuresis que provocan requiere de la intervención de la dopamina y el NO. Estas sustancias
tienen una muy corta vida media plasmática. De los esteroides endógenos como la ouabaína, la
digoxina y la bufadienolida sòlo esta última es natriurética. La ouabaína provoca retención de
Na+.
La pendrina es una nueva meta de transcripción del sistema uroguanilina[8]. La guanilina (GN)
y la uroguanilina (UGN) son hormonas de bajo peso molecular de la mucosa intestinal que se
secretan en respuesta a la ingesta de sal. GN y UGN inducen secreción de H2O y electrolitos en
intestino y riñón (Intestinal Natriuretic Factor [INF]). Las funciones de la pendrina son mediadas
por la guanilciclasa, por el GMPc y por vías dependientes de proteínas G. En las células del tubo
colector renal actúa por medio de la fosfolipasa A, por ser intercambiador Cl-/HCO3; y es esencial
para la secreción de bicarbonato y también para el balance del ClNa y regulación de la PA. El
intercambio de aniones en el túbulo colector está regulado por la uroguanilina, que inhibe al
gen de la pendrina. Nota al pie4
Aspectos bioquímicos de los PNs
Los PN provienen de precursores (Natriuretic Peptide Precursor = NPP). El precursos del ANP
(NPPA) consta de 126 aminoácidos y contiene diversos péptidos, numerados por sus secuencias
de aminoácidos[3] : proANP con los aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga
acción; proANP con los aminoácidos 31-67 que es el dilatador vascular,: proANP con los
aminoácidos 79-98 que es el peptido kaliurético y el ANP con los aminoácidos 99-126 . El
dilatador vascular y el natriurético de larga acción circulan en proporciones 24 veces mayores
que el ANP en normales; el kaliurético en proporciones 3 veces mayores que el ANP. El proANP
1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis de prostaglandina E2, y por ella inhiben la Na+K+ATPasa
renal. Los efectos diuréticos y natriuréticos son mediados por el GMPc. El ANP es sintetizado
principalmente en la aurícula y el BNP en los ventrículos; ambos participan en el control de la
P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de la sobrecarga de
volumen. El ANP tambiés es producido en el riñón, y en un proceso alternativo genera
urodilatina. El CNP es producido fundamentalmente por las células endoteliales (CE) y otros
tejidos (en el cerebro en pequeña cantidad), y tiene escasa o nula acción natriurética, pero si
vasodilatadora e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas (CML) [2].
El proANP terminal-amino (proANP t-a) es depurado en el riñón siendo su vida media
considerablemente más larga que el ANP. Es inactivo, pero su dosaje da una adecuada noción
de los niveles activos de los PN. Las determinaciones de proANP t-N permitirían detectar
personas en fases iniciales de IC[3]: el ProANP 31-67, vasodilatador, el 1-30, natriurético de larga
acción y 79-98, kaliurético, tienen una sensibilidad del 100% (p = 0,01), 83% (p = 0,09) y 50%
(NS), respectivamente, en diferenciar a la IC de clase I de normales. El proANP 31-67 se
correlaciona con las clases funcionales mas que la Fey..
La vida media del ANP circulante es de 3-5 minutos, mientras que la del BNP es ~23 minutos
y la del proBNP-ta 60-120 minutos (este último, aunque inactivo, por su mayor vida media cobra
importancia para las pruebas diagnósticas)[9]. El ANP se expresa en condiciones fisiológicas
normales, mientras que el BNP se expresa vinculado a aumento de estrés hemodinámico de la
pared miocárdica. La cantidad de BNP circulante es la 5ta. parte de la de ANP. Se dice que la
cantidad normal de BNP debe ser menor que la mitad de la edad cronológica en años.
4
. Otros péptidos guanilínicos descritos son la linfoguanilina y la renoguanilina. Estos péptidos están involucrados
en condiciones tales como fibrosis quística del páncreas, asma bronquial, tumores intestinales IC, insuficiencia renal
(IR), obesidad y síndrome metabólico. Sindis A. Current understanding of guanylin peptides actions. ISRN Nephrol
2013; April 17;2013:813648. .
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Además del corazón otros órganos contienen ANP, tales como el cerebro, el lóbulo anterior
de la hipófisis, el pulmón y el riñón. En el cerebro las lesiones en el tercer ventrículo
ánteroventral y en la eminencia media bloquean la liberación de ANP hacia la circulación. Las
neuronas productoras de oxitocina activan a sus receptores (ubicados en aurículas) e
incrementan la producción de ANP[10]. La oxitocina produce además los siguientes efectos: 1)
Disminución de la PA; 2) Inotrópicos y cronotrópicos negativos; 2) Moduladores del SNP; 4)
vasodilatadores; 5) antinflamatorios; 6) antioxidantes; 7) metabólicos. Sus acciones son
mediadas por el NO y el ANP. La oxitocina se sintetiza en el Núcleo Supraóptico y el Núcleo
Paraventricular del hipotálamo. La inyección de oxitocina en ratas aumenta la excreción de Na+
y eleva el nivel plasmático de ANP. (Ver más adelante Vasopresina)
En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la
[11,12]
dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno venoso
, aunque para
[13]
Leskinen y col. la liberación del péptido estaría mediada por la endotelina (ET.1).
La sobrecarga de volumen o de presión de los ventrículos estimula a los miocitos cardiacos y
estos producen proBNP108, que libera un fragmento inerte, el proBNP-terminal amino y
también al BNP activo[14]. El BNP estimula natriuresis y vasodilatación; es inhibidor de la renina,
de la aldosterona y de la actividad del SNS; es además antifibrótico y tiende a mejorar la
relajación ventricular. El proBNP-ta tiene más alto nivel plasmático que el BNP, y no es depurado
por los receptores o por endopeptidasas (neutras), pero si por varios órganos (tejido
esquelético, hígado, y riñon).
El CNP se origina en las células endoteliales estimuladas por citoquinas tales como el TGF- y
el TGF- y el TNF-[15]. y actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo
liso. Hobbs y col.[16] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly-Rectifying
Potassium Channels) para hiperpolarización y relajación del músculo liso, o sea la acción de
EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario. La activación del CPN/NPRc es importante para la regulación de la circulación coronaria comportándose como un EDHF y
su activación constituye un mecanismo de protección contra la injuria de reperfusión.
En una excelente revisión de Rose y Giles[17] se señala que el NPR-c se acopla a la proteína Gi,
causando inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C. También han
comprobado que el CNP inhibe la corriente de Ca2+ (por canales L) en los miocitos y en células
marcapaso. El CNP participaría en los efectos antiproliferativos en los fibroblastos cardiacos
juntamente con el BNP, por medio del NPR-c. En arteriolas mesentéricas y coronarias funciona
como un factor hiperpolarizante. Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium
Derived Hyperpolarizing Factor) cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (NO) ni
prostaciclina (PGI2). Chauhan y col. [18] consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP
provocada por la acetilcolina activa al receptor de CNP en el músculo liso vascular el cual,
acoplado a la proteína Gi, promueve hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la
trascendente participación del CNP en la regulación del tono y flujo vascular.
Conversión de los PNs
Yan y col.[19] han reportado la existencia de la corina, enzima convertidora del pro-ANP en
ANP. La corina es una serina proteasa tipo tripsina altamente expresada en miocitos cardiacos[20]
que consta de un dominio transmembrana terminal amino que la fija a la superficie celular y que
luego de escisión específica de proteínas (Arg-98) del proANP, produce un ANP de 26 aa,
terminal amino (ta). También convierte al proBNP en BNP, aunque no específicamente. La
enzima convertidora del proBNP es la furina. La corina no interviene en la activación del CNP, y
si la furina.
Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores de PNs (NPR)
91
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Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el NO,
[21]
pueden intervenir regulando el remodelado vascular . Intervienen, juntamente con el NO y el
GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento sobre cardiomiocitos y fibroblastos
de la noradrenalina (N-A)[22]. Además, al reducir la precarga, mejoran la función ventricular[23].
Los PNs son una de las dos principales vías de generación del GMPc, a partir del GTP, y su
accionar se vincula al aumento intracelular del mismo. Actúan a través de las guanilatociclasas
de membrana (GC-A y GC-B).. La segunda. vía para la síntesis del GMPc implica activación de la
óxido nítrico sintetasa (NOs), y es el NO el activador de las guanilato ciclasas solubles[24]. La
guanilato ciclasas son vasodilatadoras; además inhiben el crecimiento de las células vasculares.
El ANP y el BNP liberados por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por
el endotelio, causan vasodilatación por relajación del músculo liso.
La acción diurética de los PNs se debe a acciones hemodinámicas sobre el riñón o
directamente en los túbulos [25]. Dentro de las primeras la más importante es la de aumentar la
filtración glomerular (FGL) como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y
vasoconstricción de la arteria eferente. También provoca acumulación de GMPc en las células
mesangiales causando relajación de las mismas y aumentando la superficie de filtración. Como
acción directa tubular pueden inducir la producción de urodilatina, o responder a PNs de la
circulación general.
CNP
BNP
ANP
NPR-A
ANP>BNP>CNP
NPR-B
NPR-C
NO
membrana
KINASAS
CLEARANCE
Gs
Gs
GTP
GUANILIL
CICLASAS
AMPc
GMPc
FDE
NATRIURESIS
VASODILATACIÓN
INHIBICIÓN DE RENINA
INHIBE CRECIMIENTO
INHIBE ENDOTELINA
Figura 1. Receptores de PNs: NPRA, NPRB y NPRC (clearance). NO aporta para formación de guanilciclasas
e intervención en vasodilatación. Accciones del GMPc, contrarrestadas por fosfodiesterasa
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de Na+ en el túbulo colector (TC)
de la médula interna a través de una disminución de la hipertonicidad medular interna que
reduce el flujo líquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captación de Na+ al inhibir
su canal sensible a la amilorida; y 3) estimulación de la secreción sensible a la furosemida de
Na+ y Cl- en el TC. Además el ANP inhibe la inducción por Ang II del transporte de Na+ y H2O en
el túbulo proximal, el transporte tubular de H2O por antagonismo de vasopresina en el TC, y las
acciones tubulares distales de aldosterona. También provoca aumento del aporte de Na+ a la
mácula densa inhibiendo asi la secreción de renina y producción de Ang II. A diferencia de los
otros PNs, el CNP tiene escasa o nula acción diurética[25]. Logran sus efectos biológicos a través
del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR) biológicamente activos, del tipo guanilato
92
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ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2)[
Un tercer receptor es el NPR-3, que se desempeña como un receptor de “clearance”
(depuración), por lo que es denominado NPR-C.
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales se
conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa soluble
es parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana
tienen una tipología característica que consiste en un dominio extracelular, una región
transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica en su terminal
carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras que el NPR-c
carece del mismo (funciona para depuración = “clearance” de los PNs). Estas enzimas
funcionarían como receptores para ligandos específicos.. La primera de las GC que fue aislada
presenta receptores para la familia de los PNs:
GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP.
El BNP parece no tener un receptor
Doi y col.[27] han demostrado que el ANP y el
específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus
BNP tienen alta afinidad por el GC-A, mientras
acciones y al NPR-c para su depuración.
que el CNP se liga selectivamente al GC-B. En
Es secretado hacia la circulación en forma
el acápite “Otros natriuréticos” hemos
pulsátil a través de los senos coronarios
mencionado a la pendrina, una guanilciclasa[8].
en respuesta al estrés por sobrecarga de
En la insuficiencia cardiaca (IC) hay
la pared ventricular, y es metabolizado
aumento de la densidad de los receptores de
por la endopeptidasa neutra (~30%) y por
depuración o clearance (NPR-c) concordante
endocitosis mediada por receptor (~70%,
con su reducción de actividad biológica. Hay
sobre todo en el riñón). Tiene una vida
receptores de ese tipo en las plaquetas, los
media de 22 minutos[28].
cuales estarían regulados hacia arriba en la IC.
Pese a la elevación de los PN en la IC su
acción biológica está severamente deprimida en modelos experimentales y humanos, lo que
podría explicarse por aumento de actividad del Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema
Nervioso Simpático (SNS), o por regulación hacia abajo de los receptores de los PN[29,30]. En la IC
avanzada los receptores de los PNs están regulados hacia abajo.
El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP y del BNP y no estimula
generación de GMPc. Los PNs se ligan a esos receptores quienes luego se internalizan, siendo
destruidos los péptidos por lisosomas; luego el receptor es reciclado y enviado hacia la
superficie. Este receptor de depuración está presente en varias células: CE, CMLV, células
glomerulares y parénquima pulmonar.
Otras acciones de los PNs
Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando las
terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos,
inhibiendo la transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC[30].. Hay un relativo
efecto inhibitorio en el tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También
ejerce efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR
cardiopulmonares mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular[31,32].
Thomas y col.[33] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el
BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los receptores
cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas
conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por
serotonina endovenosa).
Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad
circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se
ve en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs
provocan disminución del retorno venoso, y de allí disminución del VM. Inhiben la acción
vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono vasomotor, la sed y
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la liberación de vasopresina. Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente como
sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la hipertrofia
miocítica y la fibrosis de la matriz
extracelular. En el estudio de Kishimoto
Los PNs participan en la regulación del tamaño
Rossi, y Garbers[34] en ratones en los
miocárdico, al inhibir la hipertrofia y la fibrosis.
cuales se había producido expresión en
En ratones hipertensos carentes de GC-A se
exceso del gen de GC-A, los niveles
desarrolla una marcada hipertrofia
[30,37-40]
ventriculares de ANP se presentaron
cardiaca
. En la sobrecarga de volumen
significativamente
disminuidos,
hay un significativo aumento de la expresión de
[39,40]
coincidiendo
con
una
disminución
del
ANP y sobre todo BNP en los ventrículos
.
área hipertrofiada; esto implica que el
ANP es un excelente marcador de
hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de señalamiento a través de
GC-A constituya un componente importante en la regulación del tamaño miocítico,
independientemente de la presión arterial (PA), y que probablemente proteja contra la
hipertrofia miocítica.
La densidad de los receptores de PN en los miocitos es mayor en los pulmones, riñones y
suprarrenales que la existente en el corazón, planteando dudas sobre la significación fisiológica
del NPRA en los miocitos, aunque se ha visto que la supresión experimental del NPRA lleva a
alteración de la relajación y respuesta exagerada a la sobrecarga de presión, de lo cual puede
inferirse que NPRA del miocito interviene en la modulación estructural cardiaca y en su función,
en forma independiente de la carga[36].
En un estudio de Tamura y col.[37] se establece
Los PNs y el GMPc tienen propiedades
que el BNP es un factor antifibrótico derivado de
que contrarrestan la hipertrofia
los miocitos cardíacos in vivo y se aportan
miocítica y la fibrosis de la matriz
evidencias de su papel como regulador local del
extracelular, y que además favorecen
remodelado ventricular.
la relajación ventricular.
El BNP antagoniza la estimulación de SERCA2a
producida por aumento de precarga, a través de
un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A. Este mecanismo puede afectar
negativamente la contractilidad en pacientes con IC[38].
Experimentalmente la supresión experimental del ANP o de su receptor GC-A lleva a
hipertensión arterial (HTA) crónica severa, mientras que la expresión en exceso de uno o
ambos de los dos produce una caída de PA. La principal acción hipotensora del ANP incluye la
vasodilatación; mayor permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones directas sobre
las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la función renal.
Se debe tener en cuenta la posible existencia de variaciones genéticas de los PNs, algunas
de ellas asociadas a determinadas enfermedades o alteraciones funcionales-
Los PNs en la insuficiencia cardiaca
Los PNs tienen un importante papel como indicadores diagnósticos y pronósticos. Han sido
propuestos como método de diagnóstico de IC en el paciente añoso[39,40], y aportan información
muy útil para la prevención, detección precoz y tratamiento. Smith y col. [41] , en un estudio en
155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, encontraron que la determinación de los niveles
plasmáticos del BNP es útil en la pesquisa de disfunción ventricular izquierda en la comunidad
añosa, aunque sin ser tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnóstico (es
preferible la ecocardiografía). La medición de la concentración plasmática de BNP parece una
prueba sensible y específica para identificar IC en los servicios de emergencia. Se diría que las
pruebas iniciales en pacientes que consultan por experimentar disnea serían la determinación
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de niveles de BNP y la radiografía de tórax, como trataría de comprobar el estudio BNP
(“Breathing Not Proper”).
El Breathing Not Properly Multinacional Study[42,43] ha sido un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo fue valorar las determinaciones de niveles plasmáticos de BNP
para el diagnóstico de IC, en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de
emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el 40% con
historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni algún
traumatismo que hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados
del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en
aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían disfunción
ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC
mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department
Study)[44] comparó la eficacia diagnóstica de únicamente los datos clínicos, versus los obtenibles
con la medición de pro-BNP t-a, y comprobó la superioridad del pro-BNP t-a sobre el estudio
clínico aislado, mientras que el criterio clínico sumado a la determinación de pro-BNP t-a fue
superior a las dos actitudes diagnósticas , con lo cual se comprueba la importancia del agregado
de la determinación de pro-BNP t-a, para el diagnóstico diferencial de IC en la Guardia. También
lo es para el monitoreo de la eficacia del tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia
del tratamiento de la IC en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no están
más allá de las variaciones atribuibles a cambios biológicos. Puede cuestionarse el pretendido
éxito terapéutico cuando aparecen beneficios clínicos sin disminuciones significativas de los
niveles de BNP/pro-BNP[45]. La concentración plasmática del BNP varía en la misma persona sin
que se hayan producido cambios en el estado de la IC[46,47]. La variación puede alcanzar a triplicar
en más o disminuir hasta cerca de un tercio los valores originales de BNP.
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación
de niveles plasmáticos de BNP es más específica como marcador de disfunción ventricular
[48-52]
izquierda
, por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce en la aurícula. En la
[51]
IC experimental sin provocación de IAM hay liberación inmediata de ANP pero no de BNP ,
apareciendo este último tardíamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en IC
crónica es la elevación de ANP y de BNP.
[53]
Maeda y col. encontraron altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1,
premonitores de progresión de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sería mejor
indicador (comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI
sintomática. Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con
miocardiopatía dilatada e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en
la producción de PN[54]. Además puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica
natriurética a los PN endógenos y exógenos[55].
En un estudio de Kinugawa y col.[56], en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis
univariado que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente
con el VO2 pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes
significativos del VO2 (R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores
independientes de la capacidad para ejercicio.
Stevens[57] ha demostrado que la transición de disfunción ventricular izquierda asintomática
experimental a IC manifiesta se acelera cuando se emplea un inhibidor de los PNs: asi especula
que estrategias de tratamiento basadas en la potenciación de las acciones biológicas de los PNs
pueden retardar la progresión de la IC.
El BNP y el equivalente inactivo proBNP-ta son rápidamente liberados por los miocitos
después de su estiramiento y por ello son importantes marcadores de la IC aguda y crónica. Hay
una significativa relación inversa entre función renal y niveles elevados de esos péptidos. A
95
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
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menor función renal mayor cantidad de péptidos. La concentración de estos péptidos en
pacientes con insuficiencia renal corre a la par con la severidad de IC y ofrece información
pronóstica.
En el ICON (Internacional Collaborative on NT-proBNP) se han estudiado 1.256 pacientes de
los cuales 720 (57%) presentaron IC aguda en su presentación, y mostraron una concentración
promedio de 4.647 pgm/ml. La creatinina promedio fue 1,3±0,68 mg/dl con una
correspondiente filtración glomerular (FGl) media de 60,5±26,0 ml/min/1,73 m². Cuando la FGl
fue < 60 ml/min/1,73 m² la concentración media de proBNP-ta fue mas alta que cuando la FGl
fue > 60 ml/min/1,73 m² (7.214 pgm/ml vs 3.054 pgm/ml, P<0,001). La conclusión es que la
determinación conjunta de FGl y proBNP-ta permite identificar pacientes con IC con más alto
riesgo de mortalidad a corto plazo. El aumento de la creatininemia en pacientes con IC indica
alto riesgo de mayor mortalidad, riesgo que se hace evidente solamente en aquellos con
aumento concomitante de proBNP-ta. Los pacientes con aumento de la creatinina desde el
ingreso pero sin elevación evidente del proBNP t-a tendrán una mortalidad a 60 días
relativamente baja, similar a la aquellos con bajo nivel de proBNP t-a; pero cuando hay altos
valores de proBNP t-a en la admisión, un FGl <60 ml/min/1,73 m² sugiere un mal pronóstico en
ese momento, sin tener que recurrir a mediciones seriadas de la creatininemia[58]. Los pacientes
con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurículas y del BNP, de los
ventrículos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presión de wedge (PW) y con la
fracción de eyección (Fey).
Se han estudiado los efectos relajantes vasculares coronarios del ANP, BNP y otros
vasodilatadores durante IC severa experimental en el perro, inducida por marcapaseo de alta
frecuencia[59]. En los perros con IC se elevaron los niveles de los péptidos pero se suprimieron
los efectos relajantes vasculares (comparados con controles, o sea perros sin IC); asi se sugiere
la existencia de una regulación hacia abajo de los receptores de los PN. También se ha visto que
la liberación de PN en respuesta a expansión de volumen está alterada cuando se ha activado el
SRA. En un estudio en ratas se produjo sobrecarga de volumen mediante una fístula aorto-cava,
observándose atenuación de liberación de PN, que se normalizó cuando se administraron
inhibidores de la ECA (IECAs) o bloqueadores del receptor AT.1 (BRAs). Esa interacción entre los
dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de beneficio de los IECAs o de los BRAs en la IC[60].
En un estudio realizado en 22.071 médicos (hombres) desde 1982 a 1999[61] , se encontró una
vinculación genética de accidente cerebro vascular (ACV) con PNs. El ADN en aquellos con ACV
muestra una variante molecular en el exon 1 del gen del ANP, que se asocia con un aumento de
2 veces del riesgo de ACV, y constituye un factor de riesgo independiente. En los ACV no
aparecen modificaciones genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del
ANP de larga acción. A través de estudios en ratones transgénicos se conoce que la expresión
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de PA e hipertrofia ventricular izquierda,
mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión arterial[62,63]. El BNP se
encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y natriuresis
(agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar déficits neurológicos tardíos[64]. .
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC de
la prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad Europea
de Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el diagnóstico y
manejo de la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American College of Cardiology
de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún necesita ser aclarado.
Sin embargo, Redfield – en una reciente Editorial propone que esas Guías conjuntas respalden
el uso de los BNP para el diagnóstico de la IC[65] .Otro uso del BNP, es el de la estratificación de
riesgos en la IC[66].
En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores
niveles de proBNP t-N que los normotensos. La diferencia desapareció cuando fueron excluidos
del análisis los con disfunción diastólica. Esto sugiere que la HTA puede ser un factor confundidor
que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el diagnóstico de IC[67].
96
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
Para Brandt[55] el proANP t-a (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente
dosable por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y
sensibilidad para el diagnóstico de pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática
(DVIA). Está consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col.[68] señalan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronóstico independiente
en pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
En el estudio de Steg y col.[69] se comparó la eficacia de la determinación de BNP con la
ecocardiografía en el diagnóstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586 pacientes
con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografía para determinación de Fey.: 492
pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnóstico final de IC. Los pacientes con el diagnóstico
ecocardiográfico de IC mostraron valores más altos de BNP (693 pgm/ml) que los considerados
sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p<0,0001. La sensibilidad de BNP (≥100 pgm/ml) para el
diagnóstico de IC fue del 89% y la especificidad del 73%, mientras que los valores de Fey. ≤ 50%
mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporción de pacientes
correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55% con solo la Fey.,
82% sumando ambos, y 97% cuando se añadieron datos clínicos, electrocardiográficos y
radiológicos. La conclusión fue que la determinación de BNP es superior al ecocardiograma, pero
que ambos métodos tienen un importante valor cuando se los combina.
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a[70]: 1) BNP es
menos influenciable por la edad y la función renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el
diagnóstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar
cambios en la presión capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP
t-a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinámicos que
sucedan cada 12 horas.
Hay una relación inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentración de BNP en
sujetos con y sin IC, habiéndose propuesto como explicación la presencia de un aumento de la
expresión del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas[71] se
trató de demostrar si la concentración de proBNP t-a, que se estima no es depurado por el NPRc , se correlaciona con obesidad, y además si
Cuadro 5-1. Causas potenciales de
BNP se relaciona inversamente con masa
[10]
niveles aumentados de BNP ..
aumentada por obesidad pero no con masa
magra. No pudo demostrarse que los bajos
Cardiacas
niveles de BNP de la obesidad se deban a
 Insuficiencia cardiaca
 Disfunción diastólica
aumento de su depuración, mediada por el NPR Síndromes coronarios agudos
c. En el Cuadro 5-1 se detallan causas potenciales
 HTA e HVI
de aumentos de BNP, según Felker y col.[9].
 Valvulopatías (Estenosis Aórtica,
Debe recordarse sin embargo que niveles de
insuficiencia mitral)
PN más altos que los normales son encontrados
 Fibrilación auricular
frecuentemente en pacientes añosos sin IC
No cardiacas
manifiesta[72]; esto se explica por ciertos grados
 Embolia de pulmón
de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y
 Hipertensión pulmonar
 Sepsis
función diastólica alterada sin evidencias de IC.
 EPOC con Cor pulmonale o
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de
insuficiencia respiratoria
PNs[73,74], lo cual puede contribuir a su
predisposición a HTA, y esto debe ser tenido en
cuenta cuando se usan los mismos para detección de IC. Más aún si esta disminución de niveles
de PN es más acentuada en obesos con IC. Se han intentado distintas explicaciones: sobrecarga
hemodinámica; lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos grasos, o daño vascular
difuso.
En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las catecolaminas
que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia estimulante de
la lipólisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c (clearance), con lo cual puede
97
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
presentarse un estado de reducida concentración de PNs, con consiguiente retención de sodio
y aumento de volumen, eventos caractrerísticos de la HTA de los obesos[73,74].
El nivel plasmático de BNP da importante información pronóstica que es independiente de
las determinaciones hemodinámicas - tales como presión de wedge y Fey - para predecir
mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un
[75,76]
fuerte indicador de pobre pronóstico
. El BNP tiene mayor potencial para ser usado en
estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfunción ventricular.
En la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelado
con mala adaptación[77].
En un estudio de Nilsson y col.[78], que siguieron durante un año a pacientes que habían
sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magnética Nuclear que
aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos paulatinos del índice de
volumen de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de sístole (IVFS), sin que se
presentasen cambios en la Fey.. Concluyeron diciendo que los pacientes que desarrollarán
dilatación pueden ser identificados precozmente después del IAM cuando presentan niveles
elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de disfunción
ventricular izquierda en pacientes coronarios[79].
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron
ANP, BNP y proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma
continua por telemetría[80]. El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis
multivariados evaluando cambios de los PNs y las presiones auriculares mostraron que la presión
auricular izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PNs se corrrelacionaron
con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado
comparado con ANP y proANP t-a.
El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma
proporcional al gradiente de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser
usada como indicador no invasivo de progresión[80,81].
[82]
En el estudio SAVE , en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción
ventricular asintomática con Fey. <= 40%, se vió que la determinación de ANP, de aldosterona y
de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardíacos futuros. De las tres hormonas el ANP
pareció ser el mas importante como indicador pronóstico.
Cowie y col. [83] han señalado que en pacientes con síntomas que hacen sospechar IC, el
aumento de BNP plasmático se presenta como un marcador útil de la presencia de la
enfermedad. Al respecto Bettencourt y col.[84] opinan que los niveles de BNP son seguros para
el diagnóstico de IC, pero sobretodo para el caso de disfunción diastólica primaria. Fruhwald y
col.[85,86] encuentran correlación entre niveles elevados de PNs y parámetros por Doppler de
trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción
diastólica. Señalan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico, y que hay una
significativa diferencia entre niveles de PNs y parámetros Doppler de disfunción diastólica según
ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fey.,
y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PNs para el pronóstico, Tsutamoto y col.[87] midieron los niveles
plasmáticos de ANP, BNP, N-A, Ang II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en 290
pacientes con Disfunción Ventricular Izquierda Asintomática (DVIA) o mínimamente sintomática
(Fey = 37%), haciendo un seguimiento de 812 días. Evaluaron la asociación de variables con
mortalidad y morbilidad. 24 pacientes fallecieron y 25 fueron hospitalizados por agravación de
su IC. Dentro de 21 variables tales como carácterísticas clínicas, tipos de tratamiento,
alteraciones hemodinámicas y presencia de factores neurohumorales, los altos niveles de BNP
98
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
(p<0,0001), N-A (p=0,042), índice de VFD (p=0,0035), y PFD (p=0,033) mostraron ser predictores
independientes de mortalidad y morbilidad. Entre todas las determinaciones únicamente el alto
nivel de BNP se mostró como premonitor independiente de mortalidad en esos pacientes
(p<0,0001). Los resultados indican que la presencia de altos niveles de BNP aporta información
importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomática o mínimamente
sintomática. Ver Figura 5-1
En un estudio comunitario de Landray y col.[88], diseñado para investigar la efectividad de la
determinación de BNP para diagnosticar DVI sistólica, se encontró que la concentración de BNP
>17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34%; una concentración de 10
pg/ml tuvo una sensibilidad del 92% pero una especificidad de sólo el 18%; mientras que un
valor de 76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una especifidad del 87%. Los autores
concluyeron diciendo que parece haber una pequeña ventaja diagnóstica con medir BNP
agregado a investigaciones de rutina (ECG y radiografía de tórax) aunque 1 de cada 7 pacientes
tuvo un diagnóstico negativo falso.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su
utilidad para la estratificación de riesgos[89].
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic[90] para
evaluación de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de
estratificación de riesgo. Se excluyeron a los pacientes con disfunción ventricular izquierda
previa documentada, a los portadores de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con
cardiopatías congénitas, con miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o
a los enviados para evaluación por presentar soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió
como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml (media + 2 derivaciones estándar en normales). Con
pacientes con Fey. >35% pero <45% la sensibilidad de la determinación de BNP fue 79%, la
especificidad 64%, el Valor Predictivo Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN)
96%. Cuando la Fey. fue menor de 35%, la sensibilidad (determinación de BNP) fue 90%, la
especificidad 61%, el VPP 9,8% y el VPN 99,3%. Estos resultados indican que la determinación
de BNP puede ser útil para la detección o exclusión de disfunción sistólica en pacientes en riesgo,
permitiendo una pesquisa más amplia y reduciendo la necesidad de otros métodos diagnósticos.
Un problema es la falta de especificidad y el muy modesto VPP.
Selvais y col.[91] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP para mortalidad
cardíaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fey <35%, de clase funcional
II (n° 65) o III a IV (n° 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones
de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a
un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos
terapéuticos.
En pacientes con IC y Fey normal (ICFEN), Andersson y Hall[92] evaluaron el valor pronóstico
del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban ICFEN, con Fey. ≥40%. Los
pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del estudio fue que el proANP t-a
elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor mortalidad y morbilidad en
pacientes con ICFEN.
En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[93-95]. Ver
Figura 5-2
En un estudio de Troughton y col.[96] se determinaron los niveles de BNP en 106 pacientes
sintomáticos con disfunción cardiaca sistólica, y se estudiaron por ecocardiografía modo M-color
(CMM) e imagen de Doppler Tisular (TDI), las funciones diastólicas y sistólicas ventriculares
izquierda y derecha. Se encontró que los niveles plasmáticos de BNP están significativamente
relacionados a nuevos índices aportados por las técnicas CMM y TDI, incluyendo los de relajación
por medio de estudio de velocidad del anillo mitral, y determinaciones de distensibilidad
ventricular y presiones de llenado. Además los niveles de BNP se correlacionaron positivamente
con la gravedad de la disfunción ventricular derecha y de la insuficiencia mitral. Cuando los
99
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
pg/ml
niveles de BNP estuvieron dentro de límites normales hubo menor alteración de las funciones
sistólica y diastólica, mostrando solo grados leves de insuficiencia ventricular derecha y de
insuficiencia mitral.
En el estudio Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT)[97] se
observaron las relaciones entre el BNP con el diagnóstico y pronóstico de IC y toma de decisiones
en 464 pacientes que se presentaron con dificultades respiratorias en los Departamentos de
Emergencias de los centros participantes, y que admitieron se les determine BNP en la admisión.
Uno de los criterios de inclusión en el estudio estipulaba que el nivel de BNP fuese >100 pgm/ml.
De los 464 pacientes
el
90%
fue
PNMC en normales y en disfunción diastólica
internado. Los dos
tercios
de
los
pacientes internados
fueron considerados
300
pg/ml
Normal
como de clase III ó IV
250
(NYHA). El nivel
DD
200
elevado de BNP fue
150
un
premonitor
100
potente
de
la
evolución a 90 días.
50
De los pacientes
0
DD
internados el 11%
Normal
tuvo niveles de BNP
Lubien E, De María A, et al. Circulation 2002;105:595
<200 pgm/ml (66%
Figura 2. BNP (en la figura PNMC) en disfunción diastólica
de estos estaban en
clase funcional IIIIV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC con consulta - internación o muerte) a 90
días en el grupo primitivamente admitido con BNP <200 pgm/ml fue de 9%, mientras que los
que
habían
presentado BNP>200
pgm/ml fue del 29%
(p=0,006).
La
conclusión
del
500
REDHOT fue que en
290 pacientes, seguidos
450
PNA
pacientes que se
400
PNMC
durante 812 días:
presentan en las
350
PNMC
p<0,0001
guardias
con
300
250
aparente
IC,
hay
una
N-A p=0,042
200
discordancia entre la
150
IxVFD p=0,0035
gravedad de la IC
100
PFD p=0,033
50
percibida por los
0
médicos actuantes y
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
la determinada por
los niveles de BNP.
Tsutamoto T, 1997
Los niveles de BNP
Figura 3. BNP (PNMC) y ANP (PNA) en IC, según clase funcional. (Tsutamoto).
pueden predecir la
evolución y de esta
forma pueden ayudar a la toma de decisiones tales como la de internar a los pacientes, o indicar
tratamiento ambulatorio o domiciliario.
En el preoperatorio de cirugía cardiaca se ha encontrado que la determinación de BNP es útil
para predecir complicaciones posoperatorias y evolución. En estos casos el punto de corte es
100
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
mucho más alto, y se observa evolución más tórpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas
alta la mortalidad a un año en aquellos que superan ese nivel[98].
La activación neurohormonal y el comportamiento ante ejercicio han sido usados como
indicadores pronósticos en IC. Isnard y col.[99] estudiaron 264 pacientes con IC por disfunción
sistólica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio máximo limitado por
síntomas con determinación de consumo de oxígeno (VO2). En un análisis univariado la clase
funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fey.,
el VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se asociaron
con sobrevida sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión escalonado
multivariado solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fey. (p=0,007), y la N-A plasmática
(p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
La función renal alterada es más fuerte predictor de mortalidad que la Fey. y la clase funcional,
y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a[100].
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en corazones
con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se desarrolla
hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión del BNP es
necesaria la transición de HVI a IC[101].
Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo
izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza
la importancia del péptido para el diagnóstico precoz o diferencial de IC[102]
La fibrilación auricular[103,104] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y
hace confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es
además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho
muestran gran prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col.[105]
estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se
presentaron en consultorios primarios, por medio de determinación de proCNP t-a y otras
hormonas plasmáticas vasoactivas y de ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP
t-N estuvo elevado en pacientes con IC, relacionándose con la edad, la función renal y la fracción
de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-a en la IC indicaría la
presencia de una respuesta compensadora endotelial de la vasculatura periférica.
Para Logeart y col.[106] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 pg/l) en el alta
luego de internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o
reinternación (a 6 meses), más relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen
asintomáticos, la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al
tamaño de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC[107].
Nishikimi y col.[108] han encontrado que los niveles de los PNs están aumentados en pacientes
con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos
investigadores señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados en
la IC, en el IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis coronaria de
alto grado es el proANP t-a.
Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de síndrome coronario agudo,
quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients
with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study)[109] los
niveles plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10 meses. El
nivel de BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y aparición o
empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del BNP pocos dias
después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante información con respecto
al pronóstico de los mismos.
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de remodelación[110]
101
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
La investigación de niveles de BNP (dentro de las 48 hs. de ingreso al servicio de emergencia)
no distingue al edema de pulmón no cardiogénico del cardiogénico[111], y no se correlaciona con
las determinaciones hemodinámicas y no se vincula con cambios en el estado del volumen
circulante en mediciones diarias consecutivas.
Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de
[112,113]
la disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA)
. Participan en la homeostasis
cardíaca y renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción
ventricular izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la
fisiopatología general de la IC aún no está dilucidado.
Los niveles plasmáticos de los PNs
Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml para
pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para los
mayores de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC (NYHA),
observándose los mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16 pg/ml para
clase I, 590±31 pg/ml para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV).
Para Maisel[114] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que tiene una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95%. Pueden usarse dos límites, uno superior como el mencionado
para mayor especificidad y valor pronóstico positivo y uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor
sensibilidad y valor pronóstico negativo.
Valores menores de 100 pg/l de BNP hacen improbable la existencia de IC, mientras que
valores de proBNP-ta >450 pg/l para menores de 50 años de edad y de ≥900 pg/l para ≥50 años
de edad, son sensibles y específicos para el diagnóstico de IC. Cuando el valor es <300 pg/l es
altamente improbable la existencia de IC (valor predictivo negativo= 99%)[53]. Tienen valores
altos los pacientes con IC derecha, sepsis,, stroke, e hipertrofia ventricular izquierda. En
pacientes con edema de pulmón e insuficiencia mitral aguda, pueden no elevarse inicialmente
los valores mencionados.
En el estudio Framigham se señala que los niveles de PNs predicen una amplia variedad de
eventos futuros cardiovasculares y que proveen información que se suma a la obtenida por
factores de riesgo habituales establecidos[115]. Encuentran importante asociación entre niveles
de PNs y riesgo de muerte por toda causa, ACV o ataques isquémicos transitorios, y eventos
cardiovasculares mayores.
Tang y col.[116] informan que más de 1 de 5 pacientes con IC crónica y síntomas vistos en
Consultorio Externo de su Clínica de IC tienen BNP <100 pg/ml, niveles que son considerados
normales en algunos estudios.
En el estudio Breathing Not Properly se encontró que la media de BNP en pacientes con IC
diastólica fue 413 pgm/ml en comparación a 34 pgm/ml de pacientes con disnea no causada por
IC[43]. Los pacientes con IC sistólica tienden a valores mas elevados (821 pg/ml) aunque no
establecen distinción con los de IC diastólica.
Wang y col.[117] señalan que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a los
de los hombres. Para Atisha y col.[118] el punto de corte con respecto a niveles de BNP para la
detección de IC sería de 20 pgm/ml.
Doust y col.[119], en un importante metanálisis de 20 estudios, empleó como unidad de medida
picomoles por litro en vez de picogramos por mililitro , siendo que 1 pg/ml = 0,289 pmol/lt. y
señaló que con un punto de corte de 15 pmol/lt la prueba es de alta sensibilidad diagnóstica, y
que los pacientes con valores de BNP por debajo de esa cifra pueden ser excluídos del
diagnóstico de IC.
102
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
ADRENOMEDULINA, ADRENOMEDULINA-2 (INTERMEDINA)
Kitamura, Kangawa y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado
del AD, al que denominaron adrenomedulína (AM) [120]. La AM consta de 52 aa y fue aislada
juntamente con otros péptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) y el VIP
(Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la superfamilia del primero.
El gen de la AM , está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos,
habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células musculares lisas
vasculares (CMLV) y endoteliales (CE)[121].
Contribuye a la homeostasis, y su acción vasodilatadora e hipotensora - probablemente
mediada por el óxido nítrico (NO) y el AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el
SNC y puede tener un papel en la modulación del apetito a la sal, la sed, y la [122,123].
El precursor de la AM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aa. La
proadrenomedulína contiene aparte de la AM otro péptido designado como PAMP (proAM nt
Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas periféricas
mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular. El ANP aumenta la
liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido podría deberse en
[124]
parte a ésta última sustancia .
Cuando se la administra por vía intravenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos en
donde el gen de la AM está altamente expresado, o sea que actúa como una hormona vasoactiva
paracrina o autocrina. Es secretada por las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales
- , IL- y también ET-1[125]. Los fibroblastos son un sitio importante de
producción de AM.
La AM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in
vitro. Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica y
en la IC. En la IC inducida por marcapaseo (en perros) la AM es activada durante la progresión,
y se establece correlación entre masa ventricular aumentada y concentración de AM. En el
estudio de Romppanen y col.[126] se observó que el gen de AM es precozmente activado bien
antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a
estrés hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AM en la
aurícula izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AM es independiente de la
Ang II y del ET-1.
[127-129]
La concentración plasmática de AM está aumentada en pacientes. con IC
, y se ha
comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros
órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro. En la IC se
relaciona inversamente con la Fey. y directamente con la PFD[130,131]. Inhibe la liberación de ET1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es
vasodilatadora y diurético-natriurética.
Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función
[130-136]
[132]
cardíaca
. Según Szokodi y col.
tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca2+
[133]
de los almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes . Szokodi también señala que
la inhibición de la sintasa de NO (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico positivo en
fase precoz, indicando que la AM puede activar el NO con el resultado de atenuación de la fase
inicial de inotropismo positivo.
Ihara[137] encuentra efecto inotrópico positivo de la AM en el músculo papilar de rata,
observando que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El
efecto inotrópico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa,
indicando que el inotropismo positivo responde a la vía del AMPc.
La AM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad simpática[123,138,139].
Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal[140,141] y de ET-1[142] en las CMLV. A su vez la
103
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AM por las CE aórticas en el
perro[143].
Se han encontrado niveles aumentados de AM en la HTA, en la insuficiencia renal y en la IC,
en relación con la gravedad de la enfermedad[144] actuando el péptido sobre los miocitos
[145]
cardíacos aumentando en ellos la síntesis de NO , con intervención del AMPc. La AM
[144]
plasmática se correlaciona con la presión de wedge .
[146]
[147,148]
También ha sido encontrado en la estenosis mitral
y en el IAM
y en la miocardiopatía
[149]
hipertrófica .
La AM vasodilata más a los vasos pulmonares que a los sistémicos, por lo cual se piensa que
regula la circulación pulmonar. La forma activa de AM es depurada del plasma en el pulmón, y
los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AM significativamente
más altas que normales, que servirían para atenuar los incrementos de resistencia arterial
pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral[150]. Es potente
vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por receptores del
[151]
CGRP . Se ha visto que la AM endovenosa tiene efectos hemodinámicos y hormonales
beneficiosos en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar[152].
Las CMLV tienen receptores de AM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que
producen es dependiente de AMPc[137], aunque también puede existir una vía NO/GMPc. El ARN
mensajero de la AM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón. Es
producido por las células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente, pero
[153]
también por los fibroblastos . La síntesis y secreción de AM en los fibroblastos está regulada
por citoquinas inflamatorias, como el TNF- y la IL-1 y por lipopolisacáridos y factores de
crecimiento, y por hormonas. El TNF-, la IL-1, y la dexametasona aumentan su secreción,
mientras que el TGF- y el IFN- la suprimen.
Oie y col[154]. han demostrado inducción concertada de varios componentes del señalamiento
miocárdico de AM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AM. La
AM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en la remodelación post-infarto.
Uno de los procesos importantes que intervienen en el engrosamiento intimal de las lesiones
ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en este proceso
la existencia de una interacción entre la Ang II y la AM. El péptido estimula la formación de
AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AM la inhibe a través de un
[155]
mecanismo parcialmente dependiente de AMPc . La AM puede ser considerado como un
factor antimigratorio en ciertas condiciones patológicas.
Se ha observado incremento de niveles de AM durante el ataque agudo de asma bronquial,
[156]
como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora .
Dos formas moleculares de AM circulan en el plasma: una activa , madura (AM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y
col.[157] de pacientes con IAM, los niveles de AM-m, AM-Gli y AM-T (AM Total) estuvieron
incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del inicio de los
síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presión en la
arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en
orina y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AM puede estar involucrada, por
sus acciones vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones
de la resistencia periférica y la retención de líquidos en este proceso.
La AM tiene un receptor de alta afinidad compuesto por la Proteína modificadora de la
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) y el Receptor tipo receptor
de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR), que ha sido detectado en el corazón
de ratas con IC[158], indicando la posibilidad de producción y acción local de AM en el corazón
insuficiente.
104
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
En ratas adultas desprovistas de RAMP2 se observa hiperpermeabilidad vascular y alteración
de la neovascularización[159]. Las células endoteliales que expresan RAMP2 muestran producción
aumentada de capilares, mayor firmeza de la uniones apretadas (tight junctions), y reducción de
permeabilidad vascular. RAMP2 es fundamental para los efectos de la AM sobre la vasculatura
siendo esencial para la angiogénesis e integridad vascular.
Terata[160] ha investigado si la AM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el ser
humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AM produce vasodilatación en parte a
través de producción de NO y también por activación de canales de K+, con poca participación
de la adeniciclasa.
Según De Matteo y May[161] la AM tiene efecto vasodilatador coronario directo mediada por
la liberación de NO, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron
evidencias de algún efecto inotrópico directo.
El probable rol de AM de antagonismo de la acción vasopresora de la Ang II, mas sus efectos
vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la HTA. En ratas se ha
logrado transportar por adenovirus el gen de AM observándose luego protección contra la HTA
inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía activación del AMPc como
segundo mensajero[162].
La Intermedina (IMD) o adrenomedulina-2 (AM-2)[163] es un péptido de la familia CGRP
(Calcitonin Gen Related Protein) y AM. La IMD comparte receptores RAMP (Receptor Activity
Modifying Proteins) con AM, y CALCRL (Calcitonin Receptor like receptor) con CGRP. Está
esparcida en la vasculatura y en el corazón, y en bajos niveles en el plasma. Su predominante
ubicación es en el hiopotálamo, la hipófisis y el riñón, indicando que juega un papel en la
regulación de la circulación y de la homeostasis hidroelectrolítica. Tiene potente efecto
vasodilatador de arterias sistémicas y pulmonares; interviene en la regulación de distribución de
flujo y tiene efectos inotrópicos. Tiene acciones protectoras del efecto perjudicial del estrés
oxidativo y se opone a mecanismos hipertrofiantes.
VASOPRESINA
La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el
hipotálamo. En los primeros años de su descubrimiento se tuvo en cuenta su potente efecto
vasoconstrictor, pero más tarde se constató que aumentaba la permabilidad al H2O en los tubos
colectores del riñón, incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la
conoce como Hormona Antidiurética. Cuando en ese nonapéptido se sustituye la isoleucina
ubicada en posición 3 por fenilalanina, se forma la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora
uterina potente[164,165]. Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa,
forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al
lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta: el lóbulo posterior de la hipófisis[166].
La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción
estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales
como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo
mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la
hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas en
los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados
parvocelulares, localizados en el núcleo para ventricular del cerebro, en la estria terminalis, la
amígdala media y el núcleo supraquiasmático[167]. La AVP participa de forma importante en
funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol
en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano
Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN y su trascripción en las neuronas
magnocelulares. En ratas la deshidratación acelera la transcripción y aumenta los niveles de los
105
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
mARN de AVP y de oxitocina, mientras que la hipoosmolarididad produce una disminución de
esos mensajeros.
La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a
la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales
- durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días [168].
La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es
prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se
observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se
permite al animal ingerir la cantidad normal de agua.
Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso de
la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de AVP.
La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad pero
también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es
francamente predominante la acción del SRAA.
La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento
cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor
ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y
aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios
ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la
disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la
existencia de hiponatremia significativa[168]. La N-A y la Ang II son importantes estimulantes de
la secreción de AVP
La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pg/ml. Un leve aumento de esa cantidad
a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al aumentar la
permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante mayor de la tasa
de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión arterial pueden
observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml).
La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor V1a
– mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos sanguíneos
de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares, plaquetas,
linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se encuentran
principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana
celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH
-endorfina. Cabe señala
que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar retención de sodio y
reabsorción de agua)[168]. En normales la estimulación de V1a no provoca HTA porque hay
simultánea estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia cardiaca y el volumen minuto.
Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la contractilidad y el flujo coronario por
mediación de V1a , mientras que en niveles fisiológicos tienen efectos opuestos provocando
ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC los niveles plasmáticos de AVP se
encuentran elevados, sobre todo en los descompensados que presentan hiponatremia. El
aumento de AVP lleva a un incremento en el número de canales de acuaporina-2 en los tubos
colectores renales, con aumento de la reabsorción de agua, aun en presencia de hiponatremia.
El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en
exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado
ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga[168].
Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la
secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos receptores
de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal), disminución de presión
arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular[164]. Shimizu investigó los
efectos de OPC 31260 (un antagonista del receptor V2 de la AVP) al agregarlo al tratamiento con
furosemida y llegó a la conclusión de que la droga es particularmente efectiva en el tratamiento
106
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 5. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
,
del edema combinado con hiponatremia en estados de retención de líquidos. En pacientes
internados por IC, el 18-27% presenta hiponatremia (Na+ <135 mEq/lt) que se produce por una
combinación de factores agudos y crónicos, dentro de los cuales predomina la secreción
aumentada de AVP, a lo que se suma la alteración por los diuréticos de los procesos que deben
acontecer en el asa de Henle del túbulo renal. La secreción de AVP es regulada por la
osmolaridad plasmática y factores no vinculados con la misma. En la IC, pese a que la AVP
plasmática disminuye a medida que la osmolaridad disminuye, su concentración no cae en
proporción sino que permanece inapropiadamente elevada, indicando que hay factores no
osmóticos que influyen sobre su secreción. En los capítulos 17 y 19 se tratarán aspectos
farmacológicos de los inhibidores de la AVP.
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