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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 Diana M. Hernández Fernández Isidro Machado Puerto (*) Diana González Rodríguez Anabel Herrera Suárez Dpto. Anatomía Patológica Hospital Universitario "Faustino Pérez" Matanzas, Cuba (*) CENRAP Hospital "Hermanos Ameijeiras" Ciudad de La Habana, Cuba Correspondencia: Callejón de Gumá # 30224 e/ San Carlos y Compostela 40100 Matanzas, Cuba Telf: :+53 45 266 464 E-mail: dhfernandez.mtz@infomed.sld.cu http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Síndrome hemofagocítico secundario. Hallazgos morfológicos en autopsia El Síndrome hemofagocítico secundario (SHS) es una entidad poco frecuente siendo raramente reportada en adultos, caracterizada por activación macrofágica asociada a infecciones, inmunodeficiencias o neoplasia, pudiendo presentarse como un cuadro grave y de alta letalidad. El objetivo de este estudio es describir las características clínico-patológicas de un caso fallecido con SHS. Método: Estudio clínico-patológico descriptivo de un fallecido al que se le realizó autopsia. Resultados: Paciente de 80 años de edad con síndrome febril de dos meses de evolución y cuadro respiratorio séptico agudo por lo que se ingresa presentando durante el mismo eritrosedimentación acelerada, hepato-esplenomegalia, petequias y equimosis, cuadro de anemia hemolítica que fallece a los 29 días de ingreso. Se encuentra en la autopsia Endocarditis bacteriana como causa básica de muerte con diseminación de colonias bacterianas en múltiples órganos desarrollándose un SHS encontrando eritrofagocitosis en hígado, bazo, ganglios linfáticos y medula ósea que le produce la muerte por fallo multiorgánico. Palabras clave: síndrome hemofagocítico secundario; histiocitosis hemofagocítica; eritrofagocitosis; endocarditis bacteriana; autopsia INTRODUCCIÓN El Síndrome hemofagocítico (SH) o también llamado Síndrome de activación macrofágica o Linfohistiocitosis hemofagocítica, es una alteración reactiva del sistema fagocítico-mononuclear, caracterizada por la proliferación generalizada y benigna de los histiocitos, con marcada hemofagocitosis en médula ósea, bazo y/o ganglios, que se clasifica dentro de las Histiocitosis tipo II (1). La fisiopatología está relacionada con una alteración de regulación del linfocito T, con excesiva producción de citoquinas. Los principales hechos clínicos son fiebre, hepatoesplenomegalia, exantema cutáneo, fenómenos neurológicos, citopenias, hipertrigliceridemia, ferritina elevada y coagulopatía. El diagnóstico se basa en el examen citológico de la médula ósea, ganglio o hígado, el que muestra histiocitos benignos fagocitando en forma activa las células hematopoyéticas (1,2). La forma adquirida o secundaria se asocia con enfermedades subyacentes tales como inmunodeficiencias, neoplasias hematológicas, infecciones y enfermedades autoinmunes. Se observa sobre todo en adultos, siendo la proporción de hombre a mujer de 1.5 a 2. El manejo debe incluir una sospecha precoz de esta condición clínica y el tratamiento adecuado de la causa subyacente, ya que de esto dependerá la evolución. La mortalidad varía de 20 a 40 %, cuando se asocia a infección pudiendo aumentar con inmunosupresión subyacente y llega a casi un 100 % cuando se asocia a otras causas, especialmente patologías malignas (3). El objetivo de esta presentación consiste en actualizar nuestros conocimientos sobre el SH, describiendo la historia clínica y hallazgos autópsicos en un paciente fallecido portador de esta entidad, que ocurre con una baja frecuencia, pero que tiene una alta mortalidad mostrando el rol que pueden tener los procesos infecciosos en desencadenar este síndrome. MATERIAL Y MÉTODOS Análisis retrospectivo de un paciente fallecido en el Hospital Universitario "Faustino Pérez Hernández" en marzo del 2006. Se realizó revisión de la historia clínica recopilando los datos de interés registrándose así mismo los resultados de los exámenes de laboratorio Se realiza autopsia tomando las muestras habituales según protocolo. Se fijan en formol neutro al 10 % y se in- —1— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias cluyen en parafina, realizándose coloración con técnica convencional de Hematoxilina-Eosina. RESULTADOS Paciente blanco, masculino de 80 años de edad con antecedentes de Nefrectomía izquierda por Carcinoma de células renales tipo clásico de células claras hace 9 años, Hipertensión arterial clínicamente controlada que ingresa el 17 de marzo del presente año con historia de edema en miembros inferiores que mejoran con el decúbito de 2 meses de evolución y cuadro febril, presentaba además azoados elevados y clínica y examen físico de Neumopatía aguda inflamatoria. Complementarios: Hto 0.26/l, Fosfatasa alcalina: 378 u/l, Urea: 13.9 mmol/l, Creatinina: 203 mmol/l, Ac úrico 764 u/l, Eritrosedimentacion acelerada en 106 mm, Conteo reticulocitos 48x103 /l, Fe sérico 10.2 mmol/l, Lámina periférica: leucopenia moderada, predominio linfocitos, plaquetas normales, hipocromía xx. Evolutivamente aparecen lesiones en piel eritematopapulosas pruriginosas que se interpretan como Dermatitis medicamentosa suspendiéndose antibioticoterapia del grupo de las cefalosporinas. Mejoran las lesiones de piel, se realiza medulograma que se informa como médula reaccional de los procesos crónicos, a la semana de ingresado reaparece cuadro febril y astenia, se detecta heaptomegalia de 21/2 cm. que se acompaña de lesiones petequiales y equimosis en piel y mucosas, posteriormente aparece íctero y se reciben otros complementarios Fosfatasa alcalina con ligero incremento en 409 u/l, Bilirrubina total 217.7 mmol/l, Proteínas totales 43.6 g/l, Creatinina 183 mmol/l, TPT 14seg el control y 32seg el paciente. Evoluciona mal con progresiva inestabilidad hemodinámica; persiste la fiebre alta, se instala oligoanuria con gravedad del paciente trasladándose a sala de Cuidados Intensivos. Aparece anuria y trombocitopenia severa, toma del nivel de conciencia falleciendo en fallo multiorgánico a los 29 días del ingreso. Macroscópicamente encontramos una Endocarditis de la válvula mitral y aórtica (Figura 1) con infartos múltiples en bazo (700 g) y riñón derecho (Figura 2 y 3) hepatomegalia (2000 g), edema cerebral, pulmones de distress respiratorio del adulto, pericarditis aguda fibrinosa, cistitis aguda, aterosclerosis severa complicada de la aorta y sus ramas, úlcera aguda gástrica, hiperplasia fibroadenomatosa de la próstata, punteado petequial en las superficies serosas e ictericia ligera Microscópicamente fueron halladas colonias bacteria- nas en vegetaciones valvulares, pericardio, hígado, bazo, ganglios linfáticos y riñón (Figura 4), no se obtuvo cultivo de las mismas por lo que quedo desconocido para nosotros el agente etiológico. Comenzó a llamar la atención en el bazo que además de los infartos sépticos existieran acúmulos de histiocitos de aspecto benigno (Figura 5) y se encontró una histiocitosis reactiva con predominio de la eritrofagocitosis aunque algunos tenían otros elementos celulares fagocitados como linfocitos en hígado, médula ósea (en esta última con hiperplasia de los elementos inmaduros de la serie eritrocítica) (Figura 6) y en ganglios (Figura 7) con depleción linfoide. Además de esto presentaba una pericarditis aguda con miocarditis reactiva, esteatosis microvacuolar hepática, depleción lipídica de la corteza suprarrenal, necrosis tubular aguda, nefrocalcinosis y daño alveolar difuso. (Figura 8). DISCUSIÓN Las enfermedades relacionadas con los histiocitos han sufrido modificaciones en la pasada decada, Favara (1) en su clasificación contemporánea introduce el Síndrome Hemofagocítico Secundario dentro de las enfermedades relacionados con macrófagos. De modo práctico el síndrome hemofagocítico se puede clasificar como se muestra en el Anexo I (4), de ellos múltiples han sido las causas asociadas al Síndrome hemofagocítico reactivo, (Anexo II) (4). En relación con nuestro paciente no se pudo establecer la patología de base que favoreció el desarrollo de la endocarditis bacteriana y de ahí la diseminación bacteriana sistémica tanto libres en sangre como en trombos sépticos; lo que sí establecimos es que la infección bacteriana severa que llevó al paciente a un fallo multiorgánico, fue la causa de la reactivación excesiva de los macrófagos que constituyeron un hallazgo de autopsia, aunque no se pudo cultivar y aislar el agente causal. Se consideró igualmente que por la edad del paciente este presentara una inmunosupresión del anciano que puede haber favorecido el proceso. Desde el punto de vista clínico este síndrome se manifiesta por fiebre, citopenias, espleno y hepatomegalia, adenopatías y alteraciones de la coagulación. (AnexoIII)(5). La presencia de hemólisis intramedular queda reflejada en una bilirribina indirecta y una LDH aumentadas. Los histiocitos muestran un aspecto normal, pero son capaces de fagocitar leucocitos, eritrocitos, plaquetas y restos celulares con gran avidez y frecuentemente su tamaño es muy grande debido a la gran cantidad de células fagocitadas. La médula ósea es el principal órgano afectado, aunque también pueden encontrarse histiocitos reactivos —2— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias en el hígado, los ganglios linfáticos y el bazo (6). En nuestro caso hubo un empeoramiento brusco de su cuadro clínico cuando apareció incremento y duración de la fiebre, hiperbilirrubinemia, prolongación del tiempo de protombina con aparición de microhemorragias y trombocitopenia severa que se adicionó a la anemia severa que ya presentaba, todo ello explicable por la infiltración histiocítica de los órganos afectados y una hemolisis secundaria. Solamente la sospecha clínica de esta enfermedad en un paciente con enfermedad infecciosa que se agrava y que presente citopenias motivando una acción médica urgente puede salvar al paciente (7) 9. Larroche C, Mouthon L: Pathogenesis of hemophagocytic syndrome (HPS). Autoimmun Rev. 2004; 3: 69-75. Histopatologicamente el marcador diagnóstico es la hemofagocitosis intensa en los diferentes tejidos, especialmente en las muestras obtenidas de médula ósea (8) En nuestro caso se realizó un medulograma pero en los días iniciales del ingreso donde consideramos que aún no se habían activado los macrófagos por lo que fue realizado el diagnostico post mortem. En la literatura se recoge ampliamente la explicación fisiopatológica por diferentes mecanismos para que se desencadene este proceso, las últimas consideraciones la incorporan dentro de las enfermedades autoinmunes(9). Para completar el estudio se hacen necesarias otras investigaciones pero la morfología y la posibilidad que nos brinda la autopsia de aumentar nuestros conocimientos y el aporte científico que pudimos hacer con este caso nos invitó a su presentación en este foro. REFERENCIAS 1. Favara, et al: Contemporary Classification of Histiocytic Disorders. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 157-66. 2. Mourad Tiab F, Mechinaud, Harousseau JL: Haemophagocytic syndrome associated with infections. Baillière’s Clinical Haematogy 2000; 13: 163-78. 3. Imashuku S: Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol 2000; 72: 1-11. 4. Síndromes. 2004; [1 página]. Consultado Mayo19, 2006 Disponible en: !"#$ # %" &'&(&) *% + " + 5. Meyer Andrea K: Síndrome de Activación Macrofágica. Reumatología 2002; 18: 190-7. 6. Strauss R, Neureiter D: Multifactorialrisk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients. A postmortem clinicopathologic analysis. Crit Care Med 2004; 32: 1316-21. 7. Verdugo P, Rodríguez N, Tordecilla J, Soto V. Síndrome hemofagocítico secundario en pediatría. Experiencia clínica en ocho casos. Rev Chil Pediatr 2005; 76 (4):397-403 8. Soult J, García V, Sánchez M, et al: Síndrome de activación del macrófago: un reto diagnóstico. Anales Españoles de Pediatría 2002; 56: 165-7 —3— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias ICONOGRAFÍA Figura 1.- Vegetaciones en valvas de la válvula aórtica y una de la válvula mitral Figura 2.- Infartos esplénicos. —4— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Figura 3.- Infarto renal —5— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Figura 4.- Colonias bacterianas en pericardio, riñón y ganglio linfático (de izquierda a derecha) —6— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Figura 5.- Agregado de histiocitos esplénicos. —7— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Figura 6.- Histiocitos fagocitando eritrocitos en sinusoides hepáticos (izquierda) y en médula ósea donde también se observa un linfocito fagocitado en uno de ellos, presencia además de hiperplasia de precursores eritroides. —8— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias Figura 7.- Incremento del número de histiocitos en ganglio linfático con eritrofagocitosis activa. Figura 8.- Membranas hialinas revistiendo las paredes alveolar —9— VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias ANEXO I.- — 10 — VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica — Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Seminario de casos: Autopsias ANEXO II.- ANEXO III.- Criterios diagnósticos — 11 —
