NALBUFIN NALBUFINA CLORHIDRATO INYECTABLE POR 10 mg VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA INDUSTRIA ARGENTINA SIN CONSERVADORES COMPOSICION: Inyectable 10 mg/l ml Cada ampolla contiene: Clorhidrato de NALBUFINA 10,0mg Cloruro de sodio 2,0 mg Ácido cítrico anhidro 12,6 mg Citrato de sodio dihidrato 9,4 mg Agua para Inyección c.s.p. 1,0 ml NALBUFIN NALBUFINA CLORHIDRATO INYECTABLE POR 20 mg VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA INDUSTRIA ARGENTINA SIN CONSERVADORES COMPOSICION: Inyectable 20 mg/l ml Cada ampolla contiene: Clorhidrato de NALBUFINA 20,0 mg Ácido cítrico anhidro 12,6 mg Citrato de sodio dihidrato 9,4 mg Agua para Inyección c.s.p. 1,0 ml Unidades de venta: Nalbufin 10 mg conteniendo 5, 10, 25, 50, 100 ampollas de 1 ml con 10 mg Nalbufin 20 mg conteniendo 5, 10, 25, 50, 100 ampollas de 1 ml con 20 mg ACCIÓN TERAPÉUTICA. Analgésico opioide. FARMACOLOGÍA CLINICA: Mecanismo de acción: la NALBUFINA tiene una actividad mixta de agonista/antagonista de los receptores opioides. Estos incluyen los receptores µ (mu), Κ (kappa), y ς (delta), que han sido recientemente reclasificados como OP1 (delta), OP2 (kappa), y OP3 (µ). La actividad de la NALBUFINA sobre los diferentes subtipos de receptores opioides se asemeja a la de la pentazocina, si bien la NALBUANA es más potente como antagonista de los receptores OP3 y tiene menos efectos disfóricos que la pentazocina. Son los efectos agonistas de la NALBUFINA en los receptores ‐Κ (kappa‐1) y Κ ‐2 (kappa‐2) los que facilitan la analgesia. Se cree que los efectos sobre los receptores kappa producen alteraciones en la percepción del dolor así como en la respuesta emocional al mismo, posiblemente alterando la liberación de neurotransmisores desde los nervios aferentes sensibles a los estímulos dolorosos. Como adyuvante de la anestesia, se cree que la NALBUFINA protege el organismo frente a las agresiones ocasionadas por la cirugía. Paradójicamente, la NALBUFINA puede producir síndrome de abstinencia si se administra a pacientes opiáceo‐dependientes. Este efecto es debido a un antagonismo sobre los receptores µ. Como la depresión respiratoria resulta de la estimulación de los receptores µ, la NALBUFINA produce menos depresión respiratoria que la morfina u otros agentes similares. Por el contrario, la NALBUFINA produce más efectos disfóricos que la morfina quizás debido a sus efectos estimulantes sobre los receptores sigma. Es posible la aparición de un síndrome de abstinencia después de una administración crónica de NALBUFINA, aunque siempre será menos intenso que el producido por la morfina u otros agonistas de los receptores µ. Los efectos farmacológicos observados después de la unión de los opioides a sus receptores implican un segundo mensajero tal como el AMP‐cíclico que es sintetizado por la adenilato‐ciclasa. Los receptores opioides están acoplados a estos sistemas de segundos mensajeros a través de una proteína G (así llamada porque se fija al nucleótido de guanina). Las proteínas G se localizan en la superficie de la célula igual que otros muchos receptores y parece ser que interaccionan con los receptores opioides aumentando su afinidad hacia el opioide. La unión del opioide al receptor estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) por guanidina difosfato (GDP) en el complejo proteico G. A su vez, la unión del GPT ocasiona la liberación de una proteína G que actúa sobre la adenilato‐ciclasa inhiendo la producción de ATP. El resultado final es una reducción de los nivel intracelulares del AMP‐cíclico. Otras investigaciones han demostrado que los receptores µ(mu), ς (delta) y Κ (kappa) están asociados a canales iónicos y controlan el flujo de los canales iónicos en las células. Los agonistas µ (mu) y Κ (kappa) han sido asociados a un aumento de los flujos de potasio y además los receptores Κ (kappa) a una reducción de las corrientes de calcio en algunas células localizadas en los sistemas nerviosos de animales y del hombre. Todos estos efectos se traducen finalmente en la reducción de la liberación de los neurotransmisores y también pueden estar mediados por proteínas G. NALBUFINA muestra algunos de los efectos fisiológicos de los agonistas opioides tales como un aumento del tono muscular en la porción antral del estómago, en el intestino delgado (especialmente en el duodeno), el intestino grueso y los esfínteres. NALBUFINA también reduce la secreción gástrica, la pancreática y la biliar. Como resultado final se produce constipación y ralentización de la digestión. El tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y el esfínter es aumentado, lo que a veces ocasiona retención urinaria. La hipotensión es probablemente debida a un aumento en la secreción de histamina Y/o a una depresión del centro vasomotor en la médula, aunque este efecto es menor con la NALBUFINA que otros agonistas opioides. La inducción de náuseas y vómitos se debe posiblemente a un efecto directo sobre los centros quimiorreceptores Farmacocinética: Debido a la extensa metabolización hepática que experimenta NALBUFINA no se puede administrar por vía oral. Por esta vía los efectos analgésicos son menos de una quinta parte de los que se observan por vía parenteral. Después de la administración de una dosis de 10 mg i.m. las concentraciones plasmáticas máximas se observan a los 30 minutos. La administración Intravenosa produce unos efectos analgésicos mucho más rápidos (entre 2 y 3 minutos), con unos efectos máximos a los 30 minutos. Después de la inyección subcutánea, las concentraciones máximas se obtienen a los 15‐30 minutos con una duración del efecto analgésico de 3 a 6 horas. NALBUFINA se une muy poco a las proteínas de plasma y atraviesa la placenta produciendo unas concentraciones iguales o mayores que las observadas en el plasma. La semi‐vida del fármaco es de unas 5 horas en los sujetos normales y de 2.4 horas en la mujer durante el parto. El metabolismo de la NALBUFINA tiene lugar en el hígado, excretándose sus metabolitos en la orina, la bilis y las heces. INDICACIONES Y USOS NALBUFIN (NALBUFINA) está indicado para el tratamiento del dolor moderado a severo. NALBUFIN (NALBUFINA) también puede ser usada como un suplemento para balancear la anestesia, para analgesia pre y postoperatoria y para analgesia obstétrica durante el trabajo de parto y el parto. DOSIS Y ADMINISTRACION La dosis usualmente recomendada para adultos es de 10 mg a 20 mg para un individuo de 70 Kg. administrados por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa; esa dosis puede ser repetida cada 3 a 6 horas según sea necesario. La dosis debe ser ajustada de acuerdo a la severidad del dolor, estado físico del paciente, y otras medicaciones que el paciente esté recibiendo. (Ver ADVERTENCIAS: interacciones con otros depresores del SNC). En individuos no tolerantes, la dosis única máxima recomendada es 20 mg, con una dosis diaria máxima total de 160 mg. Anestesia: El uso de NALBUFIN (NALBUFINA) como suplemento de la anestesia balanceada requiere dosis mayores que la dosis recomendada para analgesia. La dosis de inducción de NALBUFIN (NALBUFINA) está en un rango de 0.3 mg/Kg. a 3.0 mg/Kg. (Dosis media: 1 mg/Kg.) administrada por vía intravenosa durante un periodo de 10 a 15 minutos, la dosis de mantenimiento es de 0.25 a 0.50 mg/Kg. en dosis únicas administradas por vía intravenosa y a demanda. Puede provocar depresión respiratoria la cual se revierte mediante la aplicación del antagonista narcótico Naloxona. Sin embargo el incremento de dosis no aumenta la depresión respiratoria provocada por una dosis de 10 mg. NALBUFIN (NALBUFINA) es físicamente incompatible con nafcilina y ketorolac. Pacientes dependientes de narcóticos Los pacientes que hayan tomado narcóticos crónicamente pueden tener síntomas de abstinencia durante la administración de NALBUFIN (NALBUFINA). Si los síntomas de abstinencia son irresistibles para el paciente pueden ser controlados por la administración intravenosa de pequeñas cantidades de morfina que pueden incrementarse de a poco hasta que se produzca el alivio de los síntomas. Si anteriormente el paciente utilizó analgésicos como morfina, meperidina, codeína u otros narcóticos con una duración de actividad similar, puede administrarse una dosis de NALBUFINA que fuera 1/4 de la dosis recomendada como inicial, y se debe observar al paciente por síntomas de abstinencia tales como calambres abdominales, nauseas, vómitos, lagrimeo, rinorrea, ansiedad, inquietud, aumento de la temperatura o piloerección. Si los síntomas indeseables no ocurren, pueden probarse dosis progresivamente más grandes a intervalos apropiados hasta que el nivel deseado de analgesia sea obtenido con NALBUFINA. CONTRAINDICACIONES NALBUFIN (NALBUFINA) está contraindicada en personas con historia de hipersensibilidad a NABUFINA clorhidrato o a cualquiera de los componentes de NALBUFINA. Síndrome Quirúrgico abdominal NALBUFIN (NALBUFINA) puede modificar los síntomas, se desaconseja su uso mientras el diagnostico no esté establecido. ADVERTENCIAS NALBUFIN (NALBUFINA) debe ser administrada como un suplemento de la anestesia general solo por personas específica mente entrenadas en el uso de anestesia endovenosa y manejo de los efectos respiratorios de los opioides potentes. Deben estar disponibles para el uso naloxona, equipamiento de resucitación y de intubación y oxígeno. Abuso de drogas Al prescribir NALBUFINA debe prestarse especial atención en pacientes emocionalmente inestables, o en individuos con una historia de abuso de narcóticos. Algunos pacientes deben ser estrechamente vigilados cuando se contempla una terapia a largo plazo. (Ver REACCIONES ADVERSAS: ABUSO DE DROGAS Y DEPENDENCIA) Uso en pacientes ambulatorios NALBUFINA puede deteriorar las habilidades mentales o físicas requeridas para realizar tareas peligrosas tales como conducir automóviles u operar maquinarias. Por lo tanto, NALBUFINA debe ser administrada con precaución en pacientes ambulatorios quienes deben ser advertidos de evitar dichas situaciones de riesgo. Uso en procedimientos de emergencia Mantener al paciente en observación hasta que se recupere de los efectos de NALBUFINA que pueden afectar la conducción u otras tareas potencialmente riesgosas. Uso en embarazo (distinto a trabajo de parto) No se ha establecido la seguridad del uso de NALBUFINA en el embarazo. Aunque estudios en reproducción animal no revelaron efectos teratogénicos o embriotóxicos, solo debe administrarse en el caso que la mujer embarazada necesite claramente de NALBUFINA. Uso durante el trabajo de parto La transferencia placentaria de NALBUFINA es alta, rápida y variable con una relación madre/feto en un rango de 1/0.37 a 1/1.6. Los efectos adversos informados en fetos y neonatos luego de la administración de NALBUFINA a la madre durante el trabajo de parto incluyen bradicardia fetal, depresión respiratoria al nacer, apnea, cianosis e hipotonía. La administración de naloxona durante el trabajo de parto ha normalizado en algunos casos estos efectos. Ha sido informada bradicardia fetal prolongada y severa. Ha ocurrido daño neurológico permanente atribuido a la bradicardia fetal. También ha sido informado un patrón de frecuencia cardiaca sinusoidal en el feto asociada con el uso de NALBUFINA. Esta droga debe ser usada con cuidado en mujeres en trabajo de parto, y cuando se usa NALBUFINA los recién nacidos deben ser monitoreados en depresión respiratoria, apnea, bradicardia y arritmias. Daño cerebral y aumento de la presi6n intracraneal Los posibles efectos de la depresión respiratoria y el potencial para elevar la presión del líquido cefalorraquídeo que posee este potente analgésico pueden ser exageradamente marcados en presencia de daño cerebral, lesiones intracraneales o un aumento pre‐existente en la presión intracraneal. Además, los analgésicos potentes pueden producir efectos que pueden empeorar el curso clínico de pacientes con daño cerebral. Por lo tanto NALBUFINA debe ser usado en dichas circunstancias solo cuando sea estrictamente necesario y debe ser administrada con extrema precaución. Interacciones con otros depresores del Sistema Nervioso Central Aunque NALBUFINA posee actividad antagonista narcótica, existe evidencia que en pacientes no dependientes puede no antagonizar un analgésico narcótico administrado inmediatamente antes, concurrentemente o inmediatamente después de una inyección de NALBUFINA. Por lo tanto, los pacientes que estén recibiendo analgésicos narcóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, u otros tranquilizantes, sedantes, hipnóticos o depresores del SNC (incluyendo alcohol) concomitantemente con NALBUFINA pueden presentar un efecto aditivo. Cuando se contempla una terapia combinada debe reducirse la dosis de uno o de ambos agentes. PRECAUCIONES General Pacientes con disfunción respiratoria A la dosis usual para adultos de 10 mg cada 70 Kg., NALBUFINA causa cierta depresión respiratoria aproximadamente igual a la que produce una dosis igual de morfina. Sin embargo, al contrario de la morfina, la depresión respiratoria no se incrementa apreciablemente con dosis más altas de NALBUFINA. La depresión respiratoria inducida por NALBUFINA puede ser revertida por naloxona cuando esto sea requerido. NALBUFINA puede ser administrada con precaución a bajas dosis en pacientes con disminución de la función respiratoria, por ejemplo por otras medicaciones, uremia, asma bronquial, infecciones severas, cianosis u obstrucción respiratoria. Pacientes con disfunción renal o hepática Debido a que NALBUFINA es metabolizada en el hígado y excretada por los riñones, NALBUFINA debe ser utilizada con precaución en pacientes con disfunción renal o hepática y administrada en cantidades reducidas. Pacientes con Infarto de miocardio Como todos los analgésicos potentes, NALBUFINA debe ser utilizada con precaución en pacientes con infarto de miocardio que tengas nauseas o vómitos. Cirugía del tracto biliar Como todos los analgésicos narcóticos, NALBUFINA debe ser usado con precaución en pacientes próximos a sufrir una cirugía del tracto biliar ya que puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Sistema Cardiovascular Ha sido informada una alta incidencia de bradicardia durante la evaluación de la I anestesia con NALBUFINA en pacientes que no recibieron atropina pre‐operatoria. Pruebas de laboratorio NALBUFINA puede interferir con los métodos enzimáticos para la detección de opioides dependiendo de la especificidad y sensibilidad del método. Carcinogénesis, Mutagénesis, Disminución de la fertilidad En un estudio de carcinogenicidad en ratas durante 24 meses y en otro en ratones durante 18 meses no se hallo evidencia de carcinogenicidad, utilizando dosis orales aproximadamente tres veces más altas que la dosis terapéutica máxima recomendada. En los ensayos de Ames, HGPRT Cho (chinese hamster ovary), intercambio de cromátidas hermanas, micronúcleos en ratón, citogenicidad en medula ósea de rata no se hallaron evidencias de mutagenicidad o genotoxicidad potencial de NALBUFINA. NALBUFINA induce un aumento de la frecuencia de mutaciones en células de linfoma de ratón. Uso durante el embarazo Efectos teratogénico Se han realizado estudios de reproducción en conejos y en ratas con dosis tan altas como 14 y 31 veces más que la máxima dosis diaria recomendada y no revelaron evidencia de disminución de la fertilidad o daño para el feto debido a NALBUFINA. No obstante, no existen estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos para las respuestas en humanos, esta droga debe usarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario. (Ver ADVERTENCIAS) Efectos no teratogénicos Se ha observado una reducción en el peso neonatal y en la sobrevida de las crías de ratas hembras que recibieron NALBUFINA por vía subcutánea antes del apareamiento y durante la gestación y lactancia o a las ratas preñadas durante el último tercio de la gestación y lactancia con dosis de NALBUFINA aproximadamente 8 a 17 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada. La significancia clínica de estos efectos es desconocida. Uso durante el trabajo de parto Ver ADVERTENCIAS Lactancia Datos limitados sugieren que NALBUFINA es excretada en la leche materna pero solo en pequeñas cantidades (menos del 1% de la dosis administrada) y con un efecto clínico insignificante. Se debe tener precaución cuando se administra NALBUFINA a mujeres en el período de lactancia. Uso pediátrico No se han establecido la seguridad y la efectividad en pacientes menores de 18 años. . REACCIONES ADVERSAS La reacción adversa más frecuente en 1066 pacientes tratados en estudios clínicos con NALBUFINA fue sedación en 381 pacientes (36%). Reacciones menos frecuentes: sudoración y sensación pegajosa 99 (9%), nauseas y vómitos 68 (6%), vértigo 58 (5%), boca seca 44 (4%) y cefalea 27 (3%) Otras reacciones adversas con una Incidencia de 1 % o menor: Efectos sobre el SNC: nerviosismo, depresión, inquietud, llanto, euforia, hostilidad, sueños raros, confusión, debilidad, alucinaciones, disforia, sensación de pesadez, entumecimiento, hormigueo, irrealidad. La incidencia" de efectos psicoticomiméticos, como la irrealidad, la despersonalización, los engaños, la disforia y las alucinaciones han mostrado ser menores que las que suceden con pentazocina. . Cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, bradicardia, taquicardia. Gastrointestinal: Calambres, dispepsia, sabor amargo. Respiratorio: Depresión, disnea, asma. Dermatológico: comezón, ardor, urticaria. Misceláneas: dificultades para hablar, urgencia urinaria, visión borrosa, ruborización y acaloramiento. Reacciones alérgicas: has sido informadas reacciones anafilácticas y anafilactoides y otras reacciones serias de hipersensibilidad luego del uso de NALBUFINA y pueden requerir tratamiento médico inmediato de soporte. Estas reacciones pueden incluir shock, distress respiratorio, paro respiratorio, bradicardia, paro cardiaco, hipotensión, o edema laríngeo. Otras reacciones tipo alérgicas incluyen estridor, broncoespasmo, jadeos, edema, rash, prurito, nauseas, vómitos, diaforesis, debilidad e inestabilidad. Post‐venta: otros informes incluyen edema pulmonar, agitación y reacción en el sitio de la inyección tales como dolor, hinchazón, enrojecimiento, ardor y sensación de calor. ABUSO DE DROGAS Y DEPENDENCIA NALBUFINA ha mostrado poseer un bajo potencial de abuso. Cuando se compara con otras drogas que no son mezcla de agonista‐antagonista, se ha informado que el potencial de NALBUFINA para el abuso podría ser menor que el de la codeína y el propoxifeno. Se ha informado en forma infrecuente el abuso. La dependencia física y psicológica y la tolerancia pueden conducir al abuso o mal uso de NALBUFINA (Ver ADVERTENCIAS). Debe tenerse especial cuidado de evitar el aumento de la dosis o la frecuencia de administración en individuos susceptibles ya que esto puede conducir a la dependencia física. El retiro abrupto de NALBUFINA luego del uso prolongado puede estar seguido de síntomas de abstinencia de narcóticos, por ejemplo calambres abdominales, nauseas y vómitos, rinorrea, lagrimeo, inquietud, ansiedad, elevada temperatura y piloerección. INTERACCIONES CON DROGAS El uso simultáneo de loperamida, atropina o antimuscarínicos puede aumentar el riesgo de constipación. Se potencia el efecto hipotensor de la guanetidina, diuréticos u otros fármacos que producen hipotensión. La buprenorfina puede reducir los efectos terapéuticos de la nalbufina. La hidroxicina puede potenciar los efectos analgésicos, así como los efectos depresores del SNC. LA NALBUFINA puede antagonizar los efectos de la metoclopramida sobre la motilidad intestinal. Los bloqueantes neuromusculares producen un efecto aditivo con respecto a los de depresión respiratoria. SOBREDOSIS El antídoto específico es la inmediata administración intravenosa de naloxona clorhidrato. Oxígeno, fluidos endovenosos, vasopresores y otras medidas de soporte necesarias. La administración de una dosis única de 72 mg de NALBUFINA subcutáneamente a ocho pacientes resultó primariamente en síntomas de adormecimiento y moderada disforia. En caso de sobredosis accidental, de inmediato se debe contactar al médico o recurrir al hospital más cercano. Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962‐6666 / 2247 Hospital Prof. Alejandro Posadas: (011) 4654‐6648 / 4658‐7777 Caducidad: Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este Medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Conservación: NALBUFIN (NALBUFINA) Solución Inyectable por 10 mg y 20 mg debe ser conservado en una temperatura controlada de 25°C, con oscilaciones entre 15°C y 30°C, en su estuche original y al abrigo de la luz excesiva. Este y todos los medicamentos deberán estar fuera del alcance de los niños.